SA05260385B1 - مشتقات جديدة من بيرولو (3.2.د) بيريميدين -4- ون واستخدامها في العلاج - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مركبات جديدة من الصيغة (I):حيث R1، و R12، و L، و X، و Y كما تم وصفها، وأملاح مقبولة صيدلانيا منها، مع عمليات لتحضيرها، وتركيبات تشتمل عليها، واستخدامها في العلاج. تعد المركبات عبارة عن مثبطات لإنزيم MPO ولأجل ذلك تفيد بالتحديد في علاج أو الوقاية من اضطرابات الالتهابات العصبية ‘ neuroinflammatory disorders cardiovascular والاضطرابات الوعائية القلبيةdisorders ، و اضطرابات التنفس respiratory .disorders

Description

‎Y —_‏ — مشتقات جديدة من بيرولو( ‎(FY‏ 3( بيريميدين-؛ - ون واستخدامها في العلاج ‎Novel pyrrolo ]3. 2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة من مشتقات ‎pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ « وعمليات لتحضيرها ¢ وتركيبات تحتوي عليها ¢ واستخدامها في العلاج. © إنزيم ‎(MPO) Myeloperoxidase‏ هو إنزيم يحتوي على ‎heme-containing‏ ؛ وجد على نحو سائد في خلايا الدم البيضاء ذات النويات متعددة الأشكال ‎(PMNs)‏ يعد إنزيم ‎MPO‏ عبارة عن عنصر واحد من مجموعة بروتينية من إنزيمات الحيوانات الثديية التي تشستمل على إنزيم ‎eosinophil peroxidase‏ وإنزيم ©8ه060<10_الغدة الدرقية؛ وإنزيم ‎peroxidase‏ اللعابي؛ وإنزيم ‎lactoperoxidase‏ « و إنزيم ‎«prostaglandin 11 synthase‏ وإنزيمات أخرى. يعد الإنزيم ‎٠‏ المكتمل عبارة عن إنزيم ثنائي الوحدات من نصفين متطابقين. يحتوي كل نصف جزيئ هيموجلوبين على نصف مرتبط تساهمياً يمنع الخواص الطيفية غير المعتادة المسئولة عن اللون الأخضر المميز لإنزيم ‎MPO‏ ينتج عن انقسام الرابطة التي تربط نصفي ‎MPO‏ تكن شبه إنزيم يمنع الخواص الطيفية والحفزية غير المميزة من تلك التي يتميز بها الإنزيم السليم. يستخدم الإنزيم ‎oxidize chloride hydrogen peroxide‏ إلى ‎hypochlorous acid‏ . وتعد مركبات م ‎halides‏ و ‎pseudohalides‏ (مثل ‎(thiocyanate‏ عبارة عن مواد خاضعة وظيفياً لإنزيم ‎MPO‏ ‏تعد خلايا ‎PMN‏ ذات قدرة خاصة على مواجهة الإصابات. تحتوي هذه الخلايا على إنزيم ‎MPO‏ ‏يمتاز بقدرة حقيقة على إبادة الميكروبات. تعمل خلايا ‎PMN‏ بوجه عام بواسطة خلايا ملتهمة للقضاء على الكائنات الدقيقة؛ ودمجها داخل تجاويف مسماه أجسام محللة للخلايا الملتهمة؛ تلتحم

دس للقضاء على الكائنات الدقيقة؛ ودمجها داخل تجاويف مسماه أجسام محللة للخلايا الملتهمة؛ تلتحم من خلال حبيبات تحتوي على إنزيم ‎Myeloperoxidase‏ _لتكوين أجسام ملتهمة. يؤدي النشاط الإنزيمي بالخلايا بإنزيم ‎Myeloperoxidase‏ في الأجسام المحللة للخلايا الملتهمة لتكوين ‎hypochlorous acid‏ ¢ مركب فعال مبيد للبكتريا. يتأكسد ‎hypochlorous acid‏ ويتفاعل بشدة مع © مركبات ‎thiols‏ ومركبات ‎cthioethers‏ ولكنه يحول أيضاً مركبات ‎amines‏ إلى مركبات ‎<chloramines‏ ويدخل ‎chlorinates‏ إلى أحماض امينو و العطرية ‎.aromatic amino acids‏ تتميز الخلايا الملتهمة الضخمة بأنها خلايا ملتهمة كبيرة؛ مثل ‎PMN LDA‏ لها القدرة على التهام الكائنات الدقيقة. يمكن للخلايا الكبيرة توليد ‎hydrogen peroxide‏ وإنتاج ‎myeloperoxidase‏ إذا تم تنشيطها. يمكن لإنزيم ‎hydrogen peroxide s MPO‏ يتم إطلاقهم إلى خارج الخلايا حيث ‎٠‏ يمكن أن يسبب التفاعل مع ‎chloride‏ تلف النسيج المجاور. تم التعرض للعلاقة بين فاعلية إنزيم ‎Myeloperoxidase‏ في الأمراض العصبية ‎neurological‏ ‎diseases‏ 5 استجابة الالتهابات العصبية ‎neuroinflammatory response‏ بما في ذلك تصلب الأنسجة المتشعب ‎multiple sclerosis‏ « و مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ و مرض باركنسون ‎disease‏ 281009009 ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ بالإضافة إلى أمراض التهابية ‎١‏ أخرى أو حالات مرضية مثل الربو ‎asthma‏ ¢ والانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive‏ ‎pulmonary disease‏ ؛ والتليف الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ « وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ‏» ومرض الالتهاب المعوي ‎inflammatory bowel disease‏ » والتلف الكلوي الكبيبي ‎renal‏ ‎glomerular damage‏ ؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ . ظل الاعتقاد قائماً ‎ob‏ سرطان الرئة ‎Lung cancer‏ ذو علاقة بمستويات عالية من إنزيم ‎MPO‏

— $ — تصلب الأذ نسجة المتعدد: ‎(MS)‏ ‏تتواجد خلايا إنزيم ‎MPO‏ الموجبة بشكل هائل في الدورة الدموية والنسيج المصاب بالالتهاب. ولمزيد من التحديد ورد إنزيم ‎MPO‏ المحتوي على خلايا ملتهمة كبيرة وغراء عصبي دقيق في الجهاز العصبي المركزي أثناء المرض ‎«(Nagra RM, et al.

Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107) °‏ ومرض الشلل الرعاش )25(28):6594-600 ;2005 ‎«(Choi D-K. et al.

J.

Neurosci.‏ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ : ‎D-K. et al.

J.

Neurosci. 2005; 25(28):6594-600)‏ 01ط0). من المعتقد أن بعض سمات الالتهاب المزمن المتزايد تؤدي إلى دمار شامل حيث تؤدي عوامل من تفاعلات إنزيم ‎MPO‏ ‎٠‏ دوراً هاما. يتم إطلاق الإنزيم خارج الخلية وإلى داخل الأجسام الملتهمة في الخلايا البيضاء : ‎Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC.

Blood 1998; 92(9):3007-17)‏ ). ويعد وجود ‎hydrogen peroxide‏ ضرورة لفاعلية إنزيم ‎«MPO‏ التي تحدث بفعل إنزيم ‎oxidase NDPH‏ ويليه عدم تحول فوق أكسيد ‎peroxide‏ . ويستطيع الإنزيم المؤكسد استخدام الامتلاء الدموي ‎vo‏ حيث يكون ‎chloride‏ أكثر ما تم التعرف عليه. يتكون من هذا التفاعل أكسيد قوي غير جذري- هو ‎.(HOCL) hypochlorous acid‏ يؤكسد ‎sulphur HOCL‏ المحتوي على ‎amino acids‏ مثل ‎Je methionine 5 cysteine‏ نحو بالغ التأثير :

_ ‏م‎ _ (Peskin AV, Winterbourn CC.

Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9) ‏و؛ في كل من مركبات البروتين‎ amines ‏مع مجموعات‎ chloramines ‏ويكون أيضا مركبات‎ : ‏ومركبات جزيئية حيوية أخرى‎ ‏ويقوم‎ «(Peskin AV. et al.

Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1 622-30)

: (tyrosine Jie) phenols ‏على مركبات‎ chlorinates ‏م بادخال‎ ‏وروابط‎ (Hazen SL. et al.

Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16) «(Albert CJ. et al.

J.

Biol.

Chem. 2001; 276(26):23733-41) ‏غير مشبعة في مركبات دهنية‎

ويقوم بأكسدة مراكز الحديد : ‎(Rosen H, Klebanoff SJ.

Journal of Biological Chemistry 1982: 3 1-354)‏ ‎٠‏ ويربط مركبات البروتين على نحو عرضي : ‎(Fu X, Mueller DM, Heinecke JW.

Biochemistry 2002; 41(4):1293-301)‏ يساهم كل من تدفق محللات البروتين في كل من ترشيح الخلية بواسطة ‎BBB‏ وأيضاً إتلاف ‎WIA myelin «BBB‏ عصبية : ‎Cuzner ML, Opdenakker G.

Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14; Yong‏ ( ‎VW. et al.

Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-11.) \o‏ يمكن اكتمال فاعلية مركبات قوالب بروتينات معدنية ‎(MMP)‏ من خلال عمل إنزيمات ‎proteases‏ ضد اتجاه التيار في التدفق وأيضا من خلال أكسدة جسر ‎disulfide‏ : ‎Yiva‏

‎Fu X. etal.

J.

Biol.

Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al.

Science 2002;‏ )297(5584):1186-90 يمكن أن تكون هذه الأكسدة إما إدخال مجموعة ‎nitrosylation‏ أو الأكسدة الوسيطة !— ‎‘HOCL‏ ‏يمكن أن يكون كلا التفاعلين نتيجة لفاعلية إنزيم ‎MPO‏ ورد بالعديد من التقارير دور ‎MMP‏ ‏م بوجه عام و10140-9 بوجه خاص كمؤثر في تتقية الخلية بالإضافة إلى تلف النسيج (تعطيل 8 وإدخال مجموعة ‎demyelination‏ (¢ لكل من ‎EAE ys MS‏ (للمراجعة أنظر ‎(for review‏ ‎٠. ( Yong VW. et al, supra)see‏ تصدر أهمية هذه الأنواع من الأنوا ع في نسيج مخ ‎MS‏ و051. وتم الحصول على بيانات مدعمة من الدراسات التي تم إجرائها حول ‎EAE‏ من خلال نقص إنزيمات ‎proteases‏ عند ‎J dll‏ والتي تم تضمينها لتسهم في علاج ‎MS‏ أو بواسطة استخدام ‎٠‏ طرق دوائية. ويعتقد بأن إدخال مجموعة ‎demyelination‏ يعتمد على خلايا 1 سامة ونواتج سامة تحدث نتيجة لنشاط خلايا ملتهمة )74(6):695-7 ;2003 ‎-(Lassmann H.

J Neurol Neurosurg Psychiatry‏ وبذلك يتم إحداث فقد في ليفي عصبي بواسطة إنزيمات ‎delite oxygens proteases‏ ومركبات ‎nitrogen‏ وسيطة. عندما يتواجد إنزيم ‎MPO‏ تصبح لديه القدرة على تفعيل نشاط إنزيمات ‎proteases vo‏ على نحو واضح (مباسرة وأيضاً بواسطة عدم تثبيط من خلال مثبطات إنزيم ‎proteases‏ ( وتوليد أنواع متفاعلة. مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ يعد مرض الانسداد الرثئوي المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ حالة مرضية تتميز بنقص تدفق الهواء وليس بصورة عكسية تماماً. يرتبط ضيق الممر الهوائي عادة > باستجابة متزايدة و التهابية غير طبيعية للرئة للجسيمات الضارة أو الغازات. يعد مرض ‎COPD‏

مشكلة صحية رئيسية وعامة. ويمثل المسبب الرابع الرئيسي للاعتلال المزمن » والوفاة بالولايات المتحدة الأمريكية ومن المقترح أن يحتل المرتبة الخامسة بحلول عام ‎٠٠١٠١‏ بوصفه عبء منتشر حول العالم. يبلغ انتشار مرض ‎COPD‏ بالمملكة المتحدة والإصابة به نسبة 71,7 من الرجال و71,4 من النساء. يمر مرض ‎COPD‏ بمعدل من الشدة يتراوح بين معتدل إلى شديد © الإصابة؛ وارتفاع تكلفة العلاج كلما تزايدت شدة المرض. وتعد مستويات إنزيم ‎MPO‏ في البصاق ‎BAL‏ أكثر بكثير في المرضى الطبيعيين؛ والقادرين على التحكم بالتدخين : ‎(Keatings V.M., Barnes P.J.

Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449-453 ; Pesci, A. et‏ ‎al.

Eur Respir J 1998;12:380-386).‏ - تتزايد مستويات إنزيم ‎MPO‏ في أثناء تفاقم المرض : ‎(Fiorini G. et al.

Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278: Crooks S.W. et‏ ‎al.

European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000).‏ وفي الغالب تتزايد أهمية دور إنزيم ‎MPO‏ عند تفاقم : ‎(Sharon S.D. et al.

Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355). COPD‏ ‎vo‏ وعلاوة على قدرة إنزيم ‎MPO‏ على التدمير فهناك رابطة إكلينيكية قوية تربطه بالمرض الوعائي القلبي .)2003;108:1440-5 ‎«(Baldus 5. et al.

Circulation‏ ترتبط الأشكال المتعددة لإنزيم ‎MPO‏ ‏ذات العجز الوظيفي بمعدلات أقل من الوفاة بسبب انسداد الشريان التاجي : ‎Yiva‏

م - ‎«(Nikpoor 3. et al.

Am Heart J 2001: 142:336),‏ ويتزايد خطر الإصابة بمتلازمة انسداد الشريان التاجي لدى المرضى الذين يعانون من وجود مستويات من إنزيم ‎Alle MPO‏ في المصل. يمكن أن تمتد تأثيرات إنزيم ‎MPO‏ على المرض الوعائي القلبي إلى الإصابة بمسرض ‎COPD‏ حيث أن هناك دليلاً دامغاً أن الجهاز الوعائي هو أحد مواقع الإصابة المبكرة في رئة © المدخنين. تم وصف تغيرات جذرية في بطانة الشرايين ‎ll‏ مما يوضح علاقة الجرعة بالتدخين .(1980:122:273-8 ‎(Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio 11.6. Am Rev Resp Dis‏ يرتبط الدور الوظيفي لإنزيم ‎MPO‏ بدفاع العائل الفطري. ومع ذلك؛ لا يعد هذا الدور ‎fa‏ ‏حيث أن معظم المرضى بقصور إنزيم ‎MPO‏ لديهم أعراض حميدة : ‎(Parry 11.1. et al.

Ann Int Med. 1981; 95:293-301, Yang, K.D., Hill, H.R.

Pediatr Infect‏ ‎Dis J. 2001;20: 889-900). : \‏ وعلى نحو مختصر هناك دليل قوي على أن ارتفاع مستويات إنزيم ‎MPO‏ في ‎COPD‏ يمكن أن تساهم في إحداث المرض من خلال آليات عديدة. من المتوقع أن يخفف مثبط مختار من إنزيم ‎MPO‏ من السمات الالتهابية المزمنة والحادة ‎COPD‏ ويمكن أن يقلل من تزايد انتفاخ الرئة. التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ : ‎ve‏ ينبغي أن يقلل مثبط إنزيم ‎MPO‏ من عبء و/أو قابلية التعرض لإصابات التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ الموجودة وبالتالي يقلل العلاج من خطر الإصابة بالاحتشاء الحاد في عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية غير المستقرة؛ أو السكتة الدماغية ‎stroke‏ . هناك العديد من مصادر البيانات التي تؤيد وجود دور لإنزيم ‎MPO‏ في الإصابة بالتصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ تم التعبير عن إنزيم ‎MPO‏ وراثياً في مناطق الكتف ومركز متنكرز من إصابات التصلب العصيدي ‎٠‏ وتم فصل الإنزيم الفعال من عينات مأخوذة من تشريح جثث بها إصابات بشرية:

و - ‎(Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44)‏ ففي إصابات بشرية تأكلت وتمزقت ؛ وفقا لمقارنتها بعلامات دهنية؛ تبين وجود عدد متزايد من إنزيم ‎MPO‏ الذي يعبر وراثياً عن الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ الأمر الذي يبرهن على وجود دور خاص لإنزيم ‎MPO‏ في إحداث متلازمة الشرايين التاجية الحادة : ‎(Sugiyama, 5. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91) °‏ . ويتصف المرضى المصابون بمرض انسداد الشريان التاجي بمستويات مرتفعة من البلازما ومستويات خلايا الدم البيضاء بنسبة ‎Jef‏ من حالات مقارنة من اللأصحاء -2136 :(286)17 ‎(Zhang, R. et al. (2001) Jama‏ (42. بالإضافة إلى ذلك؛ توقعت دراستان مستقبليتيان كبيرتان حول مستويات البلازما في إنزيم ‎MPO‏ خطورة حدوث انسداد في الشريان التاجي مستقبلاً أو عودة تكون الأوعية : ‎(Baldus, 5. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003) N Engl ٠١‏ ‎J Med 349(17): 1595-604)‏ ويبلغ إجمالي نسبة انتشار نقص إنزيم ‎GA MPO‏ البشر حوالي شخص واحد من 0060 إلى ‎٠٠‏ شخص. ويبدو أولئك الأشخاص بصحة جيده من حيث المبداًء غير أنه قد تم الإبلاغ عن حالات قليلة من الإصابة بفطريات كانديدا. وعلى نحو مثير للاهتمام؛ تقل إصابة من لديهم نقص ‎Vo‏ في إنزيم ‎MPO‏ بمرض وعائي قلبي أكثر من عينات المقارنة الذين يتصفون بمستويات طبيعية من ‎Ds (Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)) MPO pad‏ تعدد الأشكال في معزز إنزيم ‎MPO‏ في التعبير الوراثي مما يؤدي إلى وجود أشخاص يعانون من مستويات عالية ومنخفضة من التعبير بإنزيم ‎MPO‏ تم في ثلاثة دراسات مختلفة الربط بين النوع الوراثي ذي التعبير الوراثي العالي وتزايد خطر الإصابة بالمرض الوعائي القلبي : ‎Yyva‏

‎١١. -‏ - ‎(Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R., P.

J.

Karhunen, et al.‏ ‎Med 116(6): 429-‏ ل ‎Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F.

W., et al. (2004) Am‏ )2003( )30 تشير البيانات المجمعة خلال السنوات العشرة الأخيرة أن تأثيرات إنزيم ‎MPO‏ المساعدة في ‎٠‏ تكون التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ تشتمل على أكسدة بروتينات دهنية؛ وحدوث قصور وظيفي في البطانة الداخلية عن طريق استهلاك ‎nitric oxide‏ واضطراب ثبات أمراض تصلب عصيدي ‎Atherosclerosis‏ من خلال تنشيط إنزيمات البروتين : ‎(Nicholls, 5. J. and 5. L.

Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25)6(: 1102-11)‏ ركزت العديد من الدراسات حديثاً على تعديلات لل ‎chlorinates 5— nitro‏ تيروسين ‎٠‏ ل للبروتينات الدهنية ‎Ly JHDL 5 «LDL‏ أنه من الممكن إحداث تعديلات ب ‎chlorinates‏ ‏وتيروسين في الكائن الحي فقط بواسطة ‎hypochlorous acid‏ الذي تم إنتاجه بواسطة إنزيم ‎MPO‏ فإن هذه التعديلات تعتبر بمثابة علامات محددة على فاعلية إنزيم : ‎(Hazen, 5. L. and J.

W.

Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81) MPO‏ . تصبح جسيمات ‎LDL‏ المعرضة لإنزيم ‎MPO‏ في المختبر متكتلة؛ مما يؤدي إلى تسهيل امتصاصها عن ‎١‏ طريق مستقبلات الخلايا الكاسحة الملتهمة الكبيرة وتكوين خلية رغوية : ‎L. and J.

W.

Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81)‏ .5 ,110200). يؤدي تعديل كلوروتيروسين ل8081 ؛ البروتين الدهني الرئيسي لكوليسترول ‎HDL‏ الذي ينتج عنه إضعاف وظيفة مستقبل كوليسترول: ‎Yiva‏

— \ \ —-— ‎(Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A; Zheng, L. et al. (2004) J Clin‏ ‎Invest 114(4): 529-41)‏ أوضحت الدراسات المنظمة لهذه الآليات أن إنزيم ‎MPO‏ يرتبط ب وينتقل مع ‎apoAl‏ في البلازما. علاوة على ما سبق؛ يستهدف إنزيم ‎MPO‏ على نحو خاص تلك الوحدات البنائية ° لإنزيم تبروسين الخاصة ‎apoAl—‏ التي تتفاعل ماديا مع محول شريط الخلية الملتهمة ‎ABCAIl‏ ‏أثناء تدفق الكولسترول من الخلية الملتهمة : ‎(Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. et al. (2005) J Biol‏ ‎Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47)‏ وبذلك يبدو أن إنزيم ‎MPO‏ يلعب دوراً كبيراً مزدوجاً في أمراض التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis ٠‏ على سبيل المثال تزايد تراكم الدهون من خلال تكتل جسيمات ‎LDL‏ والحد من نقل الكوليسترول العكسي من خلال الهجوم على ‎apoAl‏ بروتين ‎HDL‏ ‎1-B-D-Ribofuranosyl-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4(3H,SH)-thione and 1-(2,3,5-tri-‏ ‎O-benzoyl-1-B-D-ribofuranosyl)-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4(3H,5H)-thione‏ ‏5 5 ‎H H‏ ‎HN] N HN N‏ ‎AA? A A‏ ‎N 0 N‏ 0 0 0 0 ‎HO 0‏ ‎OH 0 0‏ 0 ض :0 ‎OH‏ ‎YivAa‏

‎Y —‏ \ — تم وصفهم في ‎(AY 1497 (J.

Heterocyclic Chemistry‏ 340-747 لم يتم ربط أي فاعلية دوائية بهذه المركبات. ‎5,7-Dimercapto-1,4,6-triazaindene‏ ‎S‏ ‎H‏ ‎HN N‏ ‎I‏ ‏5 ‏م تم الكشف عنها في 1030-1042 ,12 ,1964 ,.11ن3 ‎Chem.

