RU2832678C2 - Фармацевтическая композиция слабокислотного лекарственного средства и способы применения - Google Patents
Фармацевтическая композиция слабокислотного лекарственного средства и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2832678C2 RU2832678C2 RU2021132189A RU2021132189A RU2832678C2 RU 2832678 C2 RU2832678 C2 RU 2832678C2 RU 2021132189 A RU2021132189 A RU 2021132189A RU 2021132189 A RU2021132189 A RU 2021132189A RU 2832678 C2 RU2832678 C2 RU 2832678C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- phospholipid
- treprostinil
- hours
- iloprost
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 58
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 47
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 44
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 23
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 11
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 11
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 claims description 4
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 3
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 claims description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 claims description 2
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 2
- JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 3
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 claims 3
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 claims 3
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 claims 3
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100036284 Hepcidin Human genes 0.000 claims 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 claims 1
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N Spermine Natural products NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 229940014025 tyvaso Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 3-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKIDFDYBDZCAAU-UHFFFAOYSA-L carbonic acid;iron(2+);carbonate Chemical compound [Fe+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O DKIDFDYBDZCAAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IYFXESRMJKRSNZ-UHFFFAOYSA-L hydrogen carbonate;nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O IYFXESRMJKRSNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000038009 orphan disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940105295 ventavis Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей липосомы, причем указанные липосомы содержат внешний липидный бислой; и внутреннюю водную среду, включающую слабо кислотное лекарственное средство с периодом полувыведения менее 2 часов, которое представляет собой трепростинил или илопрост. Также предусматривается применение фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании, для лечения легочной гипертензии с уменьшенной частотой дозирования. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 19 ил., 8 табл., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] В данной заявке испрашивается преимущество заявки США №62/847,337, поданной 14 мая 2019 г., полное раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну липосому, инкапсулирующую слабо кислотное лекарственное средство с периодом полувыведения менее 2 часов, составленные таким образом, чтобы обеспечить соотношение максимальной и минимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови (соотношение Р/Т (peak to trough)) от 1 до 100 (т.е. более плоский плазменный профиль) и/или увеличить эффективность инкапсулированного слабокислотного лекарственного средства по сравнению с активностью свободного слабокислотного лекарственного средства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Легочная гипертензия (ЛГ), определяемая как среднее давление в легочной артерии (pulmonary arterial pressure (PAP)) более 25 мм рт.ст. в покое или более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке, часто характеризуется прогрессирующим и устойчивым повышением легочного сосудистого сопротивления. В конечном итоге это может привести к правожелудочковой недостаточности и может быть опасным для жизни состоянием, если его не лечить. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила ЛГ на пять групп на основе патофизиологии, клинических проявлений и терапевтических возможностей [J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (1 Suppl): S43-54].
[0004] ЛГ (группа 1 по классификации ВОЗ) представляет собой состояние, характеризующееся повышением артериального давления в легочной артерии, легочной вене или легочных капиллярах, приводящее к одышке, головокружению, обморокам и другим симптомам, которые усугубляются при физической нагрузке. ЛГ представляет собой тяжелое заболевание с заметно сниженной толерантностью к физической нагрузке и сердечной недостаточностью. Это орфанное заболевание с частотой 500-1000 новых случаев в США. Медиана выживаемости пациентов с нелеченной ЛГ находится в диапазоне от 2 до 3 лет с момента постановки диагноза; причиной смерти обычно является недостаточность правого желудочка.
[0005] Введение терапевтического средства для лечения ЛГ путем ингаляции имеет много преимуществ, включая прямую доставку терапевтического средства к целевому органу, что повышает легочную специфичность и уменьшает системные побочные эффекты. Такое введение также может улучшать соотношение вентиляции и перфузии за счет расширения сосудов и улучшенного газообмена и обеспечивать более высокую концентрацию лекарственного средства в органе-мишени при более низкой общей дозе. Ряд терапевтических средств для лечения ЛГ, таких как простагландин и его производные, были одобрены FDA. Недостатками ингаляционных простагландинов являются большие колебания уровня лекарственного средства в плазме между дозами и короткие периоды полувыведения простагландина. Данные недостатки требуют частых ингаляций лекарств (один раз в 4 часа, от 4 до 6 раз в день) и усиливают системные побочные эффекты (например, головная боль, тошнота, приливы и головокружение) и местные раздражающие воздействия (например, кашель, раздражение в горле, боль в глотке, носовое кровотечение, кровохарканье и хрипы), что, в конечном итоге, приводит к непереносимости вдыхаемых простагландинов (NS Hill et al, Inhaled Therapies for Pulmonary Hypertension. Respir Care 2015 Jun; 60 (6): 794-802).
[0006] Следовательно, существует потребность в ингаляционной терапии ЛГ, которая обеспечивает пролонгированный терапевтический эффект и/или повышенную эффективность, но снижает частоту введения. Настоящее изобретение удовлетворяет данные и другие потребности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей липосомы, суспендированные во внешней среде, причем указанные липосомы содержат (а) внешний липидный бислой, содержащий по меньшей мере один везикулообразующий фосфолипид; и (b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство с периодом полувыведения менее 2 часов и соль для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой, и после введения фармацевтической композиции по меньшей мере каждые шесть часов обеспечивается соотношение максимальной и минимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови (соотношение Р/Т) от около 1 до около 100.
[0008] Настоящее изобретение также раскрывает способы лечения легочной гипертензии, включающие стадии введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе, по меньшей мере каждые 6 часов.
[0009] Изобретение станет более очевидным при чтении с сопровождающими фигурами и подробным описанием, которое следует ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0010] Приведенные в качестве примера варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на следующие фигуры.
[0011] Фиг. 1А-1D представляют собой линейные графики, иллюстрирующие моделируемые и измеренные уровни трепростинила в плазме крови для липосомальной композиции трепростинила у крыс при различных частотах дозирования (Фиг. 1А - 8 часов BID, Фиг. 1В - 10 часов BID, Фиг. 1С - 12 часов BID и 1D - 8 часов TID). Фиг. 1Е представляет собой линейный график, иллюстрирующий смоделированные и измеренные уровни трепростинила в плазме раствора свободного трепростинила у крыс, которым его вводили каждые 4 часа, QID.
[0012] Фиг. 2А-2D представляют собой линейные графики, иллюстрирующие смоделированные и измеренные уровни илопроста в плазме крови для липосомальной композиции илопроста у крыс при различных частотах дозирования (Фиг. 2А - 6 часов BID, Фиг. 2В - 8 часов BID, Фиг. 2С - 6 часов TID и Фиг. 2D - 8 часов TID). Фиг. 2Е представляет собой линейный график, иллюстрирующий смоделированные и измеренные уровни раствора свободного илопроста в плазме крови у крыс, которым его вводили каждые 2 часа 6 раз в день.
