RU2810790C2 - Фармацевтическая композиция для управляемого высвобождения слабокислотных лекарственных средств и ее применения - Google Patents
Фармацевтическая композиция для управляемого высвобождения слабокислотных лекарственных средств и ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810790C2 RU2810790C2 RU2021106329A RU2021106329A RU2810790C2 RU 2810790 C2 RU2810790 C2 RU 2810790C2 RU 2021106329 A RU2021106329 A RU 2021106329A RU 2021106329 A RU2021106329 A RU 2021106329A RU 2810790 C2 RU2810790 C2 RU 2810790C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- phospholipid
- composition according
- drug
- iloprost
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 30
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract 7
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract 7
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims abstract 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 72
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 72
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 38
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 30
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical group O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 claims description 20
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 6
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 4
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 4
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DKIDFDYBDZCAAU-UHFFFAOYSA-L carbonic acid;iron(2+);carbonate Chemical compound [Fe+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O DKIDFDYBDZCAAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 2
- IYFXESRMJKRSNZ-UHFFFAOYSA-L hydrogen carbonate;nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O IYFXESRMJKRSNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical group [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 claims 4
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 claims 4
- OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N ACT-333679 Chemical group C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 claims 3
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 3
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims 3
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims 3
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims 3
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 2-hydroxypropyl β-CD Chemical compound 0.000 description 13
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 3-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JGENYNHRIOHZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает фармацевтическую композицию для лечения легочной гипертензии или интерстициального заболевания легких, содержащую: одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, причем указанная липосома содержит: (а) внешний липидный бислой, содержащий смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и стерола, и (b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство, представляющее собой простагландин, агонист простациклиновых (IP) рецепторов, антагонист эндотелиновых (ЕТ) рецепторов, глюкокортикоид или нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), или любую их комбинацию, и соль слабой кислоты, которая представляет собой соль карбоновой кислоты или бикарбонатную соль, где соотношение первый фосфолипид : стерол : второй фосфолипид в мольных процентах составляет 75-99:0-14,9:0,1-25. Также группа изобретения раскрывает способ лечения легочной гипертензии или интерстициального заболевания легких и способ уменьшения побочного действия слабокислотного лекарственного средства. Заявленная группа изобретений обеспечивает высокую терапевтическую активность, с уменьшением потенциального побочного эффекта за счет липосомальной композиции, не дающей начального взрывного высвобождения. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 6 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет заявки США №62/731,101, поданной 14 сентября 2018 года, полное раскрытие которой включено в настоящем описании в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну липосому, инкапсулирующую слабо кислотное лекарственное средство, где уменьшенное количество стерола во внешнем липидном бислое липосомы замедляет или предотвращает «взрывное» (burst) высвобождение и/или обеспечивает устойчивое высвобождение слабокислотного лекарственного средства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Липосомы представляют собой микроструктуры, состоящие из двойного слоя (бислоя) природных или синтетических липидов, образующего внутренний компартмент, который служит резервуаром для терапевтического средства. В качестве носителей для доставки лекарств были разработаны различающиеся размером, проницаемостью и стабильностью разнообразные липосомальные композиции, каждая из которых предназначена для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного средства. Однако, данные липосомальные композиции замедленного высвобождения обычно демонстрируют высокий начальный всплеск в высвобождении лекарственного средства, что приводит к усилению побочных эффектов во время взрывного высвобождения и/или уровням лекарственного средства в плазме крови за пределами терапевтического окна.
Профиль высвобождения липосомальной композиции зависит от структуры липосомальной мембраны и влияет на эффективность липосом. Следовательно, контроль над профилем высвобождения становится важной предпосылкой для эффективного применения липосом в качестве средства доставки лекарств. Например, холестерол добавляется к внешнему липидному бислою для увеличения жесткости мембраны, ее стабильности и уменьшения проницаемости липидного бислоя (S. Kaddah et al., Food Chem Toxicol. 2018 Mar; 113: 40-48). S. Kaddah et al. показывает, что высвобождение инкапсулированного лекарственного средства уменьшается с увеличением содержания холестерола (до 30%) в липосомальном бислое. Е. Corvera et al. (Biochim Biophys Acta. 1992 Jun 30; 1107(2):261-70) сообщает, что добавление низких концентраций холестерола (от 5 до 8%) в липосомы из димиристоилфосфатидилхолина (dimyristoylphosphatidylcholine, DMPC) и дипальмитоилфосфатидилхолина (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC) понижает стабильность липосом и увеличивает проницаемость мембран.
Остается потребность в липосомальной композиции, не дающей начального взрывного высвобождения, с тем чтобы уменьшить потенциальный побочный эффект и увеличить терапевтическую эффективность слабокислотного лекарственного средства. Настоящее изобретение удовлетворяет данные и другие потребности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, причем указанная липосома включает: (а) внешний липидный бислой, содержащий по меньшей мере один везикулообразующий фосфолипид и менее 15 мол. % стерола и (b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство и соль слабой кислоты, где менее 65 масс. % слабокислотного лекарственного средства высвобождается во внешнюю среду в течение 1 часа после введения фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также раскрывает способы лечения респираторного заболевания, включающие стадию введения фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ уменьшения побочного эффекта слабокислотного лекарственного средства, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в приеме слабокислотного лекарственного средства, эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе.
Термины «изобретение», «такое изобретение», «данное изобретение» и «настоящее изобретение», используемые в данном патенте, предназначены для широкого обозначения всего предмета данного патента и приведенной ниже формулы изобретения. Следует понимать, что утверждения, содержащие данные термины, не ограничивают предмет изобретения, описанный в данном документе, и не ограничивают значение или объем приведенной ниже формулы изобретения. Варианты осуществления изобретения, на которые распространяется данный патент, определяются приведенной ниже формулой изобретения, а не данным кратким изложением. Данное краткое изложение представляет собой общий обзор различных аспектов изобретения и знакомит с некоторыми концепциями, которые дополнительно описаны в разделе «Подробное описание» ниже. Данное краткое изложение не предназначено для идентификации ключевых или существенных характеристик заявленного предмета изобретения и не предназначено для использования отдельно для определения объема заявленного предмета изобретения. Для понимания предмета изобретения необходимо обращаться к соответствующим частям полного описания, любым или всем чертежам и каждому пункту формулы изобретения.