Pharm.‏ وفي طلب البراءة الياباني ‎A2 8‏ لم يتم ربط أي فاعلية دوائي بهذه المركبات. يكشف الاختراع الحالي عن مركبات جديدة من مشتقات ‎pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ التي تظهر على نحو مثير خواص جديدة كمثبطات لإنزيم ‎MPO‏ يمكن أن تظهر هذه المركبات ‎Lad‏ ‏درجة انتقائية مقابلة للإنزيمات ذات الصلة على سبيل المثال إنزيم ‎(LPO) lactoperoxidase‏ ‎saall peroxidases ٠‏ الدرقية ‎(TPO)‏ ‏الوصف العام للاختراع يقدم الاختراع الحالي مركبات الصيغة (1) " / ‎Ho N N‏ )1( | 2 ‎N‏ ‎X | R' 2‏ و 5 ‎R‏ ‏حيث إن واحدة على الأقل من ‎YX‏ تمثل 8؛ وتمثل الأخرى 0 أو 5 ‎Yiva‏

- ١س‎ تمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو 07-1 ‎alkylene‏ ¢ وتشتمل مجموعة — ‎alkylene‏ المذكورة اختيارياً على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من 0؛ و,(5)0؛ و0085 وتشتمل ال ‎alkylene‏ المذكورة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من رابطات مزدوجة كربون-كربون؛ وتكون ‎alkylene‏ المذكورة بها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على م نحو مستقل من مجموعة 011 ر ‎C6-alkyl C15 «NR*R®5¢ CN ١ halogen‏ و01 - oxygen ‏من‎ du 8 carbonyl ‏المذكورة اختيارياً مجموعة‎ alkoxy ‏؛ وتضم مجموعة‎ Chalkoxy تمثل «: عدد صحيح صفر؛ أو ١؛‏ أو ؟؛ تمثل ‎hydrogen R'‏ ؛ أو أ) تشتمل حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئيا بها من 9 إلى 7 ذرات اختيارياً على واحدة أو أكثر ‎Ge ٠‏ ذرات غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل من 0؛ ‎Ns‏ و5؛ وتشتمل اختيارياً على مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ ويكون بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من ‎SOR’ 5 « halogen‏ و5018 » و011؛ و 1©- ‎«alkyl C7‏ و alkoxy ‏بحيث يكون‎ «COR? 5 « 11820083 ‏و‎ «CONR’R? 5 «CN » alkoxy C7 —Cl المذكور به استبدال أيضا اختياريا ‎alkoxy C7-Cl—‏ وتشتمل مجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة ‎Vo‏ اختيارياً على ‎carbonyl‏ مجاور ‎oxygen‏ ؛ وبحيث تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال أيضا اختياريا ب ‎hydroxy‏ أو ‎C1‏ إلى 06؛ وتشتمل مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ المذكورة اختيارياً على مجموعة ‎dw carbonyl‏ من ‎oxygen‏ أو أي موضع في مجموعة

Ss alkyl ب) نظام حلقة عطرية يتم اختيارها من ‎biphenyl J ¢ phenyl‏ ؛ أو ‎naphthyl‏ ؛ أو بنية حلقة ‎٠‏ عطرية غر متجانسة أحادية أو ثنائية تحتوي على عدد يتراوح من ‎١‏ إلى “ ذرات غير متجانسة 1,179

- ys ‏و5؛ بحيث يكون نظام الحلقة العطرية المذكور به‎ iN ‏يتم اختيارها على تحو مستقل من ©0؛‎ ‏استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏ولا‎ ١ alkoxy C7-Clsy ‏ول01©؛ و07-01‎ «SO,NR’R; SOR’; « halogen ‏المذكورة بها استبدال أيضاً‎ alkoxy ‏وبحيث تكون‎ «COR? 5 « NR’COR® ‏و‎ «CONRZR’ 4 ‏المذكورة اختيارياً على مجموعة‎ alkoxy ‏وتشتمل مجموعة‎ ¢ alkoxy C1-C6 ‏م اختياريا ب‎ ‏المذكورة بها استبدال أيضا‎ alkyl ‏؛ وبحيث تكون مجموعة‎ OXygen ‏قريبة من‎ carbonyl ‏المذكورة على مجموعة‎ alkoxy ‏أو‎ alkyl ‏وتشتمل‎ Cl-Céalkoxy ‏أو‎ hydroxy ‏اختيارياً ب‎ ¢ alkyl ‏أو عند أي موضع في مجموعة‎ oxygen ‏قريبة من‎ carbonyl ‏أوكربون به استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من ذرات‎ « halogen ‏أو‎ « hydrogen 18!“ ‏تمثل‎ ‎¢ halogen ©. ‏نحو مستقل؛‎ le hydrogen Jaci 18" ‏و83؛ و85 ؛ و85 و 282 ؛ و‎ «R35 ¢ R? 55 50 ‏في كل‎ ‏المذكورة على مجموعة‎ alkoxy de seme ‏تشتمل‎ Cl-Céalkoxy ‏أو‎ C1-Céalkyl ‏تشتمل‎ ‏و‎ + halogen ‏المذكور استبدال اختيارياً‎ alkyl ‏ويمكن أن يكون‎ + oxygen ‏قريبة من‎ carbonyl ‏ىن‎ NR'COR® 5 « CONR'R® ‏و‎ «OH 5 ¢ 02-066 alkanoyl 5 « CHO 5 « C1-C6alkoxy ‏أو مجموعات 018283 و 018483 و 118809 « تمثل كل منها على نحو مستقل حلقة آزا‎ 10 ‏وتشتمل اختيارياً على ذرة واحدة غير متجانسة‎ ١ ‏مشبعة بها عدد ذرات من © إلى‎ azacyclic ‏بها استبدال اختيارياً ب‎ Lind ‏بحيث تكون الحلقة المذكورة‎ NR! ‏إضافية مختارة من 0؛ و5؛ و‎ s¢ 0018787 ‏ءو01؛ءو‎ C2-C6 alkanoyls« CHO « alkoxy C1-C6 5 « halogen .NR’COR?®

Yiva

‎o —‏ \ _— في كل مرة تمثل ‎R' 5 R% 5 R7‏ على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو ‎ Cl1-Céalkyl‏ أو تمثل مجموعة 11878 حلقة آزا 2800116 مشبعة بها عدد ذرات من © إلى ‎١‏ على نحو اختياري يشتمل على ذرة إضافية غير متجانسة مختارة من 0»؛ و58 5 ‎NR"‏ ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منها؛ 0 بشرط أنه ‎a al‏ طلب حماية مركبات : ‎1-B-D-ribofuranosyl-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4(3H,5H)-thione, 1-(2,3,5-tri-O-‏ ‎benzoyl-1-p-D-ribofuranosyl)-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4(3H,5H)-thione and 5,7-‏ ‎dimercapto-1,4,6-triazaindene are disclaimed.‏ يمكن تواجد مركبات الصيغة ‎(I)‏ في صور متشاكل ‎enantiomer‏ ات ‎enantiomeric‏ . ويفهم من ‎٠‏ ذلك؛ أن جميع المتشاكلات ؛ و الأيزومرات المتجاسمة ‎diastereomers‏ + و ‎ sracemates‏ ‏المركبات الصنوية ‎tautomers‏ ؛ وخلائط منها تكون مندرجة في نطاق مجال الاختراع. يمكن تواجد مركبات الصيغة )0( في صور صنوية. تكون جميع ‎Jie‏ هذه المركبات الصنوية وخلائط من المركبات الصنوية مندرجة في نطاق مدى الاختراع الحالي. ما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ يدل التعبير"1© إلى ‎"alkyl C6‏ المشار إليه هنا على مجموعة ‎alkyl‏ ‎vo‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى “7 ذرة. تشتمل أمثلة هذه المجموعات ولا تقتصر على؛ : ‎methyl, ethyl, 1-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl‏ يتم فهم مصطلح ‎alkyl C7 -©1‏ على نحو مناظر.

ب ‎١ A‏ _ ما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ يدل التعبير"1© إلى ‎"alkylene C7‏ المشار إليه هنا على مجموعة ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ا ذرة ذات قيمتين من التكافؤ الحر. تشتمل أمثلة هذه المجموعات ولا تقتصر على : ‎methylene, ethylene, propylene, hexamethylene and ethylethylene‏ يتم تفُسير التعبير "61- هه 03 ‎"alkylene‏ على نحو مناظر. ما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ يدل مصطلح ‎Cl"‏ إلى ‎"alkoxy C6‏ المشار إليه هنا على مجموعة ‎alkyl‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎١‏ إلى 7 من ذرات الكربون. تشتمل أمثلة هذه المجموعات ولا تقتصر على : ‎methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy (iso-propoxy), tert-butoxy and pentoxy‏ يتم تفسير ‎٠‏ تعبير 01- ‎alkyl C7‏ على نحو مناظر. ما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ يدل مصطلح"62 إلى ‎LAN" alkanoyl C6‏ إليه هنا على مجموعة ‎alkyl‏ _ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى * ذرة بموضع اختياري من مجموعة ‎alkyl‏ بواسطة مجموعة ‎carbonyl‏ . تشتمل أملة هذه المجموعات ولا تقتصر ‎acetyl, propionyl and pivaloyl ¢ de‏ . ‎٠‏ مالم يتم بيان خلاف ذلك؛ يدل تعبير ‎halogen’‏ " هنا على ‎.fluoro, chloro, bromo and iodo‏ تشتمل أمثلة حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها عدد ذرات من *- 7 على واحد أو اثنين تم اختيارها على نحو مستقل من 0؛ و1 و5؛ وتشتمل اختيارياً على مجموعة ‎carbonyl‏ تشتمل ولا تقتصر على : ‎Yiva‏ cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, cyclopentanone, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine, morpholine, piperazine, pyrrolidinone and piperidinone ىلإ١ ‏تشتمل أمثلة بنية عطرية غير متجانسة أحادية أو ثنائية تحتوي على عدد ذرات يتراوح من‎ ‘ ‏و5؛ وتشتملء ولكن ليس على سبيل الحصر‎ (Ny ‏يثم اختيارها على نحو مستقل من 0؛‎ Y ° ‏على:‎ ‎furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofuran, indole, isoindole and benzimidazole. ‏مشبعة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى 7 اختيارياً على‎ azacyclic 131 ‏حلقة‎ Abd ‏تشتمل‎ ٠ : ‏ولكنها لا نقتصر على‎ «NR! ‏ذرة غير متجانسة ثم اختيارها من 0؛ أو 5 أو‎ .pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine ‏المذكورة اختياريا ذرة غير‎ alkylene ‏تضم‎ ¢ alkylene 01-07 ‏مجموعة‎ ' L ‏في تعريف‎ ‏المذكورة على‎ alkylene ‏متجانسة تم إنتقاؤها من 0؛ و«(58)0؛ و *218؛ وتشتمل مجموعة‎ ‏فر عية أو مستقيمة‎ alu lu ‏رابطة و احدة أو رابطتين مزدوجتين كربون-كربون ‘ تضم نظام‎ Vo ‏ذرة يحتوي على قيمتين‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من‎ ‏الحر حيث يتم فصل أي من ذرات الكربون المرتبطة على نحو فردي بواسطة 0؛ أو‎ salah ‏من‎ ‎: ‏وبذلك يشتمل التعريف على؛ على سبيل المثال‎ NRC ‏5؛ أو‎ methylene, ethylene, propylene, hexamethylene, ethylethylene,

Yyva

‎A —‏ \ _ ‎—CH,=CHy—, -CH,CH=CH-CH,—-, -CH(CH3)=CH,~, ~CH,=CH,~CH,0-, -CH,0-,‏ ‎—CH,CH,0-CHy—, ~CH,CH,0~CH,-CH,—, -CH,CH,S- and ~CH,CH,NR"-.‏ في أحد النماذج تمثل ‎hydrogen R'‏ . وفي نموذج آخرء ‎X‏ تمثل ‎YS‏ تمثل 0. 0 وفي نموذج ‎Y ¢ Al‏ تمثل ‎«S‏ وخر تمثل 0. وفي نموذج ‎al‏ تمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو تمثل 07-01 ‎alkylene‏ ¢ تضم ‎alkylene‏ ‏المذكورة اختياريا ذرة غير متجانسة تم اختيارها من 0 ئم( 8)0‏ و1185 « تضم ‎alkylene‏ ‏المذكورة اختياريا واحدة أو أكثر من روابط كربون-كربون مزدوجة؛ بحيث تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة به استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو ‎٠‏ مستقل من ‎OH‏ و ‎«CN « halogens « alkoxy C1-C6‏ و ‎.NR*R®‏ ‏وفي نموذج ‎Lal‏ أيضاً؛ تمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو تمثل ‎alkylene C7-C1‏ ؛ بحيث تكون ‎alkyl de sane‏ المذكورة بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من ‎halogen s ¢ alkoxy 01-06 5 OH‏ « رن 5 ‎.NR*R’‏ ‏وفي نموذج آخر ‎L Jie Lad‏ رابطة مباشرة أو تمثل 7-01 ‎alkylene‏ ¢ بحيث تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكور بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من واحدة أو أكثر من 01-66 ‎alkoxy‏ .

وفي نموذج آأخر ‎La‏ تمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو تمثل 07-01 ‎alkylene‏ ؛ بحيث تكون ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل

NR'R’ 5 «CN 5 « halogen s « alkoxy C1-C6 5 OH ‏من‎ وفي نموذج آخر ‎L‏ تمثل ‎alkylene C1-C3‏ ؛ بحيث يكون ‎alkylene‏ المذكور به استبدال م اختيارياً بواحدة أو أكثر من 01-06 ‎alkoxy‏ وفي نموذج آخر ‎La)‏ تمثل .1 رابطة مباشرة أو تمثل ‎methylene‏ يكون به استبدال اختيارياً .(-CH;-) methylene ‏ب‎ وفي نموذج آخر أيضاً « تمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو تمثل ‎ethylene (-CHoCHp-)‏ يكون به استبدال اختياريا. ‎٠‏ وفي نموذج ‎al‏ تمثل ‎AAR!‏ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها عدد ذرات يتراوح من ؟ إلى ا ذرات تشتمل اختياريا على ذرة أو اثنين غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل من 0؛ ‎Ss «Ny‏ ‘ وتشتمل اختيارياً على مجموعة ‎carbonyl‏ ‘ يكون بالحلقة المذكورة استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم ‎La load‏ على نحو مستقل من ‎SO,R’ ¢ halogen‏ ¢ ‎«OH 5 «SO,NR’R' 5‏ و ‎alkyl C1-C6‏ » و إلى 01-03 ‎alkoxy‏ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl ١٠‏ المذكورة استبدال ب 01-066 ‎alkyl 5 ¢ alkoxy‏ المذكورة التي يكون به استبدال أيضاً اختيارياً ب ‎«hydroxy‏ أو ‎alkoxy C6 -C1‏ . وفي نموذج ‎Al‏ تمثل 8 حلقة مشبعة أو غير مشبعة ‎La‏ بها عدد ذرات يتراوح من ؟ إلى ‎v‏ ذرات تشتمل اختياريا على ذرة أو اثنين غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل من 0؛ و ‎«Ss‏ وتشتمل اختيارياً على مجموعة ‎«carbonyl‏ بحيث يكون بالحلقة المذكورة استبدال

- oy. ‏و‎ « halogen ‏اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏المذكورة استبدال ب‎ alkyl ‏؛ ويمكن أن يكون بمجموعة‎ alkoxy C1-C6 «alkyl 01-6 01-6 ‏بها استبدال إختياري ب‎ Lind ‏المذكورة التي تكون‎ alkyl y « alkoxy 01-6 . alkoxy ‏أو‎ « naphthyl ‏أو‎ » biphenyl ‏أو‎ » phenyl ‏نظام حلقي عطري من‎ R' Jaci ‏وفي نموذج آخر؛‎ 0

تركيب حلقي عطري غير متجانس أحادي الحلقات أو ثنائي الحلقات؛ يحتوي على ‎١‏ إلى “ من الذرات غير المتجانسة على نحو مستقل تم اختيارها من ©0؛ و31 و5؛ يكون بالحلقة العطرية العطرية استبدال بواحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها على نحو مستقل من ‎alkyl C1-C6 « OH « SO,NR’R'? 5 ¢ halogen‏ »و 01-06 ‎«CN 5 « alkoxy‏

‎«CONR?R®s ٠‏ و ‎NR2COR®‏ « و0083 ؛ يكون ‎Lad‏ بمجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة استبدال اختياري ب ‎ Clalkoxy—C6‏ ¢ ويكون ‎alkyl Lad‏ المذكورة استبدال ب ‎hydroxy‏ أو ‎.C6- C1‏ في نموذج آخرء تمثل ‎R'‏ نظام حلقي عطري تم اختياره من ‎biphenyl sf « phenyl‏ « أو ‎naphthyl‏ ؛ أو حلقة غير متجانسة عطرية بها من © إلى 7 ذرات تحتوي على عدد ذرات غير

‎١‏ متجانسة يتراوح من ‎١‏ إلى * ذرات؛ تم اختياره على نحو مستقل من ©؛ ‎Ns‏ و5؛ ويكون بالحلقة العطرية المذكورة استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال على نحو مستقل مختارة من ‎halogen‏ ؛ و ‎«C1-C6‏ و 01-06 ‎alkoxy‏ ؛ بحيث يكون بمجموعة ‎alkoxy‏ ‏المذكورة استبدال اختياري أيضا ب ‎alkoxy C1-C6‏ . في نموذج آخر ‎clad‏ تمثل أ18 ‎phenyl‏ 5 إستبداله إختيارياً.

‏© في نموذج آخرء 8 تمثل ‎pyridyl‏ 5 إستبداله إختيارياً.

- yy . 11 ‏تمثل‎ R' 5C7-Cl ‏في نموذج آخر؛ .آ تمثل‎

V ‏حلقة بها من إلى‎ (BGR! ‏تم استبداله اختيارياً‎ alkylene C1-C3 ‏في نموذج آخر؛ .1 تمثل‎ ‏ذرات مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تضم ذرة أو ذرتين غير متجانستين تم اختيارياً على نحو‎ ‏؛ يمكن أن تكون الحلقة المذكورة‎ carbonyl ‏و5؛ وتضم اختيارياً مجموعة‎ ON 3 0 ‏مستقل من‎ : ‏بها استبدال اختيارياً بواحدة أو اكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها على نحو مستقل من‎ ٠ 5¢ CNs« C1-C6 alkoxys«C1-C6 ‏و11 و‎ SONR’R' 5 ¢ SOR’ 5 « halogen ‏المذكورة بها‎ alkoxy ‏أن تكون مجموعة‎ Lad ‏ويمكن‎ . COR? 5 ‏؛‎ NR?COR® ‏و‎ «CONR’R’ ‏المذكورة استبدال ب‎ alkyl ‏؛ ويمكن أيضاً أن يكون بمجموعة‎ alkoxy C1-C6 ‏استبدال ب‎ . alkoxy 01-6 ‏أو‎ hydroxy ‏حلقة بها عدد‎ RY ‏تم استبدالها إختيارياً وتمثل‎ alkylene C1-C3 ‏تمثل‎ L ‏أيضاً؛‎ Jal ‏وفي نموذج‎ 1 ‏ذرة مشبعة أو غير مشبعة على نحو اختياري تضم واحدة أو‎ ١7 ‏من الذرات يتراوح من © إلى‎ ‏و5؛ وتضم اختيارياً‎ (Ny ‏اثنين من ذرات غير متجانسة تم انتقائها على نحو مستقل من ©0؛‎ ‏؛ يمكن أن يكون بالحلقة المذكورة استبدال بواحدة أو أكثر مجموعات‎ carbonyl dc sane ‏؛ ويتم‎ alkoxy ‏و01-06‎ alkyl ‏و01-06‎ « halogen ‏استبدال مختارة على نحو مستقل من‎ ‏المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من‎ alkoxy ‏استبدال‎ ٠ ‏المذكورة بها‎ alkoxy ‏ويمكن أن تكون مجموعة‎ ¢ alkoxy ‏و01-06‎ alkyl ‏و01-06‎ » halogen . alkoxy C1-C6— ‏استبدال اختياري‎ ‏تمثل نظام حلقي عطري‎ R's ‏تم استبداله اختيارياً‎ alkylene C1-C3 ‏وفي نموذج آخر؛ .1 تمثل‎ ‏؛ أو حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى‎ naphthyl ‏و‎ « biphenyl ‏و‎ » phenyl ‏مختار من‎ ‏إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل‎ ١ ‏ذرات غير متجانسة تحتوي على‎ ١ Yn

ب_ 7 7 —

من ‎NO‏ و5؛ يمكن أن تكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال بواحدة أو أكثر من

مجموعات استبدال تم اختيارها على نحو مستقل من صعملمفط ‏ 5 ‎SOR‏ « والالتتلارووق؛ و

‎alkoxy s 1-66 5 «OH‏ 01-66 و01 5 ‎CONR’R’‏ و 1120083 5 ‎COR?‏ . ويمكن

‏أيضاً أن تكون مجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة بها استبدال ب01-66 ‎alkoxy‏ + ويمكن أيضاً أن

‏0 تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال ب ‎hydroxy‏ أو 01-66 ‎alkoxy‏ .

‏وفي نموذج ‎L «al‏ تمثل ‎alkylene C1-C3‏ تم استبداله اختيارياً و11 تمثل نظام حلقي عطري

‎lida‏ من ‎phenyl‏ » و ‎biphenyl‏ ¢ و ‎naphthyl‏ « أو حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى

‎١‏ ذرات غير متجانسة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎GPF‏ غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل

‏من ‎«Ns «QO‏ و 5 يمكن أن تكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎٠١‏ مجموعات استبدال ثم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ » و01-06 ‎alkyl‏ و01-06

‎alkoxy C1-C6— ‏المذكورة بها استبدال اختياري‎ alkoxy ‏؛ ويمكن أن تكون مجموعة‎ alkoxy

‏وفي نموذج ‎X «Jal‏ تمثل 5؛ و7 تمثل 0؛ وآ تمثل 061-03 ‎alkylene‏ تم استبداله على نحو

‏اختياري وأ8 تمثل ‎phenyl‏ تم استبداله اختيارياً.

‏وفي نموذج آخر؛ ‎X‏ تمثل 5؛ ولا تمثل ©0؛ وآ تمثل 061-03 ‎alkylene‏ تم استبداله على نحو ‎vo‏ اختياري و8 تمثل ‎pyridyl‏ تم استبداله اختيارياً.

‏وفي نموذج آخر؛ ‎X‏ تمثل 5؛ ولا تمثل ©0؛ وآ تمثل ‎alkylene C1-C3‏ تم استبداله ‎C1-C6—‏

‎. hydrogen ‏تمثل‎ R' 5 alkoxy

‏تشتمل مركبات محددة من الاختراع على:

— Y Y — 1-butyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(2-fluoro-benzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-[2-(2-methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]-2-thioxo-1,2,3 ,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ° d]pyrimidin-4-one; 1-(6-ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4- one; 1-piperidin-3-ylmethyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one;

1-butyl-4-thioxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one; ٠١ 1-(2-isopropoxyethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- one; 1-(2-ethoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(piperidin-4-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; \o 1-[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 4-one;

_ Y ¢ — 1-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one; 1-(2-methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(3-methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- one; ° 1-{[3-(2-ethoxyethoxy)pyridin-2-yl]methyl}-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2- d]pyrimidin-4-one; 1-[(6-0x0-1,6-dihydropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one; 1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- one; Ve 1-[(5-chloro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 4-one;

Yiva

- Yo — 1-[(5-fluoro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5 -tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 4-one; 1-(1H-indol-6-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one; 1-[(5-fluoro-1H-indol-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3 ,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- ‏ه‎ ‎4-one; ‎1-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; ‎1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one; 1-[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one; ٠١ 1-[(4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one; 7-bromo-1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; and 1-(3-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one. ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منه.‎ Vo ‏كدواء.‎ (I) ‏نموذج آخر من نماذج الاختراع هو استخدام مركبات جديدة من مركب الصيغة‎

نموذج آخر من نماذج الاختراع هو استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من أمراض أو حالات مرضية يفيد فيها تثبيط الإنزيم ‎MPO‏ ‏نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ يتوافر استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في تصييع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من اضطرابات الالتهابات العصبية ‎neuroinflammatory disorders ٠‏ ؛ وإضطرابات التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ الدماغية

الوعائية والقلبية؛ ومرض الشريان الطرفي؛ واضطرابات التنفس ‎J respiratory disorders‏ مرض الانسداد الرثئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ . في نموذج ‎UAT‏ من نماذج الاختراع؛ يتوافر استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من تصلب الأنسجة. يمكن أن يشتمل العلاج على

. ‏التطور البطيء للمرض‎ ٠١ ‏في نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ يتوافر استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏بواسطة منع‎ Atherosclerosis ‏منه؛ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من التصلب العصيدي‎ ‏و/أو الحد من تكوين امراض تصلب عصيدي أو لويحات و/أو بواسطة منع أو إبطاء نمو‎ . ‏الأمراض المتواجدة واللويحات‎

‎\o‏ نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ يتوافر استخدام مركب الصيغة ()؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من تصلب عصيدي بواسطة تغيير تركيبة اللويحات للحد من خطر تمزق اللويحات وحدوث تجلط عصيدي. في نموذج أخر من نماذ ‎z‏ الاخترا ¢‘ يتوافر استخدام مركب الصيغة )0 ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من اضطرابات التنفس ‎«respiratory disorders‏

‎yy -‏ - مثل الانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ . يمكن أن يشتمل العلاج على التطور البطيء للمرض. وفقاً للإختراع؛ هناك طريقة للعلاج. أو تقلل خطر أمراض أو حالات مرضية حيث يفيد تثبيط إنزيم ‎MPO‏ وتشتمل على إعطاء مريض يعاني من أو يعاني خطر الإصابة بالمرض المشار ‎٠‏ إليه أو الحالة المرضية؛ كمية صيدلانية فعالة من مركب الصيغة (!)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وكذلك؛ تتوافر طريقة للعلاج؛ أو الحد من خطر الإصابة باضطرابات الالتهاب العصبي؛ وإضطرابات التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ الدماغية الوعائية والقلبية» ومرض الشريان الطرفي؛ واضطرابات الثنفس ‎Jie respiratory disorders‏ مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎dually chronic obstructive pulmonary disease ٠‏ لمريض يعاني من أو معرض لخطر الاصابة؛ بالمرض أو الحالة المرضية المذكورة؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء المريض كمية مؤثرة من الناحية الدوائية من مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وكذلك؛ تتوافر طريقة للعلاج؛ أو الحد من خطر الإصابة بتصلب متعدد؛ في شخص مصاب أو يعاني خطر الإصابة بالمرض أو الحالة المذكورة؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الشخص ‎١‏ كمية فعالة من الناحية الدوائية من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تتوافر أيضاً طريقة للعلاج؛ أو الحد من خطر التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ من خلال منع و/أو الحد من تكون أمراض تصلب عصيدي ولويحات في مريض يعاني او إيطاء تقدم الأمراض الموجودة و اللويحات في مريض مصاب أو يعاني خطر الإصابة بالمرض؛ المرض المذكور أو الحالة المرضية؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء شخص كمية مؤثرة صيدلانياً من © مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه.