[0013] Фиг. 3А-3D представляют собой линейные графики, иллюстрирующие смоделированные и измеренные уровни трепростинила в плазме крови для липосомальной композиции трепростинила (Тивазо (Tyvaso)) у человека при различных частотах дозирования (Фиг. 3А - 8 часов BID, Фиг. 3В - 10 часов BID, Фиг. 3С - 12 часов BID и Фиг. 3D - 8 часов TID). Фиг. 3Е представляет собой линейный график, иллюстрирующий смоделированные и измеренные уровни трепростинила в плазме крови для раствора свободного Тивазо у человека, вводимого каждые 4 часа, QID.
[0014] Фиг. 4А представляет собой линейный график, показывающий снижение РАР у крыс с ЛГ, которым вводили физиологический раствор, раствор свободного трепростинила (раствор TRE) или липосомальную композицию трепростинила по настоящему изобретению (липосомальный TRE). Фиг. 4В представляет собой линейный график, показывающий концентрацию трепростинила в плазме крови у крыс с ЛГ, которым вводили раствор свободного трепростинила или липосомальную композицию трепростинила.
[0015] Фиг. 5А представляет собой линейный график, показывающий снижение РАР у крыс с ЛГ, которым вводили физиологический раствор, раствор свободного илопроста (раствор ILO) или липосомальную композицию илопроста по настоящему изобретению (липосомальный ILO). Фиг. 5В представляет собой линейный график, показывающий концентрацию илопроста в плазме крови у крыс с ЛГ, которым вводили свободный раствор илопроста или липосомальную композицию илопроста. (*Средняя концентрация в плазме крови от 5 исследованных крыс, у 2 из которых уровень лекарственного средства был ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) через 0,25 часа и расценен как 0.)
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] В данном контексте артикли «а» и «an» обозначают один или более чем один (то есть, по меньшей мере один) грамматический объект, к которому относится артикль. В качестве примера, «элемент» («an element») означает один или несколько элементов.
[0017] Все числа модифицированы термином «около». Используемый в данном описании термин «около» относится к диапазону ±10% от указанного значения.
[0018] Термин «содержать» или «содержащий» обычно используется в смысле «включать/включающий», что означает допущение наличия одного или нескольких свойств, ингредиентов или компонентов.
[0019] Термин «субъект» может относиться к позвоночному животному, страдающему легочной гипертензией, или к позвоночному животному, которое, как считается, нуждается в лечении легочной гипертензии. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, таких как приматы, и, более предпочтительно, человека. Приматы также являются субъектами. Термин «субъект» включает домашних животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.) и лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, песчанка, морская свинка и т.д.). Таким образом, в данном описании рассматриваются ветеринарные применения и медицинские препараты.
[0020] Термин «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже имеет ЛГ, тех, кто склонен к ЛГ из-за таких состояний, как хроническая легочная эмболия, фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или тех, у которых ЛГ необходимо предотвратить. Применение или введение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, предназначено для излечения, исцеления, облегчения, смягчения, изменения, исправления, улучшения, усиления или воздействия на ЛГ, симптомы или состояния ЛГ, инвалидность, вызванную ЛГ, или прогрессирование ЛГ.
[0021] Используемые в данном описании термины «инкапсуляция», «нагруженный» и «захваченный» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к включению или связыванию биологически активного средства (например, илопроста) во внутренней водной среде липосомы.
[0022] Используемый в данном описании термин «практически не содержит» означает, что фармацевтическая композиция содержит менее 5%, 4%, 3%, 2% или 1% определенного вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция не содержит конкретного вещества.
[0023] Термин «эффективность лекарственного средства» определяется как AUC (area under the curve (площадь под кривой)) снижения РАР AUC концентрации лекарственного средства в плазме крови.
[0024] Слабокислотное лекарственное средство, используемое в данном описании, если не указано иное или иное не очевидно из контекста, также включает его фармацевтически приемлемую соль и его протонированную форму. В одном варианте осуществления слабокислотное лекарственное средство имеет период полувыведения от 1 минуты до 2 часов, от 1 минуты до 1,5 часов, от 1 минуты до 1 часа, от 10 минут до 2 часов или от 30 минут до 2 часов. В другом варианте осуществления слабо кислотное лекарственное средство имеет pKa от 1 до 7, от 1 до 6, от 2 до 6, от 2 до 6,9, от 2,5 до 7 или от 2,5 до 6. В еще одном варианте осуществления слабокислотное лекарственное средство представляет собой простагландин. В табл. 1 показаны неограничивающие примеры слабокислотного лекарственного средства с периодом полувыведения менее 2 часов.
[0026] В одном варианте осуществления слабо кислотное лекарственное средство с периодом полувыведения менее 2 часов не является пролекарством. В другом варианте осуществления слабо кислотное лекарственное средство по существу не содержит носителя, такого как полимер, гидрогель или хорошо гидратированная полимерная матрица. Без привязки к какой-либо конкретной теории считается, что комбинация носителя и слабой кислоты с периодом полувыведения менее 2 часов (например, полимер и трепростинил) не подходит для ингаляции, поскольку лекарство может не высвобождаться из полимера и накапливается в легких, что приводит к нежелательным побочным эффектам. Такая комбинация также не подходит для парентерального введения, поскольку вызывает свертывание крови.
[0027] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением с более плоским плазматическим профилем, содержащую липосомы, суспендированные во внешней среде, причем указанные липосомы содержат: (а) внешний липидный бислой, содержащий по меньшей мере один везикулообразующий фосфолипид; и (b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство с периодом полувыведения менее 2 часов и соль слабой кислоты для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой, причем после введения фармацевтической композиции по меньшей мере каждые шесть часов обеспечивается соотношение максимальной и минимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови (соотношение Р/Т) от около 1 до около 100.
[0028] Используемый в данном описании термин «соотношение Р/Т» предназначен для обозначения соотношения между пиковым уровнем в плазме крови (например, наивысшей устойчивой концентрацией в плазме крови) слабокислотного лекарственного средства между по меньшей мере двумя дозами и минимальным уровнем в плазме крови (например, самая низкая стабильная концентрация в плазме крови) слабокислого лекарственного средства между по меньшей мере двумя дозами. Меньшее соотношение Р/Т, например, менее 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, и более плоский плазматический профиль обеспечивают терапевтические эффекты в течение не менее 6 часов и уменьшают частоту дозирования слабо кислотного лекарственного средства.
