RU2839277C1 - Новая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба, его производных и солей - Google Patents
Новая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба, его производных и солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2839277C1 RU2839277C1 RU2022130148A RU2022130148A RU2839277C1 RU 2839277 C1 RU2839277 C1 RU 2839277C1 RU 2022130148 A RU2022130148 A RU 2022130148A RU 2022130148 A RU2022130148 A RU 2022130148A RU 2839277 C1 RU2839277 C1 RU 2839277C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tofacitinib
- sustained release
- mixture
- composition
- release composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 186
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 title claims abstract description 93
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 84
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 59
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 abstract 1
- SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N tofacitinib citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N 0.000 description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229960004247 tofacitinib citrate Drugs 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 12
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 11
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 7
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 certolizumab Proteins 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002618 Polyethylene Oxide 900000 Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940039916 xeljanz Drugs 0.000 description 3
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002604 Polyethylene Oxide 2000000 Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002615 Polyethylene Oxide 7000000 Polymers 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к твердой композиции тофацитиниба. Неосмотическая однослойная композиция замедленного высвобождения содержит тофацитиниб или его соль; смесь двух или более полиэтиленоксидов; одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из: разбавителя, где разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита или их смеси; связующего вещества, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси; растворителя, где растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта, воды или их смеси; смазывающего вещества, где смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 800000 г/моль до 3000000 г/моль, и где композиция содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:10. Также раскрыт способ производства неосмотической однослойной композиции замедленного высвобождения. Группа изобретений обеспечивает замедленное высвобождение тофацитиниба. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли и способу ее получения. В частности, настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения Тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ревматоидный артрит является аутоиммунным и воспалительным заболеванием, что означает, что иммунная система индивидуума ошибочно атакует здоровые клетки в организме индивидуума, вызывая воспаление (болезненный отек) в пораженных частях тела. Ревматоидный артрит в основном поражает суставы, обычно сразу несколько суставов. Ревматоидный артрит обычно поражает суставы рук, запястий и коленей. В суставе, пораженном ревматоидным артритом, оболочка сустава воспаляется, вызывая повреждение ткани сустава. Это повреждение ткани может вызвать длительную или хроническую боль, неустойчивость (отсутствие равновесия) и деформацию (бесформенность). Признаки и симптомы, связанные с ревматоидным артритом, включают боль или ломоту в более чем одном суставе, скованность в более чем одном суставе, болезненность и отек в более чем одном суставе, потерю веса, лихорадку, усталость или утомляемость и слабость. Лекарства от ревматоидного артрита не существует. Но клинические исследования показывают, что ремиссия симптомов более вероятна, когда лечение начинается на ранней стадии с помощью препаратов, известных как болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs). Типы лекарств включают НПВП, стероиды, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs), включая метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин, и модификаторы биологического ответа, включая абатацепт, адалимумаб, анакинру, барицитиниб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, сарилумаб, тоцилизумаб и тофацитиниб.
Псориатический артрит представляет собой форму артрита, которая поражает некоторых людей, у которых есть кожное заболевание псориаз. Псориатический артрит является разновидностью воспалительного артрита. Симптомы включают боль в суставах, скованность и отек, которые могут усиливаться и спадать. Многие люди с этим заболеванием страдают от утренней скованности. Даже легкий кожный псориаз может иметь значительную степень артрита.
Тактика лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита включает лечение такими препаратами, как метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин, и модификаторами биологического ответа, включая абатацепт, адалимумаб, анакинру, барицитиниб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, сарилумаб, тоцилизумаб и тофацитиниб.
Язвенный колит представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), которое вызывает воспаление и язвы (язвы) в пищеварительном тракте индивидуума. Язвенный колит поражает внутреннюю оболочку толстой кишки (ободочной кишки) и прямой кишки индивидуума. Симптомы обычно развиваются со временем, а не внезапно. Признаками и симптомами, связанными с язвенным колитом, являются диарея, часто с кровью или гноем, боль в животе и спазмы, ректальная боль, ректальное кровотечение - выделение небольшого количества крови с калом, позывы на дефекацию, неспособность к дефекации, несмотря на императивные позывы, потеря веса, утомляемость, лихорадка, у детей, задержка роста. Тактика лечения язвенного колита включает использование противовоспалительных препаратов, таких как 5-аминосалицилаты, кортикостероиды. иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, меркаптопурин, циклоспорин, тофацитиниб. Биопрепараты, такие как инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб, устекинумаб. Другие лекарства включают противодиарейные препараты, обезболивающие препараты, спазмолитики и добавки железа.
Тофацитиниб является ингибитором Янус-киназы (JAK). Химическое название Тофацитиниба цитрата: (3R, 4R)-4-метил-3-(метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-β-оксо-1-пиперидинпропаннитрил,2-гидрокси-1, 2, 3-пропантрикарбоксилат (1:1). Его эмпирическая формула C16H20N6O⋅C6H8O7 и молекулярная масса 504,5 Дальтон. Тофацитиниба цитрат представлен структурной формулой (I)
Формула (I)
Тофацитиниба цитрат представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Растворимость тофацитиниба цитрата в воде составляет 2,9 мг/мл.