ام - تتوافر أيضاً طريقة للعلاج؛ أو الحد من خطر التصلب العصيدي ‎Atherosclerosis‏ من خلال تغيير تركيبة اللويحات بحيث يمكن التقليل من خطر تمزق الويحات وحدوث تجلط عصيدي في شخص مريض أو يعاني خطر الإصابة بالمرض المذكور أو الحالة المرضية حيث تشتمل الطريقة على إعطاء المريض كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول ° صيدلانياً منه. في نموذج آخر من نماذج الاختراع تتوافر تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في خليط به مادة مساعدة مقبول صيدلانياً؛ مادة مخففة أو حاملة؛ للاستهدام في علاج أو الوقاية من أمراض اضطرابات الالتهاب العصبي أو حالات مرضية حيث يكون تثبيط إنزيم ‎MPO‏ مفيداً. ‎٠‏ في نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع تتوافر تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في خليط به مادة مساعدة مقبول صيدلانياً؛ مادة مخففة أو حاملة؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات الالتهاب العصبي. في نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع تتوافر تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلائياً منهاء في خليط به مادة مساعدة مقبول صيدلانياً؛ ‎١‏ -_مادة مخففة أو حاملة؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من التصلب المتعدد؛ وإضطرابات التصلب الععصيدي ‎Atherosclerosis‏ الدماغية الوعائية والقلبية؛ ومرض الشريان الطرفي؛ واضطرابات التنفس ‎respiratory disorders‏ مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ . في نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع تتوافر تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من © مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في خليط به مادة مساعدة مقبول صيدلانياً؛ أو

- ova ‏مادة مخففة أو حاملة؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات التصلب المتعدد بواسطة‎ ‏منع أو إبطاء تطور الإصابات الموجودة واللويحات.‎ ‏في نموذج آخر من نماذج الاختراع تتوافر تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في خليط به مادة مساعدة مقبول صيدلانياًء‎ oT) ‏مركب الصيغة‎ ‏مادة مخففة أو حاملة؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات التصلب المتعدد بواسطة‎ ٠ . ‏تغيير تركيبة اللويحة كي يتم الحد من خطر تمزق اللويحة وحدوث تجلط عصيدي‎ ‏عملية لتحضير مركبات جديدة من من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح‎ Lad ‏للاختراع؛ يتوافر‎ a ‏؛ أو متشاكل‎ enantiomer ‏أو متشاكل‎ « tautomer ‏مقبول صيدلانياً منه؛ مركب صنوي‎ ‏منه التي تشتمل على تفاعل‎ racemate ‏أو مركب‎ » diastereomer ‏التجاسم‎ ALS enantiomer (IT) ‏مركب الصيغة‎ ٠ 0 H /

R N

H N R 12

L R oxygen ‏مع‎ alkoxy 01-06 ‏وا تمثل‎ (I) ‏تم وصفهم بالصيغة‎ WSL ‏حيث وأ18؛ و *ل18؛ و‎ ‏كما تم تعريفه سابقاً أو‎ alkoxy ‏مركب الصيغة (11) مع‎ gb carbonyl ‏في رابطة مباشرة مع‎

NH, ‏حيث مجموعة‎ ¢ carbonyl phenyl ‏أو‎ alkoxycarbonyl isothiocyanate 01-06 ‏في وجود‎ Vo ‏أن تكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم‎ (Ses phenyl ‏أو‎ «NO; « alkoxy C1-C6 ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ » alkyl C1-C6 ‏اختيارها على نحو مستقل من‎

الس ‎«OH‏ أو ‎«CN‏ أو ‎alkylamino C1-C6‏ أو ‎NH,‏ وحيث يكون ضرورياً تحويل المركب الناتج من الصيغة )1( أو ملح آخر مقبول صيدلانياً منه؛ إلى ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو تحويل مركب الصيغة )1( إلى مركب ‎AT‏ مقبول صيدلانياً من الصيغة (1)؛ وحيث يكون مرغوباً تحويل المركب الناتج من الصيغة (آ) إلى أيزومر ضوئي منه. م في أثناء هذه العملية؛ تتم إذابة مركب الصيغة )010 و ‎alkoxycarbonyl isothiocyanate‏ أو ‎phenylcarbonyl isothiocyanate‏ أو يتم عمل معلق منها في مذيب عضوي جاف ملائم مثل ‎dichloromethane‏ أو و يتم التقليب عند درجة حرارة صفر إلى ‎٠0‏ درجة على سبيل المثال عند درجة حرارة محيطة حتي يكتمل التفاعل؛ على نحو نمطي لمدة تتراوح بين © إلى ‎Ve‏ دقيقة؛ لكن إذا كان ‎Ug yun‏ طوال الليل. وعلى نحو مفضل تكون ‎alkoxycarbonyl isothiocyanate‏ ‎٠‏ عبارة عن ‎ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ و ‎phenylcarbonyl isothiocyanate‏ عبارة عن ‎isothiocyanate‏ الإ6©020. وباتباع طريقة عمل نموذجية يتم فيما بعد تنقية الناتج الوسيط على نحو اختياري قبل المعالجة بواسطة قاعدة؛ ‎«Sl sodium hydroxide Jia‏ أو ‎ammonia‏ في محلول؛ ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ؛ للحصول على المركب اللازم من مركب الصيغة (1). يتم إجراء عملية التحليق عند درجة حرارة مرتفعة إما في مغطس زيتي أو في مفاعل به فرن ‎vo‏ ميكروويف. أنظر على سبيل المثال» .4288-4312 ,43 ‎Norman et al, J. Med. Chem.2000,‏ عند استخدام ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ؛ يتم استخدام وعاء ضغط على نحو مفضل.

SY

/

R N

By 010

HN ‏ا‎ ‎Yiva

داس يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (11) بواسطة تفاعل مركب الصيغة ‎(IMT)‏ حيث 82 تكون كما تم تعريفها في صيغة ‎of‏ و18 كما تم تعريفها في مركب الصيغة ‎IT‏ (أنظر على سبيل المثشال ‎(Furneaux et al, J.

Org.

Chem. 1999, 64, 8411-8412‏ ويمكن إجراء ذلك بواسطة: 0 ‎(Iv)‏ ال با يج ‎(i ٠‏ في عملية إدخال ‎(Sa (Jaa amines dc gana‏ خلط مركب الصيغة (111) مع ‎aldehyde‏ من صيغة ‎(IV)‏ حيث ‎SRY‏ تعريفها في صيغة ‎ofl)‏ في وجود عامل ‎Cite‏ ‏مثل: ‎sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride‏ يمكن إضافة ‎(aaa‏ ‏ويفضل أن يكون ‎acetic acid‏ لتنشيط التفاعل. يمكن إجراء التفاعل في مذيب مثل ‎om methanol)‏ درجة حرارة محيطة و درجة 04( ويفضل أن يكون ذلك عند درجة محيطة. وباتباع طريقة عمل نموذجية يتم فيما بعد تنقية الناتج الوسيط على نحو اختياري بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي. أنظر على سبيل المثال : ‎Suzuki et al, Chem.

Pharm.

Bull. 2002, 50, 1163-1168, or Furneaux, R.H., Tyler, P.C,,‏ ‎J.

Org.

Chem. 1999, 64, 8411-8412.‏ م ‎0s?‏ ‎vo‏ ‏ب عملية ألكلة. خلال هذه ‎gland‏ يمكن إضافة ‎mesylate‏ من مركب الصيغة ‎((V)‏ حيث ‎R'‏ ‏تم تعريفه سابقاً إلى محلول تم تقليبه من مركب الصيغة (111)» 5 ‎potassium iodide‏ ¢ وقاعدة؛ ويفضل ‎potassium carbonate‏ يمكن إجراء التفاعل في مذبب؛ مثل: ‎Yiva‏

‎N,N-dimethylformamide‏ ؛ عند درجة حرارة مرتفعة؛ ومن الأفضل أن يكون عند درجة ‎“Ao‏ . يتم استخلاص خليط التفاعل ثم تتم تنقيته من خلال كروماتوجراف العمود الوميضي ‎Halo‏ ‎Toa‏ ‎(z °‏ إقترن متبادل من مركب الصيغة )111( بواسطة ‎aryl‏ مناسب من مركب الصيغة ‎Cua (VI)‏ ‎R!‏ تم تعريفها سابقاً و ‎Halo‏ عبارة عن ‎halogen‏ « ويفضل ‎bromo‏ للحصول على مركب الصيغة ‎(IT)‏ يمكن اجراء ‎Jeli‏ باستخدام محفز ‎palladium‏ مناسب مثل ‎Pdy(dba);‏ أو ‎Pd(OAc),‏ مع رابطة مناسبة ‎Jie‏ 87ل51. يمكن استخدام قاعدة مناسبة ‎cesium carbonate (Jie‏ ‎٠‏ في التفاعل في مذيب ملاثم ‎«tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎dioxane‏ أو ‎«toluene‏ الذي يتم إجراؤه ‎: ‏على سبيل المثال‎ .٠٠١و‎ ٠ ‏في درجة حرارة تتراوح من‎ ٠١

J.P. Wolfe, S.L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157. ‏في هذا المجال أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق‎ (I) ‏وكذلك تم تعريف مركبات الصيغة‎ ‏معروفة يمكن أن تكون واضحة على نحو يسير للمتمرس بالمجال؛ أنظر؛ على سبيل المثال؛‎

Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163-1168, or Furneaux, R.H., Tyler, P.C., J.

Org. Chem. 1999, 64, 8411-8412. \o ‏يمكن أن تكون متاحة تجاريا أو يمكن‎ (VI) ‏والصيغة‎ ¢(V) ‏والصيغة‎ (IV) ‏مركبات الصيغة‎ ‏تحضيرها باستخدام طرق معروفة جيداً في المراجع.

‎YY -‏ - يشتمل الاختراع الحالي على مركبات الصيغة (1) في شكل أملاح؛ تشتمل الاملاح المناسبة على أملاح تكونت بواسطة أحماض عضوية أو غير عضوية أو قواعد عضوية أو غير عضوية. ستكون مثل هذه الاملاح مقبولة صيدلانياً على نحو طبيعي على الرغم من أمكانية استخدام الاملاح ذات الاحماض الغير مقبولة صيدلانياً في تحضير وتنقية المركب موضع النقاش. وبذلك؛ هه تشمتل املاح الاضافة الحمضية المفضلة على الأملاح التي تتكون من : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, citric, tartaric, lactic, pyruvic, acetic,‏ ‎succinic, fumaric, maleic, methanesulphonic and benzenesulphonic acids.

Preferred base‏ ‎addition salts include those in which the cation is sodium, potassium, calcium,‏ ‎aluminium, lithium, magnesium, zinc, choline, ethanolamine or diethylamine.‏ ‎٠‏ يمكن تكوين مركبات من املاح الصيغة )1( بواسطة تفاعل المركب؛ أو ملج؛ أو متشاكل ‎enantiomer‏ « أو مركب ‎racemate‏ منه؛ بواسطة مكافيء أو أكثر من الحمض المناسب أو القاعدة. يمكن إجراء التفاعل في مذيب أو وسط حيث يكون الملح غير قابل للذوبان أو في مذيب حيث يكون الملح قابلاً للذوبان؛ على سبيل المثال؛ ‎cele‏ أو : ‎dioxan, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether‏ أو خليط أو مذيبات؛ التي يمكن إزالتها في وسط مفرغ أو من خلال التجفيف المتجمد. يمكن أن يكون التفاعل ‎Lad‏ عبارة عن عملية رياضية أو يمكن إجراؤه في راتينج تبادل أيوني ‎ion exchange resin‏ . يمكن فصل مركبات الاختراع ووسائط منها من خلائط التفاعل وكذلك إذا كان ضروريا؛ باستخدام أساليب قياسية. ‎Yyva‏

يمكن تواجد مركبات الصيغة (1) في صور متشاكلة. لذلك فإن جميع المتشاكلات ؛ والمتشاكلات ثنائية التجاسم ؛ والمركبات راسيمية؛ والمركبات الصنوية ؛ والخلائط منها تضمنة داخل إطار الاختراع. يمكن فصل الأيزومرات الضوئية العديدة بواسطة فصل خليط ‎racemate‏ من مركبات باستخدام أساليب تقليدية؛ على سبيل المثال؛ بلورة جزئية؛ أو ‎JHPLC‏ وعلى نحو بديل» يمكن ‎oo‏ تحضير الأيزومرات الضوئية المختلفة على نحو مباشر باستخدام مواد بدء نشطة على نحو

مرئي. يمكن تواجد مركبات وسيطة في صور متشاكلة ويمكن استخدمها في صورة متشاكلات ؛ أو ومتشاكلات ثنائية التجاسم؛ أو مركبات راسيمية؛ أو خلائط. يمكن تواجد مركبات الصيغة )0( في صور صنوية. تدخل جميع هذه المركبات الصنوية وخلائط

‎٠‏ المركبات الصنوية ضمن إطار الاختراع. يمكن تواجد المركبات الوسيطة داخل الصور الصنوية ويمكن استخدمها كمركبات صنوية تمت تنقية 1 أو خلائط. تفبد مركبات الصيغة (1) وأملاحه المقبولة صيدلانياً حيث لها فاعلية دوائية كمثبطات للإنزيم ‎.MPO‏

‎vo‏ تمت الإشارة لمركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من امراض أو حالات مرضية ‎dua‏ يكون تعديل فاعلية إنزيم ‎(MPO) Myeloperoxidase‏ مرغوباً فيه. وعلى وجه التحديد ثم الربط بين فاعلية ‎MPO‏ والاصابة بالمرض في امراض ‎J‏ لالتهاب العصبي. ولذلك تمت الاشارة إلى مركبات الاختراع الحالي على وجه التحديد للاستخدام لعلاج الحالات المرضية أو الإضطرابات التي تصيب الثدييات بما في ذلك الانسان. تمت الاشارة إيضاً

دوس -

إلى فائدة المركبات للاستخدام في علاج إضطرابات التصلب العصيدي الدماغية الوعائية ‎Auli‏ ومرض الشريان الطرفي. تمت الاشارة أيضاً إلى فائدة المركبات في علاج اضطرابات التنتفس ‎Jie crespiratory disorders‏ اضطرابات الجهاز التفسي: امراض انسداد الممرات بما في

ذلك: الربو ‎asthma‏ ؛ بما في ذلك الربو المتشعب ‎bronchial‏ ؛ الربو التحساسي ‎allergic‏ ؛ الربو

‎٠‏ الداخلي ‎«intrinsic‏ الربو الخارجي ‎extrinsic‏ ؛ الربو ‎asthma‏ المصاحب للاجهاد؛ والربو ‎asthma‏ المصاحب لتناول العقاقير ‎La)‏ في ذلك ‎aspirin‏ والناتج عن ‎(NSAID‏ والربى ‎asthma‏

‏الناتج عن استنشاق الاتربة؛ وكل من الربو المتقطع والمتواصل؛ وجميع الاضطرابات الحادة ؛ ومسببات أخرى للاستجابة الحادة للمرات الهوائية؛ ومرض الانسداد الرئوي المزمن ‎«(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ والالتهابات المتشعبة ‎bronchitis‏ ؛ بما في ‎٠‏ ذلك الإلتهاب الشعبي المعدي ‎٠‏ والالتهاب الشعبي الذي ‎eosinophilic bronchitis ally‏ ؛ وانتفاخ الرئة ‎emphysema‏ ؛ وتوسع الشعب ‎bronchiectasis‏ ؛ والتليف الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ ؛ واللحمانية ‎«sarcoidosis‏ والتهاب الحويصلات الرئوية ؛ والأمراض ذات الصلة ؛ وفرط الحساسية للالتهاب الرئوي ‎hypersensitivity pneumonitis‏ ؛ و التليف الرئوي ‎lung fibrosis‏ ؛

‏بما في ذلك التهاب الحلق الناتج عن البرودة ‎cryptogenic fibrosing alveolitis‏ ؛ والتهاب رئوي

‎he‏ خلالي ذاتي ‎idiopathic interstitial pneumonias‏ ؛ وعلاج مضاد ورمي للتليف المتضاعف؛ والعدوى المزمنة؛ ‎Lay‏ في ذلك السل ‎ctuberculosis‏ ومرض الرشاشيات ‎«aspergillosis‏ ‏وإصابات فطرية ‎fungal infections‏ أخرىء ومضاعفات زرع الرنة ‎complications of lung‏ ‎transplantation‏ ¢ واضطرابات الالتهاب الوعائي واضطرابات التجلط بالجهاز الوعائي الرئوي ‎cvasculitic and thrombotic disorders‏ وارتفاع ضغط ‎hypertension pall‏ ¢ النشاط المخفقف ‎vo‏ للسعال ‎antitussive activity‏ بما في ذلك علاج السعال المزمن المصاحب لحالات الالتهابية وإفرازية للممرات الهوائية؛ والسعال المصاحب لنتاول الدواء؛ والتهاب الأنف المزمن بما في

دوس

ذلك علاج الأنف ‎rhinitis medicamentosa‏ » الالتهاب الانفي المحرك للأوعية ‎vasomotor‏ ‎rhinitis‏ ¢ والالتهاب الأنفي التحساسي الموسميء والالتهاب التحساسي الدائم؛ والالتهاب الانفي العصبي (المصاحب لحمي القش ‎(hay fever‏ الداء السليلي الأنفي ‎nasal polyposis‏ ؛ والعدوى الفيروسية الحادة ‎Lay‏ في ذلك البرد الشائع؛ والعدوى الناتجة عن فيروس مخلوي بالجهاز ‎oo‏ التنفسي؛ وأنفلونزا ‎influenza‏ « و ‎coronavirus‏ (بما في ذلك ‎(SARS‏ وفيروس غدي. ستكون

مثل هذه الحالات أو الاضطرابات واضحة بسهولة للشخص المتمرس في المجال. تتضمن الحالات أو الاضطرابات ‎disorders‏ التي يمكن ذكرها على وجه التحديد التصلب العصيدي المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ + ومرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ؛ والتصلب العصيدي الجانبي لضمور العضلات والسكتة ‎٠‏ الدماغية ‎stroke‏ ؛ فضلا عن الأمراض أو الحالات الإلتهابية الأخرى مثل الربى ‎asthma‏ ؛ ومرض الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ؛ وتليف البنكرياس الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ ؛ والتليف الرئوي الاعتلاظي الذاتي ‎idiopathic pulmonary fibrosis‏ ‎٠‏ ومتلازمة ضيق التنفس الحاد ‎acute respiratory distress syndrome‏ ؛ والتهاب الجيب ‎sinusitis‏ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ ¢ والصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والتهاب الجلد ‎dermatitis‏ ؛ والتهاب ‎١‏ _ العنبية ‎uveitis‏ ؛ والتهاب اللثة ‎gingivitis‏ ؛ والتصلب العصيدي ‎«Atherosclerosis‏ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ ومرض القلب التاجي ‎coronary heart disease‏ ؛ ومرض الفاقة الدموية الاحتباسية بالقلب ‎«ischaemic heart disease‏ وعود التضيق ‎restenosis‏ ؛ ومرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ « وتلف الكلى الحبيبي ‎renal glomerular damage‏ ؛ والتليف الكبدي ‎liver fibrosis‏ ¢ والتعفن ‎sepsis‏ ؛ ‎٠‏ والتهاب المستقيم ‎proctitis‏ ؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ؛ والالتهابات المصاحبة لإصابة ‎sale)‏ التروية ‎inflammation reperfusion injury‏ ¢ إصابة ‎Jal‏ الشوكي adhesion ‏والالتصاق‎ / scarring ‏والندبات‎ / tissue damage ‏وتلف الأنسجة‎ spinal cord injury

/ والرفض ‎rejection‏ وقد اقترح أيضا ارتباط سرطان الرئة ‎Lung cancer‏ بمستويات إنزيم

.treatment of pain ‏العالية. كما يتوقع أن تكون المركبات مفيدة في علاج الألم‎ MPO

من المتوقع أن ترتبط الوقاية بوجه خاص بعلاج الاشخاص المصابين سابقاً؛ أو يمكن اعتبارهم

© ممن يعانون الاصابة بالمرض أو الحالة المرضية موضع الحديث. الاشخاص الذين يعانون ‎sha‏

الاصابة بمرض معين أو ‎Ala‏ مرضية معينة تشتمل أولئك الذين لديهم تاريخاً من الاصابة

بالمرض أو الحالة المرضية في عائلتهم؛ أو أولئك الذين تم التعرف على الاصابة لديهم بواسطة

الاختبار الوراثي أو الفحص ممن هم عرضه للإصابة بالمرض أو الحالة المرضية بوجه عام.

‎Lag‏ يتعلق بالمواصفات الدوائية المذكورة سابقاً؛ تتفاوت الجرعة المتناولة مع المركب المستخدم؛ ‎٠‏ طريقة التناول والعلاج المرغوب فيه. ومع ذلك؛ يتم بوجه عام الحصول على نتائج مرضية عند

‏تناول المركبات بجرعة في صورة صلبة تتراوح من ‎١‏ مجم إلى ‎٠٠٠١‏ مجم يومياً.

‎(Say‏ استخدام مركب الصيغة (1)؛ ومشتقات مقبولة صيدلانياً منه؛ وحده؛ أو في صورة تركيبات

‏ملائمة صيدلانياً حيث يكون المركب أو المشتق في صورة خليط مع مادة مساعدة مقبول

‏صيدلانياً؛ أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة. وبذلك تتعلق سمة أخرى من سمات الاختراع بتركيبة ‎Ne‏ صيدلائية تشتمل على مركب جديد من الصيغة ‎ofl)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه في خليط مع

‏مادة مساعدة؛ أو مادة مخففة أو مادة حاملة. يمكن أن يكون التناول عن طريق؛ دون أن يقتصر

‏على الاشتنشاق الداخلي ‎Ley)‏ في ذلك الاستنشاق عن طريق الفم؛ أسفل اللسان؛ داخل الامعاء)؛ أو

‏في الأنف؛ أو في الوريد؛ أو موضعيا؛ أو بطرق أخرى غير معوية. تم وصف إجراءات تقليدية

‏لإختيار وتحضير صيغ ملائمة في؛ على سبيل المثال:

"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill

Livingstone, 1988 750 ‏من‎ Ji ‏تشتمل التركيبة الصيدلانية على نحو مفضل على أقل من 780 والأكثر تفضيلاً‎ ‏من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ‏هذه التركيبة الصيدلانية التي تشتمل على خلط المكونات.‎ Jia ‏تتوافر أيضاً عملية لتحضير‎ ٠ ‏أمثلة تركيبة صيدلانية‎ ‏يوضح الآتي صور جرعة صيدلانية نموذجية تحتوي على مركب من صيغة 0 6 أو أملاح؛ أو‎ ‏مذيبات؛ أو أملاح مذابة منه؛ (وفيما بعد مركب 6ل)؛ للاستخدام الوقائي أو الدوائي في الثدييات:‎

Ci

Capsule/ ans Capsule ‏ب)‎ ‎(Heme) ‏حجم/حجم‎ ٠ Sodium hydroxide ‏محلول‎ JY ga) )7,6 ‏إلى‎ pH ‏(لتعديل الرقم الهيدروجيني‎ Hydrochloric acid ‏مولار‎ ١ ‏وزن/حجم‎ 8 Polyethylene glycol 400 1٠٠١ ‏كني تصل في‎

يمكن الحصول على التركيبات السابقة بواسطة إجراءات تقليدية معروفة جيداً بالمجال الصيدلى. يتعلق الاختراع أيضاً بمجموعة أدوية حيث يتم تناول مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ أو تركيبة صيدلانية؛ أو صيغة تشتمل على مركب الصيغة ‎ofl)‏ على نحو متزامن أو على نحو متعاقب مع دواء و/أو عامل لمعالجة إضطرابات التصلب العصيدي الدماغية الوعائية ‎٠‏ والقلبية ‎scardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders‏ ومرض الشريان الطرفي ‎.peripheral artery disease‏ يمكن على نحو ‎(pals‏ تناول مركب الصيغة أو ملح مقبول صيدلانيا منه مع مركبات من واحد أو أكثر من المجموعات التالية: ‎i‏ ( عوامل مضادة للالتهاب؛ على سبيل المثال: ‎٠‏ ب) مركبات ‎NASID‏ (على سبيل المثال ‎acetylsalicylic acid, ibuprofen, naproxen,‏ ‎¢(flurbiprofen, diclofenac, indometacin‏ ج) مثبطات تخليق ليوكوترين ( مثبطات ‎LO-0‏ على سبيل المثال ‎Zileuton «ADZ4407‏ ؛ ‎«CJ13610 5 ¢ licofelone‏ ومثبطات ‎FLAP‏ على سبيل المثال على سبيل المثال ‎(BAY-Y-1015‏ ‎<A81834 «<MK886 5 <MK591 «DG-031 4‏ ومثبطات 1,184 ‎hydrolase‏ على سبيل المثال ‎¢(SC57461A 5 «SC56938 ٠‏ 2( عوامل مضادة لمستقبل ‎leukotriene‏ (على سبيل المقثال ‎amelubant «CP195543‏ « 71 و ‎accolate‏ « و ‎¢(MK571‏ ‎Y‏ ( عوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم؛ على سبيل المثال

و ‎Jal so 1‏ انسداد من نوع ‎¢(metoprolol, atenolol, sotalol) beta-blockers‏ ب) مثبطات ‎angiotensin‏ لتحول إنزيم (على ‎Ju‏ المثال ‎captopril, ramipril, quinapril,‏ ‎(enalapril‏ ‎(z‏ عوامل انسداد مسار ‎calcium‏ (على سبيل المثال ‎verapamil, diltiazem, felodipine,‏ ‎¢(amlodipine ©‏ ‎Jal 52 (2‏ مضادة ]1 ‎angiotensin‏ (على سبيل المثال ‎irbesartan, candesartan, telemisartan,‏ ‎¢(losartan‏ ‏0 مضادات التجلط ‎anti-coagulantia‏ ؛ على سبيل المثال { مثبطات ‎Je) thrombin‏ سبيل المثال ‎(le)‏ سبيل المثال ‎o(ximelagatran‏ ومركبات ‎heparines ٠‏ « مثبطات ‎¢(Xa‏ ‏ب مثبطات تجمع الصفائح الدموية ‎Je)‏ سبيل المثال ‎clopidrogrel, ticlopidine, prasugel‏ « و160 4م 8 معاملات أيض الدهون ‎modulators of lipid metabolism‏ ؛ على سبيل المثال { عوامل استشعار الأنسولين ‎insulin sensitizers‏ مثل عوامل مضادة ‎PPAR‏ (على سبيل المثال ‎(pioglitazone, rosiglitazone, Galida, muraglitazaar, gefemrozil, fenofibrate ٠٠‏ ب) مثبطات ‎reductase HMG-CoA‏ ومركبات ‎statins‏ (على سبيل المثال ‎simvastatin,‏ ‎(pravastatin, atorvaststin, rosuvastatin, fluvastatin‏ ¢ ©( مثبطات امتصاص الكوليسترول (على سبيل المثال ‎¢(ezetimibe‏ ‎Yiva‏