[0029] Соотношение Р/Т фармацевтической композиции составляет менее 100, около 10-100, 10-95, 10-90, 10-85, 10-80, 10-75, 10-70, 10-65, 10-60., 10-55, 10-50, 5-100, 5-95, 5-90, 5-85, 5-80, 5-75, 5-70, 5-65, 5-60, 5-55, 5-50, 2-100, 2-95, 2-90, 2-85, 2-80, 2-75, 2-70, 2-65, 2-60, 2-55, 2-50, 1-100, 1-95, 1-90, 1-85, 1-80, 1-75, 1-70, 1-65, 1-60, 1-55, 1-50, 1-45, 1-40, 1-39, 1-38, 1-37, 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31, 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20 или любой диапазон между ними (например, от 5 до 40) с частотой дозирования по меньшей мере каждые 6 часов, тогда как соотношение Р/Т соответствующего свободного лекарственного средства (например, трепростинила и илопроста) превышает 100 при частоте дозирования менее чем каждые 6 часов.
[0030] В приведенном в качестве примера варианте осуществления соотношение Р/Т илопроста, инкапсулированного в фармацевтическую композицию, составляет от около 5 до около 40 с режимом дозирования каждые 6, 8, 10 или 12 часов. В другом приведенном в качестве примера варианте осуществления соотношение Р/Т трепростинила, инкапсулированного в фармацевтической композиции, составляет от около 1 до около 20 при режиме дозирования каждые 6, 8, 10 или 12 часов.
[0031] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению с заявленным соотношением Р/Т имеет следующие характеристики:
[0032] Увеличивает сокращение РАР и усиливает действие слабокислотного лекарственного средства. Эффективность фармацевтической композиции в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 раз выше, чем у свободного слабокислотного лекарственного средства. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что начальный повышенный уровень в плазме крови и/или высокое соотношение Р/Т слабокислотного лекарственного средства (например, простациклина и/или его аналогов) опосредуют как сужение сосудов, так и расширение сосудов через активацию различных подтипов простаноидных рецепторов. Соответственно, слабо кислотное лекарственное средство с высоким отношением Р/Т приводит к более высокой пиковой концентрации лекарственного средства в плазме крови и, следовательно, к меньшему снижению РАР из-за активации вазоконстрикторных рецепторов (например, DP1, IP, ЕР2 и ЕР4), которые сужают легочную сосудистую сеть. С другой стороны, слабо кислотное лекарственное средство с более низким соотношением Р/Т (например, менее 100) позволяет избежать первоначального скачка концентрации лекарственного средства в плазме крови (то есть, обеспечивает более плоский плазматический профиль) и, следовательно, позволяет добиться большего снижения РАР и повышения эффективности лекарственного средства только путем активации сосудорасширяющих рецепторов (например, ЕР3, EP1 и FP), которые расширяют легочную сосудистую сеть.
[0033] Терапевтический эффект слабокислотного лекарственного средства сохраняется в течение по меньшей мере 6 часов после однократного введения фармацевтической композиции и, следовательно, снижает частоту введения (т.е. от 1 до 3 раз в день) и уменьшает побочные эффекты.
[0034] В приведенном в качестве примера варианте осуществления терапевтический эффект трепростинила сохраняется в течение от 6 до 12 часов. В другом приведенном в качестве примера варианте осуществления терапевтический эффект илопроста сохраняется в течение по меньшей мере 6 часов.
[0035] Более высокая концентрация лекарственного средства (например, более 1,0 мг/мл простациклина или его аналогов) в фармацевтической композиции позволяет доставить большее количество лекарственного средства за заданное время (например, 0,45 мг трепростинила может быть доставлено в минуту) по сравнению с концентрацией свободного лекарственного средства (0,18 мг трепростинила в минуту), не вызывая первоначального скачка концентрации лекарственного средства в плазме крови.
[0036] Настоящее изобретение также относится к способам лечения ЛГ путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном описании фармацевтической композиции.
[0037] Используемый в данном описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству слабокислотного лекарственного средства, обеспечивающему терапевтический эффект у субъекта с ЛГ, и может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как способ и частота введения, масса тела и возраст. Специалисты в данной области могут определить дозировку в каждом случае на основе раскрытия в данном описании, установленных способов и своего собственного опыта. Термин «терапевтический эффект» относится по меньшей мере к 20% снижению РАР от исходного уровня.
[0038] Описанная в данном документе фармацевтическая композиция может вводиться перорально, путем ингаляции, инъекции (например, внутриартериально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутри стекловидного тела, интратекально, внутрисуставно, внутримышечно, в других полостях тела человека). В некоторых вариантах осуществления ингаляцию вводят с помощью ингалятора с отмеренной дозой, ингалятора сухого порошка, распылителя, ингалятора мягкого тумана или диспергирования с помощью аэрозоля (включая интраназальное и легочное введение).
[0039] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить от одного до трех раз в день. В другом варианте осуществления частота дозирования фармацевтической композиции может составлять приблизительно каждые 6 часов, 6,5 часов, 7 часов, 7,5 часов, 8 часов, 8,5 часов, 9 часов, 9,5 часов, 10 часов, 10,5 часов, 11 часов, 11,5 часов, 12 часов или представлять собой их сочетание.
[0040] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят с другим терапевтическим средством для лечения ЛГ. Неограничивающие примеры терапевтического средства для лечения ЛГ включают ингибитор ФДЭ-5, блокатор кальциевых каналов, антагонист рецептора эндотелина, стимуляторы гуанилатциклазы, антикоагулянт или их комбинацию.
Липосомальные компоненты
[0041] Используемый в данном описании термин «липосома» относится к микроскопическим везикулам или частицам, состоящим из одного или нескольких липидных бислоев, окружающих внутреннюю водную среду. Для образования липосом необходимо присутствие по меньшей мере одного «везикулообразующего липида», который представляет собой амфипатический липид, способный либо образовывать, либо встраиваться в липидный бислой. Любой подходящий везикулообразующий липид может быть использован для образования липидного бислоя, составляющего липосомы. Везикулообразующий липид включает, помимо прочего, фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин (PC), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилинозитол (PI), фосфатидная кислота (РА), фосфатидилэтаноламин (РЕ) или фосфатидилсерин (PS), и заряженные липиды (PS), такие как положительно заряженный липид или отрицательно заряженный липид.
[0042] Липидный бислой липосомы дополнительно содержит стерол (например, от 0 до 14,99 мол. %), указанный стерол выбран из группы, состоящей из холестерина, гексасукцината холестерина, эргостерина, ланостерина и любой их комбинации, но не ограничивается этим. В приведенном в качестве примера варианте осуществления стерол представляет собой холестерин.