Изобретение станет более очевидным при прочтении с сопровождающими фигурами и подробным описанием, которое следует ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на следующие фигуры.
ФИГ. 1 представляет собой график, показывающий логарифм средней концентрации илопроста в плазме у крыс, которым вводили липосомальную композицию, содержащую ило прост, бикарбонат и HP-β-CD (LL021b3A2), липосомальную композицию, содержащую илопрост, бикарбонат и RM-β-CD (LL021m3A2), или раствор илопроста
ФИГ. 2 представляет собой график, иллюстрирующий соотношение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до определенного времени (AUCt) и площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до бесконечности (AUCinf) для липосомальной композиции, содержащей илопрост, бикарбонат и HP-β-CD (LL021b3A2), липосомальной композиции, содержащей илопрост, бикарбонат и RM-β-CD (LL021m3A2), или раствора илопроста.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В данном контексте артикли «а» и «an» относятся к одному или более чем одному (то есть, по меньшей мере одному) грамматическому объекту статьи. В качестве примера, «элемент» означает один или более чем один элемент.
Все числа модифицированы термином «около». Используемый в настоящем описании термин «около» относится к диапазону ±10% от указанного значения.
Термин «содержать» или «содержащий» обычно используется в смысле «включать/включающий», что означает допущение наличия одного или нескольких признаков, ингредиентов или компонентов.
Термин «субъект» может относиться к позвоночному животному, страдающему респираторным заболеванием, или к позвоночному животному, которое, как считается, нуждается в лечении респираторного заболевания. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, таких как приматы, и, более предпочтительно, человека. Приматы также являются субъектами. Термин «субъект» включает домашних животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.) и лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, песчанка, морская свинка и др.). Таким образом, в настоящем описании рассматриваются ветеринарные применения и медицинские составы.
Термин «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. Лица, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже страдает респираторным заболеванием или родственным расстройством, а также тех, кто склонен к респираторному заболеванию или родственному расстройству, или тех, у которых респираторное заболевание необходимо предотвратить.
Слабокислотное лекарственное средство, как используется в настоящем описании, если не указано иное или иное не очевидно из контекста, также включает его фармацевтически приемлемую соль и его протонированную форму. В одном варианте осуществления слабо кислотное лекарственное средство содержит по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоксильной группы (-СООН), гидроксильной группы (-ОН), фосфатной группы (-РО4) и любой их комбинации. В другом варианте осуществления слабо кислотное лекарственное средство имеет pKa от 1 до менее чем около 7, от 2 до менее чем около 6, от 2 до 6,9 или от 2,5 до 6. Слабокислотное лекарственное средство также может содержать одну или несколько функциональных групп в дополнение к вышеуказанной карбоксильной группе (-СООН), гидроксильной группе (-ОН) и фосфатной группе (-РО4); такая дополнительная функциональная группа (группы) не должна существенно изменять кислотность лекарственного средства по сравнению с кислотностью его нефункционализированных аналогов. В одном из вариантов осуществления слабокислотное лекарственное средство применяется для лечения легочной гипертензии. В другом варианте осуществления слабокислотное лекарственное средство представляет собой простагландин, агонист рецептора простациклина, глюкокортикоид или нестероидное противовоспалительное средство. В таблице 1 показаны неограничивающие примеры слабокислотного лекарственного средства по настоящему изобретению.
Используемые в настоящем описании термины «инкапсуляция», «нагруженный» и «захваченный» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к включению или связыванию биологически активного средства (например, илопроста) во внутренней водной среде липосомы.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, причем указанная липосома включает: (а) внешний липидный бислой, содержащий по меньшей мере один везикулообразующий фосфолипид и менее 15 мол. % стерола и (b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство и соль слабой кислоты, где менее 65 масс. % слабокислотного лекарственного средства высвобождается во внешнюю среду в течение 1 часа после введения фармацевтической композиции.
В служащем примером варианте осуществления стерол во внешнем липидном бислое составляет менее 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 мол. %. В другом служащем примером варианте осуществления внешний липидный бислой по существу не содержит стерола.
Эффективность инкапсуляции слабокислотного лекарственного средства в фармацевтической композиции выше чем около 70, 75 или 80%.
Фармацевтическая композиция уменьшает взрывное высвобождение инкапсулированного слабокислотного лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления менее чем около 70%, 69%, 68%, 67%, 66% или 65% слабокислотного лекарственного средства высвобождается в течение 1 часа после введения фармацевтической композиции. В результате, побочные эффекты слабокислотного лекарственного средства на месте целевого действия (например, кашель, раздражение горла, боль в глотке, носовое кровотечение, кровохарканье и свистящее дыхание в верхних дыхательных путях) уменьшаются по сравнению с побочными эффектами фармацевтической композиции, в которой стерол во внешнем липидном бислое составляет 15 мол. % или более. Кроме того, фармацевтическая композиция продлевает высвобождение слабокислого лекарственного средства и снижает частоту дозирования.
В одном варианте осуществления взрывное высвобождение слабокислотного лекарственного средства из описанной фармацевтической композиции дополнительно уменьшается при добавлении или инкапсулировании циклодекстрина во внутренней водной среде. Неограничивающие примеры циклодекстрина включают α-CD, β-CD, γ-CD, 2-гидроксипропил β-CD (HP-β-CD), сульфобутиловый эфир β-CD (SBE-β-CD), случайно метилированный β-CD (RM-β-CD) или их комбинацию. Предпочтительно циклодекстрин представляет собой HP-β-CD, RM-β-CD или их комбинацию. В одном примерном варианте осуществления мольное соотношение слабокислотного лекарственного средства и циклодекстрина (соотношение лекарственное средство/CD) меньше или равно около 0,06, 0,055, 0,05, 0,045, 0,04, 0,035 или 0,03.
Также раскрыт способ лечения респираторного заболевания, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, в которой количество стерола во внешнем липидном бислое составляет менее 15 мол. %. Взрывное высвобождение слабокислотного лекарственного средства описанной в данном документе фармацевтической композиции уменьшено по сравнению с таковым фармацевтической композиции с содержанием стерола во внешнем липидном бислое, составляющим 15 мол. % или превышающим 15 мол. %. Неограничивающие примеры респираторного заболевания включают легочную гипертензию и интерстициальное заболевание легких.
