RU2831364C1 - Способ получения 2,4-диметилхинолина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу получения 2,4-диметилхинолина, который используется в медицине, оптических материалах и методах анализа. Способ получения заключается в каталитической циклоконденсации 2-аминоацетофенона с ацетоном и характеризуется тем, что в качестве катализатора используют гранулированные Y_h или ZSM-5_h цеолиты в Н-форме с иерархической пористой структурой, с содержанием катализатора 5-40 мас.% в расчете на 2-аминоацетофенон. Процесс осуществляют в автоклаве при автогенном давлении, 180°С, мольном соотношении 2-аминоацетофенон : ацетон 1:1-3, в течение 1-5 ч. Техническим результатом изобретения является обеспечение упрощенным способом синтеза целевого продукта, снижение энерго- и материалоемкости процесса гетероциклизации. 1 табл., 8 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2,4-диметилхинолина (1).

2,4-Диметилхинолин (1) используется в качестве остова биологически активных соединений в фармацевтической промышленности. Например, замещенные 2,4-диметилхинолины обладают антиоксидантной, антибактериальной, антигрибковой, противомалярийной, противораковой активностями [M. Brahmayya, B. Venkateswara Rao, U. Viplavaprasad, M.V. Basaveswara Rao, K. Raghu Babu, B. Kishore Babu, K. Rajkumara, Ch. Praveen, N. Giribabud, M. Vijaya, Ch. V. Padmarao, N. Srinivasa Rao (2012). J. of Appl. Pharm. Sci., 2 (10), 041-044; Patel, D. B., Darji, D. G., Patel, K. R., Rajani, D. P., Rajani, S. D., & Patel, H. D. (2020). Journal of Heterocyclic Chemistry, 57(3), 1183-1200; Kidwai, M., Bhushan, K. R., Sapra, P., Saxena, R. K., & Gupta, R. (2000). Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8(1), 69-72; Temple, K. J., Engers, J. L., Long, M. F., Gregro, A. R., Watson, K. J., Chang, S., Lindsley, C. W. (2019). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 126678; US2022291237A1].

Кроме медицины, соединение (1) используют в составе светопоглощающего слоя для оптических материалов [JP2022150261A; JP2022077664A; WO2021107038A1; JP6658942B1; WO2022196615А1] и для обнаружения различных соединений жидкостной хромато-масс-спектрометрией [CN109187805A; CN109212087A; CN109212088B].

Представляет интерес возможность использования 2,4-диметилхинолина (1) для определения концентрации кислотных центров на внешней поверхности цеолитов [Kim, JH., Ishida, A. & Niwa, M. (1999). React Kinet Catal Lett, 67, 281-287].

Один из важнейших и эффективных синтетических методов синтеза соединений, содержащих хинолиновый каркас, это реакция Фридлендера. В соответствии с указанным методом 2,4-диметилхинолин (1) получают реакцией 2-аминоацетофенона с ацетоном:

В качестве катализатора данной реакции известен пропилфосфорный ангидрид, который позволяет синтезировать 2,4-диметилхинолин (1) с выходом до 96% [Augustine J.K. (2011). Tetrahedron Letters, 52(50), 6814-6818]. Реакцию осуществляли в следующих условиях: 20 мол. % T3P, диметилформамид ДМФА, 90°С, 4-6 ч.

Недостаток данного способа - использование растворителя ДМФА; использование гомогенного катализатора, что приводит к многостадийности процесса, сложному отделению продуктов от катализаторов, невозможности их повторного использования. Таких недостатков лишены гетерогенные катализаторы.