Таблетки замедленного высвобождения тофацитиниба цитрата [11 мг и 22 мг] одобрены в США под торговой маркой XELJANZ XR. Таблетки замедленного высвобожденя тофацитиниба цитрата [11 мг] одобрены в Великобритании под торговой маркой XELJANZ. Препарат показан для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
Таблетки тофацитиниба цитрата с пролонгированным высвобождением под торговой маркой XELJANZ XR содержат 11 мг/22 мг тофацитиниба и неактивные ингредиенты, такие как ацетат целлюлозы, коповидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, ГПМЦ 2910/Гипромеллозу, стеарат магния, красный оксид железа, сорбит, диоксид титана и триацетин. Печатная краска содержит гидроксид аммония, окись железа/черный оксид железа, пропиленгликоль и шеллачный глянец.
Статья под названием «Extended-Release Once-Daily Formulation of Tofacitinib: Evaluation of Pharmacokinetics Compared With Immediate-Release Tofacitinib and Impact of Food» авторов Manisha Lamba et al., опубликованная в Journal of clinical pharmacology 2016 Nov; 56(11): 1362-1371 раскрывает состав таблетки тофацитиниба с замедленным высвобождением (XR), который был разработан с использованием технологии осмотической доставки системы экструдируемого ядра (ECS). В сравнении с обычными двухслойными осмотическими таблетками, таблетка ECS состоит из однослойного осмотически активного ядра, окруженного полупроницаемой мембраной с портом доставки лекарственного средства в мембране. Было показано, что эта технология увеличивает верхний предел содержания лекарственного средства в осмотических таблетках. ECS состав таблетки тофацитиниба был разработан для достижения эквивалентности общего системного воздействия, измеряемого по площади под кривой зависимости концентрация - время (AUC), по сравнению с лекарственной формой IR, вводимой два раза в день. Кроме того, состав XR был разработан для обеспечения сходства других фармакокинетических параметров, включая максимальную (Cmax) и минимальную концентрацию в плазме (Cmin), по сравнению с составом IR.
Китайская заявка CN110787145 раскрывает таблетку с пролонгированным высвобождением тофацитиниба цитрата. Таблетка с пролонгированным высвобождением использует матричное ядро таблетки с пролонгированным высвобождением и плёночное покрытие с пролонгированным высвобождением, что может замедлять высвобождение лекарственного средства в течение определенного периода, может способствовать устранению больших колебаний концентрации в крови, характерных для обычных таблеток, может снизить частоту медикаментозного лечения и может улучшить соблюдение пациентом режима лечения.
Китайская заявка CN108066319 раскрывает пеллету пролонгированного высвобождения тофацитиниба цитрата с энтеросолюбильным покрытием, содержащую ядро пеллеты матричного типа и энтеросолюбильное покрытие, нанесенное на ядро пеллеты. Ядро пеллеты матричного типа содержит материал матричного типа с пролонгированным высвобождением. Материал матричного типа с пролонгированного высвобождением выбирают из двух или трех гидрофильных матричных материалов, разрушаемых матричных материалов и неразрушаемых матричных материалов.
Патентная заявка США, US20140271842, раскрывает экструдируемую осмотическую композицию таблетки, содержащую тофацитиниба цитрат, сорбит, гидроксиэтилцеллюлозу, Коллидон-VA64 и стеарат магния. В ней раскрыта фармацевтическая лекарственная форма для приема один раз в день, содержащая ядро тофацитиниба или его фармацевтически приемлемую соль и осмоген, а также полупроницаемое мембранное покрытие, окружающее ядро, где указанное покрытие содержит водонерастворимый полимер, причем указанная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, в которой водонерастворимый полимер представляет собой производное целлюлозы, которое пролонгирует высвобождение тофацитиниба или его фармацевтически приемлемой соли. В указанном патенте описана таблетка, содержащая тофацитиниб и полиэтиленоксид; однако, указанная таблетка изготовлена по осмотической технологии с отверстием на одном конце таблетки.
Международная патентная заявка WO 2014174073 раскрывает составы с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащие тофацитиниб или его фармацевтически приемлемую соль, подщелачивающий агент и гидрофильный полимер, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленоксид.
Международная патентная заявка WO 2017029587 раскрывает пероральные фармацевтические композиции тофацитиниба с замедленным высвобождением. Они содержат полимер, замедляющий высвобождение, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, где пероральные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением дополнительно содержат внешнее покрытие с модифицированным высвобождением, которое включает полимер с модифицированным высвобождением. Изобретение также относится к способу получений этих композиций. Патентная раскрывает осмотическую таблетку, содержащую тофацитиниб и полиэтиленоксид.