Дополнительно раскрыто применение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, для лечения респираторного заболевания или применение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, для производства лекарственного средства для лечения респираторного заболевания.
Настоящее изобретение также относится к способам уменьшения побочного эффекта слабокислотного лекарственного средства, включающим введение субъекту, нуждающемуся в приеме слабокислотного лекарственного средства, эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе, в которой количество стерола во внешнем липидном бислое составляет менее 15 мол. %.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящем документе, вводят путем ингаляции для уменьшения побочного действия слабокислотного лекарственного средства в верхних дыхательных путях.
А. Липосомальные компоненты
Используемый в настоящем описании термин «липосома» относится к микроскопическим везикулам или частицам, состоящим из одного или нескольких липидных бислоев, окружающих внутреннюю водную среду. Для образования липосом необходимо присутствие по меньшей мере одного «везикулообразующего липида», который представляет собой амфипатический липид, способный либо образовывать липидный бислой, либо встраиваться в него. Любой подходящий везикулообразующий липид может быть использован для образования липидного бислоя, составляющего липосомы. Везикулообразующий липид включает, но без ограничения, фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин (PC), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилинозитол (PI), фосфатидную кислоту (РА), фосфатидилэтаноламин (РЕ) или фосфатидилсерин (PS), и заряженные липиды, такие как положительно заряженный липид или отрицательно заряженный липид.
Липидный бислой липосомы включает в себя по меньшей мере один везикулообразующий липид и от 0 (нуля) до менее чем 15 мол. % стерола (например, от 0 до 14,99 мол. %), причем указанный стерол выбран из группы, состоящей из холестерола, холестерола гексасукцината, эргостерола, ланостерола и любой их комбинации, но без ограничения ими. В служащем примером варианте осуществления стерол представляет собой холестерол.
В некоторых вариантах осуществления везикулообразующий липид представляет собой смесь первого фосфолипида и второго фосфолипида. В некоторых вариантах осуществления первый фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (PC), который выбран из группы, состоящей из гидрогенизированного яичного фосфатидилхолина (НЕРС), гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (HSPC), дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC), дистеарилохолинфосфатидил-фосфатидилфосфолина (DSPC) димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), яичного фосфатидилхолина (ЕРС), соевого фосфатидилхолина (SPC), олеоилпальмитоилфосфатидилхолинаа, диолеоилфосфатидилхолинаа (DOPC), дипетрозелиноилфосфатидилхолина, пальмитоилелаидоилфосфатидилхолина, пальмитоилолеилфосфатидилхолина, дилауроилфосфатидилхолина (DLPC), диундеканоилфосфатидилхолина, дидеканоилфосфатидилхолина, динонилфосфатидилхолина и любой их комбинации. В других вариантах осуществления второй фосфолипид представляет собой модифицированный полиэтиленгликолем фосфолипид, содержащий полиэтиленгликоль с молекулярной массой от около 500 до около 10000 дальтон, такой как 1,2-дистеаролили-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-PEG2000), отрицательно заряженный фосфолипид, например, дистеарилоилфосфатидилглицерин (DSPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) или димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG) или диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG). В служащем примером варианте осуществления соотношение первый фосфолипид : холестерол : второй фосфолипид в мольных процентах составляет 75-99:0-14,9:0,1-25.
В других вариантах осуществления липиды, образующие везикулы, представляют собой смесь первого фосфолипида и заряженного липида. В служащем примером варианте осуществления липиды, образующие везикулы, представляют собой смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и заряженного липида. Заряженный липид включает стеариламин, 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP), 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)-карбамоил]холестерол (DC-холестерол), N4-холестерил-спермин (GL67), диметилдиоктадециламмоний (DDAB), 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний пропан (DOTMA), этилфосфохолин (этил PC) или их комбинацию. В другом служащем примером варианте осуществления соотношение первый фосфолипид : холестерол : второй фосфолипид в мольных процентах составляет 75-99:0-14,9:0,1-25.
В одном из вариантов осуществления соотношение в липидном бислое HSPC, холестерола и DSPG в мольных процентах составляет 75-99:0-14,9:0,1-25. В другом варианте осуществления соотношение HSPC, холестерола и DSPE-PEG2000 в мольных процентах в липидном бислое составляет 75-99:0-14,9:0,1-25.
В одном варианте осуществления внешний липидный бислой липосом дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, которое может быть неионным поверхностно-активным веществом, катионным поверхностно-активным веществом или цвиттерионным поверхностно-активным веществом. Неионное поверхностно-активное вещество не имеет на своей головной части формально заряженных групп. Катионное поверхностно-активное вещество несет на своей головной части только положительный заряд. Цвиттерионное поверхностно-активное вещество электрически нейтрально, но несет формальные положительные и отрицательные заряды на различных атомах.
Неограничивающие примеры неионного поверхностно-активного вещества включают в себя неионные водорастворимые моно-, ди- и три-глицериды; неионные водорастворимые сложные эфиры моно- и дижирных кислот и полиэтиленгликоля; неионные водорастворимые сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, моноолеаты сорбитана, такие как TWEEN 20 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат), SPAN 80); неионные водорастворимые триблок-сополимеры (например, триблок-сополимеры поли(этиленоксида)/полипропиленоксида)/поли(этиленоксида), такие как POLOXAMER 406 (PLURONIC F-127), или их производные.
Неограничивающие примеры катионного поверхностно-активного вещества включают бромид диметилдиалкиламмония или бромид додецилтриметиламмония.
Неограничивающие примеры цвиттерионного поверхностно-активного вещества включают 3-(N,N-диметилпальмитилламмонио)пропансульфонат.
Согласно настоящему изобретению, липосомы получают в среде, содержащей соль слабой кислоты, чтобы обеспечить градиент рН между внутренней водной средой и внешней средой липосомы. Когда везикулообразующий фосфолипид и менее чем 15% стерола находятся в контакте со средой, содержащей соль слабой кислоты, образуется суспензия липосом.