‎4١ -‏ - د) مثبطات ‎le) IBAT‏ سبيل المثال ‎{(AZD-7806‏ ‏ه) ‎Jal so‏ مضادة ‎LXR‏ (على سبيل المثال ‎«GW-68395A‏ و1-0901317)؛ و) معاملات مستقبل ‎(FXR‏ ‏ز) مبطات ‎sphospholipase‏ ‏© «) عوامل مضادة للذبحة الصدرية ‎anti-anginal agents‏ « على ‎Ju‏ المثال.؛ ‎nitrates and nitrites‏ ¢ 1( معاملات ضغط الأكسدة ؛ على سبيل المثال؛ مضادات أكسدة ‎(probucol)‏ ‏طرق عامة كانت جميع المذيبات المستخدمة ذات درجة تحليلية وتم استخدام المذيبات المائية المتوافرة تجارياً ‎٠‏ على نحو نمطي للتفاعلات. تم إجراء التفاعلات على نحو نمطي في وسط من ‎nitrogen‏ أو 0ع الخام. تم تسجيل مركب ‎HY‏ ومركب ‎NMR‏ © طيفي عند ‎foe‏ ميجا هيرتز للبروتون و١٠٠‏ ميجاهيرتز للكربون-؟١‏ أيضاً على ‎NMR £ + ++Varian Unity‏ مقياس طيفي مزودة به برأس مجس © مم 330 ذات تدرج-7 أو مقياس طيفي ‎Bruker Avance400 NMR‏ مجهز ‎vo‏ بتدفق ثنائي ‎Top gage‏ ميكرو ليترء أو مقياس طيفي ‎Bruker DPX400‏ مجهز برأس جهاز استشعار ذات أربعة نويات مزودة تدرج-2. إذا لم يكن ملاحظاً في الأمثلة؛ تم تسجيل الطيف عند 406 ميجاهيرتز للبروتون و١٠٠‏ ميجاهيرتز للكربون-١.‏ تم استخدام الإشارات المرجعية التالية: خط الوسط من (11!) 2.50 8 ‎«DMSO-dg‏ و(©”') 39.51 5؛ والخط الأوسط من ة ‎CD;0D‏ ‏رت 3.31 5 ‎«dg 2.04 ("H)— acetone «8 49.15 (°C)‏ و(11') 7.26 8 و00 « والخط الأوسط ‎Ye‏ من ‎(PC)‏ 877.16 .0001 (ما لم يتم الإشارة إلى ذلك). ‎Yiva‏

‎sy -‏ تم تسجيل الكتلة الطيفية في ‎Waters LCMS‏ تتكون من ‎Waters PDA «Alliance2795 (LC)‏ 6. وكاشف ‎(Sedex75) ELS‏ ومقياس طيفي لكتلة رباعية القطب فردية (2340). تم تزويد مقياس الكتلة الطيفي بمصدر أيوني ذي بخاخ كهربي ‎(ES)‏ يعمل بطريقة أيون موجب أو سالب. بلغ الجهد الشعري 7 1077 في حين بلغ الجهد المخروطي ‎٠‏ 7. تم فحص مقياس الكتلة الطيفي ‎٠‏ .من ‎00-٠٠١ mlz‏ في زمن فحص يبلغ ‎١.7‏ ثوان. تم ضبط العمود الحراري عند 46 .تم فحص كاشف ثنائي الصمام من 7050 إلى ‎fee‏ نانو متر. تم تعديل درجة حرارة ‎ELS‏ إلى 6" وضبط الضغط إلى ‎٠,4‏ بار. وكي يتم فصل ‎SLC‏ استخدام تدرج خطي تبدأ من 00٠7م‏ (ه: مم 1111/0/6 في 70 ‎(MeCN‏ وتنتهي عند ‎(MeCN:B) 3 7٠٠0‏ بعد مرور أربعة دقائق. تم استخدام العمود 3.5 ;50 ‎X-Terra MS C8, 3.0 x‏ ميكرولتر ‎(Waters)‏ تم تشغيلها عند امل ‎٠‏ الامبرت/دقيقة. تم إجراء المقياس الطيفي على نحو بديل؛ على ‎GC-MS (GC 6890, 5973N MSD)‏ مزود ب ‎Agilent technologies‏ كان العمود المستخدم ‎MS‏ 21-5 و0.25 ‎ID‏ مم ‎١«‏ مل ‎(Varian‏ ‎Inc)‏ استخدام تدرج حراري خطي بدءاً من ‎5٠0‏ (احتجز لمدة دقيقة) وينتهمي عند 700" (احتجز لمدة ‎١‏ دقيقة)؛ ‎You‏ /دقيقة. تم تزويد المقياس المقياس الطيفي للكتلة بمصدر أيوني ‎ve‏ وكان الميثان هو الغاز المتفاعل . تم فحص المقياس الطيفي للكتلة من ‎miz‏ 90 إلى 900 وتم ضبط ‎de ju‏ الفحص عند 7,75 فحص/ثانية. تم ضبط جهد الالكترون عند ‎Ve‏ إلكترون فولت. تم عمل تحاليل ‎HPLC‏ في نظام 1101100 ‎Agilent‏ يحتوي على ‎Micro Vacuum‏ 013798 ‎G1312A Binary Pump y <Degasser‏ ؛ وعينة ذاتية في طبق ‎Ose‏ من طراز 013678 و ‎.G1315B Diode Array Detector 5 «G1316A Thermostatted Column Compartment‏ عمود: ‎«Waters 5 «X-Terra 115 ٠‏ و ‎V,0 5 can ٠٠١١#‏ ميكروليتر. تم ضبط درجة حرارة العمود إلى ‎“gu‏ ومعدل تدفق يصل إلى ‎١‏ مل/دقيقة. تم فحص ‎Diode Array Detector‏ من ‎7٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ ‏نانو مترء تم ضبط عرض الخطوة وارتفاعها إلى 7 نانو متر و08 دقيقة؛ على التوالي. تم

دس استخدام تدرج خطي؛ تبدأ عند ١710م ‎٠١ tA)‏ مم ‎NHiOAC‏ في 70 ‎(MeCN‏ وتنتهي عند ‎(MeCN :B) B ٠‏ خلال ‎١‏ دقائق. تم التسخين عن طريق فرن ميكروويف في جهاز لسلسلة من التفاعلات أو فتحة ميكروويف تنتج إشعاعاً متواصلاً عند ‎YEO‏ ميجاهيرتز. © إجراء عمل نمطي بعد تفاعل يحتوي على استخلاص المنتج في وجود مذيب مثل ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ الغسل بالماء يتبعه تجفيف الطور العضوي على 048807 أو ‎NapSO4‏ تنقية وتركيز المحلول في وسط مفرغ. تم عمل فصل كروماتوجرافي لطبقة رقيقة ‎(TLC)‏ على أطباق من طراز ‎Silica ) Merck TLC‏ ‎Fase gel‏ 60( وتمت رؤية البقع بالأشعة فوق البنفسجية. تم إجراء فصل بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ العمود الوميضي في ‎Combi Flash® Companion™‏ باستخدام أعمدة وميض طور طبيعي ذات طور طبيعي من نوع 77م860158. تم استخدام مذيبات نمطية لكروماتوجراف الأعمدة الوميضية عبارة عن خلائشط من ‎methanol/ dichloromethane « methanol/ chloroform‏ و ‎ethyl acetate/ heptane‏ . تم إجراء فصل كروماتوجرافي تحضيري في ‎Waters autopurification HPLC‏ بواسطة كشاف ‎١‏ به مصفوفة من الصمامات الثنائية. عمود: ‎XTerra MS C8‏ و95٠٠‏ مم؛ و١٠‏ ميكروليتر. تم استخدام تدرج دقيق بواسطة ‎١١ acetonitrile‏ مولار ‎ammonium acetate‏ في 15 ‎Millig Water 4 acetonitrile‏ يعمل من صفر / إلى ©”-0 75 ‎«acetonitrile‏ في ‎Yo‏ دقيقة. معدل تدفق: ١١مل/دقيقة.‏ تم على نحو بديل الوصول إلى تنقية شبه تحضيرية ‎Shimadzu LC-‏ ‎8A HPLC‏ بواسطة كاشف ‎Shimadzu SPD-10A UV-vis.-‏ بواسطة عمود ‎Waters Symmetry®‏ ‎Cl 8) ٠‏ ميكروليتر؛ و١٠٠مم ‎YA x‏ مم). تم استخدام تدرج دقيق 53( ‎١١ MeCN‏ من ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎Milliq Water‏ بمعدل تدفق من ‎٠١‏ مل/دقيقة.

تم إجراء إعادة تبلر على نحو نمطي في مذيبات أو خلائط ‎ethyl acetate s «ether Jia cule‏ « و ‎methanol‏ /ماء. تم استخدام المختصرات التالية: ‎eee‏ ‎Yiva‏

— م $ — وكذلك كانت مواد البدء المستخدمة ذات مصادر تجارية أو تم تحضيرها وفقاً لإجراءات المجال وتحتوي على بيانات تجريبية وفقاً لتلك التي تم ذكرها. ‎Led‏ يلي مثالاً لمادة بدء تم تحضيرها: ‎3-Amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ester‏ : ‎Furneaux, R.H., Tyler, P.C., J.

Org.

Chem. 1999, 64, 8411-8412.‏ ‎o‏ طريقة ‎Adds‏ ‏1 0 ‎H N‏ 0 ‎hg,‏ ‏شو + 0 ‎HN‏ اج ‎J H‏ | ~ ‎HN‏ ‏2 ‏3م 2م 1م تم تقليب خليط تفاعل من ‎١( amino pyrrole ester Al‏ مكافيء) ‎١( A2 aldehydes‏ إلى ‎Y‏ ‏مكافيء)؛ و :118010311 ‎٠١(‏ مكافيء)؛ في ‎methanol‏ في درجة حرارة لمدة ‎YE‏ ساعة. في بعض الأمثلة؛ تمت ‎١( acetic acid ddl)‏ إلى ‎١‏ مكافيء) لتحريك التفاعل. إذا كان التفاعل ‎٠‏ غير مكتمل بعد ‎YE‏ ساعة ‎١(‏ إلى 7 مكافيء) حتى يكون التفاعل مكتملاً. تم تبخير الخليط فيما بعد في ‎silica gel‏ وتم تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي. طريقة عامة ‎B‏ ‏0 ‎Ethoxycarbonyl isothiocyanate HN | >‏ 82 .1 0 5 _ ‎NaOEt Ay‏ .2 ~~ ‎HN 1‏ ا 83 81

— ¢ a amino pyrrole ester ‏إلى ¥ مكافيء) إلى‎ ١ ) Ethoxycarbonyl isothiocyanate B2 ‏تم إضافة‎ ‏دقيقة؛ أو‎ ١ ‏مكافيء) في :011:01 وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة لمدة © إلى‎ ١( 1 ‏ثم جمع الطور‎ .CH,Cl, ‏ثمت إضافة الماء وثم استخلاص الطور المائي بواسطة‎ ٠. ‏طوال الليل‎ ‏الطور العضوي»؛ وتجفيفه (,50ع211) وتركيزه. تمت تنقية المركب الوسيط الخام مفتوح الحلقة‎ ‏في‎ NaOEt ‏مولار‎ ١ ‏بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي. تم إذابة المركب الوسيط في‎ ٠ ‏دقائق عند‎ ٠١ ‏مكافيء) وتم تسخينها في مفاعل به فرن ميكروويف لمدة‎ ٠,91١ ) EtOH

Y ‏إلى رقم الهيدروجيني 11م متعادل بواسطة‎ pH ‏تم تعديل الرقم الهيدروجيني‎ . ٠8١ ‏درجة‎ ‏تم جمع المادة الصلبة بواسطة التنقية وتم غسلها بالماء. تمت تنقية الناتج الخام‎ (HCL ‏مولار‎ ‏التحضيري أو بكروماتوجراف‎ HPLC ‏بالتنقية والغسل بالماء. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام‎ ‏العمود الوميضي أو بواسطة إعادة البلورة.‎ ٠ ‏تم توضيح الاختراع؛ ولكنه لا يقتصر على الأمثلة التالية. ما لم تتم الإشارة له تم تحضير‎ ‏وتم تحضير مركبات‎ A ‏مركبات أمثلة ١أ إلى ؛أ وج و اب باستخدام إجراء الطريقة العامة‎ .B ‏اب إلى كب 9 20 إلى لاج باستخدام إجراء الطريقة العامة‎ ١ ‏مثال‎ \o 1-Butyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one 3-(Butylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { : ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 7760 يبدأ من‎

Yiva

— ¢ Y —_ (Jase ‏جمء 5,717 مل‎ A) ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل مول).‎ ١6 ‏مل مول‎ +,00++,8V) butyraldehyde 'H NMR (DMSO-d) & ppm 10.71 (1H, br s), 6.74 (1H, t, J=3.1 Hz), 5.62 (1H,1,J=2.6

Hz) 5.19 (1H, s), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.04 (2H, q, J=6.6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.34 (2H, m), 1.25 (3H, ‏با‎ J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz); °

MS (ESI) m/z 211 (M +1). 1-Butyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one ( ‏ب‎ ‎: ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة صلبة بناتج 4 4 7 يبدأ من‎ ‏مل مول)و‎ EAs aan, ٠١( 3-(butylamino)- 1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل مول).‎ 010A «Je ١ ( ethoxycarbonyl isothiocyanate ٠ 'H NMR (DMSO-de) ‏ة‎ ppm 12.38 (1H, (, 12.10 (1H, 5), 7.37 (1H, d, 1=2.9), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 4.36 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz);

MS (ESI) m/z 224 (M +1).

Y ‏مثال‎ ‎1-Isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one \o 3-(Isobutylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { : ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 7771 يبدأ من‎

‎3-amino- 1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ) 6 جم ‎7,١‏ مل مول) و ‎ isobutyraldehyde‏ (77ر0 +072 مل؛ ‎١,4‏ مل ‎(Use‏ ‎'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.68 (1H, 5), 6.74 (1H, t, J=3.0 Hz), 5.62 (1H. t, J=2.4 Hz),‏ ‎(1H, br s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.79 (1H, m), 1.26 (3H, ,‏ 5.30 ‎J=7.1 Hz), 0.90 (3H, s), 0.89 (3H, ٠: °‏ ‎BC NMR (DMSO-de) 8 ppm 160.9, 124.2, 95.0, 58.2, 52.4, 27.9, 20.0, 14.7;‏ ‎MS (ESI) m/z 211 (M +1).‏ ب ‎1-Isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة في ناتج 4 77 يبدأ من : ‎٠,79 aa ٠ YA) 3-(isobutylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ٠‏ مل مول)و ‎7,٠ «Ja +, YE) ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ مل مول). ‎ppm 12.36 (1H, brs), 12.13 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J=2.8 Hz),‏ ة ‎'H NMR (DMSO-dg)‏ ‎(1H, d, J=2.8 Hz), 4.21 (2H, d, =7.33 Hz), 2.44 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.90 (3H, s);‏ 6.34 ‎13C NMR (DMSO-dg) ppm 172.8, 152.4, 137.3, 127.7, 113.6, 97.1, 56.2, 26.4, 19.7,‏ ‎MS (ESI) m/z 224 (M +1). Vo‏ ‎Yiva‏

مثال ؟ ‎1-(Pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3 ,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎3-[(Pyridin-2-ylmethyl)amino}]-1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester {‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 4 75 يبدأ من : ‎r,t ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester °‏ جم و95,٠‏ مل مول) و ‎car, V +1,YV) 2-pyridinecarboxaldehyde‏ 5 00,¥ مل مول). ‎'H NMR (DMSO-d) 8 ppm 10.77 (1H, br s), 8.52 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.80-7.67 (1H, m),‏ ‎(1H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.3, 5.0 Hz), 6.71 (1H, t, 1-0 Hz), 6.10 (1H, br‏ 7.35 ‎s), 5.57 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.37 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.29 (3H, t,‏ ‎J=7.1 Hz); ٠١‏ ‎MS (ESI) m/z 246 (M +1).‏ ب ( ‎1-(Pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 714 يبدأ من : ‎3-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ) 4؛,» جم م ‎٠,74‏ مل مول) 5 ‎¢Ja +,19) ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ 1,17 مل مول).

_ oO ٠ _ 'H NMR ‏(و01180-1‎ ppm 12.34 (2H, brs), 8.49 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.73 (1H, m), 9 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.27 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.09 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.75 (2H, s); 13C NMR (DMSO-de) Sppm 173.4, 155.2, 152.6, 149.1, 137.1, 136.8, 127.9, 122.4, 121.2, 113.6, 96.9, 54.2; °

MS (EST) m/z 259 (M +1). ¢ ‏مثال‎ 1-(2-Fluoro-benzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one أ) تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج كمي يبدأ من : ‎cpa 8 0( 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ٠‏ 7,7 مل مول)؛ و ‎2-fluorobenzaldehyde‏ (4 7,٠مل»‏ 7, مل مول) باستخدام الإجراء العام ‎(STA‏ مع التعديلات التالية. بعد مرور © ساعات ‎pid‏ إضافة المزيد من ‎Yoo ) NaCNBHj;‏ مجم؛ 1 مل مول) ‏يتبعها مزيد من ‎١ cana) Yo) 2-fluorobenzaldehyde‏ مم)؛ ثم تم تقليب التفاعل طوال الليل. ‎'H NMR (DMSO-d) 8 ppm 12.41 (2H, br s.), 7.33 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.10 (1H, m,‏ ‎Hz), 7.01 (1H, m, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 6.12 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.72 (2H, s); \o‏ 7.5 ,1-7.5 ‎Yiva‏

—_ 0 \ _ 13C NMR (DMSO-d) 8 173.9, 161.4, 159.0, 152.9, 137.1, 129.6, 129.5, 128.5, 128.1, 128.1, 125.0, 124.9, 123.2, 123.0, 115.8, 115.6, 114.1, 96.9, 47.1, 47.1;

MS (ESI) m/z 276 (M +1). 1-(2-Fluoro-benzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-one ‏ب‎ : ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 48 7 يبدأ من‎ ٠ ‏مل‎ ١,١ ‏جم‎ 4 ©) 3-(2-fluoro-benzylamino)-1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل مول).‎ 7,9 «Jar, £8) ethoxycarbonyl isothiocyanate ‏مول)؛ و‎ 'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 12.41 (2H, br s.), 7.33 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.10 (1H, m,

J=7.5,7.5 Hz), 7.01 (1H, m, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 6.12 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.72 (2H, s); 13C NMR (DMSO-dg) § 173.9, 161.4, 159.0, 152.9, 137.1, 129.6, 129.5, 128.5, 128.1, ١ 128.1, 125.0, 124.9, 123.2, 123.0 115.8, 115.6, 114.1, 96.9, 47.1, 47.1;

MS (ESI) m/z 276 (M +1). o ‏مثال‎ ‎1-[2-(2-Methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]-2-thioxo-1,2,3 ,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one Vo

‎Y —‏ م — ‎3-Hydroxy-2-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde 1‏ تمت إضافة ‎2-Chloroethyl methyl ether‏ )¥ 7 مل؛ 90.7 مل مول) في صورة قطرات إلى خليط من ‎V) 2,3-dihydroxybenzaldehyde‏ جم ار 8 مل ‎A,£Y) potassium iodide «(Use‏ جم؛ 590.19 مل مول) 5 ‎V,V) ) potassium carbonate‏ جم؛ 85,4 مل مول) في ‎A+) DMF‏ ‎٠‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في وسط ‎nitrogen‏ لمدة يومين أو عند درجة حرارة 76 لمدة يومين. تم فصل خليط التفاعل بين ‎ammonium chloride‏ المشبع ‎(aq)‏ ‏و:ا011:0. تمت إعادة استخلاص ‎shall‏ المائي بواسطة ‎CHCl‏ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحي؛ وتم تجفيفها ‎((NaySO,)‏ وتبخيرها على 48 . نتج عن التتقية بواسطة كروماتوجرف العمود الوميضي (تدرج ‎heptane/ethyl acetate‏ ؛ صفر إلى 790 ‎ethyl acetate ٠‏ الذي تتم تنقيته أيضاً بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(aa sl‏ (تدرج ‎heptane‏ ‎ethyl acetate]‏ ؛ صفر إلى 7460 ‎(ethyl acetate‏ للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎١ 9‏ جم؛ ‎("١ ١‏ في صورة زيت. ‎ppm 10.34 (1H, brs), 9.88 (1H, brs), 7.16 (2H, m), 7.05 (1H,‏ ة ‎'H NMR (DMSO-dq)‏ ‎m), 4.25 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.26 (3H, m);‏ ‎BC NMR (DMSO-dg) Sppm 190.5, 150.7, 149.6, 129.9, 124.1, 122.6, 116.9, 72.1, 70.9, yo‏ ;57.9 ‎MS (EST) m/z 197 (M +1),‏ ب ‎2-(2-Methoxyethoxy)-3-propoxybenzaldehyde‏ ‏تمت إضافة ‎5,٠ 4) 1-Todopropane‏ مل؛ و١٠,.٠؟‏ مل ‎(Use‏ إلى محلول من : ‎Yiva‏

_ ‏م‎ "3 _ potassium ‏مل مول) رن‎ ١5,8 ‏جم؛‎ ١ ) 3-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde "1٠٠0 ‏مل) وتم تقليب الخليط عند‎ A) DMF ‏مل مول) في‎ 7٠,٠١ ‏جم؛‎ ,7١( carbonate ‏المشبع‎ ammonium chloride ‏تم فصل خليط التفاعل بين‎ . nitrogen ‏طوال الليل في وسط‎ ‏وتركيزه‎ (Na;S04) ‏الطور العضوي بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه‎ Jue ‏تم‎ . CHClo (aq.) ‏ه للحصول على المركب المذكور بالعنوان في ناتج كمي (8,) في صورة زيت. تم استخدام هذه‎ ‏المادة في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية.‎ '"H NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 10.37 (1H, s), 7.36 (1H, m, 1-0 Hz), 7.26 (1H, m), 7.17 (1H. t, J=7.8 Hz), 4.28 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.62 (2H, m), 3.26 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 13C NMR (DMSO-dg) 8 ppm 190.3, 152.1, 150.9, 129.6, 124.4, 119.4, 11 7.8,72.5,70.9, Vo 70.0, 57.9, 22.1, 10.4;

MS (ESI) m/z 239 (M +1).

He 3-{[2-(2-Methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]amino } - 1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester \o : ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج كمي 7160 يبدأ من‎ ‏مل مول)؛ و‎ ١,7١7 ‏جم‎ oY ©) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (Use ‏مل‎ ٠,0 Vg par, Ate, EY) 2-(2-methoxyethoxy)-3-propoxybenzaldehyde

Yiva

—_ 0 $ — 'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.69 (1H, br s), 7.13 (1H, 5), 7.6.99 (2H, m), 6.70 (1H, m), 5.63 (1H, m), 4.92 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.52 (2H, ‏به‎ J=5.8 Hz), 4.19 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.92 (2H, t, 126.4 Hz), 3.59 (2H, m), 3.32 (3H, 5), 1.76 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.1 Ha), 1.00 (3 H, m);

MS (ESI) m/z 377 (M +1). ° ‏د):‎ ‎1-[2-(2-Methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]-2-thioxo-1,2,3,5 -tetrahydro-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one : ‏صلبة بناتج 717 تبدأ من‎ sale ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة‎ 3-{[2-(2-methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]amino }- 1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ٠١ ester ‏مل مول).‎ 7,7١ cde +, YT ) ethoxycarbonyl isothiocyanate "HNMR (DMSO-dg) & ppm 12.43 (1H, brs), 12.31 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.96-6.85 (2H, m), 6.41 (1H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 6.02 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.71 (2H, s), 4.23 (2H, m), 3.95 (2H, ‏ا‎ J=6.3 Hz), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, 5), 1.82-1.72 2H, m), 1.02 ٠ (3H, t, J=7.4 Hz);

MS (ESI) m/z 390 (M +1).