[0043] В некоторых вариантах осуществления везикулообразующий липид представляет собой смесь первого фосфолипида и второго фосфолипида. В некоторых вариантах осуществления первый фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (PC), который выбран из группы, состоящей из гидрогенизированного яичного фосфатидилхолина (НЕРС), гидрированного соевого фосфатидилхолина (HSPC), дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC), дистеарилохолинфосфатидилфосфатидилхолина (DSPC), димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), яичного фосфатидилхолина (SPC), соевоего фосфатидилхолина (SPC), олеоил-пальмитоил-фосфатидилхолина, диолеоил-фосфатидилхолина (DOPC), дипетрозелиноилфосфатидилхолина, пальмитоилелаидоилфосфатидилхолина, пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолина, дилауроил фосфатидилхолина (DLPC), диундеканоилфосфатидилхолина, дидеканоилфосфатидилхолина, динонаноилфосфатидилхолина и любой их комбинации. В других вариантах осуществления второй фосфолипид представляет собой модифицированный полиэтиленгликолем фосфолипид, содержащий полиэтиленгликоль с молекулярной массой от около 500 до около 10000 дальтон, такой как 1,2-дистеаролили-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-PEG2000), отрицательно заряженный фосфолипид, такой как дистеарилоилфосфатидилглицерин (DSPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) или димиристоилфосфатидилглицерин (DOPG). В приведенном в качестве примера варианте осуществления соотношение молярных процентов первый фосфолипид: холестерин: второй фосфолипид составляет 75-99: 0-14,9: 0,1-25.
[0044] В других вариантах осуществления везикулообразующие липиды представляют собой смесь первого фосфолипида и электрически заряженного липида. В приведенном в качестве примера варианте осуществления везикулообразующие липиды представляют собой смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и электрически заряженного липида. Заряженный липид включает стеариламин, 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP), 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)-карбамоил]холестерин (DC-холестерин), N4-холестерил-Спермин (GL67), диметилдиоктадециламмоний (DDAB), 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний пропан (DOTMA), этилфосфохолин (этил PC) или их комбинацию. В другом приведенном в качестве примера варианте осуществления соотношение молярных процентов первый фосфолипид: холестерин: заряженный фосфолипид составляет 75-99: 0-14,9: 0,1-25.
[0045] В одном из вариантов осуществления соотношение молярных процентов HSPC, холестерина и DSPG в липидном бислое составляет 75-99: 0-14,9: 0,1-25. В другом варианте осуществления соотношение молярных процентов HSPC, холестерина и DSPE-PEG2000 в липидном бислое составляет 75-99: 0-14,9: 0,1-25.
[0046] В одном варианте осуществления внешний липидный бислой липосом дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, которое может быть неионным поверхностно-активным веществом, катионным поверхностно-активным веществом или цвиттерионным поверхностно-активным веществом. Неионное поверхностно-активное вещество не имеет формально заряженных групп в своей голове. Катионное поверхностно-активное вещество несет в себе чистый положительный заряд. Цвиттерионное поверхностно-активное вещество электрически нейтрально, но несет формальные положительные и отрицательные заряды на разных атомах.
[0047] Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ включают неионные водорастворимые моно-, ди- и триглицериды; неионные водорастворимые сложные эфиры моно- и дижирных кислот и полиэтиленгликоля; неионные водорастворимые сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, сорбитанмоноолеаты, такие как TWEEN 20 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат), SPAN 80); неионные водорастворимые триблок-сополимеры (например, триблок-сополимеры поли(этиленоксид)/полипропиленоксид)/поли(этиленоксид), такие как POLOXAMER 406 (PLURONIC F-127) или их производные.
[0048] Неограничивающие примеры катионного поверхностно-активного вещества включают бромид диметилдиалкиламмония или бромид додецилтриметиламмония.
[0049] Неограничивающие примеры цвиттерионного поверхностно-активного вещества включают 3-(N,N-диметилпалмитиламмонио)пропансульфонат.
[0050] Липосомы в суспензии подвергаются уменьшению размера. Размер липосомы обычно определяется ее диаметром. Уменьшение размера липосом может быть достигнуто с помощью ряда способов, таких как экструзия, обработка ультразвуком, способы гомогенизации или способы измельчения, которые хорошо известны и могут быть выполнены специалистами в данной области. Экструзия включает пропускание липосом под давлением один или несколько раз через фильтры с определенными размерами пор. Фильтры обычно изготавливаются из поликарбоната, но также могут быть изготовлены из любого прочного материала, который не взаимодействует с липосомами и достаточно прочен, чтобы обеспечить экструзию при достаточном давлении. Размер липосом можно уменьшить с помощью обработки ультразвуком, которая использует звуковую энергию для разрушения или сдвига липосом, которые спонтанно преобразуются в более мелкие липосомы. Например, обработка ультразвуком может быть проведена путем погружения стеклянной трубки, содержащей суспензию липосом, в звуковой эпицентр, созданный в ультразвуковом устройстве типа ванны, или может быть использован ультразвуковой датчик зондового типа, в котором звуковая энергия генерируется вибрацией титанового зонда в прямом контакте с суспензией липосом. В настоящем изобретении липосомы обычно имеют диаметр от около 50 нм до 500 нм, например около 500 нм или менее, около 400 нм или менее, около 300 нм или менее, около 200 нм или менее, или около 100 нм или менее.
[0051] После получения липосом нужного размера концентрация соли слабой кислоты во внешней среде регулируется для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой, что может быть выполнено несколькими способами, например, путем замены внешней среды подходящим буфером без солей слабых кислот, таким как буфер лимонной кислоты (H3C6H5O) и буфер фосфорной кислоты (H3PO4), такими способами, как диафильтрация, диализ, ультрафильтрация или фильтрация с тангенциальным потоком.
[0052] Соль слабой кислоты обеспечивает более низкий внешний и более высокий внутренний градиент рН между внешней средой и внутренней водной средой липосом.
В одном варианте осуществления рН внешней среды по меньшей мере на 0,1 единицы, 0,5 единицы или 1 единицы выше, чем pKa слабо кислотного лекарственного средства. В еще одном варианте осуществления рН внутренней водной среды составляет около 7, 8, 9 или 10, и рН внешней среды составляет менее 7, менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, около 3-7, около 3,5-6,5 или около 4-6.
[0053] Неограничивающие примеры соли слабой кислоты включают соль карбоновой кислоты и бикарбонатную соль.
[0054] Используемый в данном описании термин «бикарбонатная соль» относится к фармацевтически приемлемой соли соединения, включающей бикарбонатный анион и катионный компонент. В одном варианте катионный компонент солевого соединения представляет собой металл. Неограничивающие примеры металла включают металл группы IA или IIA, такой как калий (K), натрий (Na), кальций (Са), магний (Mg), цезий (Cs) и литий (Li) или металл, отличный от металла группы IA или IIA, такой как двухвалентное железо (Fe) и никель (Ni). Примеры бикарбонатной соли включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция, бикарбонат магния, бикарбонат цезия, бикарбонат лития, бикарбонат никеля, бикарбонат двухвалентного железа или любую их комбинацию.
[0055] Используемый в данном описании термин «соль карбоновой кислоты» включает, но не ограничивается ими, формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, изовалерат или их комбинацию. В одном приведенном в качестве примера варианте осуществления ацетат представляет собой ацетат натрия, ацетат кальция или их комбинацию.