Липосома в суспензии подвергается уменьшению размера. Размер липосомы обычно определяется ее диаметром. Уменьшение размера липосом может быть достигнуто с помощью ряда способов, таких как экструзия, обработка ультразвуком, способы гомогенизации или способы измельчения, которые хорошо известны и могут быть выполнены специалистами в данной области техники. Экструзия включает пропускание липосом под давлением один или несколько раз через фильтры с определенными размерами пор. Фильтры обычно изготавливаются из поликарбоната, но также могут быть изготовлены из любого прочного материала, который не взаимодействует с липосомами и который достаточно прочен, чтобы обеспечить экструзию при достаточном давлении. Размер липосом можно уменьшить с помощью обработки ультразвуком, которая использует звуковую энергию для разрушения или сдвига липосом, которые спонтанно превращаются в липосомы меньшего размера. Например, обработка ультразвуком может быть проведена путем погружения стеклянной пробирки, содержащей суспензию липосом, в звуковой эпицентр, созданный в ультразвуковом устройстве типа ванны, или может быть использован ультразвуковой излучатель зондового типа, в котором звуковая энергия генерируется вибрацией титанового зонда в прямом контакте с суспензией липосом. В настоящем изобретении липосомы обычно имеют диаметр от около 50 нм до 500 нм, например около 500 нм или менее, около 400 нм или менее, около 300 нм или менее, около 200 нм или менее, или около 100 нм или менее.
После получения нужного размера концентрацию кислоты слабой соли во внешней среде регулируют таким образом, чтобы обеспечить градиент рН между внутренней водной средой и внешней средой, что может быть осуществлено несколькими способами, например, путем замены внешней среды подходящим буфером, в котором отсутствуют соли слабой кислоты, таким как буфер лимонной кислоты (Н3С6Н5О) и буфер фосфорной кислоты (H3PO4), такими способами, как диафильтрация, диализ, ультрафильтрация или фильтрация с тангенциальным потоком.
Соль слабой кислоты обеспечивает градиент рН, более низкий снаружи и более высокий внутри, между внешней средой и внутренней водной средой липосом. В одном варианте осуществления рН внутренней водной среды по меньшей мере на 0,1 единицы выше рН внешней среды. В другом варианте осуществления рН внутренней водной среды по меньшей мере на 1 единицу выше рН внешней среды. В еще одном варианте осуществления рН внутренней водной среды составляет около 7, 8, 9 или 10, и рН внешней среды составляет менее 7, менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, около 3-7, около 3,5-6,5 или около 4-6. В еще одном служащем примером варианте осуществления рН внешней среды превышает pKa слабокислотного лекарственного средства.
Неограничивающие примеры соли слабой кислоты включают соли карбоновой кислоты и бикарбонатную соль.
Термин «бикарбонатная соль», как он используется в настоящем описании, относится к фармацевтически приемлемой соли соединения, включающей бикарбонатный анион и катионный компонент. В одном варианте осуществления катионный компонент солевого соединения представляет собой металл. Неограничивающие примеры металла включают металл группы IA или IIA, такой как калий (K), натрий (Na), кальций (Са), магний (Mg), цезий (Cs) и литий (Li), или металл, отличный от металлов группы IA или IIA, такой как двухвалентное железо (Fe) и никель (Ni). Примеры бикарбонатной соли включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция, бикарбонат магния, бикарбонат цезия, бикарбонат лития, бикарбонат никеля, бикарбонат двухвалентного железа или любую их комбинацию.
Используемый в настоящем описании термин «соль карбоновой кислоты» включает, но не ограничивается ими, формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, изовалерат или их комбинацию. В одном служащем примером варианте осуществления ацетат представляет собой ацетат натрия, ацетат кальция или их комбинацию.
Концентрация соли бикарбоната или кислоты карбоновой соли составляет 50 мМ или выше, 100 мМ или выше, 150 мМ или выше, 200 мМ или выше, 250 мМ или выше, 300 мМ или выше, 350 мМ или выше, 400 мМ или выше, 450 мМ или выше, 500 мМ или выше, 600 мМ или выше, 700 М или выше, 800 мМ или выше 900 мМ, менее 1000 мМ, от 50 мМ до менее 1000 мМ, от 50 мМ до 800 мМ, от 200 до менее 1000 мМ, от 200 до 800 мМ или от 200 до 600 мМ, от 250 до менее 1000 мМ, от 250 до 800 мМ или от 250 до 600 мМ, от 300 от мМ до 600 мМ.
Приготовленные липосомы можно хранить в течение значительных периодов времени перед загрузкой слабокислотного лекарственного средства и введением субъекту. Например, липосомы можно хранить в условиях охлаждения в течение значительных периодов времени перед загрузкой слабокислотного лекарственного средства. Альтернативно, липосомы можно дегидратировать, хранить и затем регидратировать и нагружать слабокислотным лекарственным средством перед введением. Липосомы также могут быть дегидратированы после загрузки слабокислотным лекарственным средством. Дегидратация может быть проведена рядом способов, доступных и известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления липосомы дегидратируют с использованием стандартного устройства для сублимационной сушки, то есть дегидратации в условиях низкого давления. Также липосомы можно замораживать, например, с использованием жидкого азота. Сахариды можно добавлять в липосомальную среду, например, в буфер, содержащий липосомы, до дегидратации, чтобы гарантировать стабильность и целостность липосом во время дегидратации. Примеры сахаридов включают, но не ограничиваются ими, мальтозу, лактозу, сахарозу, трегалозу, декстрозу, сорбит, маннит, ксилит или их комбинации.
Суспензия липосом, содержащая менее 15 мол. % стерола или практически не содержащая стерола, как описано выше, готова для нагрузки слабо кислотным лекарственным средством. Обычно, слабо кислотное лекарственное средство добавляют во внешнюю среду липосомы, и полученную суспензию инкубируют, обеспечивая диффузию слабокислотного лекарственного средства во внутреннюю водную среду липосомы и до достижения желаемой концентрации нагрузки и эффективности инкапсуляции (процентное содержание внутреннего/инкапсулированного количества слабокислотного лекарственного средства по отношению к общему количеству слабокислотного лекарственного средства в фармацевтической композиции).
В. Связь между содержанием стерола во внешнем липидном бислое и профилем контролируемого высвобождения
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, имеющая менее 15 мольных процентов (например, от 0 до 14,99 мол. %) стерола в липосомальном внешнем липидном бислое уменьшает взрывное высвобождение инкапсулированной кислоты слабокислотного лекарственного средства и, следовательно, уменьшает побочный эффект слабокислотного лекарственного средства. Дополнительно, количество слабокислотного лекарственного средства, достаточное для достижения желаемого терапевтического эффекта, высвобождается из фармацевтической композиции и профиль высвобождения неожиданно расширяется по сравнению с таковым фармацевтической композиции с более чем 15 мол. % стерола в липосомальном внешнем липидном бислое.