مثال “ ‎1-(6-Ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-‏ ‎one‏ ‎6-Ethoxy-pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester {‏ تمت إضافة ‎YALA «Je 7,7( Ethyl iodide‏ مل ‎(Use‏ إلى معلق من : ‎6-hydroxy-pyridine-2-carboxylic acid‏ ( اجم» ‎V,Y‏ مل مول) وكربونات فضة ‎(I)‏ (؛ جم ‎JV EE ©‏ مول) في وا0110 ‎7١(‏ مل). تم تقليب المعلق في درجة حرارة محيطة لمدة “ أيام. تمت إزالة المادة غير الذائبة بواسطة التنقية وتم غسل المادة الصلبة بواسطة وا0110. تم تركيز الرشيح للحصول على المركب ‎OSA‏ بناتج كمي ) ا جم) في صورة زيت. ثم استخدام هذه المادة في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎ppm 7.65 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.45 (2H, gq, J=7.0 Hz), 4.41 (2H,‏ & (يلط) ‎'H NMR‏ ‎q, J=7.3 Hz), 1.40 (6H, m); Vo‏ ‎MS (ESI) m/z 196 (M+1).‏ ‎(6-Ethoxy-pyridin-2-yl)-methanol (=‏ تمت إضافة ‎0,Y) NaBH,‏ جم؛ ‎VOY‏ مل ‎(Use‏ في صورة أجزاء أثناء ‎vo‏ دقيقة إلى : ‎V,© «pa 1,0) 6-ethoxy-pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester‏ مل مول) في ‎Vo) EtOH‏ ‎\o‏ مل ( . تم زقَ ِ تقليب الخ لخليط الناتج لمدةٌ يومين في حر ارة محيطة . ‎Cad)‏ إضافة الما ءِ وتم استخلاصض الخليط بواسطة ‎a CH,Cl,‏ تجفيف الطور العضوي ‎«(NaySO4)‏ وتمت تنقيته وتركيزه

_ 4 م -_ للحصول على الناتج المذكور بالعنوان ) ‎PEN +, AO‏ بناتج 5 في صورة زيت. ثم استخدام هذه المادة في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎'H NMR (CDCl3) 6 ppm 7.55 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.1 Hz),‏ ‎(2H, d, J=5.3 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.46 (1H, t, J=5.2 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.1‏ 4.66 ‎Hz). °‏ ‎6-Ethoxy-pyridine-2-carbaldehyde (‏ ثمت إضافة ‎١,4 (Je ٠,6 ) DMSO‏ مل مول) في 110 ) ‎٠١‏ مل) بالتقطير إلى محلول من كلوريد أوكساليل ‎Y)‏ مولار في ‎7,١ «CHCl‏ مل؛ ‎1,١‏ مل مول) في .11:01 ‎٠١(‏ مل)؛ عند درجة 0 . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎6١‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة : ‎«AO ( (6-Ethoxy-pyridin-2-yl)-methanol ٠١‏ جم 5,1 مل مول) في ‎CHCl,‏ (ه مل) ‎DMSO‏ (؛ ‎(a‏ في صورة قطرات. تم تقليب الخليط عند درجة ‎Te‏ لمدة ؟ ساعات ثم تم تركه ليدفء حتي درجة ‎7١‏ وتمت إضافة 1517 )1 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة محيطة لمدة 660 دقيقة ‎٠.‏ ثمث إضافة الماء واستخلاص الخليط بواسطة ‎.CH,Cl,‏ ثم عسل الطور العضوي بواسطة المحلول الملحي ‘ وتم تجفيفه ‎oS Sg ‘ (Na2S04)‏ ثمث إضافة ‎Diethyl ether ٠‏ إلى مادة المتبقية وتمت إزالة مادة غير قابلة للذوبان بواسطة التنقية. تم تركيز الرشيح للحصول على المركب الرئيسي ) ‎a‏ جم) بناتج ‎IV‏ في صورة مادة صلبة .تم استخدام المنتج الخام في الخطور التالية دون مزيد من التنقية. ‎'H NMR (CDCl3) ppm 9.93 (1H, 5), 7.71 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.94 (1H, d,

J=8.3 Hz), 4.46 (2H, d, J=7.1 Hz), 1.42 3H, t, J=7.1 Hz).

Yiva

-_ 7 م — د) تمت إضافة : ‎3-[(6-Ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎Acetic acid‏ ‎YF)‏ مل) إلى ‎6-ethoxy-pyridine-2-carbaldehyde‏ )04,+ جم؛ 7,5 مل مول)؛ و ‎٠ ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ٠‏ جم؛5,٠‏ مل مول) في ‎ethanol‏ ‎Ye )‏ مل). بعد مرور 1,0 ساعة؛ تمت إضافة ‎٠ ,V¢ ) NaCNBH;‏ جم؛ ‎Je V4‏ مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة محيطة لمدة ‎١9‏ ساعة. تمت إزالة المذيب فى وسط ‎of sie‏ تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى المادة المتبقية؛ وتمت إزالة ‎sald)‏ المتبقية بواسطة التنقية. ثم تركيز الرشيح وتنقية المنتج الخام من خلال كروماتوجراف العمود الوميضي ‎heptane)‏ ‎٠‏ /تدرج ‎ethyl acetate‏ ؛ ‎sia‏ إلى 7785 ‎ethyl acetate‏ )؛ للحصول على ¥0,+ جم )£0 ّ( من المركب الناتج في صورة مادة صلبة . ‎'H NMR (CDCl3) 8 ppm 8.16 (1H, br s), 7.50 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.70 (1H,‏ ‎J=8.1 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.71 (1H, m), 4.38 (5H, m), 1.37‏ يك ‎brs), 6.57 (1H,‏ ‎(6H, m);‏ ‎MS (ESI) m/z 290 (M+1). vo‏ ه): ‎1-(6-Ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-‏ ‎one‏

— OA -—

تمت إضافة ‎NY ( ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ جم؛ 560 مل مول) إلى : ‎ethyl ester‏ متم ‎3-[(6-ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic‏ ‏) 9 ,0 جم؛ ‎AY‏ ,+ مل مول) في 011:07 (5 ‎(Ja‏ وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة محيطة لمدة ‎YO‏ دقيقة. تم تبخير المذيب وتمت إضافة ‎NaOEt JY sa ١,4‏ في ‎٠١7 «Ja ¥) ethanol‏ مل © مول) إلى المادة المتبقية وتم إرجاع الخليط لمدة ‎١,5‏ ساعة أخرى. تم تبخير الخليط» وتمت إذابة المادة المتبقية في الماء وتم تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى رقم الهيدروجيني ‎pH‏ متعادل بواسطة ‎١‏ مولار من ‎٠ HCI‏ ثم جمع المادة الصبة الناتجة؛ وغسلها » وتجفيفها للحصول على الناتج الخام . تمت تنقية هذه المادة بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان

‎YA)‏ مجم؛ ‎١١‏ #( في صورة مادة صلبة. ‎'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 12.32 (2H, br s), 7.62 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.78 ٠١‏ ‎(1H, d, J=7.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.13 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.65 (2H, 5), 4.17 (ZH,‏ ‎q, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, 7, J=7.0 Hz);‏ ‎3C NMR (DMSO-dg) 6 173.5, 162.7, 152.8, 152.5, 139.6, 137.2, 127.8, 113.9, 113.6,‏ ;14.3 ,53.8 ,61.0 ,97.0 ,109.0 ‎MS (ESI) m/z 303 (M+1). Vo‏ ‎Yiva‏

-_ 9 م _ مثال ‎١7‏ ‎1-Piperidin-3-ylmethyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎3-Formyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester {‏ تمت إضافة ‎A) DMSO‏ ).+ مل؛ و7,3 مل ‎(Use‏ في ‎(Je £) CHCl‏ عند درجة ‎YA‏ .تم تقليب الخليط الناتج عند ‎TA‏ لمدة 10 دقيقة. تمت إضافة : ‎3-Hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎Wacker et al.

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 1785-1789) °‏ -( ‎vy, yy )‏ جم؛ ‎١‏ مل مول) في ‎(Ja ¢ ) CHCl,‏ في صورة قطرات وبعد مرور 488310 من التقليب عند درجة حرارة ‎VA‏ ّ تمت إضافة ‎٠ (Ja 1 ) EtsN‏ ثم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة محيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة الماء واستخلاص الخليط بوامسطة ‎Diethyl ether‏ « وتم تجفيف الطبقة العضوية (,048750 وتركيزها للحصول على المنتج في صورة زيت ‎GY)‏ ‎٠‏ جم؛ بناتج 797). تم استخدام هذا المنتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎MS (ESI) m/z 214 (M +1).‏ ب : ‎3-[(2-Ethoxycarbonyl-1H-pyrrol-3-ylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏

- و - تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج ‎77٠0‏ يبدأ من : ‎.3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎ppm 8.29 (1H, brs), 6.70 (1H, s), 5.67 (1H, m), 4.27 (2H, m), 3.93‏ ة ‎'H NMR (CDCl3)‏ ‎(1H, br s), 3.85 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.10-2.94 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, brs),‏ ‎J=6.8 Hz), 1.22 (1H, °‏ ا ‎(1H, m), 1.76 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.42 (9H, 5), 1.31 (3H,‏ 1.85 ‎m);‏ ‎MS (ESI) m/z 352 (M +1).‏ ‎1-Piperidin-3-ylmethyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (@‏ ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج ‎٠‏ باستخدام : ‎3-[(2-ethoxycarbonyl-1H-pyrrol-3-ylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert- ٠١‏ ‎butyl ester‏ (لا 9 مجم؛ ‎TV‏ ,+ مل مول) والحصول على ‎ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ )¥1 مجم؛ ‎7١‏ مل مول) باستخدام الإجراء العام 5؛ بالتعديلات التالية.بعد تفاعل التحويل إلى حلقة في وجود قاعدة؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار ‎(de +,¥) HCL‏ إلى التفاعل يتبع ذلك التسخين في مفاعل به ‎٠‏ _ميكروويف لمدة ؛ساعات عند ‎٠٠١‏ . تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ‎٠٠١ xY4 018 Atlantis‏ مم؛ وعمود © ميكرو لتر. يتم تشغيل درجة الميل بواسطة ‎١ | acetonitrile‏ مسولار ‎ammonium acetate‏ في ‎Jo‏

‎<MilliQ Water 1 acetonitrile‏ تبدأ من صفر / إلى ‎acetonitrile 75٠‏ ؛ في ‎V0‏ دقيقة. معدل تدفق ‎Vo‏ مل/دقيقة. ‎NMR (Methanol-d4) 6 ppm 7.23 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2 Hz), 4.46 (1H,‏ يز ‎m), 4.23 (1H, m), 3.22 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.58 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.62 (1H, m),‏ ‎(1H, m); °‏ 1.42 ‎NMR (Methanol-d4) 6 178.8, 154.7, 139.3, 129.5, 115.3, 97.8, 53.7, 48.0, 45.2, 34.5,‏ 36 ;27.6,23.2 ‎MS (ESI) m/z 265 (M+1).‏ مثال ‎A‏ ‎1-Butyl-4-thioxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one ٠‏ تمت إضافة ‎Ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ )¥),+ مل؛ ‎١١١‏ مل مول) إلى ‎١١١ cpa oY ¥) 3-(butylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ مل مول) في ‎(Je ©) toluene‏ وتم تسخين الخليط عند 0 لمدة ١ساعة.‏ تم فصل الرشيح بالتنقية وغسله بواسطة ‎hexane‏ تمت معالجة الناتج الوسيط ‎(aa v0 0) potassium hydroxide‏ 9,9 مل ‎١‏ مول) في ماء ) 9 مل)؛ وثم تسخينه حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎Yo‏ ساعة. بعد تبريده لدرجة حرارة الغرفة تم تعديل الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ إلى رقم الهيدروجيني ‎pH‏ © بواسطة ‎VY‏ ‏مولار ‎HCL‏ تم جمع المادة المترسبة بالتنقية وغسلها بالماء. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان ) ‎١‏ مجم؛ 1 ( في صورة مادة

'H NMR (DMSO-d¢) 8 ppm 12.04 (1 H, brs), 11.95 (1 H, brs), 7.40 (1 H, 5), 6.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.84 2 H, t,J=7.2 Hz), 1.66 — 1.56 (2 H, m), 1.32 (2 H, m), 0.89 (3 H, t,

J=7.3 Hz);

MS (ESI) m/z 224 (M +1). 9 ‏مثال‎ ٠ 1-(2-Isopropoxyethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d ]pyrimidin-4-one 3-[(2-Isopropoxyethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { ‏جم؛ 0,57 مل مول) إلى محلول من‎ V,A¢) Trichlorocyanuric acid ‏تمت إضافة‎ ‏مل). تم تبريد خليط‎ ¥) CHCl ‏مل مول) في‎ 7١ can +,V0) 2-isopropoxyethanol ‏مل مول) في صورة‎ ٠6 ‏جم؛‎ +, TY) ‏بحرص‎ TEMPO ‏وتمت إضافة‎ Lio ‏التفاعل إلى‎ 1. ‏دقيقة ثم تمت تنقيته بواسطة‎ 7١0 ‏أجزاء صغيرة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏عند درجة صفرء أثناء التتقية. تمت‎ dab ‏ثم حفظ الخليط‎ ٠ CH,Cl; ‏السيليت وغسله بواسطة‎ : ‏إلى خليط تم تقليبه من‎ aldehyde ‏إضافة محلول‎

HOAc 5 ‏مل مول)‎ 8,4١ ‏جم؛‎ +,AY) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تم تقليب الخليط لمدة‎ . (Je °) methanol ‏مل مول) عند درجة صفر ¢ في‎ Yo A ‏ملء‎ ١" ) Vo ‏بعد التقليب عند درجة‎ ٠ ‏مل مول)‎ 5,41١ ‘p> ٠ Ve ) NaCNBH; ‏إضافة‎ Ciel ‏دقيقة؛ ثم‎ XY. ‏وتنقيته بواسطة‎ silica gel ‏ساعة؛ تم تبخير الخليط بواسطة‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ethyl 7٠٠١ ‏صفر إلى‎ ethyl acetate/ heptane ‏(تدرج‎ ara gl) ‏كروماتوجراف العمود‎

Yyva

— 1 Y — ‏مل 6+ 06 مل مول) في صورة‎ o,f ) ‏للحصول على المركب المذكور بالعنوان‎ ( acetate ‏زيت.‎ ‏يرا‎ NMR (DMSO0-ds) ‏صصمدة‎ 10.72 (1H, brs), 6.76-6.74 (1H, m), 5.66-5.65 (1H, m), 5.34(1H, brs), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.59-3.49 (3H, m), 3.15 (2H, q, J=5.6 Hz), 1.26 (3H, ‏ا‎ J=7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.08 (3H, s); °

MS (ESI) m/z 241 (M +1). 1-(2-Isopropoxyethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‏ب‎ ‎: ‏تم تحضير المركب المذكور بالعنوان (17,٠جم؛ 777) وفقاً للطريقة العامة 3[ باستخدام‎ 7,51١ ‏جم‎ +,V) 3-[(2-isopropoxyethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل مول).‎ 1,96 «Ja + t+) ethoxycarbonyl isothiocyanates ‏مل مول)‎ 1 ‏رأ‎ NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 12.74 (2H, br s), 7.35 (1H, ‏به‎ J=2.8 Hz), 6.29 (1H, d, J=3.0

Hz), 4.49 (2H, ‏ا‎ J=6.3 Hz), 3.72 (2H, ‏,ا‎ J=6.3 Hz), 3.60-3.58 (1H, m), 1.02 (3H, s), 1.01 (3H, s);

MS (ESI) m/z 254 (M +1).

Yo ‏مثال‎ Vo 1-(2-Methoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- one

Yiva

‎A ¢ —‏ —- ‎3-[(2-Methoxy-2-methylpropyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ester {‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 775 يبدأ من : ‎You ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ؛ جم ‎٠,١7‏ مل مول) و ‎»77١( (3652579) 2-methoxy-2-methylpropanal‏ جم؛ ‎YE‏ مل مول) باستخدام الطريقة م٠‏ العامة م لكن بالتعديلات التالية. بعد مرور 6“ ساعات أخرى تمت إضافة : ‎2-methoxy-2-methylpropanal‏ )10 )+ جم؛ ‎٠,17‏ مل مول) وتم بعد ذلك تقليب الخليط طوال الليل. ‎J=3.0 Hz), 5.64 (1H, t, 1-6‏ ا ‎ppm 10.69 (1H, brs), 6.74 (1H,‏ ة (و0150-0) ‎'H NMR‏ ‎Hz), 5.33 (1H, brs), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.11 (3H, 5), 3.03 (2H, d, J=5.8 Hz), 1.26‏ ‎(3H, t,J=7.1 Hz,), 1.13 (6H, s); \‏ ‎MS (ESI) m/z 241 (M +1).‏ ب): ‎1-(2-Methoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-‏ ‎one‏ ‎١‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج 77 يبدأ من : ‎3-[(2-ethoxy-2-methylpropyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏

د مج ‎hl‏ — ‎٠٠8 can +, YAY)‏ مل مول) 5 ‎ ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ )¥ ,+ ملء ‎١#“‏ مل مول) باستخدام الإجراء العام 5 ولكن بالتعديل التالي. تم إجراء التفاعل في مفاعل ميكروويف لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ‎ppm 12.29 (1H, brs), 12.17 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J=2.76), 6.29‏ ة ‎'H NMR (DMSO-dg)‏ ‎(1H, d, J=2.76), 4.58 (2H, br s), 3.12 (3H, s), 1.21 (6H, s); °‏ ‎MS (ESI) m/z 254 (M +1).‏ مثال ‎١١‏ ‎1-(2-Ethoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎2-Bromo-1,1 -diethoxy-2-methylpropane(|‏ ‎٠‏ تم تركيب المنتج وفقاً لإجراء معدل تم وصفه في طلب البراءة الأمريكي 107074 . نمت إضافة ماء ‎07,١ (Je 4 °) bromine‏ مل مول) في ‎(Je YY ) ethanol‏ وتقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎4٠0‏ دقيقة. تمت إضافة مزيد من ماء ‎«Ja +,¥) bromine‏ 5,87 : مل مول). تمت معادلة الخليط الناتج بإضافة ‎aa¥,0) calcium carbonate‏ 15,7 مل مول). تم فصل ‎488d calcium carbonate‏ بالتنقية وتم سكب الرشيح داخل خليط ماء مطج. تم ‎vo‏ استخلاص الطور المائي ‎«CHCl‏ وتجفيفه ‎¢(NazS04)‏ وفصله وتركيزه. بعد التقطير المفرغ؛ تم الحصول على المنتج المذكور بالعنوان ‎٠٠١(‏ جمء 7797). ‎'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 4.43 (1H, s), 3.80-3.73 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.15 (6H, t,‏ ‎J=7.1 Hz).‏ ‎Yiva‏

ب) ‎2-Ethoxy-2-methylpropanal‏ ‏ثم تركيب المنتج وفقاً لإجراء ثم وصفه بطلب البراءة الأمريكي رقم ‎Ye ١748‏ . تمت إضافة ‎YO ax 9,17( 2-ethoxy-2-methyl propionaldehyde‏ مل مول) في صورة قطرات إلى ‎Y, TO) potassium bitartrate‏ جم؛ ‎VY,0‏ مل ‎(Use‏ في ماء منزوع التأين تم تسخينه حتى درجة 0 حرارة الإرجاع )0 ‎YY,‏ مل) لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. تم تسخين الخليط الناتج حتى درجة الإرجاع لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم فصل المذيب والناتج بالتقطير . تمت إضافة ‎Ammonium sulfate‏ (إجمالي ‎Ao‏ ‏جم) إلى خليط المذيب- المنتج. تم تقليب الخليط ثم تم فصل الطورين وتم تقطير الطور العلوي (700 can 1,10( ‏للحصول على المنتج المذكور بالعنوان‎ calcium chloride ‏من‎ ‎MS (CI) m/z 117 (M +1). 3-[(2-Ethoxy-2-methylpropyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester: fd ٠١ 3-amino-1H- ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج 777 يبدأ من‎

A ‏مل مول) باستخدام الإجراء العام‎ ٠,٠١ cpa, Yo 0) pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏ولكن بالتعديل التالي. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 44 ساعة.‎ '"H NMR (CDCls) 8 ppm 6.74 (1H, br s), 5.70 (1H, br s), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.54- 3.47 (2H, m), 3.44 (2H, ‏و‎ J=7.6 Hz), 3.12 (2H, d, J=4 Hz), 1.25 (6H, s), 1.20 (3H, t, \o

J=7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz);

MS (ESI) m/z 255 (M +1).

Yiva

د): ‎1-(2-Ethoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت إذابة : ‎3-(2-Methoxy-2-methyl)-propylamino-1H-pyrrole-2 carboxylic acid ethyl ester‏ ‎cane, Yao ) 0‏ 9 لأ مل مول) في م0110 ) ‎(Je Y‏ عند درجة حرارة الغرفة في وسط ‎nitrogen‏ ‏تمت إضافة ‎Jo ٠,١7 «de +) Y) ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ مول) في صورة قطرات وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير المذيب وتمت إضافة ‎١ ) sodium ethoxide‏ مولارء في ‎١,54 + ethanol‏ مل؛ و94 مل مول) وتم تسخين التفاعل عند درجة حرارة معتدلة لمدة ‎EA‏ ساعة. ‎ppm 6.74 (1H, br s), 5.70 (1H, br s), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.54- Ve‏ & (و020) ‎'H NMR‏ ‎J=7.6 Hz), 3.12 (2H, d, J=4 Hz), 1.25 (6H, s), 1.20 (3H, t,‏ و ‎(2H, m), 3.44 (2H,‏ 3.47 ‎J=7.4 Hz),‏ ‎(3H, t, J=7.6 Hz);‏ 1.19 ‎MS (ESI) m/z 255 (M +1).‏ ‎٠‏ د): ‎1-(2-Ethoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت إذابة :

‎A —_‏ 5 _ ‎3-(2-Methoxy-2-methyl)-propylamino-1H-pyrrole-2 carboxylic acid ethyl ester‏ ‎١79 aan, Yer)‏ مل مول) في ‎(Je Y) CHCl‏ في درجة حرارة الغرفة في وسط ‎nitrogen‏ ‏تمت إضافة ‎٠.١7 ؛»لم“١١( ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ مل مول) في صورة قطرات وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير المذيب وتمت إضافة ‎١( sodium ethoxide ٠‏ مولار في ‎ethanol‏ ؛ 94 مل؛ و94 مل مول) وتم تسخين التفاعل إلى درجة 50 لمدة ‎£A‏ ساعة. تمت إضافة الماء ‎(Je)‏ وتم تعديل الرقم الهيدروجينى ‎PH‏ إلى متعادل بواسطة ؟ مولار ‎HCL‏ تم جمع المادة المترسبة بواسطة التتقية وتمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان بناتج 776 ‎oY)‏ جم). ‎ppm 12.22 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=3‏ ة ‎'H NMR (DMSO-dg)‏ ‎J=7.0 Hz); ٠١‏ ,ا ‎Hz), 4.60 (2H, br s), 3.40-3.34 (3H, m), 1.22 (6H, s), 1.04 (3H,‏ ‎MS (ESI) m/z 267 (M +1).‏ مثال ‎١١‏ ‎1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎(i‏ : ‎4-[(2-(Ethoxycarbonyl)-1H-pyrrol-3-ylamino)-methyl]piperidine-1-carboxylic acid tert- Vo‏ ‎butyl ester‏ تم تخضير المركب المذكور بالعنوان )10 ‎cane,‏ + )7( وفقاً للطريقة العامة ‎A‏ تبدأ من : ‎A) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ »جم 4.4 مل مول) و

(P. C. Ting et al., Bioorganic & .4-formylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 491-494) (0.98 g, 4.6 mmol. "H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.70 (1H, br s), 6.74 (1H, br s), 5.65 (1H, br 5), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.95 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.65 (2H, br s), 1.66 (2H, d, J=12.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.07-0.95 (2H, m); °

MS (ESI) m/z 352 (M +1). : ‏ب‎ ‎1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‏مول) إلى محلول تم تقليبه‎ Jar 68 ‏جم‎ 00 A) Ethoxycarbonyl isothiocyanate ‏تمت إضافة‎ : ‏من‎ ٠ 4-[(2-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrrol-3-ylamino)-methyl]piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester ‏مل)وتم تقليب الخليط عن درجة حرارة الغرفة‎ 7( CHCl ‏مل مول) في‎ 44 cane, V 0) ١( ethanol ‏لمدة ا ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرخ وتم امتصاص المادة المتبقية في‎ ‏مول) . تم تسخين الخليط الناتج في مفاعل‎ Jars TV cpa, 0) 0) sodium ‏مل) تشتمل على‎ vo ‏وثم‎ (Je ., °) HCL ‏مولار‎ ١ ‏ثمت إضافة‎ ٠. ‏دقائق‎ ٠١ ‏لمدة‎ YY. ‏ميكروويف عند درجة حرارة‎ ‏دقائق. تم‎ ةدمل‎ ٠٠١ ‏تسخين خليط التفاعل مرة أخرى في ميكروويف عند درجة حرارة‎ ‏وتم‎ HCL ‏متعادل بواسطة ¥ مولار‎ pH ‏إلى رقم الهيدروجيني‎ pH ‏تعديل الرقم الهيدروجيني‎

= و تركيز المحلول في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ للحصول على المركب المذكور بالعنو ان ‎٠ YA)‏ جم ‎Yeo‏ 0 في صورة مادة صلبة. ‎ppm 7.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=2.8 Hz), 4.27 (2H, br‏ ة ‎'H NMR (DMSO-dg)‏ ‎J=10.4 Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 1.50 (2H, d,‏ ,ا ‎s), 2.95 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.40 (2H,‏ ‎J=10.8 Hz), 1.37-1.20 (2H, m); °‏ ‎ppm 173.2, 152.9, 137.6, 128.1, 114.0, 97.5, 55.2, 45.5, 34.7,‏ ة ‎13C NMR (DMSO-dg)‏ ;30.0 ‎MS (ESI) m/z 265 (M +1).‏ مثال ‎١١‏ ‎1-[(1-Methylpiperidin-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2-d]pyrimidin-‏ ‎4-one‏ ‏ثمث إذابة : ‎1-Piperidin-3-ylmethyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ (مثال ‎AY ) (Vv‏ ,جم ‎Jar, FO‏ مول) في ‎(Je ¥) methanol‏ وتمت إضافة ‎¥V) formic acid‏ / ماني ¢ ‎٠ o q‏ مل 4 7 0“ ‎Ja‏ مول) . ثم بعد مرور خمس دقائق من التقليب في درجة حرارة الغرفة تكون المادة المترسبة. تمت إضافة ‎NaCNBH;‏ ) 17 ,جم ‎EY‏ مل مول) وتم تقليب ‎١‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم تنقية

المادة الصلبة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري؛ للحصول على المركب المذكور بالعنوان

‎YY )‏ جم "7 كمادة صلبة بيضاء. ‎NMR (DMSO-d) 8 ppm 12.22 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.33 (1H, 5), 4.27‏ يرا ‎(2H, br s), 2.61-2.5 (1H, m), 2.36-2.30 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.93-1.82 (3H, m), 1.65-‏ ‎(2H, m), 1.44-1.32 (1H, m), 1.16-1.07 (1H, m); °‏ 1.52 ‎'3C NMR (DMSO-dg) 8 ppm 173.2, 152.9, 137.6, 128.1, 114.0, 97.3, 59.2, 56.0, 53.3,‏ ,24.7 ,46.7,34.9,27.7 ‎MS (ESI) m/z 279 (M +1).‏

‎١ 4 ‏مثال‎ ‎1-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ٠١ d]pyrimidin-4-one

‎Methyl {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}(4-methoxyphenyl)acetate {‏ تمت إضافة ‎aa), ©) TBDMSCI‏ 5 9,4¢ مل مول) 5 ‎can) ) imidazole‏ 4,7 امل مول) إلى محلول من ‎methyl hydroxy-(4-methoxyphenyl)acetate‏

‎١7 cpa) 7) acetate (Teodozyj Kolasa et al., J.