Коммерчески доступный продукт для таблеток замедленного высвобождения тофацитиниба представляет собой осмотическую систему доставки. Указанные таблетки имеют просверленное отверстие на одном конце таблетки. Таблетки с осмотической доставкой лекарственного средства являются дорогостоящими, сложными, а также характеризуются проблемами желудочно-кишечной непроходимости, серьезными желудочно-кишечными реакциями, сбросом дозы, размер просверленного отверстия является критическим, восстановительная терапия невозможна в случае неожиданных побочных эффектов. Также известный из уровня техники продукт для таблеток замедленного высвобождения тофацитиниба содержит полиэтиленоксид, и они находятся в форме осмотической системы доставки лекарственного средства и имеют просверленное отверстие на одном конце таблетки.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в создании простых, рентабельных, коммерчески осуществимых неосмотических таблеток тофацитиниба с замедленным высвобождением, которые также позволяют избежать и минимизировать проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственного средства, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезные желудочно-кишечные реакции, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия.
Соответственно, авторы настоящего изобретения разработали новую неосмотическую композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащую смесь полиэтиленоксида, которая обеспечивает оптимальное высвобождение лекарственного средства при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Новая композиция тофацитиниба или его соли с замедленным высвобождением, содержащая смесь полиэтиленоксида, является простой, рентабельной, коммерчески осуществимой и минимизирует проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственных средств, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезная желудочно-кишечная реакция, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия; поэтому обеспечивает соблюдение пациентом режима лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание новой композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где смесь содержит полиэтиленоксид с разной молекулярной массой.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от 20000 г/моль до 10000000 г/моль.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Другой задачей настоящего изобретения является создание неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба и его соли, а также способу ее получения. Настоящее изобретение, в частности, относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь полиэтиленоксида с различной молекулярной массой. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь полиэтиленоксида; где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами; где композиция находится не в форме осмотической системы доставки лекарственного средства. Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, обеспечивает профиль высвобождения тофацитиниба in vitro, схожий с профилем высвобождения коммерчески доступной таблетки Xeljanz® XR.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли и способу ее получения.
Термин «композиция замедленного высвобождения», используемый здесь, означает состав, в котором скорость растворения лекарственного средства из состава составляет менее чем 85% через 30 минут после начала теста на растворение. Испытание на растворение проводят в соответствии с испытанием на растворение (метод лопастной мешалки), описанным в Фармакопее США, при условиях 900 мл соответствующей тестовой жидкости (такой как буфер USP, pH 6,8) и скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин.
Термин «замедленное высвобождение» в соответствии с настоящим изобретением может использоваться взаимозаменяемо с «пролонгированным высвобождением», «медленным высвобождением», «контролируемым высвобождением», «модифицированным высвобождением» или «длительным высвобождением».
Термины композиция или состав по настоящему изобретению аналогичны и могут использоваться взаимозаменяемо. Термин «композиция» в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, один активный ингредиент и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Активный ингредиент тофацитиниб можно использовать в композиции в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Тофацитиниб можно использовать в виде кислотно-аддитивной соли. Примеры такой соли включают кислотно-аддитивную соль с лимонной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, угольной кислотой, пикриновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Предпочтительно тофацитиниб находится в форме цитратной соли тофацитиниба.
Композиция замедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением содержит активный ингредиент тофацитиниб в диапазоне от 0,1 мг до 50 мг; предпочтительно эквивалентно 11 мг и 22 мг.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащая тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида.
Полиэтиленоксид представляет собой гидрофильное вспомогательное вещество, контролирующее скорость высвобождения, используемое для увеличения или продления высвобождения тофацитиниба из композиции. Полиэтиленоксидный полимер является гидрофильным, с высокой способностью набухать и разрушаться контролируемым образом при воздействии растворяющих сред. Полиэтиленоксид представляет собой полимер этиленоксида. Полиэтиленоксиды представляют собой полимеры с молекулярной массой более 20 000 г/моль. Химически похож на полиэтиленгликоль, но имеет большую молекулярную массу. Фармацевтические марки PEO коммерчески доступны под торговой маркой POLYOX™ водорастворимые смолы (WSR), производимые Dow Wolff. Это новые материалы с уникальными свойствами, такими как неионогенность, высокое набухание, гидрофильность и термопластичное поведение. PEO представляют собой безопасные, нетоксичные полимеры, которые не всасываются через желудочно-кишечный тракт.
Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли по настоящему изобретению содержит смесь двух или более полиэтиленоксидов разных марок и с разной молекулярной массой. Молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль, предпочтительно молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 100000 г/моль до 8000000 г/моль. Различные марки полиэтиленоксида, доступные от Dow Wolff: WSR N-10NF (100000), WSR N-80F (200000), WSR N-750F (300000), WSR 205 NF (600000), WSR-1105NF (900000), WSR N-12K NF (1000000), WSR N-60K NF (2000000), WSR-301 NF (4000000), WSR coagulant NF (5000000), WSR-303 NF (7000000). Композиция с замедленным высвобождением содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:100 и наоборот; предпочтительно в соотношении от 1:1 до 1:10 и наоборот.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль и смесь полиэтиленоксида; где композиция не находится в форме осмотической системы доставки лекарственного средства.