[0056] Концентрация бикарбонатной соли или соли карбоновой кислоты составляет 50 мМ или выше, 100 мМ или выше, 150 мМ или выше, 200 мМ или выше, 250 мМ или выше, 300 мМ или выше, 350 мМ или выше, 400 мМ или выше, 450 мМ или выше, 500 мМ или выше, 600 мМ или выше, 700 М или выше, 800 мМ или выше 900 мМ, менее 1000 мМ, от 50 мМ до менее 1000 мМ, от 50 мМ до 800 мМ, от 200 мМ до менее 1000 мМ, от 200 мМ до 800 мМ или от 200 мМ до 600 мМ, от 250 до менее 1000 мМ, от 250 мМ до 800 мМ или от 250 мМ до 600 мМ, от 300 мМ до 600 мМ.
[0057] Приготовленные липосомы можно хранить в течение значительных периодов времени перед загрузкой слабокислотного лекарственного средства и введением субъекту. Например, липосомы можно хранить в условиях охлаждения в течение значительных периодов времени перед загрузкой слабо кислотного лекарственного средства. В качестве альтернативы, липосомы можно обезвоживать, хранить, а затем регидратировать и загружать слабо кислотным лекарственным средством перед введением. Липосомы также могут быть обезвожены после загрузки слабо кислотным лекарственным средством. Дегидратация может выполняться рядом способов, доступных и известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления липосомы дегидратируют с использованием стандартного устройства для сублимационной сушки, то есть дегидратации в условиях низкого давления. Также липосомы можно заморозить, например, с помощью жидкого азота. Сахариды можно добавлять в липосомальную среду, например, в буфер, содержащий липосомы, до дегидратации, чтобы гарантировать стабильность и целостность липосом во время дегидратации. Примеры сахаридов включают, но не ограничиваются ими, мальтозу, лактозу, сахарозу, трегалозу, декстрозу, сорбит, маннит, ксилит или их комбинацию.
[0058] Настоящее раскрытие будет дополнительно описано в следующих примерах. Однако следует понимать, что следующие примеры предназначены исключительно для целей иллюстрации и не должны толковаться как ограничение настоящего раскрытия на практике.
ПРИМЕРЫ
[0059] Липосомальная композиция трепростинила
[0060] Липосомальную коллоидную суспензию получали с использованием техники этанольной инъекции следующим образом.
[0061] Все липидные ингредиенты, включая первый фосфолипид (т.е. HSPC), холестерин и второй фосфолипид (т.е. DSPG) в молярном соотношении 3: 2: 0,075, растворяли в 2,86 мл раствора этанола при приблизительно 60°С. Полученный липидный раствор затем впрыскивали в 17,14 мл раствора бикарбоната натрия (400 мМ; рН 8,5) и перемешивали при интенсивном перемешивании при 60°С для гидратации липосом с последующей экструзией от 6 до 10 раз через поликарбонатные мембраны с определенным размером пор (200 и/или 100 нм, соответственно). Была получена суспензия липосом, имеющая средний размер частиц от 100 нм до 140 нм и индекс полидисперсности (PdI)<0,2. Суспензию липосом диализовали с помощью системы фильтрации с тангенциальным потоком против 50 мМ натрий-цитратного буфера (рН 5,5) для образования транс мембранного градиента рН между внутренним водным ядром липосомы и внешней средой (т.е. градиент рН) и затем хранили при 4°С перед загрузкой лекарственного средства.
[0062] Трепростинил (коммерчески доступный от Cayman Chemical, США) растворяли в 50 мМ водном растворе цитрата натрия, затем добавляли в суспензию липосом из предыдущего абзаца при соотношении лекарственного средства к фосфолипидам 1,5 мг/мл к 10 мМ и инкубировали при 40°С в течение 30 мин. К полученному продукту добавляли натрий-цитратный буфер (рН 5,5) для получения липосомальной композиции трепростинила с рН 5,5 во внешней среде и концентрацией фосфолипидов 8,59 мг/мл.
[0063] Липосомальная композиция илопроста
[0064] Липосомальную коллоидную суспензию получали с использованием техники этанольной инъекции следующим образом.
[0065] Все липидные ингредиенты, включая первый фосфолипид (т.е. HSPC) и второй фосфолипид (т.е. DSPE-PEG2000) в молярном соотношении 98: 2, растворяли в 2,86 мл раствора этанола при приблизительно 60°С. Полученный липидный раствор затем впрыскивали в 17,14 мл раствора бикарбоната натрия (200 мМ; рН 8,5), который содержит циклодекстрин (т.е. гидроксипропил-β-циклодекстрин (90 мМ)), и перемешивали при интенсивном перемешивании при 60°С для гидратации липосом с последующей экструзией через поликарбонатные мембраны с определенным размером пор (200 и/или 100 нм, соответственно) от 6 до 10 раз. Была получена суспензия липосом, имеющая средний размер частиц от 100 нм до 140 нм и индекс полидисперсности (PdI)<0,02. Суспензию липосом диализовали с помощью системы фильтрации с тангенциальным потоком против 10 мМ натрий-цитратного буфера (рН 5,5) для образования трансмембранного градиента рН между внутренним водным ядром липосомы и внешней средой (т.е. градиент рН) и затем хранили при 4°С перед загрузкой лекарственного средства.
[0066] Илопрост (коммерчески доступный от Cayman Chemical, США) растворяли в 50 мМ водном растворе цитрата натрия, затем добавляли в суспензию липосом из предыдущего абзаца при соотношении лекарственного средства к фосфолипидам 0,25 мг/мл к 10 мМ и инкубировали при 40°С в течение 30 мин. К полученному продукту добавляли натрий-цитратный буфер (рН 5,5) для получения липосомальной композиции илопроста с рН 5,5 во внешней среде и концентрацией фосфолипидов 8,59 мг/мл.
[0067] Приготовление раствора свободного трепростинила
Раствор свободного трепростинила получали растворением 0,6 мг трепростинила в 10 мл раствора, содержащего 6,52 мг/мл хлорида натрия, 6,31 мг/мл цитрата натрия и 0,2 мг/мл гидроксида натрия. рН раствора доводили до 6,0 7,2 с помощью 1 н. соляной кислоты.
[0068] Приготовление раствора свободного илопроста
[0069] Свободный раствор илопроста получали растворением 0,02 мг илопроста в 10 мл раствора, содержащего 1,62 мг/мл этанола, 0,242 мг/мл трометамина и 9,0 мг/мл хлорида натрия.