Как использован в данном описании, термин «взрывное высвобождение» относится к быстрому и/или в некоторой степени неконтролируемому высвобождению более чем 70, 69, 68, 67, 66 или 65% инкапсулированного слабокислотного лекарственного средства из фармацевтической композиции в течение 1 часа (60 минут) после введения фармацевтической композиции.
Используемый в настоящем описании термин «продленное высвобождение» может использоваться взаимозаменяемо с «контролируемым высвобождением», «отсроченным высвобождением», «модифицированным высвобождением», «пролонгированным высвобождением», «запрограммированным высвобождением», «высвобождением по времени», «с контролируемой скоростью» или «замедленным высвобождением» и относится к высвобождению менее чем 50, 45 или 40% слабокислотного лекарственного средства в течение 1 часа после введения фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления профиль быстрого высвобождения или замедленного высвобождения фармацевтической композиции основан на анализе высвобождения in vitro (in vitro release (IVR)) и/или исследовании in vivo фармакокинетики захваченного слабокислотного лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления, основанных на анализе высвобождения in vitro (IVR) и/или исследовании in vivo фармакокинетики, фармацевтическая композиция имеет профиль высвобождения, где менее чем около 70, 69, 68, 67, 66 или 65% по массе захваченного слабокислотного лекарственного средства высвобождается в течение 1 часа с момента введения фармацевтической композиции.
С. Введение
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в полость субъекта, которая не имеет непосредственного контакта с кровотоком. Примеры способов введения включают, но не ограничиваются ими, ингаляцию, интратрахеальную инъекцию, подкожную инъекцию, внутрисуставную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интравитреальную инъекцию и интратекальную инъекцию.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может вводиться непосредственно в кровоток субъекта.
Согласно данному раскрытию, фармацевтическая композиция может вводиться от одного до трех раз в день, один раз каждые 2 дня или один раз каждые 3 дня.
Настоящее раскрытие будет дополнительно описано в следующих примерах. Однако следует понимать, что следующие примеры предназначены исключительно для целей иллюстрации и не должны толковаться как ограничение настоящего раскрытия на практике.
Примеры
Общие экспериментальные процедуры:
1. Приготовление липосомальной композиции с илопростом
Липосомальную коллоидную суспензию получали с использованием техники этанольной инъекции. Все липидные ингредиенты, включая первый фосфолипид (HSPC) и второй фосфолипид (DSPE-PEG2000 или DSPG) в мольном соотношении 98:2 или 98,5:1,5, растворяли в 2,86 мл раствора этанола при приблизительно 60°С. Полученный раствор липидов вводили в 17,4 мл раствора натрия бикарбоната (от 100 до 400 мМ; рН 8,5) и, необязательно, с (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрином (т.е. от 45 до 120 мМ), и смешивали при интенсивном перемешивании при 60°С для гидратации липосом. Смесь экструдировали от 6 до 10 раз через поликарбонатные мембраны с размером пор 0,2 или 0,1 мкм для получения суспензии липосом, имеющих средний размер частиц в диапазоне от около 100 нм до 200 нм и индекс полидисперсности (PdI) <0,2. Суспензию липосом диализовали с помощью системы фильтрации с тангенциальным потоком против 10 мМ натрий-цитратного буфера (рН 5,5) для образования трансмембранного градиента рН между внутренней водной средой липосомы и внешней средой (т.е. градиента с более высоким внутренним и более низким внешним рН). Суспензию липосом, имеющих такой градиент рН, затем хранили при 4°С перед процессом нагрузки лекарственным средством.
Илопрост (приобретенный у Cayman Chemical, США) растворяли в 50 мМ растворе цитрата натрия и добавляли в суспензию липосом для достижения концентрации лекарственного средства от 1000 до 250 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. К полученному продукту добавляли натрий-цитратный буфер (рН 5,5) для получения липосомальной композиции, содержащей илопрост, имеющей рН 5,5 во внешней среде и фосфолипидную концентрацию 10 мМ в суспензии липосом.
2. Приготовление липосомальной композиции с амбризентаном
Суспензию липосом готовили в соответствии с описанной выше стадией 1 с использованием или без использования (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрина. Амбризентан (приобретенный у Cayman Chemical, США) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), затем добавляли в суспензию липосом для достижения заданной концентрации лекарственного средства около 500 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. К полученному продукту добавляли натрий-цитратный буфер (рН 5,5), чтобы получить нагруженную амбризентаном липосомальную композицию, имеющую рН 5,5 во внешней среде и концентрацию афосфолипидов 10 мМ в суспензии липосом.
3. Количественная характеристика липосомальных композиций
а. Концентрации инкапсулированного и свободного илопроста/амбрисентана:
Липосомальную композицию, содержащую илопрост или амбризентан, заливали в колонку PD MiniTrapTM G-25 (GE Healthcare) для отделения инкапсулированного лекарственного средства от свободного лекарственного средства. Липосомальную композицию, содержащую илопрост или амбризентан, смешивали с метанолом (90% по объему метанола и 10% по объему суспензии липосом) с образованием липосомально-метанольной смеси.
Концентрации инкапсулированного илопроста и свободного илопроста анализировали путем инъекции 30 мкл липосомально-метанольной смеси в систему Waters Acquity HPLC, оборудованную детектором на фотодиодной матрице (PDA). Подвижная фаза представляла собой смесь ацетонитрила, метанола и фосфатного буфера (рН 2,5) при объемном соотношении 36:17:47, скорость потока подвижной фазы составляла 1,0 мл/мин. Разделение выполняли с использованием колонки С8, имеющей размер 3,9 мм×15,0 см, 5,0 мкм, при 25°С, и пик поглощения обнаруживали при 205 нм.