Осмотические устройства для доставки лекарств состоят из осмотически активного ядра лекарственного средства, которое окружено полупроницаемой мембраной, контролирующей скорость высвобождения. Осмотическая система доставки лекарственного средства отличается от систем на основе диффузии способом доставки активных агентов, который в какой-то мере управляется осмотическим градиентом, а не концентрацией лекарственного средства в устройстве. В самом простом типе лекарственного средства, контролируемого осмосом, процесс высвобождения включает следующую последовательность этапов:
1) Осмотический транспорт жидкости в блок высвобождения.
2) Растворение лекарственного средства в блоке высвобождения.
3) Конвективный транспорт насыщенного раствора лекарственного средства путём прокачки раствора через одно отверстие через поры в полупроницаемой мембране.
Осмотические системы доставки имеют, по меньшей мере, одно отверстие доставки в полупроницаемой мембране для высвобождения лекарственного средства, а размер отверстия доставки должен быть оптимизирован, чтобы контролировать высвобождение лекарственного средства из осмотических систем. Осмогены являются важным компонентом осмотических составов. При проникновении биологической жидкости в осмотическую систему через полупроницаемую мембрану осмогены растворяются в биологической жидкости, что создает внутри осмотической системы повышение осмотического давления и выталкивает лекарственное средство за пределы лекарственной формы через выходное отверстие. Таким образом, композиция замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению не имеет отверстия для доставки лекарственного средства; также она не содержит осмогена. Композиция замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению находится в форме матричной системы замедленного высвобождения; где агент замедленного высвобождения представляет собой полиэтиленоксид, а высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы осуществляется посредством системы диффузии и эрозии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество означает фармакологически неактивный компонент. Вспомогательные вещества, используемые при приготовлении фармацевтических композиций, обычно безопасны, нетоксичны и приемлемы как для человека, так и для ветеринарного фармацевтического применения.
Одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ по настоящему изобретению могут быть выбраны из группы, состоящей из разбавителей, агентов замедленного высвобождения, связующих веществ, смазывающих веществ, пластификаторов, агентов, препятствующих слипанию, замутнителей, полимерных покрытий, растворителей и их комбинации.
Разбавитель включает в себя без ограничений лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, маннит, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, сахарозу, крахмал, ксилит, сорбит, тальк, карбонат кальция, двухосновный или трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, или их комбинацию и т.п. Наиболее предпочтительными разбавителями являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль. Композиция по настоящему изобретению содержит разбавитель от 10 до 80% от массы композиции.
Агент замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению представляет собой полиэтиленоксид. Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли содержит смесь двух или более полиэтиленоксидов с различной молекулярной массой. Наряду со смесью полиэтиленоксида композиция может содержать агент с замедленным высвобождением, включающий в себя без ограничений метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, каррагинан, хитозан, гуаровую камедь, пектин, этилцеллюлозу, ацетосукцинат гипромеллозы, ацетат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы. Предпочтительно агент замедленного высвобождения представляет собой полиэтиленоксид. Композиция по настоящему изобретению содержит агент замедленнного высвобождения от 5 до 80% от массы композиции. Предпочтительно агент замедленного высвобождения находится в диапазоне от 20 до 60% по массе композиции.
Связующее вещество включает в себя без ограничений повидон, крахмал, целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; натуральные камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, гуаровая камедь; жидкую глюкозу, декстрин, повидон, сироп, полиэтиленоксид, поли-N-виниламид, полиэтиленгликоль, желатин, полипропиленгликоль, трагакант или их комбинацию и т.п. Предпочтительно связующим является повидон. Композиция по настоящему изобретению содержит связующее вещество в количестве от 0,5 до 10 % от массы композиции.
Смазывающее вещество включает в себя без ограничений стеарат магния, алюминия или кальция или цинка, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль и тальк или их комбинацию. Предпочтительно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Композиция по настоящему изобретению содержит смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 2 % от массы композиции.
Пластификатор включает в себя без ограничений полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, воски или их комбинацию.
Термин «агент, препятствующий слипанию» является необходимым компонентом в системе покрытия для предотвращения липкости лекарственных форм в процессе производства. Агент(ы), препятствующий слипанию выбирают из группы, состоящей из талька, диоксида кремния, симетикона, моностерата глицерина или их комбинации и т.п. Предпочтительно, агенты, препятствующие слипанию, представляют собой тальк и диоксид кремния.