[0070] Аналитический способ определения концентрации трепростинила
[0071] Анализ концентрации трепростинила в липосомальной композиции трепростинила или в растворе свободного трепростинила проводили с использованием ВЭЖХ-системы Waters с детектором PDA. Аликвоту 20 мкл раствора образца непосредственно вводили в систему ВЭЖХ со смесью ацетонитрила и фосфатного буфера (рН 2,5) при объемном соотношении 50:50 в качестве подвижной фазы при скорости потока 1,0 мл/мин. Разделение проводили на колонке С18, 4,6 мм × 7,5 см, 3,5 мкм, при 45°С, и пик детектировался при 220 нм.
[0072] Аналитический способ определения концентрации илопроста
[0073] Анализ концентрации илопроста в липосомальной композиции илопроста или в растворе свободного илопроста проводили с использованием системы Waters HPLC с детектором PDA. Аликвоту 30 мкл раствора образца вводили непосредственно в систему ВЭЖХ со смесью ацетонитрила, метанола, фосфатного буфера (рН 2,5) при объемном соотношении 36:17:47 в качестве подвижной фазы при скорости потока 1,0 мл/мин. Разделение проводили в 3,9 мм × 15,0 см, 5,0 мкм, при 25°С, и пик детектировался при 205 нм.
[0074] Измеренный фармакокинетический (Pharmacokinetic (PK)) профиль у крыс
[0075] Тестируемое изделие (липосомальные композиции, содержащие трепростинил или илопрост, раствор свободного трепростинила или раствор илопроста) вводили исследуемому животному с помощью аэрозольного устройства с микроспреем (MicroSprayer, PennCentury, Philadelphia, PA), прикрепленного к шприцу высокого давления (PennCentury). Каждую крысу Sprague Dawley (>250 г) анестезировали изофлураном с надежным расположением под углом от 45° до 50° относительно верхних зубов. Наконечник аэрозоля с микроспреем вставляли в разветвление трахеи и вводили 0,5 мл/кг исследуемого вещества.
[0076] В каждый заданный момент времени образец крови крысы собирали в пробирку, содержащую гепарин, и держали на влажном льду. Затем образец крови центрифугировали при приблизительно 2500 × g в течение 15 минут и при 4±2°С в течение 1 часа после сбора, чтобы отделить плазму от клеток крови. Около 0,1 мл образца плазмы добавляли в новую пробирку для хранения и хранили при -70±2°С.
[0077] Концентрацию трепростинила в плазме измеряли, смешивая 50 мкл образца плазмы со 150 мкл ацетонитрила и перемешивая смесь в течение 1 минуты, чтобы нарушить связывание белков плазмы с трепростинилом, с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант (150 мкл) смешивали с равным объемом H2O и подвергали анализу жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС, англ. LC-MS/MS) (табл. 2).
[0078] Концентрацию илопроста в плазме определяли путем смешивания 30 мкл образца плазмы с 3 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивания на вортексе в течение 1 минуты. Затем добавляли 1 мл раствора муравьиной кислоты (2%) и полученную смесь встряхивали в течение 2 минут для разрушения связывания белков плазмы с илопростом с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант (150 мкл) переносили в чистую пробирку, упаривали досуха в потоке N2 в течение 15 мин при 35°С, смешивали с 200 мкл H2O и подвергали анализу ЖХ-МС/МС (табл. 2).
[0080] Измеренный фармакокинетический (PK) профиль у здорового человека
[0081] Липосомную композицию трепростинила вводили здоровым людям (испускаемая доза 51 мкг; n=6) с помощью микрораспылителей (Philips Health Care, Chichester, UK). Концентрации трепростинила в плазме оценивали в заранее определенные моменты времени после ингаляции. Трепростинил выделяли путем экстракции жидкость/жидкость, супернатант выпаривали в потоке азота и оставшийся остаток восстанавливали. Конечный экстракт анализировали с помощью UPLC и MS/MS детекции (табл. 3).
[0083] Оценка фармакокинетики (PK) и фармакодинамики (PD) в модели острой ЛГ у находящихся в сознании крыс
[0084] Индукция острой ЛГ у крыс
[0085] Для данного исследования использовали самцов крыс Sprague Dawley массой приблизительно от 300 до 350 г. Один конец напорного катетера вводили в легочную артерию (pulmonary artery (РА)) крысы для измерения давления. Другой конец катетера был открыт в задней части шеи и соединен с датчиком давления. На следующий день крыс переводили в гипоксическую камеру (уровень кислорода составлял 10%/FiO2=0,1). Чтобы вызвать стойкую ЛГ, крыс оставляли на ночь в гипоксической камере. После установления ЛГ использовали микрораспылитель для доставки исследуемого продукта чуть выше разветвления трахеи. РАР измеряли непрерывно в течение 30 секунд (для вычисления среднего РАР), и образец крови собирали в каждый заранее определенный момент времени.
[0086] Смоделированный плазменный профиль
[0087] Смоделированный плазменный профиль был рассчитан с использованием линейного внутреннего способа на основе измеренного уровня лекарственного средства в плазме крови у крыс или человека через определенный период (то есть через 8, 10 и 12 часов после ингаляции).
[0088] Пример 1: Влияние липосомальной композиции трепростинила на уровень трепростинила в плазме у здоровых крыс
[0089] На фиг. 1A-1D показаны измеренные и смоделированные PK профили липосомальных композиций трепростинила у крыс при различных частотах дозирования. Уровень трепростинила в плазме составлял от 2,0 до 3,0 нг/мл в течение до 8 часов и снизился до 0,3 нг/мл через 12 часов после интратрахеального введения 48 мкг/кг липосомальной композиции трепростинила (см. измеренные данные на фиг. 1A-1D). Следовательно, липосомальная композиция трепростинила по настоящему изобретению может доставляться два раза в день (BID, каждые 8, 10 или 12 часов) или три раза в день (TID, каждые 8 часов) (см. смоделированный профиль на фиг. 1А-1D) при поддержании терапевтического уровня трепростинила в плазме.
[0090] На фиг. 1Е показаны измеренные и смоделированные PK профили для раствора свободного трепростнила (12 мкг/кг), вводимого каждые 4 часа, QID. Концентрация в плазме достигла гораздо более высокого пика (8,0 нг/мл) в течение одного часа после ингаляции трепростинила (Тмакс=0,083 часа) и упала ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ при 25 пг/мл) в течение 4 часов после ингаляции трепростинила (фиг. 1Е, измеренные данные). Данный pK профиль соответствует графику дозирования, указанному в информации о назначении ингаляционного Тивазо (трепростинил), который вводится 4 раза в день (QID) каждые 4 часа (фиг. 1Е, смоделированный профиль).
[0091] Режим BID или TID дозирования липосомальной композиции трепростинила приводит к более плоскому плазматическому профилю и более низкому соотношению Р/Т (менее 10) по сравнению с режимом дозирования QID раствора свободного трепростинила (соотношение Р/Т=121) (см. табл. 4).