Концентрации инкапсулированного амбризентана и концентрацию свободного амбризентана анализировали путем инъекции 1 мкл смеси липосом и метанола в систему Waters Acquity UPLC, снабженную масс-детектором (QDa). Подвижная фаза А включала 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле, и подвижная фаза В содержала 0,1% муравьиной кислоты в ddH2O. Градиентные условия были следующими: 50% подвижной фазы А в течение 0,2 минуты, 10% подвижной фазы А до 2 минут и 50% подвижной фазы А до 5,5 минут. Разделение выполняли с использованием колонки С18, имеющей размер 4,6 мм×10,0 см, 3,0 мкм, при 35°С со скоростью потока 1,0 мл/мин. Регистрация МС была выполнена в режиме SIR с использованием ионов [М+Н]+, m/z 347,2 для амбризентана.
b. Эффективность инкапсулирования (ЕЕ) и соотношение лекарственного средства и циклодекстрина:
Концентрация общего количества лекарственного средства (илопроста или амбризентана) в липосомальной композиции включает инкапсулированное лекарственное средство во внутренней водной среде (L) и свободное лекарственное средство во внешней среде (F).
Эффективность инкапсулирования (Encapsulation efficiency (ЕЕ)) лекарственного средства рассчитывали как процент от инкапсулированного лекарственного средства во внутренней водной среде липосом (L) по отношению к общему количеству препарата (L+F), см. формулу А ниже:
ЕЕ(%)=[L/(L+F)]X100
Соотношение ILO/CD липосомальной композиции илопроста и соотношение AMB/CD липосомальной композиции амбризентана рассчитывали по следующим формулам:
Соотношение ILO/CD={[ILO]×EE}/[CD]
Соотношение AMB/CD={[АМВ]×EE}/[CD]
[ILO] (мМ) = концентрация общего количества илопроста (L+F)
[АМВ] (мМ) = концентрация общего количества амбристентана (L+F)
ЕЕ (%) = эффективность инкапсуляции
[CD] (мМ) = концентрация циклодекстрина
c. Средний размер частиц и индекс полидисперсности (PdI):
Средний размер частиц липосомы оценивали динамическим светорассеянием. Индекс полидисперсности (PdI), значение, показывающее распределение липосом по размерам, определяли с использованием той же методики оценки, что и для среднего размера частиц, с использованием анализатора частиц Beckman Coulter Delsa ТМ Nano С.
Пример 1: Профиль высвобождения in vitro (IVR) липосомальных композиций с илопростом с различным количеством стерола
А. Анализ высвобождения in vitro (IVR)
Были приготовлены липосомальные композиции с илопростом, и концентрация илопроста была проанализирована в соответствии с процедурами, описанными в предыдущих разделах «Общие экспериментальные процедуры». Средний размер частиц липосом составлял от 100 до 200 нм, и PdI был менее чем 0,20.
Для оценки профиля IVR можно использовать различные анализы IVR. Фактический анализ IVR известен или будет очевиден специалистам в данной области техники в зависимости от илопроста в заявленной липосомальной композиции. Профили высвобождения илопроста из липосом были получены путем десятикратного разбавления раствора липосом, нагруженного илопорстом, с исходной концентрацией фосфолипидов 10 мМ в имитации легочной жидкости (simulated lung fluid (SLF)) [Dissolution Technologies 2011, 18, 15-28] при 37°C при скорости встряхивания 100 об/мин. Процент высвобожденного илопроста (% высвобождения) в каждый момент времени рассчитывали путем сравнения эффективности инкапсуляции (ЕЕ) после инкубации в определенный момент времени (Т) с исходной эффективностью инкапсуляции (Т0) по следующей формуле:
Высвобождениепри T(%)=(ЕЕпри T0-ЕЕпри T)/ЕЕ при Т0
Результаты:
Физико-химические характеристики и IVR профиль липосомальных композиций с илопростом с различным количеством стерола показаны в таблице 1.
Таблица 1 показывает, что >90% ЕЕ было достигнуто с солью бикарбоната натрия и содержащими илопрост липосомальными композициями с менее чем 15 мол % холестерола, высвобождающими менее 65% илопроста в течение 1 часа с момента SLF инкубации, в то время как содержащие илопрост липосомальные композиции с 15 мол % или более чем 15 мол % холестерола высвобождали более 70% илопроста в течение 1 часа с момента SLF инкубации при 37°С.
Пример 2: Профиль высвобождения in vitro (IVR) липосомальных композиций с амбризентаном, различающихся количеством стерола
Были приготовлены липосомальные композиции, содержащие амбризентан, и концентрация амбризентана была проанализирована в соответствии с процедурами, описанными в предыдущих разделах «Общие экспериментальные процедуры». Средний размер частиц липосомы составлял от 100 до 200 нм, и PdI был менее чем 0,20.
Результаты:
Физико-химические характеристики и IVR профиль содержащих амбризентан липосомальных композиций с различным количеством стерола показаны в таблице 2.
Таблица 2 показывает, что >95% ЕЕ было достигнуто с солью бикарбоната натрия и содержащими амбризентан липосомальными композициями с менее чем 15 мол % холестерола, высвобождающими менее 50% амбризентана в течение 1 часа с момента SLF инкубации при 37°С.
Пример 3: Профиль высвобождения in vitro (IVR) липосомальных композиций с илопростом с циклодекстрином (CD) или без него
Исследование in vitro было выполнено для оценки влияния циклодекстрина ((2-гидроксипропил)-β-циклодекстрина (HP-β-CD)) во внутренней водной среде липосомы на профиль высвобождения в случае липосомальных композиций с илопростом из Примера 1.
Результаты:
Физико-химические характеристики и профиль IVR липосомальных композиций с илопростом с циклодекстрином (HP-β-CD) или без него показаны в таблице 3.
В таблице 3 показано, что добавление циклодекстрина дополнительно уменьшает взрывное высвобождение (менее 60% илопроста высвобождалось в течение 1 часа с момента SLF инкубации при 37°С) и обеспечивает устойчивое высвобождение из липосомальных композиций с илопростом (менее 40% илопроста высвобождалось в течение 1 часа с момента SLF инкубации при 37°С).
Пример 4: Эффективность инкапсуляции для липосомальных композиций с илопростом при использовании различных солей слабой кислоты
Было проведено исследование in vitro для оценки влияния различных солей слабой кислоты на эффективность инкапсуляции в случае липосомальных композиций с илопростом из Примера 1. Для загрузки илопроста в данном примере использовали раствор бикарбоната натрия (400 мМ) и раствор ацетата натрия.