Термин «замутнитель(и)» используется для придания более пастельных тонов и увеличения покрытия пленки. Они могут обеспечить белое покрытие или замаскировать цвет ядра таблетки/пеллеты/гранулы. В основном это неорганический материал. Замутнитель представляет собой диоксид титана.
Полимер(ы) покрытия выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона или их комбинации и т.п.
Растворители являются химическими веществами, которые могут растворять, суспендировать или экстрагировать другие материалы, как правило, без химического изменения и растворителей, и других материалов. Растворители могут быть органическими или неорганическими. Они используются для повышения растворимости, вкуса, противомикробной эффективности или стабильности, для уменьшения объёма дозы или оптимизации нерастворимости. Растворители также используются, чтобы помочь конечному продукту достичь надлежащей консистенции. Растворитель выбирают из группы, состоящей из изопропилового спирта, дихлорметана, ацетона и очищенной воды или их комбинации и т.п.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида, где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой в пределах от 20000 г/моль до 10000000 г/моль;
iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида, где смесь содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от 100000 г/моль до 8000000 г/моль;
iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида, где концентрация полиэтиленоксида составляет от 20 до 60% по массе композиции;
iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
где композиция не содержит осмогена.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) разбавитель;
необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) связующее вещество;
iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) разбавитель;
iv) связующее вещество;
v) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, полиэтиленгликоля, микрокристаллической целлюлозы или их смеси;
iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы, крахмала или их смеси;
iv) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей:
i) тофацитиниб или его соль;
ii) смесь полиэтиленоксида;
iii) разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, полиэтиленгликоля, микрокристаллической целлюлозы или их смеси;
iv) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы, крахмала или их смеси;
v) необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Неосмотическая композиция замедленного высвобождения по настоящему изобретению может быть в форме таблетки, капсулы, саше, гранул, микросфер, пеллет или порошка.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:
i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими вспомогательными веществами.
ii) Растворения связующего вещества в растворителе, чтобы сформировать раствор связующего вещества.
iii) Добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы.
iv) Высушивания влажной массы и просеивания, для формирования гранул.
v) Смешивания гранул этапа iv) со смазывающим веществом.
vi) Прессования смеси, полученной на этапе v), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.
Способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:
i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида, лактозы, полиэтиленгликоля.
ii) Растворения повидона в изопропиловом спирте, чтобы сформировать раствор связующего вещества.
iii) Добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы.
iv) Высушивания влажной массы и просеивания, для формирования гранул.
v) Смешивания гранул этапа iv) со стеаратом магния.
vi) Прессования смеси, полученной этапе v), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ получения неосмотической композиции замедленного высвобождения включает в себя этап:
i) Сухого смешивания тофацитиниба или его соли, полиэтиленоксида, лактозы, полиэтиленгликоля.
ii) Добавления стеарата магния в сухую смесь этапа i)
iii) Прессования смеси, полученной этапе ii), для того чтобы сформировать таблетку, или заполнения смесью капсулы или саше.
Композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли согласно настоящему изобретению; где способ получения композиции включает в себя метод сухой грануляции, или метод влажной грануляции, или метод экструзии-сферонизации.
Способ получения, отличающийся тем, что концентрация тофацитиниба или его соли, концентрация одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ по настоящему изобретению оптимизированы таким образом, чтобы композиция обеспечивала оптимальное высвобождение тофацитиниба при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к неосмотической композиции замедленного высвобождения, содержащей тофацитиниб или его соль, смесь полиэтиленоксида и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; где растворение тофацитиниба из композиции составляет:
a) не более чем 20% за 1 час;
b) не менее чем 50% и не более чем 80% за 3 часа; и
c) не менее 80% за 6 часов;
при измерении in vitro в аппарате USP Type 2 (Лопастная мешалка) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 6,8 при 50 об/мин. Указанная композиция предпочтительно находится в форме таблетки, таблетки в капсуле, капсулы или пеллеты в капсуле.
Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, обеспечивает такой же профиль высвобождения лекарственного средства in vitro, как и коммерчески доступная таблетка замедленного высвобождения Xeljanz®. Таким образом, композиция по настоящему изобретению признана соответствующей установленным требованиям.
Неосмотическая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащая смесь полиэтиленоксида вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, обеспечивает желаемый профиль высвобождения лекарственного средства при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Композиция по настоящему изобретению является простой, рентабельной, коммерчески осуществимой и минимизирует проблемы, связанные с осмотической системой доставки лекарственных средств, такие как желудочно-кишечная непроходимость, серьезные желудочно-кишечные реакции, сброс дозы, сложность в просверливании отверстия; поэтому обеспечивает соблюдение пациентом режима лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита.