[0093] Пример 2: Влияние липосомальной композиции илопроста на уровень илопроста в плазме крови здоровых крыс
[0094] После интратрахеального введения липосомальной композиции илопроста (60 мкг/кг) концентрация илопроста в плазме крови достигла пика Смакс(8,10 нг/мл) в течение 5 минут после введения дозы и постепенно снизилась до 0,32 нг/мл через 8 часов после введения дозы и до 0,17 нг/мл через 12 часов после введения дозы (фиг. 2A-2D, измеренные данные). Следовательно, липосомальная композиция илопроста может доставляться два раза в день (BID, каждые 6-8 часов) или трижды в день (TID, каждые 6-8 часов) (см. смоделированный профиль на фиг. 2A-2D) при сохранении терапевтического уровня илопроста в плазме.
[0095] РК профиль раствора свободного илопроста (доза 60 мкг/кг) у крысы показывает, что была достигнута более высокая концентрация пика в плазме крови (32 нг/мл) в момент времени 0,083 ч (Тмакс), аналогично липосомальной композиции илопроста, но Смакс была приблизительно в 4 раза больше, чем для липосомальной композиции илопроста. Концентрация илопроста в плазме крови упала ниже LLOQ (100 пг/мл) в течение 1 часа после введения дозы (фиг. 2Е, измеренные данные). Данный РК профиль соответствует графику дозирования, указанному в информации о назначении ингаляционного Вентависа (Ventavis (илопрост)), которое представляет собой 6-9 раз в день (QID) каждые 2 часа (фиг. 2Е, смоделированный профиль).
[0096] График BID или TID дозирования липосомальной композиции илопроста приводит к более плоскому плазматическому профилю по сравнению с профилем раствора свободного илопроста, вводимого каждые 2 часа (см. табл. 5).
[0098] Пример 3: Влияние липосомальной композиции трепростинила на уровень трепростинила в плазме крови здорового человека
[0099] Профиль РК (фармакокинетики) ингаляционной липосомальной композиции трепростинила (испускаемая доза 102 мкг) у человека показывает, что концентрация трепростинила в плазме крови поддерживалась в диапазоне от 0,12 до 0,26 нг/мл через 8 часов после введения дозы и постепенно снижалась до 0,02 нг/мл через 12 часов после введения дозы (фиг. 3A-3D, измеренные данные). Следовательно, липосомальную композицию по настоящему изобретению можно вводить два раза в день (BID, каждые 8, 10 и 12 часов) или три раза в день (TID, каждые 8 часов) (фиг. 3A-3D, моделируемый профиль) при сохранении терапевтического уровня трепростинила в плазме.
[00100] График дозирования липосомальной композиции трепростинила два раза в день или три раза в день у человека приводит к более плоскому плазматическому профилю и более низкому соотношению Р/Т (менее 15) по сравнению с графиком дозирования раствора свободного трепростинила QID у человека (соотношение Р/Т=845) (см. табл. 6).
[00101] Справочные данные о свободном растворе Тивазо (Tyvaso (трепростинил)) (54 мкг/кг) на фиг. 3Е были взяты из опубликованного исследования фазы I повышения однократной дозы у здоровых добровольцев [Drug Design, Development and Therapy 2012: 6 19-28], где показано, что более высокая пиковая концентрация в плазме крови (0,845 нг/мл) была достигнута через 0,167 часа (Тмакс) и снизилась до 100 пг/мл через 4 часа после введения. Смоделированный профиль раствора свободного Тивазо (трепростинила) на фиг. 3Е был оценен на основе справочных данных о свободном Тивазо и соответствует графику дозирования, указанному в информации о назначении ингаляционного Тивазо, который назначается 4 раза в день (QID) каждые 4 часа.
[00103] Пример 4: Влияние липосомальной композиции трепростинила у крыс с ЛГ. [00104] PK и PD профили липосомальной композиции трепростинила оценивают у находящихся в сознании крыс с острой ЛГ. Для подтверждения достоверности индуцированной гипоксией ЛГ у крыс была включена контрольная группа физиологического раствора. РАР крыс в контрольной группе физиологического раствора оставалось повышенным до 12 часов.
[00105] Крысы с ЛГ получали раствор свободного трепростинила в дозе 6 мкг/кг или липосомальную композицию трепростинила в дозе 6 мкг/кг в соответствии со способами, описанными ранее.
[00106] Крысы с ЛГ, получавшие свободный раствор трепростинила, показали умеренное снижение РАР. Максимальный эффект (снижение РАР до 79% от исходного гипоксического значения) наблюдался через 0,5 часа после введения дозы, и уровень трепростинила в плазме составлял около 1 нг/мл.
[00107] Для крыс с ЛГ, получавших липосомальную композицию трепростинила, РАР было устойчиво ниже, чем у крыс, получавших физиологический раствор или раствор свободного трепростинила. Более низкое РАР (снижение РАР до 69% от исходного гипоксического значения) сохранялся до 12 часов после введения дозы (Фиг. 4А). Результаты позволяют предполагать, что липосомальная композиция трипростинила более эффективно индуцирует расширение сосудов легочной артерии у крыс с ЛГ по сравнению с раствором свободного трепростинила.
[00108] У крыс с ЛГ, получавших липосомальную композицию трепростинила, данные PK/PD профиля показывают, что концентрация трепростинила в плазме крови при около 0,1 нг/мл снижает РАР до 63% от исходного гипоксического значения. Однако такая же концентрация трепростинила в плазме крови (0,1 нг/мл) у крыс, получавших раствор свободного трепростинила, снизила РАР только до 83% от исходного гипоксического значения, см. фиг. 4А и 4В. При такой же концентрации трепростинила в плазме раствор свободного трепростинила не так эффективен в снижении РАР, как липосомальная композиция трепростинила. На основании определения эффективности снижения РАР, изложенного выше, липосомальная композиция трепростинила показывает в 3-9 раз более высокую эффективность снижения РАР по сравнению с таковой у раствора свободного трепростинила (табл. 7).
[00110] Пример 5: Влияние липосомальной композиции илопроста у крыс с ЛГ
[00111] Крысы с ЛГ, получавшие свободный раствор илопроста (2,5 мкг/кг), показали умеренное снижение РАР. Максимальный эффект (снижение РАР до 76% от исходного гипоксического значения) наблюдался через 0,75 часа после введения дозы, и уровень илопроста в плазме крови был ниже 0,1 нг/мл (LLOQ), см. фиг. 5А.
[00112] Крысы с ЛГ, получавшие липосомальную композицию илопроста (2,5 мкг/кг), имели постоянно более низкое РАР, чем крысы, получавшие физиологический раствор или раствор свободного трепростинила. Более низкое РАР (снижение РАР до 70% от исходного гипоксического значения) сохранялся до 4 часов после введения дозы (фиг. 5А). Результаты показывают, что липосомальная композиция илопроста эффективно индуцирует расширение сосудов легочной артерии у крыс с ЛГ.
