RU97116496A

RU97116496A - Аналоги аргинина, ингибирующие no-синтазу

Info

Publication number: RU97116496A
Application number: RU97116496/04A
Authority: RU
Inventors: Броке Колетта; Шабрье Де Лассоньер Пьер-Этьенн
Original assignee: Сосьете де Консей де Решерш э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С)
Priority date: 1995-03-04
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 1999-07-10

Claims

1. Производные L-аргинина общей формулы I

,
где А - атом водорода, низший алкил или нитро-группа;
Е - атом кислорода или ковалентная связь;
n равно нулю или целому числу от 1 до 12;
и либо R₁ и R₂ независимо представляют разветвленную или линейную алкильную цепь, либо R₁ и R₂ вместе образуют с атомом азота, с которым они связаны, пяти- или шестичленное кольцо, насыщенное или ненасыщенное, формулы

где Х представляет атом кислорода, серы или азота, имино-, алкил-имино или метиленовую группу, за исключением соединений общей формулы I, в которой n = 0, Е представляет собой ковалентную связь, и либо А представляет собой атом водорода и R₁ и R₂ независимо представляют алкильные группы, или вместе образуют пиперидиновое, морфолиновое или имидазольное кольцо, либо А представляет нитрогруппу и R₁ и R₂ образуют пиперидиновое кольцо; и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где n равно целому числу от 1 до 12.

3. Соединение по п.2, где Е представляет атом кислорода, А представляет нитрогруппу или атом водорода и R₁ и R₂ образуют морфолиновое, пиперидиновое или имидазольное кольцо.

4. Соединение по п. 1, где n = 0, Е представляет ковалентную связь, А представляет нитрогруппу и R₁ и R₂ образуют морфолиновое кольцо.

5. Способ получения соединения по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II

где А представляет низший алкил или нитрогруппу и R₃ представляет защитную группу, с соединением общей формулы III
H-E-(CH₂)_n-NR₁R₂,
где n, E, R₁ и R₂ определены выше, в присутствии сочетающего агента при температуре 0 - 30^oC, с последующим отношением защитной группы R₃ из полученного соединения общей формулы IV

чтобы получить соединение общей формулы I, где А означает нитрогруппу или низший алкил и, если необходимо получить соединение общей формулы I, в котором А представляет атом водорода, удаляют защитную группу из соответствующего соединения общей формулы I, в которой А представляет нитрогруппу, путем отщепления азотного радикала.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве сочетающего агента применяют N, N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)-фосфоний гексафторфосфат (ВОР) или бензотриазол-1-ил-окси-три-спирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР).

7. Способ по любому из п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве добавки к сочетающему агенту используют 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 4-метиламинопиридин (DMAP).

8. Способ по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что R₃ защитной группой является бензилоксикарбонил (Z) и трет-бутоксикарбонил (Вос).

9. Способ по любому из пп.5-8 получения соединения 1, где А означает водород, отличающийся тем, что R₃ и нитрогруппу отщепляют одновременно.

10. Фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения общей формулы Iа:

где А означает атом водорода, низший алкил или нитрогруппу;
Е представляет атом кислорода или ковалентную связь;
n = 0 или целому числу от 1 до 12;
и либо R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой линейные или разветвленные алкильные цепи; либо R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо формулы

где Х представляет атом кислорода, серы или азота, амино-, алкилимино- или метиленовую группу, за исключением соединений общей формулы I, в которой n = 0, Е представляет ковалентную связь и А представляет собой атом водорода и R₁ и R₂ независимо представляет собой низший алкил, или соль этого соединения в сочетании с по крайней мере одним разбавителем или фармацевтически приемлемым носителем.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения по пп.1-4.

12. Применение производных L-аргинина общей формулы Ib:

где Е представляет ковалентную связь; n = 0; и либо R₁ и R₂ независимо представляют алкил; или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, морфолин или имидазол; либо А представляет нитрогруппу и R₁ и R₂ образуют пиперидиновое кольцо; или соли этих производных для приготовления лекарственных средств для лечения патологий центральной и периферической нервной системы.

13. Применение производных L-аргинина общей формулы Ib по п.12 для приготовления лекарственных средств для лечений патологий дисфункции мочевой и гастроинтестинальной систем воспалительного и невоспалительного типа.

14. Применение производных L-аргинина формулы Ib по п.12, для приготовления лекарственных средств для лечения патологий бронхолегочной и сердечно-сосудистой системы.