Неосмотическую композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, приготовленную со смесью полиэтиленоксида с другой молекулярной массой, сравнили с композицией замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, приготовленной с одним полиэтиленоксидом. Однако было обнаружено, что композиция с одним полиэтиленоксидом не обеспечивает желаемого профиля растворения по сравнению с препаратом сравнения Xeljanz XR. Композиция тофацитиниба или его соли, полученная со смесью полиэтиленоксида, обеспечивает оптимальный и желаемый профиль высвобождения по сравнению с препаратом сравнения Xeljanz XR и при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита. Таким образом, неосмотическая композиция замедленного высвобождения Тофацитиниба или его соли согласно настоящему изобретению содержит смесь марок полиэтиленоксида, так как использование только одной марки полиэтиленоксида не обеспечивает надлежащего профиля высвобождения. Кроме того, композиция по настоящему изобретению не содержит осмогена.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной неосмотической композиции замедленного высвобождения тофацитиниба или его соли, содержащей смесь полиэтиленоксида и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Композицию замедленного высвобождения тофацитиниба или соли по настоящему изобретению загружали для исследования стабильности в условиях 40°C/75% относительной влажности, 30°C/75% относительной влажности, 25°C/60% относительной влажности в соответствии с рекомендациями ICH. После исследования стабильности, профиль высвобождения лекарственного средства in vitro, анализ, сопутствующие примеси и другие параметры оказались соответствующими установленным требованиям; таким образом, композиция согласно изобретению оказывается стабильной.
Неосмотическая композиция тофацитиниба или его соли замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению упакована в подходящие воздухонепроницаемые контейнеры и влагонепроницаемые упаковки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно упакована в полоску, блистер, флакон или саше.
ПРИМЕР
Следующие примеры представлены исключительно в иллюстративных целях и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Некоторые иллюстративные неограничивающие примеры настоящего изобретения описаны ниже.
Таблица 1: Пример-1
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Тофацитиниба цитрат | 17,77* |
| Лактозы моногидрат | 53,23 |
| Полиэтиленоксид 900000 | 80,00 |
| Микрокристаллическая Целлюлоза | 20,00 |
| Связующее | |
| Повидон | 8,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Смазывающее вещество | |
| Стеарат магния | 1,00 |
| Всего | 180,00 |
| Плёночное покрытие | |
| Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) | 5,0 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Всего | 185,00 |
| *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба | |
Процедура получения:
1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, лактозы, полиэтиленоксида и микрокристаллической целлюлозы в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.
2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.
3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.
4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.
5. Прессование гранул.
6. Покрытие таблеток.
Таблица 2: Пример-2
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Тофацитиниба цитрат | 17,77* |
| Маннит | 20,00 |
| Лактозы моногидрат | 53,23 |
| Полиэтиленоксид 900000 | 90,00 |
| Связующее | |
| Повидон | 8,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Смазывающее вещество | |
| Стеарат магния | 1,00 |
| Всего | 190,00 |
| Плёночное покрытие | |
| Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) | 5,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Всего | 195,00 |
| *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба | |
Процедура получения:
1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, маннита, лактозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.
2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.
3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.
4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.
5. Прессование гранул.
6. Покрытие таблеток.
Таблица 3: Пример-3
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Тофацитиниба цитрат | 17,77* |
| Микрокристаллическая Целлюлоза | 20,00 |
| Полиэтиленоксид 7000000 | 140,00 |
| Связующее | |
| Повидон | 15,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Смазывающее вещество | |
| Стеарат магния | 3,00 |
| Всего | 196,00 |
| Плёночное покрытие | |
| Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) | 5,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Всего | 201,00 |
| *17,77 мг Тофацитиниба цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба | |
Процедура получения:
1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.
2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.
3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.
4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.
5. Прессование гранул.
6. Покрытие таблеток.
Таблица 4: Пример-4
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Тофацитиниба цитрат | 17,77* |
| Лактозы моногидрат | 53,23 |
| Полиэтиленоксид 900000 | 20,00 |
| Полиэтиленоксид 2000000 | 80,00 |
| ПЭГ 6000 | 20,00 |
| Связующее | |
| ПВП K 30 | 8,00 |
| ИПС | |
| Смазывающее вещество | |
| Стеарат магния | 1,00 |
| Всего | 200,00 |
| Плёночное покрытие | |
| Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) | 5,00 |
| Очищенная вода | Сколько потребуется |
| Всего | 205,00 |
| *17,77 мг Тофацитиниба Цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба | |
Процедура получения:
1. Сухое смешивание тофацитиниба цитрата, лактозы, полиэтиленоксида в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.
2. Добавление связующего и замешивание влажной массы.
3. Сушка влажной массы и просеивание гранул.
4. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием.
5. Прессование гранул.
6. Покрытие таблеток.