Org.

Chem., 1987, 22, 4978-4984) ١٠٠‏ مل ‎(Use‏ في ‎A) DMF‏ مل)وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة "ساعة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط بواسطة ‎ether‏ 016171. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها؛ وتنقيتهاء وتم تركيزها للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎(FAY pa)‏

‎Yiva

"H NMR ‏(ول0)‎ 6 ppm 7.39 (2H, d, 1-8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.19 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.03 (3H, s). {[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy } (4-methoxyphenyl)acetaldehyde ‏ب‎ ‎«a>+,0) Methyl {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}(4-methoxyphenyl)acetate ‏تمت إذابة‎ ‏تمت إضافة‎ . nitrogen ‏في وسط‎ VA= ‏وتم تبريده حتى‎ (Je V+) toluene ‏مول) في‎ لم٠,1١‎ ‏مل مول) على نحو بطيء وتم تقليب الخليط‎ ٠,97 «da ١,5 toluene ‏مولار في‎ ١( DIBAL ‏جم)؛ و‎ To) ‏ساعة. تم سكب خليط التفاعل إلى داخل خليط من الثلج‎ ١ ‏عند درجة -78 لمدة‎ ‏دقيقة. ثم فصل الطبقات وثم‎ Ye ‏ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ (Je Yo ‏ملعتت(‎ ‏الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها‎ Jue ‏استخلاص الماء بواسطة وا0110. تم‎ ‏من المركب المذكور‎ (par, £0) ‏وتنقيتها وتركيزهاء للحصول على 7959 من‎ (MgSO) ٠ ‏بالعنوان. تم استخدام المنتج على نحو مباشر في لاخطوة التالية دون مزيد من التنقية.‎ 'H NMR (CDCl;) 6 ppm 7.40-7.38 (2H, m), 6.89-6.87 (2H, m), 5.19 (1H, s), 3.81 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.03 (3H, (٠

He 3-{[2-{[tert-Butyl(dimethybsilylJoxy}-2-(4-methoxyphenyl)ethyl Jamino }-1H-pyrrole-2- Vo carboxylic acid ethyl ester : ‏باستخدام‎ A dle ‏وفقاً لطريقة‎ 0 8 cant, ١ 9 ‏ثم تحضير المركب المذكور بالعنوان‎ ‏مول) و‎ لم٠.١١‎ anv, 1) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester

Yyva

‎{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy ( (4-methoxyphenyl)acetaldehyde‏ ) ,جم ‎BAFTA‏ مول) ‎MS (ESI) m/z 417 (M -1).‏ د): ‎1-[2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]Joxy}-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-thioxo-1,2,3,5- ‎tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ° ‏تم تحضير المركب المذكور بالعنوان ‎cane, VY)‏ +72( وفقاً للطريقة العامة ‎B‏ باستخدام ‎3-{[2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl Joxy}-2-(4-methoxyphenyl)ethyl Jamino} -1H-pyrrole-2-‏ ‎carboxylic acid ethyl ester‏ ("٠,١٠جم؛ ‎6.7١‏ مل مول) و ‎£Y) ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ + ,+ مل ‎+,YV‏ مل ‎. ‏مول)‎ ye ‎'H NMR (DMSO-dg) & ppm 12.28-12.23 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34-7.33 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.33 (1H, brs), 5.53-5.50 (1H, m), 4.57 (1H, br 5), 4.15 (1H, br 5), 3.76 (3H, 5), 0.61 (9H, 5), 0.31 (3H, 5), 0.39 (3H, 5);

MS (ESI) m/z 432 (M +1). ‎<٠‏ ه): ‎1-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‎Yyva

تمت إضافة ‎١( Tetra-n-butylammonium flouride‏ مولار في ‎٠١7١ (THF‏ ملء و7١7١‏ مل مول) إلى : ‎1-[2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(4-methoxyphenyl)ethyl}-2-thioxo-1,2,3,5-‏ ‎tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏0 )1,000 جم؛ ‎VOY‏ مل ‎(Use‏ في ‎A) THE‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة 0 طوال الليل. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ؛ وتم غسل الطور العضوي يالماء والمحلول الملحي؛ وتم تجفيفه ‎«(MgSOy)‏ وتمت تنقيته وتركيزه. تمت تنقية هذه المادة الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎vv can, \ A)‏ %( في صورة مادة صلبة. ‎'H NMR )01150-86 ppm 12.20 (2H, br s), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.8‏ ‎Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.42-5.41 (1H, m), 5.28-5.24 (1H, ٠١‏ ‎m), 4.62-4.58 (1H, m), 4.19-4.16 (1H, m), 3.74 (3H, s);‏ ‎MS (ESI) m/z 316 (M -1).‏ مثال ‎Yo‏ ‎1-(2-Methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎3-[(2-Methoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester {‏ ‎vo‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة بيضاء في ناتج كمي يبدأ من : ‎3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ )+ *7,«جم» ‎7,7١‏ مل مول) و

دمج 7 -_ ‎YY ؛مج٠ YY) ortho-anisaldehyde‏ مل مول) باستخدام طريقة عامة ‎A‏ لكن بالتعديلات التالية. بعد تقليب طوال الليل؛ تم تبخير خليط التفاعل . تم امتصاص المادة الصلبة في ‎CHCl;‏ « وتمت تنقيتها وتبخير المذيب في وسط مفرغ؛ وتم استخدام هذا الناتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎MS (ESI) m/z 275 (M +1). °‏ ب ‎1-(2-Methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج 717 تبدأ من : ‎3-[(2-methoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ) 7 جم ‎7١١‏ ‏مل مول) و ‎7,7١7 «de +, 1) ethoxycarbonyl isothiocyanate‏ مل مول) باستخدام طريقة ‎٠‏ عامة 3 ولكن بالتعديلات التالية. تمت إذابة المنتج الخام في ‎١‏ مولار ‎7,7١7 aa¥,YV) NaOEt‏ مل مول) وتم التقليب عند درجة ‎٠‏ لمدة ¥ ساعات. ‎'H NMR (DMSO-d) 8 ppm 12.36 (2H, brs), 7.27 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.27-7.21 (1H, m),‏ ‎(1H, d, J=8.1 Hz), 6.82 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 5.96 (1H, d, J=2.8‏ 7.06 ‎Hz), 5.61 (2H, s), 3.89 (3H, s);‏ ‎Vo‏ مثال ‎A‏ ‎1-(3-Methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎Yiva‏

— 7 "1 —_ 3-[(3-Methoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { ‏جم) وتم‎ »,904( WATS ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج‎ 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تحضيره وفقاً لطريقة عامة م باستخدام‎ ‏مل مول).‎ YAR ‏(لا ,»جم‎ m-anisaldehyde ‏جم 7,74 مل مول) و‎ ,00 ) 'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.73 (1H, br s), 7.24-7.20 (1H, m), 6.90-6.86 (1H, m), ° 6.80-6.77 (1H, m), 6.71-6.69 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 5.59-5.58 (1H, m), 4.46 (1H, ‏ب‎ ‎J=5.8 Hz), 4.25 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.26 (3H, t,

J=17.1 Hz);

MS (ESI) m/z 275 (M +1). : ‏ب‎ ‎1-(3-Methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ٠١ ‏جم) ؛ وتم‎ ve Vd ) JAY ‏ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج‎ : ‏باستخدام‎ B ‏تحضيره وفقاً طريقة عامة‎ ‏جم؛‎ 54 ) 3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مول).‎ Ja, VA «Ja +,Y +) ethoxycarbonyl isothiocyanate ‏,مل مول) و‎ 'H NMR (DMSO-d¢) 8 ppm 12.41-12.34 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.23 (1H, t, Vo

J=8.0 Hz), 6.93-6.91 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.67 (2H, s), 3.71 (3H, s);

Yiva

MS (ESI) m/z 288 (M +1). ١١ ‏مثال‎ ‎1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‎3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { ‏جم) وتم‎ «,AYo ) J Ao ‏ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت بناتج‎ 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏باستخدام‎ A ‏تحضيره طبقاً للطريقة العامة‎ © ‏مل مول).‎ 7,89 »مج٠١,1497(‎ 24-dimethoxybenzaldehyde ‏مل مول) و‎ 7,47 cane 04) 'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 10.69 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, t, J=3.0

Hz), 6.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.3 Hz), 5.66 (1H, ‏,ا‎ J=2.5 Hz), 5.59 (1H, br s), 4.20-4.13 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 13C NMR (DMSO-d) & ppm 160.9, 159.6, 158.0, 129.2, 124.0, 120.0, 104.2, 98.3, 95.5, Ve 58.3, 55.4, 55.1, 43.6, 14.7;

MS (ESI) m/z 303 (M -1). : ‏ب‎ ‎1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2-d]pyrimidin-4-one ‏جم) وتم‎ ٠,١ A) 7&0 ‏مادة سائلة بناتج‎ by sa ‏ثم الحصول على المركب المكور بالعنوان في‎ ٠ : ‏باستخدام‎ B ‏تحضيره طبقاً طريقة عامة‎

Yiva

‎A) 3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ 17 جم؛ ‎¥,VY‏ مل ‎Y,VY «Jar, YY) ethoxycarbonyl isothiocyanate 5 (J se‏ مل مول). ‎'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 12.41 (1H, brs), 12.27 (1H, s), 7.27 (1H, t, ]=2.9 Hz), 6.77‏ ‎(1H, d, J=8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.41 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 5.95 (1H, t,‏ ‎J=2.3 Hz), 5.54 (2H, s), 3.88 (3H, 5), 3.72 (3H, s); °‏ ‎MS (ESI) m/z 318 (M +1).‏ مثال ‎YA‏ ‎1-[(3-Chloropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2-d]pyrimidin-4-‏ ‎one‏ ‎3-{[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]amino}-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester { Ve‏ ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج )74 ) ‎(p> ١‏ ‘ وتم تحضيره وفقاً لطريقة ‎A dale‏ باستخدام ‎3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎٠,96 cane, YT )‏ مل مول) و ‎3-chloropyridine-2-carbaldehyde‏ ‎٠ aa, YVY) (Nadeem Iqbal et al., J.

Med.

Chem. 1998, 41, 1827-1837)‏ ,امل ‎Vo‏ مول) . ‎'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.81 (1H, br s), 8.53-8.51 (1H, m), 7.94-7.92 (1H, m),‏ ‎(1H, m), 6.77-6.76 (1H, m), 5.74-5.73 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.20-‏ 7.40-7.36 ‎(2H, m), 1.30-1.27 (3H, m);‏ 4.15 ‎Yiva‏

MS (ESI) m/z 280 (M +1). ‏ب):‎ ‎1-[(3-Chloropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]|pyrimidin- ‎4-one ‏جم) وتم‎ oe ) Jo ‏ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة صلبة بناتج‎ ° : ‏باستخدام‎ B ‏تحضيرها وفقاً لطريقة عامة‎ 3-{[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]Jamino}-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مول).‎ Jer, YY ‏,»مل‎ 4) ethoxycarbonyl isothiocyanate ‏مول) و‎ Jar, VV cane YN 0) 'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 10.81 (1H, br s), 8.53-8.51 (1H, m), 7.94-7.92 (1H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 6.77-6.76 (1H, m), 5.74-5.73 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.20- ٠١ 4.15 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, m);

MS (ESI) m/z 280 (M +1).

Yq ‏مثال‎ ‎1-{[3-(2-Ethoxyethoxy)pyridin-2-ylJmethyl}-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ‎d]pyrimidin-4-one Vo

‎Ae —‏ - ‎3-(2-Ethoxyethoxy)-2-methylpyridine (i‏ تمت إضافة ‎Je) 0,9 pal, Y +) potassium carbonate‏ مول) إلى محلول تم تقليبه من : ‎3-hydroxy-2-methylpyridine‏ )° ؛جم؛ ‎١,١‏ مل مول) ‎2-chloroethyl ethyl ether y‏ ‎ca), V0)‏ 10,4 مل مول) في ‎DMF‏ (امل) وتم تقليب الخليط عند ‎Ve‏ طوال الليل. لم يكتمل ‎٠‏ التفاعل وتمت إضافة ‎١( 2-chloroethyl ethyl ether‏ مكافيء) 5 ‎V) potassium carbonate‏ مكافيء) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة 68 لمدة ‎A‏ ساعات. تمت إضافة الماء و ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎«(MgSOy4)‏ وترشيح؛ وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج ‎ethyl acetate/ heptane‏ ؛ من صفر إلى ‎ethyl acetate 758٠‏ )؛ للحصول على ‎٠0‏ 8,٠جم؛‏ ‎(ZVO) ٠‏ من المركب المذكور بالعنوان. ‎'H NMR (DMSO-ds) 6 ppm 8.03-7.99 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.18-7.14 (1H, m),‏ با ‎(2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.52 2H, q, 127.0 Hz), 2.35 (3H, 5), 1.12 3H.‏ 4.13-4.11 ‎J=6.9 Hz);‏ ‎MS (ESI) m/z 182 (M +1).‏ ب ( ‎3-(2-Ethoxyethoxy)pyridine-2-carbaldehyde‏ ‎٠‏ تم تسخين خليط من ‎3-(2-ethoxyethoxy)-2-methylpyridine‏ ( ,جم ‎Ja, Ya‏ مول) و ‎selenium dioxide‏ ) ١,»جم»‏ 7,79مل مول) في عل0ة*1,4-010 (١٠مل)‏ عند درجة ‎Vo‏ طوال الليل. بعد تبريد الخليط لدرجة حرارة الغرفة؛ وتم فصل الخليط وتم غسل المواد

الصلبة بواسطة ‎ethyl acetate‏ تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. لم يكتمل التفاعل وتمت إذابة المادة الصلبة في ‎V0) 1,4-dioxane‏ مل) وتمت إضافة ‎selenium dioxide‏ (٠7,١جم؛‏ ‎JaY, V4‏ مول). تم تسخين الخليط عند ‎٠١١‏ طوال الليل. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ (١٠مل)‏ وتمت تنقية الخليط. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎٠‏ الوميضي (تدرج ‎ethyl acetate heptane‏ ؛ صفر إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ )؛ للحصول على ¥ دجم ) 4( من المركب المذكور بالعنوان ‎٠‏ ‎ppm 10.23 (1H, 5), 8.35 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.77 (1H, 1-6‏ ة ‎١111111 (DMSO-dg)‏ ‎Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 4.29 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.55-3.49 (2H, m), 1.14-1.09 (3H,‏ ‎m).‏ ‎(z ٠١‏ : ‎3-({[3-(2-Ethoxyethoxy)pyridin-2-ylJmethyl ( amino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl‏ ‎ester‏ ‏تم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقة العامة ‎A‏ باستخدام : ‎Je) +A cane, YY) 3-(2-ethoxyethoxy)pyridine-2-carbaldehyde‏ مول) و م ‎Jet, VY ¢aa+, VY) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ مول). ‎ppm 10.76 (1H, s), 8.13-8.12 (1H, m), 7.46-7.44 (1H, m), 7.30-‏ ة ‎'H NMR (DMSO-d¢)‏ ‎(1H, m), 6.76-6.75 (1H, m), 6.29 (1H, brs), 5.71-5.70 (1H, m), 4.32-4.31 (2H, m),‏ 7.28

4.22-4.17 (4H, m), 3.77-3.74 (2H, m), 3.57-3.51 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.15- 1.12 (3H, m);

MS (ESI) m/z 334 (M +1). ‏د):‎ ‎1-{[3-(2-Ethoxyethoxy)pyridin-2-ylJmethyl}-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ° d]pyrimidin-4-one : ‏باستخدام‎ B ‏لطريقة عامة‎ Gay (ZYA cane, 01) ‏تم تحضير المركب المذكور بالعنوان‎ 3-({[3-(2-ethoxyethoxy)pyridin-2-ylJmethyl } amino)- 1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل مول).‎ 17 «da +,+V) ethoxycarbonyl isothiocyanate y (Use dar, 0Y cane, VV) ٠ ‏]زا‎ NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 12.32-12.19 (2H, m), 7.92 (1H, ‏يك‎ J=4.0 Hz), 7.47 (1H, ‏ب‎ ‎J=7.8 Hz), 7.32-7.14 (2H, m), 5.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.73 (2H, 5), 4.26-4.23 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 3.55 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, t, J=6.9 Hz); 13C NMR (DMSO-dg) 8 173.5, 152.7, 152.4, 143.7, 140.3, 137.8, 127.7, 123.0, 119.0, 113.5, 96.8, 68.2, 65.8, 49.8, 15.1; \o

MS (ESI) m/z 347 (M +1).

Yiva

Ye ‏مثال‎ ‎1-[(6-Oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ‎d]pyrimidin-4-one

{ ‎3-{[(6-Ox0-1,6-dihydropyridin-2-yl)methylJamino}-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl °‏ ‎ester‏ ‏تمت إذابة ‎6-Oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde‏ طلب البراءة الدولية رقم ‎7١( ١77‏ جم؛ ‎(Use JaY,0‏ في ‎٠١( EtOH‏ مل). تمت إضافة : ‎3-Amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ) جم ,مل مول)؛ ثم يضاف بعد ‎yo.‏ ذلك ‎(Ja ٠4 ) HOAc‏ *#,؟مل مول) . ثم تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة ‎Ad yall‏ ثم تتم إضافة ‎(ane, 7) NaCNBH;‏ 0,¥ مل مول) ‎٠‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم تبخير المذيب في وسط مفرغ وثمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج ‎methanol‏ /واعيتن؛ صفر إلى ‎methanol 7٠١‏ ) للحصول على 178 جم ‎(As)‏ من المركب المذكور بالعنوان في صورة زيت تمت بلورته بعد ثباته. ‎ppm 11.57 (1H, br s), 10.77 (1H, br s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.71- Vo‏ ة ‎"H NMR (DMSO-dg)‏ ‎(1H, m), 6.16-6.13 (2H, m), 5.98 (1H, brs), 5.75 (1H, s), 5.64-5.63 (1H, m), 4.20‏ 6.70 ‎(2H, q, J=7.1 Hz), 4.09-4.08 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz);‏ ‎Yyva‏

‎A $ —-‏ — ب . ‎1-[(6-Oxo0-1,6-dihydropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت إذابة ‎٠,7١ cane, YV) Benzoyl isothiocyanate‏ مل مول) في 011:02 )¥ مل). تمت هت إضافة : ‎acid ethyl‏ 0-11 016-2-087 رم -111- ( ‎3-{[(6-0x0-1,6-dihydropyridin-2-yl)methylJamino‏ ‎ester‏ ‏في (5 جم 41 ‎Jar,‏ مول) في ‎Y) CH,Cl,‏ مل). ثم تقليب الخليط الناتج لم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتتم إزالة المذيب في ‎methanol‏ ‎(Ja V0) ٠‏ وتمت إضافة ‎potassium carbonate‏ (0 ,»جم ‎7,١‏ مل مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 86 لمدة 1,0 ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة ‎(dd pall‏ تمت إبضافة ‎١‏ مولار ‎HCL‏ في صورة قطرات حتي يتم الحصول على رقم الهيدروجيني ‎pH‏ متعادل. تم جمع المادة المترسبة؛ وغسلها بواسطة ‎methanol‏ وتنقيتها من خلال ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة (لا 9 ‎٠‏ جم ‎vv‏ 0 . ‎'H NMR (DMSO-dg) & ppm 12.46-12.38 (2H, m), 11.69 (1H, brs), 7.34-7.29 (2H, m), \o‏ ‎(2H, s), 5.75 (1H, br s), 5.49 (2H, s);‏ 6.23 ‎>C NMR (DMSO-dg) 6 173.6, 162.7, 152.5, 140.6, 136.7, 128.0, 113.6, 96.6;‏ ‎MS (ESI) m/z 275 (M +1).‏

ب ‎Ao‏ _ مثال ‎YY‏ ‎1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎Ethyl 3-[(1H-indol-3-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate {‏ تم تقليب خليط ‎Jeli‏ من ‎3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ )©¥ + ,»جم ف .يمل ‎Jet, 0A cane, + AG) indole-3-carboxaldehyde «(J se‏ مول) نر ‎١ ( NaCNBH;‏ ‎(an‏ 49 مل مول) ‎+,2Y «Ja +,007) HOAcs‏ مل مول) في ‎(Je ¥) methanol‏ في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم استخدام خليط المنتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎MS (ESI) m/z 284 (M +1).‏ ‎٠١‏ ب : ‎1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت إضافة خليط خام من : ‎ethyl 3-[(1H-indol-3-ylmethyl)amino}-1H-pyrrole-2-carboxylate‏ (حد أقصى 89 ,+ مل مول) إلى 11:01 )© مل). تمت إضافة قطرات قليلة من ‎sab 3 methanol‏ القابلية للذوبان. ‎١‏ تمت إضافة ‎Benzoylisothiocyanate‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة بمعدل ‎١‏ ‏ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ. تمت إضافة ‎ammonia‏ (لاع في ‎methanol‏ « و ‎(Je‏ ‏وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة 80 لمدة ؟ ساعة. تم تركيز الخليط وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المذكور بالعنوان ) ‎٠ Ye‏ جم ‎YY‏ 7 ( كمادة صلبة .

‎(1H, d, J=8.1 Hz), 4‏ 7.87 ,له ‎'H NMR (DMSO-dg) ppm 12.13 (2H, brs), 11.08 (1H,‏ ‎(1H, m), 7.38 - 7.30 (1H, m), 7.29 - 7.25 (1H, m), 7.10 - 7.03 (1H, m), 7.01 - 6.93‏ 747 - ‎(1H, m), 6.33 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.88 (2H, s);‏ ‎13C NMR (DMSO-dg) 6 ppm 173.14, 152.86, 136.71, 136.42, 128.02, 126.45, 125.83,‏ 0 ,46.31 ,97.74 ,109.51 ,111.95 ,114.36 ,119.16 ,119.67 ,121.61 ‎MS (ESI) m/z 295 (M -1).‏ مثال ‎YY‏ ‎1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d}pyrimidin-4-‏ ‎one‏ ‎Ethyl 3-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate { ٠١‏ تم تقليب ‎dada‏ من ‎3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ (لألار .جم 4,59 مل مول)؛ ‎<a—a+,AA) 1H-benzoimidazole-2-carboxaldehyde s‏ 9,994 مل مول)؛ و ‎NaCNBH;‏ (٠7ر.جم‏ 4,99 مل مول) ‎«Ja +,Y0) HOAc‏ 49,9 مل مول) في ‎methanol‏ ‏)10 مل) في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تسخين الخليط عند درجة 5*0 لمدة © ‎\o‏ ساعات » وتبريده حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تبخيره في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة الماء. ثم استخلاص الطور المائي من بواسطة ‎ethyl acetate‏ (مرتين) ‎٠‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المتجمعة ‎(MgS0y)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي ‎ethyl acetate] heptane)‏ (من ‎Sat)‏ ‏إلى صفر: ١)؛‏ للحصول على ‎(FAY) aad, Ve‏ من المركب المذكور بالعنوان.