Результаты:
Эффективность инкапсуляции липосомальных композиций с илопростом при использовании различных солей слабых кислот показана в таблице 4.
Таблица 4 показывает, что >80% ЕЕ было достигнуто с бикарбонатными и ацетатными солями, и присутствие циклодекстрина во внутренней водной среде дополнительно уменьшает взрывное высвобождение и поддерживает высвобождение илопроста из липосомальных композиций.
Пример 5: Профиль высвобождения in vitro (IVR) и in vivo фармакокинетический (PK) параметр липосомальных композиций с илопростом, различающихся соотношением илопроста и циклодекстрина (ILO/CD)
Было проведено in vitro исследование с целью оценки влияния различных соотношений ILO/CD на IVR профиль липосомальных композиций с илопростом. Были приготовлены липосомальные композиции данного исследования, и IVR профили были проанализированы в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Раствор илопроста (20 мкг/мл) был приготовлен путем растворения илопроста в 2 мМ растворе трометамина с доведением рН до приблизительно 8,4.
В. Исследование in vivo фармакокинетики (РК) липосомальных композиций с илопростом
В данном in vivo PK исследовании три крысы-самца Sprague-Dawley (приобретенные у BioLASCO Taiwan Co., Ltd.) в каждой группе были анестезированы изофлураном и надежно размещены на спине на изогнутой платформе в дорсальном положении на плоскости под углом от 45° до 50° с помощью ленты, закрепленной на верхних резцах. Наконечник для аэрозоля с микроспреем (Microsprayer, PennCentury, Филадельфия, США) вставляли в бифуркацию трахеи каждой крысы, и тестируемый образец (т.е. композиции в таблице 5 или раствор илопроста) вводили интратрахеально каждой крысе в заданной дозе 60 мкг/г с помощью шприца высокого давления, который был прикреплен к устройству для распыления аэрозоля.
В заранее определенный момент времени (т.е. через 5, 30 мин, 1,5, 3, 6, 7 и 8 часов после введения) у каждой крысы собирали образец крови в пробирку, покрытую гепарином, и помещали на влажный лед. Затем образец крови центрифугировали при приблизительно 2500×g в течение 15 минут и при 4±2°С в течение 1 часа после сбора для отделения плазмы от клеток крови. Около 0,1 мл образца плазмы от каждой крысы добавляли в новую пробирку для хранения и хранили при -70±2°С.
Для определения концентрации илопроста в плазме 50 мкл образца плазмы переносили в лунку 96-луночного планшета с последующим добавлением 150 мкл ацетонитрила в каждую лунку. Полученную смесь встряхивали в течение 1 минуты, чтобы нарушить связывание белков плазмы с илопростом, с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут. Надосадочную жидкость (150 мкл) смешивали с равным объемом Н2О и анализировали методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) для определения концентрации илопроста в плазме крысы.
Результаты:
IVR профиль и PK-параметр (Cmax) липосомальных композиций с илопростом с различным соотношением ILO/CD показаны в таблице 5, на ФИГ. 1 и ФИГ. 2.
В таблице 5 показаны илопрост-липосомальные композиции с соотношением ILO/CD менее 0,06, демонстрирующие уменьшенный профиль взрывного высвобождения (менее 68,7% илопроста высвобождается в течение 1 часа с момента введения). Свойство более устойчивого высвобождения (менее 45% илопроста высвобождается в течение 1 часа с момента инкубации SLF при 37°С) было отмечено в илопрост-липосомальных композициях с соотношением ILO/CD менее 0,026. Аналогичная тенденция была отмечена при добавлении циклодекстрина во внутреннюю водную среду.
На ФИГ. 1 показан логарифм средней концентрации илопроста в плазме у крыс, которым вводили илопрост-липосомальные композиции из таблицы 6 (LL021b3A2/LL021m3A2) или раствор илопроста в заданной дозе в зависимости от времени введения на временном интервале до 24 часов. После введения липосомальных композиций с илопростом нет значимого пика по сравнению с пиком в течение 1 часа после введения раствора илопроста. Уменьшение пикового высвобождения предотвращает побочный эффект лекарственного средства, например меньшее местное раздражение в верхних дыхательных путях при прямом контакте с заявленной липосомальной композицией.
На ФИГ. 2 показано соотношение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до определенного времени (AUCt) и площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до бесконечности (AUCinf) для определения общего воздействия илопроста в течение определенного периода времени и для нормализации различных доз илопроста в каждой композиции (илопрост-липосомальные композиции из таблицы 6 или раствор илопроста). Более 80% илопроста высвобождалось в течение 24 часов с момента введения илопрост-липосомальных композиций по сравнению с 100% высвобождения илопроста в течение 1 часа после введения раствора илопроста. Результаты показывают снижение накопления лекарственного средства в целевом участке и, следовательно, меньший побочный эффект.
Пример 6: Профиль высвобождения in vitro (IVR) и in vivo фармакокинетический (PK) параметр липосомальных композиций с илопростом, различающихся содержанием циклодекстрина (CD).
Были приготовлены липосомальные композиции с илопростом, содержащие (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрин (HP-β-CD) или случайно метилированный-β-циклодекстрин (RM-β-CD), и профили IVR были оценены в соответствии с процедурами, изложенными в Примере 1.
Результаты:
В таблице 6 представлены физико-химические характеристики липосомальных композиций с илопростом, различающихся по CD. Как HP-β-CD, так и RM-β-CD уменьшали быстрое высвобождение из илопрост-липосомальных композиций (менее 20% илопроста высвобождается в течение 1 часа с момента инкубации SLF при 37°С).
В приведенном выше описании с целью пояснения были изложены многочисленные конкретные детали с тем, чтобы обеспечить полное понимание вариантов осуществления. Однако для специалиста в данной области техники будет очевидно, что один или несколько других вариантов осуществления могут быть реализованы на практике без некоторых из данных конкретных деталей. Также следует принимать во внимание, что ссылки в данном описании на «один вариант осуществления», «вариант осуществления», вариант осуществления с указанием порядкового номера и так далее означают, что конкретная особенность, структура или характеристика могут быть включены в практику раскрытия. Также следует понимать, что в описании различные признаки иногда сгруппированы вместе в одном варианте осуществления, чертеже или их описании с целью упрощения раскрытия и помощи в понимании различных аспектов изобретения, и что один или несколько признаков или конкретные детали из одного варианта осуществления могут быть применены на практике вместе с одной или несколькими особенностями или конкретными деталями из другого варианта осуществления, где это уместно, на практике раскрытия.