[00113] Данные PK/PD профиля показывают, что у крыс с ЛГ, получавших липосомальную композицию илопроста, плазменные концентрации при около 0,1 нг/мл снижали РАР до 68,4% от исходного гипоксического значения, тогда как аналогичная плазменная концентрация илопроста (ниже LLOQ) у крыс, получавших раствор свободного илопроста, по-видимому, не так эффективна (снижает РАР до 77,2% от исходного гипоксического значения), как липосомальный аналог, см. фиг. 5А и 5В. На основании определения эффективности снижения РАР, изложенного выше, липосомальная композиция илопроста показывает от 3 до 5 раз более высокую эффективность снижения РАР по сравнению с таковой у раствора свободного илопроста (см. табл. 8).
Claims (24)
1. Фармацевтическая композиция для лечения легочной гипертензии, содержащая:
липосомы, суспендированные во внешней среде, причем указанные липосомы содержат:
(а) внешний липидный бислой, причем внешний липидный бислой содержит (а) первый фосфолипид, который представляет собой фосфатидилхолин (PC), (b) второй фосфолипид или электрически заряженный липид, где второй фосфолипид представляет собой ПЭГ-модифицированный фосфолипид или отрицательно заряженный фосполипид; и (с) необязательно стерол; и
(b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство, которое представляет собой трепростинил или илопрост и бикарбонатную соль в концентрации от около 50 мМ до около 600 мМ,
при этом липосомы имеют индекс полидисперсности (PdI) <0,2.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стерол выбран из группы, состоящей из холестерина, гексасукцината холестерина, эргостерина, ланостерина и их комбинации.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанное слабокислотное лекарственное средство представляет собой илопрост.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанное слабокислотное лекарственное средство представляет собой трепростинил.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фосфатидилхолин (PC) представляет собой HEPC, HSPC, DSPC, DPPC, DMPC, SPC, SPC, DOPC, DLPC или любую их комбинацию.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой ПЭГ-модифицированный фосфолипид представляет собой PEG-DSPE.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой электрически заряженный липид представляет собой стеариламин, 1,2-диолеоил-3-триметиламмонийпропан (DOTAP), 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)-карбамоил]холестерин (DC-холестерин), N4-холестерил-спермин (GL67), диметилдиоктадециламмоний (DDAB), 1,2-ди-O-октадеценил-3-триметиламмоний пропан (DOTMA), этилфосфохолин (этил-РС) или их комбинацию.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой отрицательно заряженный фосфолипид представляет собой DSPG, DPPG, DMPG, DOPG или любую их комбинацию.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой первый фосфолипид представляет собой HSPC или DSPC, второй фосфолипид представляет собой PEG-DSPE, DSPG или DOPG и электрически заряженный липид представляет собой стеариламин или DDAB.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 9, в которой молярное соотношение первого фосфолипида ко второму фосфолипиду или электрически заряженному липиду представляет собой 98:2.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой слабокислотное лекарственное средство представляет собой илопрост или трепростинил.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой первый фосфолипид представляет собой HSPC или DSPC, стерол представляет собой холестерин, второй фосфолипид представляет собой PEG-DSPE, DSPG или DOPG и электрически заряженный липид представляет собой стеариламин или DDAB.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 12, в которой соотношение молярных процентов первый фосфолипид: стерол: второй фосфолипид или электрически заряженный липид составляет 75-99: 0-14,9: 0,1.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой слабокислотное лекарственное средство представляет собой трепростинил или илопрост.
15. Применение фармацевтической композиции по пп. 1-14 для лечения легочной гипертензии, включающее стадии введения фармацевтической композиции по пп. 1-14 по меньшей мере каждые 6 часов.
16. Применение по п. 15, в котором фармацевтическую композицию вводят один, два или три раза в день.
17. Применение по п. 15, в котором фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции.
18. Применение по п. 17, в котором терапевтический эффект слабокислотного лекарственного средства сохраняется в течение по меньшей мере 6 часов после введения фармацевтической композиции.
19. Применение по п. 17, в котором соотношение максимальной и минимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови (соотношение P/T) от около 1 до около 100 сохраняется от около 1 часа до около 12 часов после введения фармацевтической композиции.
20. Применение по п. 15, дополнительно включающее введение по меньшей мере одного другого терапевтического средства, эффективного при лечении легочной гипертензии, где указанное терапевтическое средство представляет собой простогландин, ингибитор ФДЭ-5, блокатор кальциевых каналов, антагонист рецептора эндотелина, стимуляторы гуанилатциклазы, антикоагулянт или их комбинацию.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/847,337 | 2019-05-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021132189A RU2021132189A (ru) | 2023-06-14 |
| RU2832678C2 true RU2832678C2 (ru) | 2024-12-27 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014152795A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Schentag Jerome J | Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons |
| US8969409B2 (en) * | 2010-03-15 | 2015-03-03 | United Therapeutics Corporation | Treatment for pulmonary hypertension |
| WO2019023092A1 (en) * | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Pharmosa Biopharm Inc. | LIPOSOME COMPOSITIONS COMPRISING LOW ACID BASED MEDICAMENTS AND USES THEREOF |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8969409B2 (en) * | 2010-03-15 | 2015-03-03 | United Therapeutics Corporation | Treatment for pulmonary hypertension |
| WO2014152795A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Schentag Jerome J | Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons |
| WO2019023092A1 (en) * | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Pharmosa Biopharm Inc. | LIPOSOME COMPOSITIONS COMPRISING LOW ACID BASED MEDICAMENTS AND USES THEREOF |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAIN PRITESH et al. Liposomal nanoparticles encapsulating iloprost exhibit enhanced vasodilation in pulmonary arterie, INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE, v. 9, no. 1, 2014.07.07, p. 3249-3161, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=20739. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI866908B (zh) | 用於治療肺部疾病的可吸入的緩釋組成物 | |
| TWI728255B (zh) | 包含弱酸藥物之脂質體組成物及其用途 | |
| JP7140418B2 (ja) | トレプロスチニルの制御放出のための医薬組成物 | |
| US20240374547A1 (en) | Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration | |
| RU2832678C2 (ru) | Фармацевтическая композиция слабокислотного лекарственного средства и способы применения | |
| JP2023123843A (ja) | 弱酸性薬物の制御放出のための医薬組成物およびその使用 | |
| RU2810790C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для управляемого высвобождения слабокислотных лекарственных средств и ее применения | |
| WO2025230917A1 (en) | Methods for treating systemic sclerosis and frost bite by inhalation therapy | |
| RU2778886C2 (ru) | Липосомальные композиции, содержащие слабокислотные лекарственные средства, и их применение | |
| WO2025264889A1 (en) | Nebulizer kits and uses thereof | |
| HK40043569A (en) | Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases | |
| HK40043227A (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of weak acid drugs and uses thereof |