‎'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 12.27 (1H, s), 10.85 (1H, s), 7.63 - 7.37 (2H, m), 7.17 - 7.08‏ بل ‎(2H, m), 6.71 (1H, t, J=3.0 Hz), 5.99 (1H, br s), 5.60 (1H, t, J=2.7 Hz), 4.48 (2H,‏ ‎J=5.8 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz);‏ ‎MS (ESI) m/z 285 (M +1).‏ 0 ب : ‎1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-‏ ‎one‏ ‏تمت إضافة خليط من : ‎Ethyl 3-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate‏ ‎YY) ٠١‏ ,+ جم؛ ‎٠١6‏ مل مول) إلى ‎(Je ¥) CHCl‏ وتمت إضافة ‎methanol‏ حتى تم الحصول على محلول نقى . ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ‎Jar, £7 cane, 0 VY) Benzoyl isothiocyanate‏ مول) وبعد التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة تم تركيز الخليط وتم تسخين الخليط عند درجة 80 في حاوية من الصلب محكمة الغلق لمدة ‎١‏ ساعة. ويعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تمت تنقية الرشيح؛ وغسله ‎Vo‏ جيداً ب ‎ethyl acetate 5 diethyl ether » methanol‏ ¢ للحصول على 0,77 جم ‎(A717)‏ من المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بيضاء.

'H NMR (DMSO-d) 8 ppm 12.27 (3H, brs), 7.61 - 7.37 (2H, m), 7.43 - 7.27 (1H, m), 7.18 - 7.07 (2H, m), 6.19 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.89 (2H, s);

MS (ESI) m/z 298 (M +1).

YY ‏مثال‎ ‎1-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- 0‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‎VT cane) °) 5-Chloro-1H-indole-2-carbaldehyde‏ مل مول) ‎NEE ) NaCNBHj «‏ جم؛ ‎١77‏ مل مول)؛ وتمت إضافة ‎١,77 cde 0,0 AA) EN‏ مل مول) إلى محلول تم تقليبه من ‎١ ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride‏ جم؛ ‎TY‏ مل ‎٠‏ مول) في ‎(Je YY) methanol‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة ‎٠0‏ . وتمت إضافة مزيد من ‎NaCNBH;‏ )0,+ مكافيء) وتم تقليب الخليط عند 00 لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة قطرات قليلة من ‎(HOAC‏ وبعد ‎١‏ ساعة تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة ‎Adal‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في 011:0[2 ‎Y) methanol 5 (Je Y)‏ مل). ‎<u i‏ إضافة ‎Benzoyl isothiocyanate‏ ‎٠ 1 q ¢ Jo ٠,١ 9 ¥) ١‏ مل مول) وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ثم تركيز الخليط في وسط مفرغ. وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎gv) ammonia‏ في ‎٠ « methanol‏ مل) والتسخين عند درجة ‎Ae‏ لمدة ؟ ساعة. تمت تنقية الناتج المترسب وغسله جيداً بواسطة ‎cdiethy]l ethers methanol‏ يتبع ذلك التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري؛ للحصول على ‎٠.057‏ ‏جم ) ‎Ye‏ 0 » من المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة.

-_— AS —_ 'H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.41 (2H, brs), 11.51 - 11.04 (1H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.33 (1H, m), 7.33 - 7.30 (1H, m), 7.07 - 6.99 (1H, m), 6.34 - 6.27 (2H, m), 5.87 - 5.80 (2H, m); 136 NMR (DMSO-dg) § ppm 173.65, 153.05, 136.84, 135.98, 134.74, 129.28, 128.27, 123.97, 121.26, 119.19, 114.24, 113.25, 100.33, 97.17, 47.31, °

MS (ESI) m/z 331 (M +1). مثال 4 ‎١‏ ‎1-[(5-Fluoro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo(3,2-‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‎١‏ ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة في 74 ‎PEN vy YA)‏ وتم : ‏باستخدام‎ YY ‏تحضيره وفقاً للطريقة العامة لمثال‎ ‏مل‎ ال١‎ ¢aa+,VY) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride ٠ ‏أي‎ (J ١ AA) Et;N ‏مكافيء)؛‎ ٠ ,04- ‏مل مول؛‎ ٠ ‏ص‎ ‘a ٠, ‏و‎ ) NaCNBH; (Use ‏مل مول).‎ +14 «Ja +,» AY) benzoyl isothiocyanate ‏مل مول) و‎ 'H NMR (DMSO-dg) 6 ppm 12.38 (2H, brs), 11.10 (1H, s), 7.41 - 7.26 (2H, m), 7.25 - Ve 7.11 (1H, m), 6.96 - 6.79 (1H, m), 6.37 - 6.24 (2H, m), 5.83 (2H, s);

Yiva

- q. — 13C NMR (DMSO-dg) & ppm 173.61, 173.81, 158.46, 156.17, 152.94, 136.85, 136.10, 132.94, 128.39, 128.30, 114.19, 112.71, 112.61, 109.54, 109.28, 104.75, 104.51, 100.82, 100.78, 97.23, 47.35;

MS (ESI) m/z 315 (M +1).

Yo Jia oo 1-(1H-Indol-6-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‏جم) وثتم‎ ve Yo ) / '4 ‏ثم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة في‎ : ‏باستخدام‎ YY ‏تحضيره وفقاً للطريقة العامة من مثال‎ ‏جم 17 مل‎ ,١"( 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride ‏مل‎ +, NY cane, £4) NaCNBH; 5 ‏جم؛ 6 مل مول)ء‎ +, Y) 6-formylindole ‏و‎ ¢(Jsa ٠ «Ja +,+4¥) benzoyl isothiocyanate 5 ) 017 «Ja +, + AA) EtsN 5 ‏مول +0 ,+ مكافيء)‎ ‏مول).‎ Je +14 '"H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 12.33 (2H, br s), 11.07 (1H, s), 7.52 (1H, 5), 7.36 - 7.29 (2H, m), 7.29 - 7.25 (1H, m), 7.21 - 7.12 (1H, m), 6.39 - 6.34 (1H, m), 6.21 - 6.16 (1H, m), 5.77 (2H, s); Vo 3C NMR (DMSO-dg) 8 ppm 173.32, 152.51, 136.63, 135.20, 127.83, 127.50, 126.15, 125.81, 120.54, 118.81, 113.82, 111.40, 101.00, 97.28, 52.99;

MS (ESI) m/z 297 (M +1).

7١ ‏مثال‎ ‎1-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‎‘ ‏جم)‎ ٠, VY) 78 ‏تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة بناتج‎ : ‏باستخدام‎ YY ‏وفقاً للطريقة العامة من مثال‎ ‏جم؛ 6,17 مل‎ ١7 ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride © ‏مل‎ +1١ ‏جم‎ 6 ) NaCNBH; ‏جم لا مل مول)؛ و‎ 0ر١١‎ ) S-formylindole ‏مول)؛‎ ‏مل 19 مل‎ ٠ AY) benzoyl isothiocyanate ‏مل) و‎ +,AA) EtsN 5 ‏مكافيء)‎ +,04+ 50 ‏مول).‎ ‎'H NMR (DMSO-dg) & ppm 12.33 (2H, brs), 11.07 (1H, 5), 7.52 (1H, 5), 7.36 - 7.29 (2H, m), 7.29 - 7.25 (1H, m), 7.21 - 7.12 (1H, m), 6.39 - 6.34 (1H, m), 6.21 - 6.16 (1H, ١ m), 5.77 (2H, s); 3C NMR (DMSO-ds) 8 ppm 173.32, 152.51, 136.63, 135.20, 127.83, 127.50, 126.15, 125.81, 120.54, 118.81, 113.82, 111.40, 101.00, 97.28, 52.99;

MS (ESI) m/z 297 (M +1). 1174 ْ

- ay -

مثال ‎7١7‏ ‎1-[(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت )4313 ‎(Je €) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride‏ وتمت © إضافة ‎+,V +) 5-fluoro-1H-indole-3-carboxaldehyde‏ جم؛ 17 مل ‎NaCNBH3 5 ¢(Js—‏ ‎TY)‏ ,+ جم؛ ‎,0Y‏ مل مول) ‎VT) EON‏ 00+ جم 7+ مل مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة مزيد من ‎NaCNBH;‏ )==( وتم تسخين الخليط عند درجة 04 لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة الوسيط الخام في ‎١( methanol y (Je ¥) CHyCly‏ مل).

»4 ثمت إضافة ‎١,548 «Jo +, + VA) Benzoyl isothiocyanate‏ مل مول) وبعد التقليب لمدة ‎١‏ ساعة تم تركيز الخليط في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ammonia‏ (لاع في ‎methanol‏ « ‎(Ja‏ وتسخينها عند درجة ‎Av‏ لمدة 7 ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وبعد التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري؛ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎oso YO)‏ جم؛ ‎)77١‏

كمادة صلبة.

‎NMR (DMSO-d) § ppm 12.29 (2H, 5), 11.38 - 11.08 (1H, m), 7.76 - 7.68 (1H, m), vo‏ يرا

‎7.65 - 7.59 (1H, m), 7.37 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.27 (1H, m), 6.96 - 6.86 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.84 (2H, 5);

3C NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 173.09, 158.27, 155.97, 152.81, 136.59, 133.11, 128.14, 128.09, 126.70, 126.59, 114.37, 113.01, 112.91, 109.95, 109.91, 109.86, 109.68, 104.70, 104.46, 97.74, 46.10;

MS (ESI) m/z 315 (M +1).

YA ‏ه مثال‎ 1-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ¢<a=+,) +) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 43 ‏تمت‎ ‎¢p—a+,+ 1+) 4-formylimidazole ‏مل) وتمت إضافة‎ ¢) methanol ‏مل مول) في‎ +,0Y ‏د جم؛ 7 ب مل‎ VY) EtsN ‏مول)‎ Jae ,© Y cont ARN NaCNBHj ‏مول)؛ و‎ لم٠‎ , 3 ‏ثمث إزالة المذيب في وسط‎ ٠. ‏ثم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ . (Jase ٠١ ‏مل). تمت إضافة‎ ١( methanol 5 ‏مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في 2ل011:0 )¥ مل)‎ ‏مل مول) وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة‎ ١04 «Ja ١0748( Benzoyl isothiocyanate gV) ammonia ‏دقيقة تم تركيز الخليط في وسط مفرغ. وتمت إذابة المادة المتبقية في‎ Te ‏لمدة‎ ‏ساعة. تمت تنقية الناتج المترسب‎ ١ ‏لمدة‎ Av ‏*مل) والتسخين عند درجة‎ « methanol ‏في‎ ‎HPLC ‏الإط1ه1ل. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ ether ‏؛ يتبع ذلك‎ methanol ‏وغسله بواسطة‎ ١ ‏من المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة‎ (# \ ¥) px (5 VY ‏تحضيري؛ للحصول على‎

OC 710/07

Yyva

'H NMR (DMSO-dg) 6 ppm 12.49 - 11.78 (3H, m), 7.53 (1H, 5), 7.30 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.05 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.54 (2H, s);

MS (ESI) m/z 335 (M +1). ١9 ‏مثال‎ ‎1-(1H-Imidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ٠

Ethyl 3-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate (i ¢a—a+,Y) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تم تقليب خليط تفاعل من‎

NaCNBH; 5 ‏مل مول)‎ 1,97 «par, 0) 2-imidazolecarboxaldehyde ‏,مل مول)؛‎ ‏تم‎ (Je ©) methanol ‏مل و7,0 مل مول) في‎ 10) OHACy (Use ‏مل‎ ٠,٠١ spar, + AY) ‏تقليبها في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبخير المذيب في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة‎ ٠ ‏مرتين بواسطة‎ All ‏تم غسله بالماء وتم استخلاص الطبقة‎ . ethyl acetate ‏المتبقية في‎ ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المتجمعة (+04850؛ وتنقيتها وتركيزها. تمت نتقية‎ . ethyl acetate ‏/دا011:0 ؛ صفر إلى‎ methanol ‏المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج‎ ‏جم (799) من المركب المذكور بالعنوان.‎ ١,70 ‏)؛ للحصول على‎ methanol ٠ 'H NMR (DMSO-dg) 6 ppm 10.84 (1H, brs), 7.03 (2H, s), 6.79 - 6.64 (1H, m), 5.76 vo (1H, brs), 5.68 - 5.57 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz);

MS (ESI) m/z 235 (M +1).

Yiva

— مج 8 _ ب : 1-(1H-Imidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[ 3,2-d]pyrimidin-4-one ‏مل مول) إلى محلول تم تقليبه من‎ ٠,4١ ‏مل؛‎ +,)3) Benzoyl isothiocyanate ‏تمت إضافة‎ ‏مل‎ V,YA cane ¥) ethyl 3-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate ‏وثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Ja Y ) methanol (Je ¢ ) CHCl, ‏هه مول) في‎ ‏(لاع في‎ ammonia ‏ساعة. تم تبخير الخليط في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في‎ ١ ‏ساعة. تمت ترشيح المنتج الخام؛‎ ١ saad 660 ‏مل)؛ وتم تسخينها عند درجة‎ V «methanol ‏من المركب المذكور‎ ٠ (Z¥ ° ) ‏جم‎ ., ١٠٠ ‏تحضيري»؛ للحصول على‎ HPLC ‏وتنقيته بواسطة‎ os ‏بالعنوان في صورة مادة صلبة بيضا‎ 'H NMR (DMSO-d) & ppm 12.46 - 12.14 (2H, m), 11.81 (1H, br s), 7.28 (1H, d, J=2.5 Va

Hz), 6.99 (1H, 5), 6.79 (1H, s), 6.13 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.67 (2H, s);

MS (ESI) m/z 248 (M +1).

Ye ‏مثال‎ ‎1-[(5-Chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]}-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ‎d]pyrimidin-4-one Vo

Ethyl 3-{[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}-1H-pyrrole-2-carboxylate { at, ‏(/الا‎ 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تم تقليب خليط تفاعل من‎ ‏مول)‎ Jae ,© cane y Ye ) HOACc ‏مل مول)؛‎ ٠ q cane ,0 © ‏(لا‎ NaCNBH; ‏مول)؛ و‎ Jae , 0 في ‎methanol‏ (؛ ‎(Je‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق قبل إضافة : ‎5-chloro-1H-benzimidazole-2-carbaldehyde ٠‏ ) 44 جم؛ 4 مل مول)؛ يلي ذلك إضافة ‎DMF 5 )لم١( CHCl‏ )€ ,+ مل). يتم تقليب للخليط الناتج لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة في وسط ‎nitrogen‏ تمت إضافة مزيد من : ‎NaCNBHs (aa 07 0١( S-chloro-1H-benzimidazole-2-carbaldehyde‏ (9٠٠0.١٠جم)‏ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ؛ ساعات. تمت معادلة خليط التفاعل بواسطة ¥ مولار ‎NaOH‏ وتم ‎٠‏ تخفيفه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . ثم استخلاص خبلط التفاعل وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎(N2SOy)‏ وتركيزها. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي ‎heptane)‏ ‎ethyl acetate/‏ « صفر إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ )؛ للحصول على ‎ane, VE‏ )£87( من المركب المذكور بالعنوان. ‎'H NMR (CDCI3) 6 ppm 8.28 (1H, brs), 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.66 (1H, s), 5.61 (1H, ‏,ا‎ J=2.4 Hz), 4.67 (2H, s), 4.27 (2H, m), 1.33 (3H, t, \o

J=6.8 Hz);

MS (ESI) m/z 319 (M +1).

Yyva

‎av —‏ — ب ‎1-[(5-Chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-‏ ‎d]pyrimidin-4-one‏ ‏تم تقليب محلول من : ‎ethyl 3-{[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methylJamino}-1H-pyrrole-2-carboxylate‏ ‎Joo, YY cane, VE) ©‏ مول) في ‎CHCl‏ لمدة © دقائق. تمت إضافة ‎(Je +,Y) DMF‏ لزيادة القابلية للذوبان. تمت إضافة ‎YA cane, £0) Benzoyl isothiocyanate‏ ,+ مل مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تم امتصاص الوسيط الخام في ‎ammonia‏ ‏اع في ‎methanol‏ ؛ 7 ‎(Jo‏ وتم تقليبها عند درجة ‎Ve‏ لمدة ‎١,8‏ ساعة في وعاء محكم الغلق. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة ثم جمع الناتج المترسب بواسطة التنقيمة بالتفريغ؛ وغسله ‎٠‏ بواسطة ‎diethyl ether‏ والحصول 077,١٠جم؛‏ (747) من المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة بيضاء. بك ‎'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 12.33 (3H, brs), 7.48 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17 (1H,‏ ‎J=8.0 Hz), 6.21 (1H, s), 5.88 (2H, s);‏ ‎MS (ESI) m/z 332 (M +1).‏ ‎Vo‏ مثال ‎“i‏ ‎1-[(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-‏ ‎pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎Yiva‏

4,5-Dimethyl-1H-benzimidazole-2-carbaldehyde (I dichloroacetic acid ‏وتم تسخين‎ (Use ‏مل‎ ¥ cane, € + 4) 3,4-Dimethylbenzene-1,2-diamine ‏لمدة يومين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح‎ ٠٠١ ‏مل) عند‎ ٠١( HCL gf ‏في‎ ‏الخليط وتم استخلاص السائل الرئيسي بواسطة كلوروفورم ) ¢ مرات) . تمضبط الرقم‎ ‏مولار 1 وتم جمع المادة المترسبة البيضاء الناتجة‎ ١ ‏باستخدام‎ ١١ ‏حتى‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ° بواسطة التنقية تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية.

MS (ESI) m/z 175 (M +1). gy

Ethyl 3-{[(4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]Jamino }-1H-pyrrole-2-carboxylate ‏مول)؛‎ Jat /0 ‏جمء‎ +) Yv) 3-Amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تم تقليب‎ ٠

HOAc 5 ‏مل مول)‎ +,V0 ‏جم‎ ١7 +) 4,5-dimethyl-1H-benzimidazole-2-carbaldehyde ‎(Je Jar,VO cane, £0)‏ في ‎(Jo €) methanol‏ يتبع ذلك إضافة ‎.NaCNBH;‏ وتم تقليب ‏الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت معادلة خليط التفاعل بواسطة ؟ ‏مولار ‎(NaOH‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرخ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ethyl acetate‏ ‎vo‏ وتم استخلاصها بالماء. تم تجفيف الطبقة العضوية (,018250 وتركيزها. تمت تنقية الناتج الخام ‏بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج ‎ethyl acetate/ heptane‏ ؛ صفر إلى ‎7٠٠١‏ ‎‘ ‏للحصول على مادة صلبة؛ 1 جم (لا أ #( من المركب المذكور بالعنوان‎ ¢ ( ethyl acetate ‏في صورة خليط خليط صنوي ‎.)١ :١( tautomer‏ ‏ض 117

— 9 q —_

Mixture (1:1). ‏يرا‎ NMR (DMSO-d) 8 ppm 12.15 (1H, s), 12.04 (1H, s), 10.81 (2H, s), 7.26 (1H, d,

J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d=8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.72 (2H, s), 5.93 (2H, s), 5.70 (IH, s), 5.61 (1H, s), 4.44 (4H, dd, J=9.2, 6.0 Hz), 4.22 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.29 (6H, s), 1.30 (6H, m); °

MS (ESI) m/z 313 (M +1).

He 1-[(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one : ‏ثمت اذابة‎ ٠

Ethyl 3-{[(4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}-1H-pyrrole-2- carboxylate

Benzoyl isothiocyanate ‏وتمت إضافة‎ (Je 1,0) CHCl ‏مل مول) في‎ ١٠4 cane, 0 80) ‏ساعة ثمت إزالة‎ ١ ‏بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مل مول)‎ ٠ ١ 1 ‏جم؛‎ ٠, Yi ) ‏وتم تسخينها‎ ( methanol ‏في‎ &V) ammonia ‏المذيب في وسط مفرغ. تمت إذابة المذيب في‎ _ ١

Aad) ‏المذيب في وسط مفرغ وتمت تتقية المادة‎ A) ‏لمدة ساعتين في وعاء محكم الغلق. تم‎ ‏من المركب‎ (% \ A) ‏جم‎ A ‏تحضيري؛ والحصول على مادة بيضاء؛‎ HPLC ‏بواسطة‎ المذكور بالعنوان؛ في صورة خليط صنوي ‎.)١ ١ ) tautomer‏

و١١‏ ل ‎'H NMR (DMSO-d) 6 ppm 12.18 (2H, 5), 11.98 (2H, s), 7.28 (2H, t, J=2.4 Hz), 7.19‏ ‎(1H, d, J=8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 6.14 (2H, dd, 8.0,‏ ‎Hz), 5.89 (2H, s), 5.86 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.37 (3H, 5), 2.29 (3H, 5), 2.28 (3H, 3);‏ 2.8 ‎MS (ESI) m/z 326 (M +1).‏ ‎oo‏ مثال ‎YY‏ ‎7-Bromo-1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎3-Amino-4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester {‏ تمت إذابة ‎3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ في ‎(J— ١( HOAc‏ وماء ‎bromine‏ ) 17,جم؛ ,مل مول) ‎٠‏ ثم تقليب الخليط لمدة اساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎٠‏ وتم جمع المادة المترسبة بواسطة التنقية وتم غسلها ب ‎diethyl ether‏ تم الحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎can, VF)‏ 799) في صورة مادة بيضاء واستخدامه في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎'H NMR (DMSO-dg) 8 ppm 11.67 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.02 (2H, br s), 4.25 (2H, q,‏ ‎J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz);‏ ‎MS (ESI) m/z 233 (M +1). Vo‏ ب ‎4-Bromo-3-(isobutylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ تم تقليب ‎taa+, YY) 3-Amino-4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ف مل ‎cane, +1V) isobutyraldehyde 5 (J se‏ 97 مل مول) في ‎CHCly/MeOH‏ (ا ‎٠ ١‏ ‎Yiva‏

_ \ ٠ \ — ‎(Ja‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎٠ > ) NaCNBH;‏ جم ؛٠‏ مل مول) ‎v0 YO) HOACs‏ جم؛ 54 مل مول) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تم تقليبه عند درجة حرارة ‎5٠0‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة مزيد من بيوتير ‎١ ) aldehyde‏ مكافيء) ‎٠ 5( NaCNBH;‏ مكافيء) وتم الاستمرار في تقليب الخليط عند درجة ‎٠‏ حرارة 6 طوال الليل. تمت معادلة خليط التفاعل بواسطة محلول من ؟ مولار ‎NaOH‏ وتمت إزالة المذيبات في وسط مفرغ. تم امتصاص المادة المتبقية في ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصها بواسطة الماء. تم تجفيف الطبقة العضوية (,048050 وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج ‎ethyl acetate/ heptane‏ ؛ من صفر إلى 770 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )؛ للحصول على المركب المذكور بالعنوان كمادة صلبة بيضاء. ‎J=6.8 Hz), ٠١‏ ,ل ‎J=7.2 Hz), 3.28 (2H,‏ .و ‎'H NMR (CDCl) 6 ppm 6.75 (1H, s), 4.32 (2H,‏ ‎(1H, m), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz);‏ 1.85 ‎MS (ESI) m/z 289 (M +1).‏ ‎He ‎7-Bromo-1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ‏إلى‎ CH,Cl/MeOH ‏مل مول) في‎ +,YY cane, + ¥0) Benzoyl isothiocyanate ‏تمت إضافة‎ ١ ٠٠١ ‏.جم‎ 7 ) 4-bromo-3-(isobutylamino)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester

Benzoyl isothiocyanate ‏تم تقليب الخليط طوال الليل. تمت إضافة‎ .CH,Cl ‏مل مول) في‎ ‏لمدة‎ ٠50 ‏لمدة 7 ساعات وتم الاستمرار في تقليب التفاعل عند درجة‎ (ane, TO ‏جم+‎ 070( ‏في‎ gv) ammonia ‏تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وإذابة المادة المتبقية في‎ ٠ ‏أيام‎ 7