Claims (28)
1. Фармацевтическая композиция для лечения легочной гипертензии или интерстициального заболевания легких, содержащая:
одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, причем указанная липосома содержит:
(а) внешний липидный бислой, содержащий смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и стерола, и
(b) внутреннюю водную среду, содержащую слабокислотное лекарственное средство, представляющее собой простагландин, агонист простациклиновых (IP) рецепторов, антагонист эндотелиновых (ЕТ) рецепторов, глюкокортикоид или нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), или любую их комбинацию, и соль слабой кислоты, которая представляет собой соль карбоновой кислоты или бикарбонатную соль,
где соотношение первый фосфолипид : стерол : второй фосфолипид в мольных процентах составляет 75-99:0-14,9:0,1-25.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внешний липидный бислой содержит менее 10 мол.% стерола.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внешний липидный бислой по существу не содержит стерола.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стерол выбран из группы, состоящей из холестерола, холестерола гексасукцината, эргостерола, ланостерола и их комбинации.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внешний липидный бислой содержит менее 13 мол.% стерола.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой первый фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (PC), второй фосфолипид представляет собой модифицированный полиэтиленгликолем фосфолипид или отрицательно заряженный фосфолипид.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой указанный PC представляет собой гидрогенизированный яичный фосфатидилхолин (HEPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеарилохолинфосфатидил-фосфатидилфосфолин (DSPC) димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), яичный фосфатидилхолин (EPC), соевый фосфатидилхолин (SPC), олеоилпальмитоилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дипетрозелиноилфосфатидилхолин, пальмитоилелаидоилфосфатидилхолин, пальмитоилолеилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин (DLPC), диундеканоилфосфатидилхолин, дидеканоилфосфатидилхолин, динонилфосфатидилхолин или любую их комбинацию, причем указанный модифицированный полиэтиленгликолем фосфолипид представляет собой 1,2-дистеаролили-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-PEG2000) и указанный отрицательно заряженный фосфолипид представляет собой дистеарилоилфосфатидилглицерин (DSPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) или димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG) или диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG).
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой первый фосфолипид представляет собой HSPC и второй фосфолипид представляет собой DSPE-PEG2000 или DSPG.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соль карбоновой кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, изовалерат, бензоат или любую их комбинацию.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой бикарбонатная соль представляет собой бикарбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция, бикарбонат магния, бикарбонат цезия, бикарбонат лития, бикарбонат никеля, бикарбонат двухвалентного железа или любую их комбинацию.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внутренняя водная среда дополнительно содержит циклодекстрин.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой мольное соотношение слабокислотного лекарственного средства и циклодекстрина меньше или равно 0,06.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой мольное соотношение слабокислотного лекарственного средства и циклодекстрина меньше или равно 0,03.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой простагландин представляет собой илопрост или трепростинил.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой антагонист ЕТ рецепторов представляет собой амбризентан или бозентан.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный агонист IP рецепторов представляет собой MRE-269.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный НПВП представляет собой кеторолак или мелоксикам.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой глюкокортикоид представляет собой метилпреднизолон или дексаметазон.
19. Способ лечения легочной гипертензии или интерстициального заболевания легких, включающий стадии введения эффективного количества фармацевтической композиции по пп. 1-18 путем интратрахеальной инъекции, ингаляции или введения непосредственно в кровоток.
20. Способ по п. 19, в котором слабокислотное лекарственное средство представляет собой трепростинил, илопрост, амбризентан, бозентан, MRE-269, метилпреднизолона гемисукцинат (MPSS), дексаметазон, мелоксикам или кеторолак.
21. Способ по п. 20, в котором слабокислотное лекарственное средство представляет собой простагландин или антагонист эндотелиновых (ЕТ) рецепторов.
22. Способ уменьшения побочного действия слабокислотного лекарственного средства, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по пп. 1-18.
23. Способ по п. 22, в котором слабокислотное лекарственное средство вдыхают для уменьшения побочного действия слабокислотного лекарственного средства на верхние дыхательные пути.
24. Способ по п. 23, в котором слабокислотное лекарственное средство представляет собой трепростинил, илопрост, амбризентан, бозентан, MRE-269, метилпреднизолона гемисукцинат (MPSS), дексаметазон, мелоксикам или кеторолак.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/731,101 | 2018-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021106329A RU2021106329A (ru) | 2022-10-14 |
| RU2810790C2 true RU2810790C2 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939096A (en) * | 1995-04-18 | 1999-08-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposome drug-loading method and composition |
| RU2279292C2 (ru) * | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
| US20080058294A1 (en) * | 2004-09-09 | 2008-03-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomal Compositions of Glucocorticoid and Glucocorticoid Derivatives |
| US20120128757A1 (en) * | 2009-03-30 | 2012-05-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Method of Manufacture of Liposome Composition |
| US20160058705A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Jayakumar Rajadas | Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939096A (en) * | 1995-04-18 | 1999-08-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposome drug-loading method and composition |
| RU2279292C2 (ru) * | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
| US20080058294A1 (en) * | 2004-09-09 | 2008-03-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomal Compositions of Glucocorticoid and Glucocorticoid Derivatives |
| US20120128757A1 (en) * | 2009-03-30 | 2012-05-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Method of Manufacture of Liposome Composition |
| US20160058705A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Jayakumar Rajadas | Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAIN, PRITESH P et al. Liposomal nanoparticles encapsulating iloprost exhibit enhanced vasodilation in pulmonary arteries. International journal of nanomedicine, vol. 9, рр. 3249-61. 7 Jul. 2014. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12220483B2 (en) | Liposome compositions comprising weak acid drugs and uses thereof | |
| US11833125B2 (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of treprostinil | |
| US20250241856A1 (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of weak acid drugs and uses thereof | |
| RU2810790C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для управляемого высвобождения слабокислотных лекарственных средств и ее применения | |
| RU2796305C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для контролированного высвобождения трепростинила | |
| HK40043227A (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of weak acid drugs and uses thereof | |
| HK40040811A (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of treprostinil |