Авторы [Heravi, Majid M.; et al (2010). E-Journal of Chemistry, 7(3), 875-881] для получения 2,4-диметилхинолина (1) реакцией Фридлендера в качестве катализатора применяли фосфорно-вольфрамовую кислоту H₆[P₂W₁₈O₆₂]. Реакцию осуществляли при 70°C, мольном соотношении 2-аминоацетофенон:ацетон = 1:1.2, в течение 5 ч. Выход 2,4-диметилхинолина (1) составил 90%. Несмотря на высокую кислотность гетерополикислот, недостатком их использования в качестве гетерогенных катализаторов без носителя является низкая удельная площадь поверхности (<5 м²/г) [da Silva M.J., Rodrigues A.A., Lopes N.P.G. (2023). Chemistry, 5(1), 662-690].

Среди других гетерогенных катализаторов широкое применение нашли цеолитные, которые обладают не только высокой кислотностью и удельной поверхностью, но и регулярной геометрией каналов и полостей, хорошей термической стабильностью и др. свойствами, необходимыми для катализа.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного гетерогенно-каталитического способа получения 2,4-диметилхинолина (1).

Решение поставленной задачи достигается тем, что способ получения 2,4-диметилхинолина (1) осуществляют реакцией конденсации 2-аминоацетофенона и ацетона в присутствии гранулированных цеолитов ZSM-5_h и Y_h в H-форме с иерархической (микро-мезо-макро) пористой структурой. Реакцию проводят в автоклаве, при мольном соотношении кетоамин: ацетон = 1:1-3, при 180°С в течение 1-5 ч. Количество катализатора составляет 5-40% мас. в расчете на 2-аминоацетофенон.

Цеолиты ZSM-5_h и Y_h синтезируют в виде гранул без связующих веществ. Полученные гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100%. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита и вторичной мезо/макропористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Существенным преимуществом гранулированных цеолитов H-ZSM-5_h и H-Y_h перед высокодисперсными цеолитами является то, что они синтезируются в гранулах. Гранулированный катализатор обладает лучшими физическими свойствами: не пылит, не слеживается, легко рассеивается и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием (в отличие от высокодисперсного, который быстро забивает фильтр или проходит через полотно фильтра). Применение цеолитов в синтезе 2,4-диметилхинолина (1) неизвестно.

Традиционно гранулированные цеолиты синтезируют следующим образом: смешивают высокодисперсный цеолит со связующим материалом, а затем полученную смесь формуют в гранулы [Мухленов И.П., Добкина Е.И., Дерюжкина В.И., Сороко В.Е. / Под ред. д.т.н. проф. Мухленова И.П. Технология катализаторов. Производственное издание. Л. Химия. 1989. 137 с.]. Введение связующего материала в состав гранул снижает адсорбционную ёмкость и каталитическую активность цеолитов по сравнению с высокодисперсными цеолитами, а в ряде случаев не удается обеспечить механическую прочность получаемых таким образом гранулированных материалов. Гранулы катализаторов H-ZSM-5_h и H-Y_h на 100% состоят из цеолита, в них отсутствует связующее вещество.

Цеолиты H-ZSM-5_h и H-Y_h имеют комбинированную микро-мезо-макропористую кристаллическую структуру, которая высокостабильна и не разрушается в процессе ионного обмена катионов Na⁺ на H⁺.

Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества:

1) Известный катализатор, например, гетерополикислота обладает низкой удельной площадью поверхности, для использованных нами гранулированных цеолитов характерна развитая удельная площадь поверхности [Travkina O.S, Agliullin M.R, Filippova N.A, Khazipova A.N, Danilova I.G, Grigor'eva N.G, Narender N, Pavlov M.L, Kutepov B.I // RSC Advances. 7 (2017) 32581-32590; N.G. Grigorieva, O.S. Travkina, S.V. Bubennov, N.A. Filippova, A.S. Artem’eva, A.V. Bayburtli, , R.Z. Kuvatova, B.I. Kutepov // Kinetics and Catalysis. 63( 2022) 781-792].

2) Гранулированные цеолиты в предлагаемом способе обладают улучшенными механическими свойствами.

3) Применение гранулированных катализаторов гораздо технологичнее, чем использование высокодисперсных материалов.

4) Цеолитные катализаторы являются экологически безопасными материалами.

5) Гранулированные цеолитные катализаторы легко удаляются фильтрованием и могут использоваться многократно.

Гранулированный иерархический цеолитный катализатор H-Y_h синтезируют в Na-форме по методу, приведенному в [Travkina O.S, Agliullin M.R, Filippova N.A, Khazipova A.N, Danilova I.G, Grigor'eva N.G, Narender N, Pavlov M.L, Kutepov B.I // RSC Advances. 7 (2017) 32581-32590; Патенты РФ № 2540086, № 2553876], цеолитный катализатор H-ZSM-5_h - по методу, описанному в патенте [Патент РФ №2739350]. Путем ионного обмена из раствора NH₄NO₃ цеолит Na-Y_h переводят в NH₄-форму; последующей прокалкой при 540°С в течение 4 ч переводят в Н-форму.

Реакцию 2-аминоацетофенона с ацетоном проводят в автоклаве при автогенном давлении, 180°С, мольном соотношении 2-аминоацетофенон : ацетон = 1 : 1-3, в присутствии 5-40 % катализатора (в расчете на 2-аминоацетофенон), в течение 1-5 ч.

Продукты реакции после отделения катализатора экстрагируют хлористым метиленом и анализируют с помощью ГЖХ на хроматографе Кристалюкс 4000М (детектор по теплопроводности, стеклянная капиллярная колонка фирмы Agilent с фазой DB-5 (50м х 0,32мм; толщина слоя 0,52 μm), программированный нагрев 100 - 250°С со скоростью 8°С/мин, газ-носитель гелий). Степень превращения исходного 2-аминоацетофенона определяют относительно внутреннего стандарта - толуола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В автоклав загружают 0,15 г 2-аминоацетофенона (0,0011 моль), 0,19 г ацетона (0,0033 моль) и 0,015 г цеолита Н-Y_h (10% мас. в расчете на 2-аминоацетофенон). Автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при 180°С в течение 5 ч при перемешивании. После окончания синтеза автоклав охлаждают, реакционную массу отделяют от катализатора фильтрованием и экстрагируют дихлорметаном. 2,4-Диметилхинолин (1) выделяют при помощи колоночной хроматографии. Селективность образования диметилхинолина (1) составляет 99%, конверсия 2-аминоацетофенона - 74%.

ПРИМЕРЫ 2-8. Аналогично примеру 1. Условия и результаты примеров представлены в таблице.

Таблица. Синтез 2,4-диметилхинолина (1) в присутствии гранулированных цеолитных катализаторов H-Y_h и Н-ZSM-5_h

	Катали- затор	Т, °С	Кол-во катализатора, % мас.	Время, ч	Соотношение 2-аминоацето-фенон:ацетон, моль/моль	Конверсия 2-аминоацето-фенона, %	Селективность, %
							(1)	Другие
1	Н-Yh	180	10	5	1:3	74	99	1
2	Н-Yh	180	10	1	1:3	37	100	0
3	Н-Yh	180	5	5	1:3	63	89	11
4	Н-Yh	180	25	5	1:3	64	95	5
5	Н-Yh	180	40	5	1:3	73	96	4
6	Н-ZSM-5h	180	25	5	1:3	64	95	5
7	Н-ZSM-5h	180	25	5	1:2	62	84	16
8	Н-ZSM-5h	180	25	5	1:1	61	74	26

(1) - 2,4-диметилхинолин

Claims (1)

1. Способ получения 2,4-диметилхинолина каталитической циклоконденсацией 2-аминоацетофенона с ацетоном, характеризующийся тем, что в качестве катализатора используют гранулированные цеолиты Y_h или ZSM-5_h в Н-форме с иерархической пористой структурой, реакцию проводят в присутствии 5-40 мас.% катализатора в расчете на 2-аминоацетофенон, в автоклаве при автогенном давлении, 180°С, мольном соотношении 2-аминоацетофенон : ацетон 1:1-3, в течение 1-5 ч.