- لا.١١‏ - ‎methanol‏ « ؛ مل). تم تسخين الخليط عند ‎9٠‏ لمدة ساعتين. تمت تتقسة الناتج الخام بالكروماتوجراف التحضيري ‎٠‏ للحصول على ‎a‏ جم )° ‎١‏ 0 من المركب المذكور بالعنوان في صورة ‎sala‏ صلبة. ‎ppm 12 57 (2H, br s), 7.58 (1H, s), 4.92 (1H, br s), 4.42 (1H, br‏ 6 و01150-0) ‎"H NMR‏ ‎s), 2.39 (1H, m), 0.94 (6H, d, J=6.4 Hz); °‏ ‎MS (ESI) m/z 303 (M +1).‏ مثال ؟؟ ‎1-(3-Chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‎Ethyl 3-[(3-chlorophenyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate {‏ ‎٠‏ ثم تسخين خليط من ‎cane, ٠ ) 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ,امل ‎3-bromochlorobenzene «(Je‏ (0 7 جم ‎Je),‏ مول)؛ و و(9ط00:)0 ‎Jar,0Y cane, £A)‏ مول) 5 ‎£A) racemate BINAP‏ ين ‎can‏ 4/ا مل مول) 5 ‎cesium carbonate‏ )04,+ جم؛ ‎٠8‏ مل ‎(Use‏ عند درجة ‎٠٠١‏ في قارورة بفرن ميكروويف محكم الغلق في وسط ‎nitrogen‏ ‏طوال الليل. تمت إضافة مزيد من ‎,٠ ( Pda(dba)s‏ .جم ‎Jt)‏ مول) ‎S-BINAP Ry‏ ‎٠8 cane, ١١ ) \o‏ مل مول) وثم الإستمرار في تقليب التفاعل عند درجة ‎Yoo‏ طوال الليل. تمت إضافة مزيد ‎¢(a—=+,) ©) 3-bromochlorobenzene se‏ و ‎9A) Pdy(dba);‏ + ,+ جم)؛ ‎(Rs‏ ‎PEN vo, 9 A) S—BINAP‏ وثم الاستمرار في تقليب التفاعل عند درجة ‎You‏ ًْ, لمدة ‎AD‏ أيام أخرى. تم سكب خليط التفاعل في ‎methanol‏ وتم ترشيح المحلول الناتج. تم تبخير الرشيح في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج ‎heptane‏

‎Vy -‏ - ‎ethyl acetate/‏ ¢ من صفر إلى ‎ethyl acetate 77١‏ )؛ للحصول على 0.0067 جم (719) من المركب المذكور بالعنوان. ‎'H NMR (CDCl3) 6 ppm 8.42 (1H, brs), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J=2.0 Hz),‏ ‎J=3.0 Hz), 6.32 (1H, t, J=3.0 Hz),‏ ,ا ‎(1H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 6.82 (1H,‏ 6.96-6.94 ‎J=7.1 Hz); َ‏ با ‎(2H, q, 127.2 Hz), 1.38 (3H,‏ 4.35 ‎MS (ESI) m/z 263 (M -1).‏ ب): ‎1-(3-Chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro--pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one‏ ‏تمت إضافة ‎(Use Jat, YY cane, YO) Benzoyl isothiocyanate‏ في ‎CHoCly‏ )0+ مل) إلى ‎+,Y + can+,0Y) ethyl 3-[(3-chlorophenyl)amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate ٠‏ مل مول) في ‎CHC,‏ )0+ مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة مزيد من ‎(ane, 0 ota, Yo+aae, + ¥0) Benzoyl isothiocyanate‏ لمدة 7 ساعات وتم الاستمرار في تقليب الخليط عند درجة 04 لمدة “ أيام. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎ammonia‏ (لاع في ‎(Je £ « methanol‏ تم تسخين التفاعل عند درجة 50" ‎Vo‏ لمدة ‎١‏ ساعة. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة عمل فصل كروماتوجرافي تحضيريء؛ للحصول على 9 5 ‎Vo ) Gan‏ 7( من المركب المذكور بالعنوان في صورة مادة صلبة. ‎'H NMR 011950-86 ppm 12.41 (2H, brs), 7.60-7.57 (3H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.25‏ ‎Hz);‏ 2.8=] به ‎(1H, d, J=2.8 Hz), 5.36 (1H,‏

‎٠ 3 —‏ 3 _ ‎13C NMR (DMSO-dg) 8 ppm 173.8, 152.8, 141.5, 137.9, 133.5, 131.,3 129.0, 128.6,‏ ,96.7 ,113.3 ,127.3 ,127.7 ‎MS (ESI) m/z 278 (M +1).‏ ‎٠‏ تم الكشف عن عمليات طرق تحديد فاعلية تثبيط إنزيم ‎MPO‏ في طلب البراءة الأوروبي ‎١7/05‏ . تم إختبار الفاعلية الدوائية للمركبات وفقاً للاختراع في عملية الفحص التالية ‎dua‏ يتم إختبار المركبات إما بفردها أو في وجود ‎tyrosine‏ المضاف: تجربة حيوية لمحلول منظم: ‎٠١‏ مم ‎sodium‏ /محلول منظم من ‎potassium phosphate‏ رقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7,0 يحتوي على ١٠مم ‎taurine‏ و + + ‎NaCl ae)‏ ‎٠‏ تطوير المادة الكاشفة: ¥ مم ‎٠٠١ (TMB) 3,355 tctramethylbenzidine‏ ميكرومتر ‎KI‏ ‎٠٠‏ مم من محلول أستات منظم ‎buffer‏ 0061816 ذي رقم الهيدروجيني ‎pH‏ 5,4 به ‎7٠١‏ ‎.DMF‏ ‏تمت إضافة 40 ميكروليتر من إنزيم ‎MPO‏ بشري (بتركيز نهائي ‎V0‏ نانومتر)؛ في وجود أو عدم وجود ‎٠١‏ ميكرومتر ‎tyrosine‏ (بتركيز نهائي؛ إذا تواجدء ‎A‏ ميكرومتر)؛ إلى ‎٠١‏ ميكروليتر ‎١‏ من مركبات مخففة في تجربة حبوية لمحلول منظم ؛ وثم تحضين الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة محيطة. ثم تتم إضافة ‎5٠‏ ميكروليتر من :11:0 (بتركيز نهائي ‎٠٠١‏ ميكرومتر)؛ أو تجربة حيوية لمحلول منظم وحده في صورة وحدة فحص. بعد التحضين لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة محيطة؛ ثم إيقاف التفاعل بواسطة إضافة ‎Ye‏ ميكروليتر ‎LY‏ مجم/مل من الإنزيم المحفز (بتركيز نهائي ‎٠8‏ مجم/مل). تم ترك خليط التفاعل لمدة © دقائق إضافية قبل إضافة ‎Yiva‏

م . \ — ‎٠‏ ميكروليتر من كاشف ‎TMB‏ المتطور. تم قياس كمية ‎3,3,5,5"tetramethylbenzidine‏ ‏المتكون بعد مرور © دقائق من استخدام مسح طيفي للامتصاص عند حوالي ‎1٠‏ نانو متر. ثم تحديد قيم ‎ICs‏ باستخدام إجراءات نموذجية. عند اختبارها في نسخة واحدة من عمليات الفحص المذكورة سابقاً؛ تعطي مركبات الأمثلة من ‎١‏ ‏م إلى ‎TY‏ قيم ‎ICs‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرومتر؛ تشير إلى أنه من المتوقع أن تظهر فاعلية دوائية مفيدة. والنتائج الممثلة لهذه التجارب موضحة في الجدول التالي: بيط ‎MPO‏ (في وجود تبروسين) 10 ميكرومتر

Claims (1)

1. ‎١.1 -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ .مركب الصيغة ‎HI)‏ ‎Io‏ ‎Hy N‏ ‎LX (0)‏ ‎X N 72‏ ب ‎R‏ ‎faci Cua Y‏ واحدة من 72 و7 على الأقل 5؛ وتمثل الأخرى ©؛ أو 5 ؛ - تتمثل ‎L‏ رابطة مباشرة أو 7-01 ‎alkylene‏ ¢ ويشتمل ‎alkylene‏ المشار إليه © اختيارياً على ذرة غير متجانسة من ©؛ و,(8)0؛ 5 ‎(NR®‏ ومجموعة ‎alkylene‏ ‎١‏ المشار ‎Led)‏ بها استبدال بروابط كربون-كربون مزدوجة؛ ويمكن أن تكون ‎VY‏ مجموعة ‎alkylene‏ المشار إليها بها استبدال بمجموعة أو أكثر من مجموعات ‎A‏ استبدال أو مجموعات أخرى تم اختيارها على نحو مستقل من مجموعة ‎(OH‏ ‎«<NR4RS5 5 «CN » halogens 14‏ و01-06 ‎alkyl‏ و 01-06 ‎alkoxy‏ ؛ وتسضم ‎٠‏ مجموعة ‎alkoxy‏ اختيارياً مجموعة ‎4u 8 carbonyl‏ من ‎oxygen‏ . ‎١‏ تمثل «عدد صحيح صفرء أو ١؛‏ أو ‎FV‏ ‎VY‏ تمثل ‎hydrogen R!‏ ؛ أو ‎٠‏ أ) تشتمل حلقة مشبعة أو غير مشبعة اختيارياً بها عدد ذرات ‎oe‏ إلى ‎١7‏ ذرات؛ 4 على ذرة أو اثنين من ذرات غير متجانسة تم اختيارها على نحو مستقل من 0؛ ‎Vo‏ و1 و5؛ وتشتمل اختيارياً على مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو ‎Ji‏ من ‎¢SO2R’ 5 « halogen‏ و اند للعتعلاوف رتاف و نم7 و 07-01 ‎«CONR?R’ 5 «CN 4 « alkoxy‏ و

   - ١.77 Jai ul ‏المذكورقبها‎ alkoxy ‏ول08. يمكن أن تكون مجموعة‎ (NR?COR® VA ‏المذكورة التي تشتمل اختيارياً‎ alkoxy ‏ومجموعة‎ alkoxy 07-01 ie sama; ٠4

   ‏.بها استبدال‎ alkyl ‏؛ ويمكن أن تكون مجموعة‎ oxygen ‏يقارب‎ carbonyl ‏على‎ ٠٠ alkoxy ‏أو‎ alkyl ‏بمجموعة هيدروكسي أو 6©-01؛ وتشتمل مجموعة‎ 7١ ‏أو بأي موقع من مجموعة‎ oxygen ‏من‎ wud carbonyl ‏المذكورة اختيارياً على‎ YY ‏أو‎ alkyl Y¥ ‏؛ أو‎ naphthyl ‏أو‎ « biphenyl ‏أو‎ » phenyl ‏نظام حلقي عطري تم اختياره من‎ (oo YE ‏يحتوي على عدد‎ bicyclic ‏أو ثنائي الحلقات‎ monocyclic ‏تركيب أحادي الحلقات‎ Yo ‏و5؛‎ Ny ‏إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم اختيارها على تحو مستقل من 0؛‎ ١ ‏من‎ 7١ ‏تم استبدال النظام الحلقي العطري المذكور اختيارياً بمجموعة استبدال واحدة أو‎ YY «SO,NR’R' 5 «<SO,R” 5 ¢ halogen ‏أكثر يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ YA « NR®COR’ ‏و‎ «CONR’R®; «CN ١ alkoxy 17-0107-0601 «OH; YA ‏اختياريا بها استبدال‎ 4) lial alkoxy ‏يمكن أن تكون مجموعة‎ «COR®s © ‏المذكورة اختيارياً على‎ alkoxy ‏؛ وتشتمل مجموعة‎ alkoxy C1-C6 ‏بمجموعة‎ ¥) ‏اختيارياً‎ alkyl ‏؛ وتم استبدال مجموعة‎ oxygen ‏من‎ 4p 8 carbonyl ‏مجموعة‎ YY ‏المذكور المحتوي على‎ alkyly alkoxy C1-C6 ‏بمجموعة هيدروكسي أو‎ YY ‏؛‎ alkyl ‏أو بأي موقع من مجموعة‎ oxygen ‏من‎ Ay 8 carbonyl ‏مجموعة‎ YE ‏أوكربون بها استبدال اختياري بواحدة أو‎ « halogen ‏تمثل 2ج ممع لب أو‎ Yo ¢ halogen) ‏أكثر من ذرات‎ © ‏على‎ hydrogen 18" ‏و87 و‎ ¢ Ry ‏.في كل مرة تمثل 82 ولقل وئع ونث‎ 7 alkoxy ‏تشتمل مجموعة‎ alkoxy C1-C6 ‏أو‎ + alkyl C1-C6 ‏نحو مستقل» أو‎ ‏؛ ويمكن أن تكون مجموعة‎ Oxygen ‏من‎ dud carbonyl ‏المذكورة على مجموعة‎ TAQ «CHO 5 « C1-Cé6alkoxy s « halogen ‏المذكورة بها استبدال اختيارياً ب‎ alkyl ٠

   م١٠١‏ - ‎١‏ و2-06 ‎alkanoyl‏ ١ر011‏ و ‎NR’COR® 5 «CONR'R®‏ . ‎£Y‏ أو مجموعات 018283 و 018485 و "10188 « تمثل كل منها على نحو مستقل ‎$Y‏ حلقة آزا ‎azacyclic‏ مشبعة بها عدد ذرات من © إلى ‎١7‏ تشتمل اختيارياً على ذرة £ غير متجانسة إضافية مختارة من 0؛ و8؛ 5 ‎NR‏ تم أيضاً عمل إستبدال £0 اختياري في الحلقة المذكورة ‎halogen‏ « و01-06 ‎«CHO « alkoxy‏ و 02-66 ‎NR’COR®; 0118787 «OH 5 « alkanoyl £1‏ . ‎EY‏ كل مرة تمثل ‎R' 5 RE (R7‏ على نحو مستقل ‎alkyl C1-C6 hydrogen‏ ‎£A‏ تمثل مجموعة ‎NR'R?‏ حلقة )1 ‎azacyclic‏ مشبعة بها عدد ذرات من ‎V Jo‏ 4 على نحو اختياري تشتمل على ذرة إضافية غير متجانسة مختارة من 0؛ و5؛ ‎NR"; eo.‏ )0 وأملاح مقبولة صيدلانياً منها بن بشرط أنه لم يتم طلب حماية مركبات : ‎1-B-D-ribofuranosyl-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine-4(3H,5H)-thione, 1- oy‏ ‎(2,3,5-tri-O-benzoyl-1-B-D-ribofuranosyl)-2-oxopyrrolo[3,2-d]pyrimidine- ~~ o¢‏ ‎4(3H,5H)-thione and 5,7-dimercapto-1,4,6-triazaindene are disclaimed. oo‏ ‎١‏ ؟- مركب ‎Gh‏ لعنصر الحماية رقم )1( حيث ‎R'‏ تمثل ‎hydrogen‏ . ‎Spe -* ١‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث ‎X‏ تمثل 58 ولا تمثل ‎Y‏ 0.

   Yyva

   - ١. - ‎—f ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث 7 تمثل 58؛ و2 تمثل ‎Y‏ 0. ‎L ‏_مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية رقم )1( إلى رقم (4)؛ حيث تمثل‎ -* ١ ‏ويمكن أن تكون مجموعة‎ «alkylene 07-01 ‏رابطة مباشرة أو تمثل‎ Y

   ‏.بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال‎ alkylene v alkoxy 01-06 ‏و‎ OH ‏مختارة على نحو مستقل من‎ ¢ ‎-١ ١‏ مركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (4)؛ ‎٠‏ حيث ‎LL‏ تمثل ‎Cus ¢ alkylene 01- C3‏ مجموعة ‎alkylene‏ المذكورة ِ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من 01-06 ‎alkoxy‏ ‎(S50 -7 ١‏ طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم )1( ‎Y‏ حيث تمثل ‎RY‏ حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرة مشبعة 1 أو غير مشبعة على نحو اختياري تضم واحدة أو اثنين من ذرات غير متجانسة تم انتقائها على نحو مستقل من ‎N50‏ و5؛ وتضم اختيارياً ° مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ يمكن أن تكون الحلقة المذكورة بها استبدال بواحدة 1 أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من ‎halogen‏ « ‎alkoxy C1-C6 5 alkyl C1-C6 Vv‏ ؛ ويتم استبدال ‎alkoxy‏ المذكور ‎A‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال مختارة على نحو مستقل من ‎alkoxy C1-C6 5 alkyl C1-C6s « halogen 3‏ « وتم ‎la‏ استبدال ‎alkoxy ic sans ١‏ المذكورة اختيارياً بمجموعة 01-06 ‎alkoxy‏ .

   - ١١١. -

   ‎=A)‏ _مركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (6)؛ ‎Cus Y‏ !8 تمثل نظام حلقي عطري مختار من ‎biphenyls « phenyl‏ « و ‎naphthyl‏ » أو حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من * إلى ‎١‏ ذرات غير متجانسة تحتوي على عدد من ‎١‏ إلى © ذرة غير متجانسة تم ° اختيارها على نحو مستقل من 0( ‎Ny‏ و5؛ يتم استبدال الحلقة العطرية , المذكورة بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها على نحو 7 مستقل من ‎SONR’R' 5 « 50:83 » halogen‏ « و011؛ و 01-06 ؛ و ‎C1-C6 alkoxy A‏ » و01 « و 00118283 ؛ و 1182008 « 5 ‎COR’‏ . ويمكن 9 أيضاً أن تكون مجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة بها اسبدال ‎alkoxy CI-C6—‏ ‎٠ ٠١‏ ويمكن ‎Lad‏ أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال ب ‎hydroxy ١١‏ أو 01-66 ‎alkoxy‏ .

   ‎& alkylene 01-03 ‏تمثل‎ L ‏حيث‎ )١( ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ -4 ١ ‏؛‎ phenyl ‏عطري مختار من‎ ila ‏تمثل نظام‎ Rp ‏استبداله اختيارياً‎ Y ‏أو حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى‎ » naphthyl ‏و‎ « biphenyl ‏و‎ ¥ ‏إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم‎ ١ ‏ذرات غير متجانسة تحتوي على‎ 1 ¢ ‏يمكن أن يكون بالحلقة‎ SN ‏اختيارها على نحو مستقل من ©0؛‎ ° ‏العطرية المذكورة إستبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم‎ 1 C1-C6 alkyl ‏و01-06‎ « halogen ‏اختيارها على نحو مستقل من‎ 7 ‏المذكورة بها استبدال‎ alkoxy ‏ويمكن أن تكون مجموعة‎ ¢ alkoxy A . alkoxy C1-C6— ‏اختياري‎ q

   ‎١١٠١ =‏ - ‎١‏ )= مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎L ua )١(‏ تمثل 01-03 ‎alkylene‏ تم ‎Y‏ استبدالها اختيارياً و8 تمثل نظام حلقي عطري مختار من ‎phenyl‏ ؛ ‎biphenyl 1‏ ؛ ‎naphthyl‏ ؛ أو حلقة بها عدد من الذرات يتراوح من © إلى ‎١ ¢‏ ذرات غير متجانسة تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم 0 اختيارها على نحو مستقل من ©0؛ ‎Ny‏ و5؛ يمكن أن يكون بالحلقة 1 العطرية المذكورة استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم 7 اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ » و01-06 ‎Cl1-C6 alkyl‏ ‎alkoxy A‏ © ويمكن أن تكون مجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة بها استبدال 9 اختيارياً ب 01-06 ‎alkoxy‏ . ‎lish بكرم_-١١ ١‏ لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ حيث ‎X‏ تمثل 8؛ ولا تمثل ‎LO‏ ‎alkylene C1-C3 Juss Y‏ 5 استبدالها على نحو اختياري وأ تمثل ‎phenyl‏ ‎v‏ تم استبداله اختيارياً. ‎(S50 —VY ١‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم )1( حيث ‎X‏ تمثل 8؛ ولا تمثل 0؛ وآ ‎Y‏ تمثل ‎alkylene C1-C3‏ تم استبدالها على نحو اختياري ‎Ry‏ تمثل ‎pyridyl 1‏ 5 استبداله اختيارياً. ‎١‏ “١-_مركب‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ حيث ‏ تمثل 8؛ ولا تمثل 0 وآ ‎alkylene 01-03 Js Y‏ بها استبدال ‎R's alkoxy C1-C6——‏ تمثفل ‎hydrogen Y‏ .

   - ١١١ - ‏حيث يكون المركب المذكور:‎ ؛بكرم_-٠١4‎ ١ 1-butyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; y 1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1 1-(pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ¢ d]pyrimidin-4-one; ° 1-(2-fluoro-benzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- 1 one; 7 1-[2-(2-methoxyethoxy)-3-propoxybenzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- A pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 1 1-(6-ethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ٠ d]pyrimidin-4-one; ١ 1-piperidin-3-ylmethyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- VY d]pyrimidin-4-one; VY 1-butyl-4-thioxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one; Ve 1-(2-isopropoxyethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- Ve 4-one; ١ 1-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- YY d]pyrimidin-4-one; YA 1-(2-ethoxy-2-methylpropyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- 4 d]pyrimidin-4-one; Ve 1-(piperidin-4-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- A d]pyrimidin-4-one; vY 1-[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- vy Yiva

   - ١١ - pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; ve 1-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- ve pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 971 1-(2-methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- vv 4-one; YA 1-(3-methoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- v4 4-one; ve 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- 9 d]pyrimidin-4-one; ‏لص‎ ‎1-[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ؟"‎ d]pyrimidin-4-one; vi 1-{[3-(2-ethoxyethoxy)pyridin-2-yl methyl }-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- veo pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; vA 1-[(6-0x0-1,6-dihydropyridin-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- 9 pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; FA 1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ve d]pyrimidin-4-one; 2 1-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- 3 d]pyrimidin-4-one; ey 1-[(5-chloro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- tv pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; te 1-[(5-fluoro-1H-indol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- to pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; 3 Yiva

   - ا١٠-‎ 1-(1H-indol-6-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- ty d]pyrimidin-4-one; EA 1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- £9 d]pyrimidin-4-one; or 1-[(5-fluoro-1H-indol-3-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- 51١ pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; oY 1-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2- al d]pyrimidin-4-one; of 1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-thioxo-1,2,3,5 -tetrahydro-pyrrolo[3,2- oo dJpyrimidin-4-one; el 1-[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro- ov pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; oA 1-[(4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-2-thioxo-1,2,3,5- 04 tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one; Te 7-bromo-1-isobutyl-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- 1 one; and 17 1-(3-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- vw one. ne ‏وأملاح صيدلانية مقبولة منه.‎ no ‎١‏ #١-استخدام‏ لمركب له الصيغة ‎(I)‏ كما تم تحديده في أي من عناصر الحماية ‎(VEY) Y‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛. في تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من ¥ مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ .

   اج \ \ — ‎١‏ ١١-تركيبة‏ صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة (()؛ " طبقا لأي من عناصر الحماية رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(VE)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا "-_منه؛ في خليط به مادة مساعدة مقبول ‎(LV aia‏ مادة مخففة أو حاملة. ‎VY ١‏ مركب من الصيغة ()؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ) ‎١‏ ( إلى رقم ‎١ ) Y‏ ل أو ملح مقبول صيد لانياً ‎(Ade‏ للاستخدام كدواء . ‎(1) ‏صيدلانية تشتمل على كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة‎ LS 5A) ‏أو ملح مقبول صيدلانيا‎ )٠( ‏إلى رقم‎ )١( ‏طبقا لأي من عناصر الحماية رقم‎ " ‏منه؛ في تصنيع دواء؛ للعلاج أو الوقاية من أمراض أو حالات مرضية يفيد فيها‎ MPO ‏تثيط إنزيم‎ ¢ ‎-١١ ١‏ استخدام مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية رقم ) ‎١‏ إلى رقم ) ‎١‏ ( ‘ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في ‎Y‏ تصييع دواء للعلاج أو الوقاية من أضطرابات التهابية عصبية

   ‎.neuroinflammatory disorder ¢‏ ‎-٠ ١‏ استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم ) 14 ( ؛ حيث ‎shay ١‏ اب ‎١‏ لالتهابي العصبي المذكور عبارة عن تصلب متعدد. ‎YY)‏ استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎(VA)‏ حيث المرض أو الحالة المرضية ‎Y‏ المذكورة عبارة عن تصلب عصيدى ‎.atherosclerosis‏

   ‎١١٠1 -‏ - ‎١‏ 77- استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم (8١)؛‏ حيث المرض المذكور أو الحالة المرضية المذكورة عبارة عن ‎COPD‏ ‎١‏ 7؟- ‎Adee‏ لتحضير مركب الصيغة (آ)؛ كما تم تعريفه في أي من عنامصمسر ‎XY‏ الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(VE)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو متشاكل ‎enantiomer ¥‏ « أو متشاكل ‎enantiomer‏ ثنائي التجاسم ‎diastereomer‏ ؛ أو مركب ¢ 16 منه؛ حيث تشتمل العملية على تفاعل مركب الصيغة )11( بم 0 9 / ‎R N‏ ‎(in‏ ‎H N 12 ©‏ ‎R‏ ‏ا ‏8 ‏4 حيث ‎R!‏ وآ كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم ‎)١(‏ و8 تمثل 6-01 ‎alkoxy 7‏ أو 7 في وجود 01-06 ‎alkoxycarbonyl isothiocyanate‏ أو في ‎A‏ وجود ‎phenylcarbonyl isothiocyanate‏ ؛ وعند الضرورة تحويل المركب الناتج 4 من مركب الصيغة رقم (1)؛ أو ملح آخر منه؛ إلى ملح مقبول صيدلائياً منه؛ أو ‎٠‏ تحويل المركب الناتج من الصيغة (1)؛ وإذا كان ‎Lise ye‏ فيه تحويل المركب الناتج ‎١١‏ من مركب الصيغة )1( إلى أيزومر ضوئني ‎optical isomer‏ منه.