Таблица 5: Пример-5
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Тофацитиниба цитрат | 17,77* |
| Лактозы моногидрат | 53,23 |
| Полиэтиленоксид 900000 | 20,00 |
| Полиэтиленоксид 2000000 | 100,00 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 20,00 |
| Связующее | |
| Повидон | 8,00 |
| Смазывающее вещество | |
| Стеарат магния | 1,00 |
| Всего | 200,00 |
| Плёночное покрытие | |
| Опадрай II Розовый 85F540244 (ПВС, TiO2, Тальк, ПЭГ, Красный оксид железа & Черный оксид железа) | 10,00 |
| Растворитель | Сколько потребуется |
| Всего | 210,00 |
| *17,77 мг Тофацитиниба Цитрата экв. 11 мг Тофацитиниба | |
Процедура получения:
1. Сухое смешивание лактозы, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля и повидона в смесителе с низким сдвиговым усилием.
2. Добавление стеарата магния в смеситель с низким сдвиговым усилием
3. Прессование гранул.
4. Покрытие таблеток.
ДАННЫЕ ПО РАСТВОРЕНИЮ
Профиль высвобождения in vitro в примерах 1-5 был получен в среде: pH 6,8, Фосфатный буфер, Аппарат: USP Type 2 (Лопастная мешалка с грузилом), 900 мл, 50 об/мин.
Примеры 1 и 2, содержащие только один PEO, не имеют профиля контролируемого высвобождения, тогда как примеры 4-5, где композиция содержит смесь двух PEO, обеспечивают профиль контролируемого высвобождения.
Таблица 6: Данные по растворению для Примеров от 1 до 5 и Препарата сравнения
| Время (Час) | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Препарат сравнения |
| 1 | 40 | 36 | 9 | 10 | 12 | 6 |
| 1.5 | 75 | 73 | 12 | 20 | 17 | 16 |
| 2 | 90 | 88 | 15 | 32 | 33 | 31 |
| 2.5 | 97 | 92 | 19 | 45 | 57 | 50 |
| 3 | 99 | 95 | 22 | 60 | 68 | 63 |
| 4 | 99 | 97 | 28 | 75 | 81 | 77 |
| 6 | 99 | 97 | 39 | 92 | 96 | 95 |
| Значение F2 | 19 | 20 | 23 | 73 | 68 |
Профиль высвобождения примеров 4-5 сравним с профилем высвобождения препарата сравнения и даже превосходит его.
ДАННЫЕ ПО СТАБИЛЬНОСТИ
Таблица 7: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 40°C /75% относительной влажности
| Испытания | Анализ | Растворение (%) | Сопутствующие Примеси | ||||||
| Условие | Предел: 95.0 - 110.0% | Среда: pH 6.8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом, 50 об/мин |
Ацетильная примесь | Хлорацетильная примесь | Диастереомер | Самая высокая неизвестная примесь |
Всего примесей | ||
| NMT 45% | 55-80 % | NLT 85% | NMT 0.3% | NMT 0.3% | NMT 0.3% | NMT 0.2% | NMT 2.0% | ||
| 2 ч | 4 ч | 8 ч | |||||||
| Исходное | 98.3 | 38 | 75 | 101 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 1M (40/75) | 96.8 | 31 | 63 | 95 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 2M (40/75) | 98.2 | 30 | 61 | 95 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 3M (40/75) | 97.0 | 32 | 64 | 94 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 6M (40/75) | 97.3 | 34 | 67 | 95 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| NMT - не более чем BDL # ниже предела обнаружения ND # не обнаруживается |
|||||||||
Таблица 8: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 30°C /75% относительной влажности
| Испытания | Анализ | Растворение (%) | Сопутствующие Примеси | ||||||
| Условие | Предел: 95,0 – 110,0% | Среда: pH 6,8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом, 50 об/мин | Ацетильная примесь | Хлорацетильная примесь | Диастереомер | Самая высокая неизвестная примесь | Всего примесей | ||
| NMT 45% | 55-80 % | NLT 85% | NMT 0,3% | NMT 0,3% | NMT 0,3% | NMT 0,2% | NMT 2,0% | ||
| 2 ч | 4 ч | 8 ч | |||||||
| Исходное | 98,3 | 38 | 75 | 101 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 3M (30/75) | 97,0 | 32 | 64 | 94 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 6M (30/75) | 97,9 | 33 | 66 | 99 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| NMT - не более чем BDL # ниже предела обнаружения ND # не обнаруживается |
|||||||||
Таблица 9: Экспериментальный Препарат; условия стабильности 25°C/60% относительной влажности
| Испытания | Анализ | Растворение (%) | Сопутствующие Примеси | ||||||
| Условие | Предел: 95,0 – 110,0% | Среда: pH 6,8 Фосфатный буфер, 900 мл, Лопастная мешалка с грузилом, 50 об/мин | Ацетильная примесь | Хлорацетильная примесь | Диастереомер | Самая высокая неизвестная примесь | Всего примесей | ||
| NMT 45% | 55-80 % | NLT 85% | NMT 0,3% | NMT 0,3% | NMT 0,3% | NMT 0,2% | NMT 2,0% | ||
| 2 ч | 4 ч | 8 ч | |||||||
| Исходное | 98,3 | 38 | 75 | 101 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 3M (25/60) | 97,5 | 33 | 63 | 93 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| 6M (25/60) | 98,2 | 31 | 62 | 94 | BDL | ND | ND | BDL | BDL |
| NMT - не более чем BDL # ниже предела обнаружения ND # не обнаруживается |
|||||||||
Claims (25)
1. Неосмотическая однослойная композиция замедленного высвобождения, содержащая:
a) тофацитиниб или его соль;
b) смесь двух или более полиэтиленоксидов; и
c) одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из:
i. разбавителя, где разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита или их смеси;
ii. связующего вещества, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси;
iii. растворителя, где растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта, воды или их смеси;
iv. смазывающего вещества, где смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, где молекулярная масса полиэтиленоксида находится в пределах от 800000 г/моль до 3000000 г/моль и где композиция содержит смесь двух полиэтиленоксидов в соотношении от 1:0,1 до 1:10.
2. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где количество тофацитиниба эквивалентно 11 мг или 22 мг.
3. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где композиция находится в форме таблетки.
4. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где растворение тофацитиниба из композиции составляет:
a) не более чем 20% за 1 ч,
b) не менее чем 50% и не более чем 80% за 3 ч, и
c) не менее 80% за 6 ч,
при измерении in vitro в аппарате USP Type 2 (Лопастная мешалка) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 6,8 при 50 об/мин, и указанная композиция находится в форме таблетки.
5. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где разбавитель представляет собой лактозу.
6. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где связующее вещество представляет собой повидон.
7. Композиция замедленного высвобождения по п. 1, где растворитель представляет собой изопропиловый спирт.
8. Способ производства неосмотической однослойной композиции замедленного высвобождения по п. 1, где способ включает в себя этапы:
i) смешивания тофацитиниба или его соли вместе с полиэтиленоксидом, лактозой, полиэтиленгликолем;
ii) растворения повидона в изопропиловом спирте для сформирования раствора связующего вещества;
iii) добавления раствора связующего вещества этапа ii) в сухую смесь этапа i) для образования влажной массы;
iv) высушивания влажной массы, образованной на этапе iii) и ее просеивания для формирования гранул;
v) смешивания гранул этапа iv) со стеаратом магния;
vi) прессования смеси, полученной на этапе v), для формирования таблетки тофацинитиба.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN202021020825 | 2020-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2839277C1 true RU2839277C1 (ru) | 2025-04-29 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140271842A1 (en) * | 2013-03-16 | 2014-09-18 | Pfizer Inc. | Tofacitinib oral sustained release dosage forms |
| RU2666730C2 (ru) * | 2012-12-07 | 2018-09-12 | Кемосентрикс, Инк. | Диазольные лактамы |
| WO2020006278A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Kashiv Biosciences, Llc | Self-regulating osmotic gastroretentive drug delivery systems |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2666730C2 (ru) * | 2012-12-07 | 2018-09-12 | Кемосентрикс, Инк. | Диазольные лактамы |
| US20140271842A1 (en) * | 2013-03-16 | 2014-09-18 | Pfizer Inc. | Tofacitinib oral sustained release dosage forms |
| WO2020006278A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Kashiv Biosciences, Llc | Self-regulating osmotic gastroretentive drug delivery systems |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Хоружая Т.Г. и др. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. Томск, Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006, с.7-9. Перцев И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств, Т.1, 1999, стр.253-254. Сутягин В.М. и др. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10966931B2 (en) | Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances | |
| AU2010209787B2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| US20230090391A1 (en) | Omecamtiv mecarbil tablet | |
| EP3498264B1 (en) | Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled dissolution rate, the preparation comprising tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellets | |
| EA002806B1 (ru) | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) | |
| US9387166B2 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| AU2015372434B2 (en) | Method of treatment | |
| JP2008534681A (ja) | ジピリダモール持続放出製剤及びそれを調製のための方法 | |
| CN115721600B (zh) | 一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
| SK286865B6 (sk) | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie | |
| JP5105684B2 (ja) | 持続性医薬製剤 | |
| RU2839277C1 (ru) | Новая композиция замедленного высвобождения тофацитиниба, его производных и солей | |
| US20230172934A1 (en) | Novel extended release composition of tofacitinib, its derivatives and salts | |
| EP4251154A1 (en) | Sustained release formulation compositions comprising propiverine | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| WO2025242589A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms for deferiprone and deferasirox combined therapy | |
| WO2024117997A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising propiverine hydrochlorde in matrix form | |
| WO2023044024A1 (en) | Novel ph dependent coating drug delivery system | |
| WO2008102235A1 (en) | Controlled release formulations of alfuzosin | |
| GR1009751B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| HK1161125B (en) | Galenic formulations comprising aliskiren | |
| ZA200405768B (en) | Medicaments containing active ingredients which lower the level of cholesterol with time-delayed active ingredient release | |
| CZ235799A3 (cs) | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby |