RU2830467C1 - Method for prediction of risk of developing breast cancer in women with obesity based on data on polymorphism of genes jmjd1c, ppp1r21 and prmt6 - Google Patents
Method for prediction of risk of developing breast cancer in women with obesity based on data on polymorphism of genes jmjd1c, ppp1r21 and prmt6 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2830467C1 RU2830467C1 RU2024103848A RU2024103848A RU2830467C1 RU 2830467 C1 RU2830467 C1 RU 2830467C1 RU 2024103848 A RU2024103848 A RU 2024103848A RU 2024103848 A RU2024103848 A RU 2024103848A RU 2830467 C1 RU2830467 C1 RU 2830467C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gene
- breast cancer
- ppp1r21
- jmjd1c
- prmt6
- Prior art date
Links
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 101150053932 PPP1R21 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 101150039299 Prmt6 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title abstract description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title abstract description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 2
- 101100073178 Homo sapiens JMJD1C gene Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 102100038671 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 21 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102100037169 Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 101000742063 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 21 Proteins 0.000 claims description 12
- 101001028703 Homo sapiens Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Proteins 0.000 claims description 11
- 101000775582 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 6 Proteins 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 5
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 5
- 108010054321 proneurotensin Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 101150076397 blm gene Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 206010006237 Breast dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100038931 Proenkephalin-A Human genes 0.000 description 3
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 108010041071 proenkephalin Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- WPOCIZJTELRQMF-UHFFFAOYSA-N 16alpha-Hydroxyestrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)=O)C4C3CCC2=C1 WPOCIZJTELRQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOCIZJTELRQMF-QFXBJFAPSA-N 16alpha-hydroxyestrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WPOCIZJTELRQMF-QFXBJFAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWINWPBPEKHUOD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyestron Natural products OC1=C(O)C=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SWINWPBPEKHUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWINWPBPEKHUOD-JPVZDGGYSA-N 2-hydroxyestrone Chemical compound OC1=C(O)C=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SWINWPBPEKHUOD-JPVZDGGYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012850 discrimination method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010539 reproductive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической онкологии, медицинской генетике, молекулярной диагностике и может быть использовано для прогнозирования риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6.The invention relates to the field of medicine, in particular to clinical oncology, medical genetics, molecular diagnostics and can be used to predict the risk of developing breast cancer in obese women based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes.
Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин во всем мире [Информационные материалы ВОЗ, 2023. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer]. На сегодня, есть множество данных, показывающих влияние образа жизни и факторов окружающей среды на развитие рака молочной железы. К таким факторам можно отнести диету с высоким содержанием жиров, употребление алкоголя, недостаточная физическая активность. Эти факторы поддаются коррекции, что влечет за собой снижение заболеваемости и смертности [А.Б. Шертаева, Д.А. Оспанова, А.М. Гржибовский, А.С. Аубакирова, Т.Р. Фазылов. Факторы риска развития рака молочной железы / Вестник КазНМУ №1.-2022. C. 192-202].Breast cancer is the most common oncological disease in women worldwide [WHO Information Materials, 2023. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer]. Today, there is a wealth of data showing the influence of lifestyle and environmental factors on the development of breast cancer. Such factors include a high-fat diet, alcohol consumption, and insufficient physical activity. These factors can be corrected, which entails a decrease in morbidity and mortality [A.B. Shertaeva, D.A. Ospanova, A.M. Grzhibovsky, A.S. Aubakirova, T.R. Fazylov. Risk factors for breast cancer / Bulletin of KazNMU No. 1.-2022. P. 192-202].
Известно, что генетические факторы и факторы окружающей среды, действующие вместе, значительно повышают риск заболеваемости раком молочной железы. К факторам окружающей среды и поведенческим факторам зачастую относят: ионизирующее излучение, гормональная терапия, репродуктивное поведение (например, поздний возраст первых родов) [Powell M, Jamshidian F, Cheyne K, Nititham J, Prebil LA, Ereman R. Assessing breast cancer risk models in Marin County, a population with high rates of delayed childbirth. Clin Breast Cancer. 2014;14(3):212-220.e1. doi:10.1016/j.clbc.2013.11.003], алкоголь, диетические факторы, ожирение и недостаточная физическая активность [Coughlin SS, Smith SA. The Impact of the Natural, Social, Built, and Policy Environments on Breast Cancer. J Environ Health Sci. 2015;1(3):10.15436/2378-6841.15.020. doi:10.15436/2378-6841.15.020]. Чрезмерное употребление калорийных блюд ведет к увеличению веса и, в конечном итоге, к ожирению, которое связано с повышенным риском развития рака [Davoodi SH, Malek-Shahabi T, Malekshahi-Moghadam A, Shahbazi R, Esmaeili S. Obesity as an important risk factor for certain types of cancer. Iran J Cancer Prev. 2013;6(4):186-194].It is known that genetic and environmental factors, acting together, significantly increase the risk of breast cancer. Environmental and behavioral factors often include: ionizing radiation, hormonal therapy, reproductive behavior (eg, late age at first birth) [Powell M, Jamshidian F, Cheyne K, Nititham J, Prebil LA, Ereman R. Assessing breast cancer risk models in Marin County, a population with high rates of delayed childbirth. Clin Breast Cancer. 2014;14(3):212-220.e1. doi:10.1016/j.clbc.2013.11.003], alcohol, dietary factors, obesity, and insufficient physical activity [Coughlin SS, Smith SA. The Impact of the Natural, Social, Built, and Policy Environments on Breast Cancer. J Environ Health Sci. 2015;1(3):10.15436/2378-6841.15.020. doi:10.15436/2378-6841.15.020]. Excessive consumption of high-calorie foods leads to weight gain and, ultimately, obesity, which is associated with an increased risk of cancer [Davoodi SH, Malek-Shahabi T, Malekshahi-Moghadam A, Shahbazi R, Esmaeili S. Obesity as an important risk factor for certain types of cancer. Iran J Cancer Prev. 2013;6(4):186-194].
Ожирением, определяемым сегодня как индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, страдают более 13% взрослого населения планеты, что составляет более 600 млн человек [World Health Organization. Obesity and overweight. World Health Organization, 2017. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight]. Избыточная масса тела и ожирение связаны с повышенным риском развития рака пищевода, желудка, щитовидной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, прямой кишки, матки, предстательной железы, желчного пузыря, яичников, молочной железы [World Cancer Research Fund (WCRF). Continuous Update Project: 2016. London: WCRF International, 2016]. Увеличение ИМТ на 5 кг/м2 повышает риск развития рака молочной железы на 12% [Renehan A.G., Tyson M., Egger M. et al. Body-mass index and incidence of cancer: A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569-78]. Женщины с избыточной массой тела и РМЖ имеют худшие результаты онкоспецифической выживаемости [Protani M., Coory M., Martin J.H. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: Systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2010;123:627–35.]. Ожирение связано с повышением риска смерти от РМЖ как в пре-, так и в постменопаузе [Chan D.S., Vieira A.R., Aune D. et al. Body mass index and survival in women with breast cancer – systematic literature review and meta-analysis of 82 follow-up studies. Ann Oncol 2014;25:1901-14]. Obesity, defined today as a body mass index (BMI) >30 kg/m 2 , affects more than 13% of the adult population of the planet, which is more than 600 million people [World Health Organization. Obesity and overweight. World Health Organization, 2017. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight]. Overweight and obesity are associated with an increased risk of developing cancer of the esophagus, stomach, thyroid, colon, pancreas, rectum, uterus, prostate, gallbladder, ovaries, and breast [World Cancer Research Fund (WCRF). Continuous Update Project: 2016. London: WCRF International, 2016]. An increase in BMI by 5 kg/m 2 increases the risk of developing breast cancer by 12% [Renehan AG, Tyson M., Egger M. et al. Body-mass index and incidence of cancer: A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569-78]. Overweight women with breast cancer have worse cancer-specific survival outcomes [Protani M., Coory M., Martin JH Effect of obesity on survival of women with breast cancer: Systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2010;123:627–35.]. Obesity is associated with an increased risk of death from breast cancer in both pre- and postmenopausal women [Chan DS, Vieira AR, Aune D. et al. Body mass index and survival in women with breast cancer – systematic literature review and meta-analysis of 82 follow-up studies. Ann Oncol 2014;25:1901-14].
РМЖ с генетических позиций (близнецовые, семейные, ассоциативные, полно-геномные (GWAS) исследования) активно изучается в последние десятилетия. По этому вопросу накоплен значительный фактический материал, убедительно показывающий существенный вклад наследственных факторов в подверженность к заболеванию [Shiovitz S. et al., 2015; Lilyquist J. et al., 2018]. Согласно данным крупномасштабных близнецовых исследований, выполненных в европейских популяциях и включающих материалы о нескольких сотнях [Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries [published correction appears in JAMA. 2016 Feb 23;315(8):822]. JAMA. 2016;315(1):68-76. doi:10.1001/jama.2015.17703] тысяч пар близнецов, вклад «генетики» в развитие РМЖ составляет 31%. Breast cancer has been actively studied from a genetic standpoint (twin, family, association, genome-wide (GWAS) studies) in recent decades. Significant factual material has been accumulated on this issue, convincingly demonstrating the significant contribution of hereditary factors to susceptibility to the disease [Shiovitz S. et al., 2015; Lilyquist J. et al., 2018]. According to data from large-scale twin studies conducted in European populations and including materials on several hundred [Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries [published correction appears in JAMA. 2016 Feb 23; 315 (8): 822]. JAMA. 2016; 315 (1): 68-76. doi:10.1001/jama.2015.17703] of thousands of pairs of twins, the contribution of “genetics” to the development of breast cancer is 31%.
Одной из важных задач современной онкологии является изучение причин и механизмов развития рака молочной железы, среди которых значимую роль играют генетические факторы.One of the important tasks of modern oncology is the study of the causes and mechanisms of breast cancer development, among which genetic factors play a significant role.
В Российской Федерации исследования вовлеченности генетических маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 в формирование предрасположенности к раку молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6 единичны и фрагментарны, а данные о роли генетических вариантов rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 в развитии рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6 отсутствуют.In the Russian Federation, studies of the involvement of genetic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene in the formation of predisposition to breast cancer in women with obesity based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes are rare and fragmentary, and data on the role of genetic variants rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene in the development of breast cancer in women with obesity based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes are absent.
Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам за период с 1990 по 2023 гг. Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6. Источники информации: сайты Федерального института промышленной собственности http://fips.ru.To assess the current patent situation, a search was performed on security documents for the period from 1990 to 2023. The documents were analyzed in the following direction: a method for predicting the risk of developing breast cancer in obese women based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes. Sources of information: websites of the Federal Institute of Industrial Property http://fips.ru.
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования повышенного риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о генетических маркерах rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6.In the reviewed scientific, medical and available patent literature, the authors did not find a method for predicting an increased risk of developing breast cancer in obese women based on data on genetic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene.
Известен патент RU №2642623 (опубл. 25.01.2018), в котором описан способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования или диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола. Изобретение относится к диагностике, в частности способу прогнозирования риска развития рака молочной железы у особи женского пола, которая не страдает от рака молочной железы. Способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у особи женского пола, которая не страдает от рака молочной железы, включает: определение уровня про-нейротензина 1-117 с аминокислотной последовательностью, представленной на SEQ ID No. 5, или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, или пептидов, содержащих этот про-нейротензин 1-117, в полученной из указанной особи женского пола биологической жидкости, выбранной из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, цереброспинальную жидкость и слюну, где уровень про-нейротензина 1-117 определяют натощак; и корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития рака молочной железы, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития рака молочной железы. Вышеописанный способ позволяет эффективно прогнозировать риск развития рака молочной железы у особи женского пола. Недостатками данного технического решения являются трудоемкость метода для его реализации, инвазивность и потенциальная травматичность, особенно при заборе цереброспинальной жидкости в процессе спинальной пункции.Known is RU Patent No. 2642623 (published on 25.01.2018), which describes a method for predicting the risk of developing a malignant neoplasm or diagnosing a malignant neoplasm in a female. The invention relates to diagnostics, in particular a method for predicting the risk of developing breast cancer in a female who does not suffer from breast cancer. The method for predicting the risk of developing breast cancer in a female who does not suffer from breast cancer includes: determining the level of pro-neurotensin 1-117 with the amino acid sequence presented in SEQ ID No. 5, or its fragments of at least 5 amino acids, or peptides containing this pro-neurotensin 1-117, in a biological fluid obtained from the said female individual, selected from the group consisting of blood, serum, plasma, urine, cerebrospinal fluid and saliva, where the level of pro-neurotensin 1-117 is determined on an empty stomach; and a correlation of the said level of pro-neurotensin 1-117 or its fragments or peptides containing pro-neurotensin 1-117 with the risk of developing breast cancer, where an elevated level is prognostic for an increased risk of developing breast cancer. The above-described method allows for effective prediction of the risk of developing breast cancer in a female individual. The disadvantages of this technical solution are the labor intensity of the method for its implementation, invasiveness and potential trauma, especially when collecting cerebrospinal fluid during a spinal puncture.
Известен патент RU №2717148 (опубл. 18.03.2020), в котором описан способ отбора женщин в группу риска по развитию рака молочной железы в перименопаузальном периоде. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для отбора женщин в группу риска развития рака молочной железы в перименопаузальном периоде. Проводят сбор анамнестических данных. Выявляют женщин в возрасте от 44 до 58 лет, имеющих не менее двух родов и не более 1 аборта в анамнезе, устанавливают возраст наступления первой беременности и пол рожденных детей. Если первые роды наступили в возрасте 23 лет и закончились рождением ребенка мужского пола, а вторые роды - рождением ребенка женского пола, дополнительно определяют в суточной моче уровень метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1), рассчитывают их соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Если выявляют значение индекса 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 1,64 и менее, то данную женщину относят в группу высокого риска по развитию рака молочной железы. Способ обеспечивает простой экспресс-метод определения риска развития рака молочной железы у женщин в перименопаузальном периоде за счет анализа анамнестических данных и определения в суточной моче уровня метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1. Недостатками данного технического решения являются инвазивность метода, и ограниченность временных рамок его использования (метод эффективен только в менопаузальном периоде), не учитываются генетические данные.Known patent RU No. 2717148 (published 18.03.2020), which describes a method for selecting women in a risk group for developing breast cancer in the perimenopausal period. The invention relates to medicine, namely to oncology, and can be used to select women in a risk group for developing breast cancer in the perimenopausal period. Anamnestic data is collected. Women aged 44 to 58 years with at least two births and no more than 1 abortion in their history are identified, the age of the first pregnancy and the sex of the children born are determined. If the first birth occurred at the age of 23 and resulted in the birth of a male child, and the second birth resulted in the birth of a female child, the level of estrogen metabolites 2-hydroxyestrone (2-ONE1) and 16α-hydroxyestrone (16α-ONE1) is additionally determined in daily urine, and their ratio 2-ONE1/16α-ONE1 is calculated. If the 2-ONE1/16α-ONE1 index value of 1.64 or less is detected, then this woman is classified as being at high risk for developing breast cancer. The method provides a simple express method for determining the risk of developing breast cancer in women in the perimenopausal period due to the analysis of anamnestic data and determination of the level of estrogen metabolites 2-ONE1 and 16α-ONE1 in daily urine. The disadvantages of this technical solution are the invasiveness of the method and the limited time frame for its use (the method is effective only during the menopausal period), and genetic data are not taken into account.
Известен патент RU №2671578 (опубл. 02.11.2018), в котором описан способ прогнозирования риска возникновения рака или диагностирования рака у женщины. Изобретение относится к медицине и касается способа прогнозирования риска возникновения рака молочной железы или рака легких у женщины, которая не страдает раком, включающего определение уровня проэнкефалина или его фрагментов, состоящих по меньшей мере из 5 аминокислот, в общей воде организма, взятой у указанной женщины, и установление корреляции между указанным уровнем проэнкефалина (PENK) или его фрагментов и риском возникновения рака молочной железы или рака легких. При этом пониженный уровень является прогностическим критерием повышенного риска возникновения рака молочной железы или рака легких. Изобретение обеспечивает эффективный способ прогнозирования риска возникновения рака молочной железы или рака легких у женщины, которая не страдает раком. Недостатками данного технического решения являются трудоемкость и высокая себестоимость метода, заключающаяся в необходимости использования специальных биохимических наборов, имеющих высокую стоимость и недоступных для амбулаторно-поликлинического звена.Known is RU patent No. 2671578 (published 02.11.2018), which describes a method for predicting the risk of cancer or diagnosing cancer in a woman. The invention relates to medicine and concerns a method for predicting the risk of breast cancer or lung cancer in a woman who does not suffer from cancer, including determining the level of proenkephalin or its fragments consisting of at least 5 amino acids in total body water taken from said woman, and establishing a correlation between said level of proenkephalin (PENK) or its fragments and the risk of breast cancer or lung cancer. In this case, a reduced level is a prognostic criterion for an increased risk of breast cancer or lung cancer. The invention provides an effective method for predicting the risk of breast cancer or lung cancer in a woman who does not suffer from cancer. The disadvantages of this technical solution are the labor intensity and high cost of the method, which consists of the need to use special biochemical kits, which are expensive and inaccessible to outpatient clinics.
Известен патент RU №2480763 (опубл. 27.04.2013), в котором описан способ прогнозирования риска развития доброкачественной дисплазии молочной железы у женщин с генитальным эндометриозом. Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к молекулярно-генетическим исследованиям, и описывает способ прогнозирования риска развития доброкачественной дисплазии молочной железы у женщин с генитальным эндометриозом, включающий выделение ДНК из периферической венозной крови, определение полиморфизма гена рецептора фактора некроза опухоли α 1-го типа (+36 A/G TNFR1), причем при выявлении генотипов +36 АА TNFR1 и +36 AG TNFR1 прогнозируют высокий риск развития доброкачественной дисплазии молочной железы при генитальном эндометриозе. Использование способа позволяет прогнозировать риск возникновения доброкачественной гиперплазии молочной железы среди больных генитальным эндометриозом и на основании этого определять дальнейшую тактику ведения пациенток с генитальным эндометриозом. Недостатком известного способа является то, что он включают данные только об одном полиморфном локусе.Known is the patent RU No. 2480763 (published 27.04.2013), which describes a method for predicting the risk of developing benign breast dysplasia in women with genital endometriosis. The present invention relates to the field of medicine, in particular to molecular genetic studies, and describes a method for predicting the risk of developing benign breast dysplasia in women with genital endometriosis, including the extraction of DNA from peripheral venous blood, determination of the polymorphism of the tumor necrosis factor receptor α type 1 gene (+36 A/G TNFR1), wherein upon detection of the genotypes +36 AA TNFR1 and +36 AG TNFR1, a high risk of developing benign breast dysplasia in genital endometriosis is predicted. The use of the method allows predicting the risk of benign hyperplasia of the mammary gland among patients with genital endometriosis and, based on this, determining further tactics for managing patients with genital endometriosis. The disadvantage of the known method is that it includes data on only one polymorphic locus.
В патенте RU №2522501 (опубл. 20.07.2014) описан способ прогнозирования наследственной предрасположенности к раку молочной железы. Изобретение относится к области медицины, в частности, к клинической онкологии, медицинской генетике, молекулярной диагностике и может быть использовано для прогнозирования наследственной предрасположенности к раку молочной железы. Способ характеризуется тем, что проводят амплификацию коротких фрагментов гена BLM протяженностью до 200 п.о., с последующим высокоразрешающим плавлением, включающим оптимизированный для гена BLM этап формирования гетеродуплексов: быстрый нагрев до 95°С и медленное снижение температуры до 50°С; выбирают один фрагмент с аберрантным профилем плавления для секвенирования, секвенируют выбранный фрагмент и при выявлении мутации гена BLM прогнозируют наследственную предрасположенность к раку молочной железы. Способ повышает точность детекции мутации, прост в исполнении и высокоинформативен: позволяет выявлять до 100% мутаций в гене BLM. Недостатком этого способа является его трудоемкость, он не учитывает роль генетических полиморфизмов.Patent RU No. 2522501 (published 20.07.2014) describes a method for predicting hereditary predisposition to breast cancer. The invention relates to the field of medicine, in particular, to clinical oncology, medical genetics, molecular diagnostics and can be used to predict hereditary predisposition to breast cancer. The method is characterized in that short fragments of the BLM gene up to 200 bp in length are amplified, followed by high-resolution melting, including a heteroduplex formation step optimized for the BLM gene: rapid heating to 95°C and slow temperature reduction to 50°C; one fragment with an aberrant melting profile is selected for sequencing, the selected fragment is sequenced and, if a mutation in the BLM gene is detected, hereditary predisposition to breast cancer is predicted. The method increases the accuracy of mutation detection, is easy to perform and highly informative: it allows to detect up to 100% of mutations in the BLM gene. The disadvantage of this method is its labor intensity, it does not take into account the role of genetic polymorphisms.
Известен патент RU №2795244 (опубл. 02.05.2023) описан способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением. Изобретение относится к медицине, а именно к клинической онкологии, медицинской генетике, молекулярной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин с ожирением русской национальности, уроженок Центрально-Черноземного региона России. Осуществляют забор периферической венозной крови. Из периферической венозной крови выделяют ДНК. Проводят анализ полиморфных локусов гена ММР-9. При выявлении гаплотипа AGC полиморфных локусов rs17576-rs3787268-rs2250889 гена ММР-9 прогнозируют высокий риск развития РМЖ у женщин с ожирением. Способ обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития РМЖ у пациенток русской национальности, уроженок Центрально-Черноземного региона РФ, на основе данных о полиморфных локусах rs17576-rs3787268-rs2250889 гена ММР-9. Known patent RU No. 2795244 (published 02.05.2023) describes a method for predicting the risk of developing breast cancer in women with obesity. The invention relates to medicine, namely to clinical oncology, medical genetics, molecular diagnostics, and can be used to predict the risk of developing breast cancer (BC) in obese women of Russian nationality, natives of the Central Black Earth Region of Russia. Peripheral venous blood is collected. DNA is isolated from the peripheral venous blood. An analysis of polymorphic loci of the MMP-9 gene is carried out. If the AGC haplotype of polymorphic loci rs17576-rs3787268-rs2250889 of the MMP-9 gene is detected, a high risk of developing BC in women with obesity is predicted. The method provides for obtaining new criteria for assessing the risk of developing breast cancer in patients of Russian nationality, natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation, based on data on the polymorphic loci rs17576-rs3787268-rs2250889 of the MMP-9 gene.
Задачей настоящего исследования является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6: rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6.The objective of this study is to expand the arsenal of diagnostic methods, namely, to create a method for predicting the risk of developing breast cancer in obese women based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes: rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene.
Технический результат использования изобретения – получение критериев оценки повышенного риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением русской национальности, уроженок Центрально- Черноземного региона РФ, на основе данных о генетических маркерах rs7910927 гена JMJD1C, rs10454142 гена PPP1R21, rs17496332 гена PRMT6, включающий:The technical result of using the invention is obtaining criteria for assessing the increased risk of developing breast cancer in obese women of Russian nationality, natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation, based on data on genetic markers rs7910927 of the JMJD1C gene, rs10454142 of the PPP1R21 gene, rs17496332 of the PRMT6 gene, including:
- выделение ДНК из периферической венозной крови;- DNA extraction from peripheral venous blood;
- анализ полиморфизмов rs7910927 гена JMJD1C, rs10454142 гена PPP1R21, rs17496332 гена PRMT6; - analysis of polymorphisms rs7910927 of the JMJD1C gene, rs10454142 of the PPP1R21 gene, rs17496332 of the PRMT6 gene;
- прогнозирование повышенного риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6 при выявлении комбинации генотипов rs7910927-GG гена JMJD1C, rs10454142-CC гена PPP1R21, rs17496332-AG гена PRMT6.- prediction of an increased risk of developing breast cancer in obese women based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes when identifying a combination of genotypes rs7910927-GG of the JMJD1C gene, rs10454142-CC of the PPP1R21 gene, rs17496332-AG of the PRMT6 gene.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогнозирования риска развития рака молочной железы у пациенток на основе данных о комбинации генотипов rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6. The novelty and inventive step consist in the fact that the prior art does not disclose the possibility of predicting the risk of developing breast cancer in patients based on data on the combination of genotypes rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene.
Способ осуществляют следующим образом.The method is carried out as follows.
Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции (Miller, S. A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. A. Miller, D. D. Dykes, H. F. Polesky // Nucleic. Acids. Res. – 1988. – Vol. 16, № 3. – P. 1215) в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5мМ MgCl2, 10мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4°С, 4000 об/мин в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы K (10мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов. Genomic DNA is isolated from peripheral blood by the phenol-chloroform extraction method (Miller, S. A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. A. Miller, D. D. Dykes, H. F. Polesky // Nucleic. Acids. Res. - 1988. - Vol. 16, No. 3. - P. 1215) in two stages. In the first stage, 25 ml of lysis buffer containing 320 mM sucrose, 1% Triton X-100, 5 mM MgCl 2 , 10 mM Tris-HCl (pH = 7.6) are added to 4 ml of blood with EDTA. The resulting mixture is mixed and centrifuged at 4 ° C, 4000 rpm for 20 minutes. After centrifugation, the supernatant is decanted, 4 ml of a solution containing 25 mM EDTA (pH = 8.0) and 75 mM NaCl are added to the sediment, and the mixture is resuspended. Then 0.4 ml of 10% SDS, 35 μl of proteinase K (10 mg/ml) are added, and the sample is incubated at 37°C for 16 hours.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при -20°С. In the second stage, DNA is extracted from the obtained lysate sequentially with equal volumes of phenol, phenol-chloroform (1:1), and chloroform with centrifugation at 4000 rpm for 10 minutes. After each centrifugation, the aqueous phase is collected. DNA is precipitated from the solution with two volumes of cooled 96% ethanol. After lyophilization, the obtained DNA is dissolved in bidistilled, deionized water and stored at -20°C.
Анализ полиморфных маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере CFX-96 Real-Time System (Bio-Rad) c использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов (синтезированы в ООО «Тест - Ген» (Ульяновск)). Analysis of polymorphic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene was carried out by the polymerase chain reaction (PCR) method on a CFX-96 Real-Time System thermal cycler (Bio-Rad) using standard oligonucleotide primers and probes (synthesized at Test-Gen LLC (Ulyanovsk)).
Амплификация геномной ДНК производилась в реакционной смеси, суммарным объемом 10 мкл, включающей смесь для ПЦР rs7910927 гена JMJD1C или rs10454142 гена PPP1R21 или rs17496332 гена PRMT6 – 4 мкл, Taq-полимеразу - 2 мкл, исследуемый образец (~30 нг ДНК/мкл) - 1 мкл, деионизированная вода – 3мкл. Amplification of genomic DNA was performed in a reaction mixture with a total volume of 10 μl, including a mixture for PCR rs7910927 of the JMJD1C gene or rs10454142 of the PPP1R21 gene or rs17496332 of the PRMT6 gene - 4 μl, Taq polymerase - 2 μl, the test sample (~30 ng DNA/μl) - 1 μl, deionized water - 3 μl.
Генотипирование исследуемых образцов осуществлялось с использованием программного обеспечения «CFX-Manager™» методом дискриминации аллелей по величинам относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) (фиг. 1, фиг. 2, фиг. 3).Genotyping of the studied samples was carried out using the CFX-Manager™ software using the allele discrimination method based on the relative fluorescence units (RFU) values (Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3).
Изобретение характеризуется фигурами:The invention is characterized by the following figures:
Фиг. 1 – Визуализация дискриминации генотипов rs7910927 JMJD1C (где - гомозиготы GG, - гетерозиготы GT, - гомозиготы TT, .Fig. 1 – Visualization of discrimination of rs7910927 JMJD1C genotypes (where - homozygotes GG, - GT heterozygotes, - TT homozygotes, .
Фиг. 2 – Визуализация дискриминации генотипов rs10454142 PPP1R21 (где - гомозиготы TT, - гетерозиготы TC, - гомозиготы CC, . Fig. 2 – Visualization of discrimination of rs10454142 PPP1R21 genotypes (where - TT homozygotes, - TC heterozygotes, - CC homozygotes, .
Фиг. 3 – Визуализация дискриминации генотипов rs17496332 PRMT6 (где - гомозиготы AA, - гетерозиготы AG, - гомозиготы GG, . Fig. 3 – Visualization of discrimination of PRMT6 rs17496332 genotypes (where - homozygotes AA, - heterozygotes AG, - homozygotes GG, .
На следующем этапе работы, моделировались в программном комплексе MB‐MDR (доступ-https://github.com/imbs-hl/mbmdR) межлокусные взаимодействия, имеющие рисковое значения для РМЖ (проводился учет ковариат и выполнялись пермутационные процедуры). Оценивались модели с участием 2-,3-,4-,5- локусов. При этом с целью снижения вероятности ложноположительных результатов для «выделения» наиболее значимых моделей, детерминирующих риск развития заболевания (на каждом уровне мы отбирали 2-3 наиболее значимые модели), на этапе отбора моделей для пермутационного тестирования, нами дополнительно была введена поправка Бонферрони с учетом возможных комбинаций 3 рассматриваемых локусов: для 2-локусных моделей в качестве «порогового» уровня был установлен показатель p=0,05/36 = 1,39*10-3, для 3-локусных - p=0,05/84 = 5,95*10-4, для 4-локусных - p=0,05/126 = 3,97*10-4, для 5-локусных - p=0,05/126 = 3,97*10-4. Визуализация межлокусных взаимодействий, связанных с РМЖ, была проведена с применением программы MDR (доступ-http://www. multifactordimensionalityreduction.org/).At the next stage of the work, interlocus interactions that have risk values for breast cancer were modeled in the MB-MDR software package (access-https://github.com/imbs-hl/mbmdR) (covariates were taken into account and permutation procedures were performed). Models with the participation of 2-, 3-, 4-, 5- loci were estimated. In order to reduce the probability of false positive results for “selecting” the most significant models that determine the risk of developing the disease (at each level we selected 2-3 most significant models), at the stage of selecting models for permutation testing, we additionally introduced the Bonferroni correction taking into account possible combinations of the 3 loci under consideration: for 2-locus models, the “threshold” level was set at p=0.05/36 = 1.39*10-3, for 3-locus models - p=0.05/84 = 5.95*10-4, for 4-locus models - p=0.05/126 = 3.97*10-4, for 5-locus models - p=0.05/126 = 3.97*10-4. Visualization of interlocus interactions associated with breast cancer was performed using the MDR program (available at http://www. multifactordimensionalityreduction.org/).
Возможность использования предложенного способа для оценки прогнозирования риска развития РМЖ у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6, подтверждает анализ результатов наблюдений 372 пациенток, из них 119 больные с ожирением и 253 женщины с ожирением контрольной группы (Таблица 1). Возрастные характеристики больных и контроля были сопоставимы. В выборки для исследования включались (критерии включения): 1) пациентки русской национальности, являющиеся уроженками Центрального Черноземья РФ, не имеющие родства между собой и проживающие в Белгородской области (Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Балановская Е.В. Генофонд населения Белгородской области. Динамика индекса эндогамии в районных популяциях // Генетика. 2008. Т. 44. № 8. С. 1117-1125), добровольно согласившиеся на проведение исследования; 2) в группу больных включались пациентки только после установления диагноза заболевания РМЖ, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных (в т.ч. морфологических) методов обследования. The possibility of using the proposed method for assessing the risk of breast cancer development in obese women based on the data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes is confirmed by the analysis of the results of observations of 372 patients, including 119 obese patients and 253 obese women in the control group (Table 1). The age characteristics of the patients and controls were comparable. The study samples included (inclusion criteria): 1) patients of Russian nationality, natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation, unrelated to each other and living in the Belgorod Region (Churnosov M.I., Sorokina I.N., Balanovskaya E.V. Gene pool of the population of the Belgorod Region. Dynamics of the endogamy index in district populations // Genetics. 2008. Vol. 44. No. 8. pp. 1117-1125), who voluntarily agreed to the study; 2) patients were included in the group of patients only after a diagnosis of breast cancer was established, confirmed using clinical and laboratory-instrumental (including morphological) examination methods.
Обследование больных РМЖ проводилось на базе поликлинического и химиотерапевтического отделений Белгородского областного онкологического диспансера; формирование контрольной группы (без клинико-анамнестических признаков РМЖ) проводилось на базе перинатального центра БОКБ Святителя Иоасафа (в ходе проф. осмотров).The examination of patients with breast cancer was carried out at the outpatient and chemotherapy departments of the Belgorod Regional Oncology Dispensary; the formation of a control group (without clinical and anamnestic signs of breast cancer) was carried out at the perinatal center of the Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph (during professional examinations).
Все больные РМЖ и женщины контрольной группы подписали информированное согласие на участие в исследовании (проведение исследования было согласовано с этическим комитетом медицинского института НИУ «БелГУ»).All breast cancer patients and women in the control group signed informed consent to participate in the study (the study was approved by the Ethics Committee of the Medical Institute of the National Research University "BelSU").
Типирование молекулярно-генетических маркеров осуществлялось на кафедре медико-биологических дисциплин медицинского института НИУ «БелГУ». Typing of molecular genetic markers was carried out at the Department of Medical and Biological Disciplines of the Medical Institute of the National Research University "BelSU".
При изучении SNP х SNP взаимодействий установлена генетическая модель, включающая наличие значимой трехлокусной модели, вовлеченную в формирование РМЖ у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6, является rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 (рperm≤0,001). С развитием заболевания наиболее значимая ассоциация выявлена для комбинации rs7910927-GG гена JMJD1C - rs10454142-CC гена PPP1R21- rs17496332-AG гена PRMT6 (beta =1,983 p=0,042), имеющая рисковую направленность. When studying SNP x SNP interactions, a genetic model was established that includes the presence of a significant three-locus model involved in the formation of breast cancer in obese women based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes, which is rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene (p perm ≤0.001). With the development of the disease, the most significant association was found for the combination of rs7910927-GG of the JMJD1C gene - rs10454142-CC of the PPP1R21 gene - rs17496332-AG of the PRMT6 gene (beta = 1.983 p = 0.042), which has a risk direction.
В качестве примеров конкретного применения разработанного способа проведено генетическое обследование женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой: проведено генетическое исследование по локусам rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6. As examples of the specific application of the developed method, a genetic examination of women of Russian nationality, who were natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation and were not related to each other, was conducted: a genetic study was conducted on the loci rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene.
У пациентки Ж. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 была выявлена комбинации генотипов rs7910927-GG гена JMJD1C - rs10454142-CC гена PPP1R21- rs17496332-AG гена PRMT6, что позволило отнести пациентку в группу больных с риском развития РМЖ у женщин с ожирением. Дальнейшее наблюдение подтвердило диагноз РМЖ у пациентки.Venous blood was taken from patient G., genotyping of DNA markers was performed, during the analysis of the involvement of polymorphic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene, a combination of genotypes rs7910927-GG of the JMJD1C gene - rs10454142-CC of the PPP1R21 gene - rs17496332-AG of the PRMT6 gene was revealed, which allowed us to classify the patient into the group of patients with the risk of developing breast cancer in women with obesity. Further observation confirmed the diagnosis of breast cancer in the patient.
У пациентки Е. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 была выявлена комбинации генотипов rs7910927-GT гена JMJD1C - rs10454142-TC гена PPP1R21- rs17496332-AA гена PRMT6, что позволило отнести пациентку в группу пациенток с низким риском развития РМЖ у женщин с ожирением. Дальнейшее наблюдение не подтвердило диагноз у пациентки.Venous blood was taken from patient E., genotyping of DNA markers was performed, during the analysis of the involvement of polymorphic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene, a combination of genotypes rs7910927-GT of the JMJD1C gene - rs10454142-TC of the PPP1R21 gene - rs17496332-AA of the PRMT6 gene was revealed, which allowed us to classify the patient into the group of patients with a low risk of developing breast cancer in obese women. Further observation did not confirm the diagnosis in the patient.
У пациентки Ю. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 была выявлена комбинации генотипов rs7910927-TT гена JMJD1C - rs10454142-TT гена PPP1R21- rs17496332-AG гена PRMT6, что позволило отнести пациентку в группу больных с низким риском развития РМЖ у женщин с ожирением. Дальнейшее наблюдение не подтвердило диагноз РМЖ у пациентки.Venous blood was taken from patient Yu., genotyping of DNA markers was performed, during the analysis of the involvement of polymorphic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene, a combination of genotypes rs7910927-TT of the JMJD1C gene - rs10454142-TT of the PPP1R21 gene - rs17496332-AG of the PRMT6 gene was detected, which allowed us to classify the patient into the group of patients with a low risk of developing breast cancer in obese women. Further observation did not confirm the diagnosis of breast cancer in the patient.
У пациентки Р. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных маркеров rs7910927 гена JMJD1C - rs10454142 гена PPP1R21- rs17496332 гена PRMT6 была выявлена комбинации генотипов rs7910927-GG гена JMJD1C - rs10454142-TT гена PPP1R21- rs17496332-GG гена PRMT6, что позволило отнести пациентку в группу индивидуумов с низким риском развития РМЖ у женщин с ожирением. При дальнейшем наблюдении диагноз РМЖ у пациентки Р. не подтвердился.Venous blood was taken from patient R., genotyping of DNA markers was performed, during the analysis of the involvement of polymorphic markers rs7910927 of the JMJD1C gene - rs10454142 of the PPP1R21 gene - rs17496332 of the PRMT6 gene, a combination of genotypes rs7910927-GG of the JMJD1C gene - rs10454142-TT of the PPP1R21 gene - rs17496332-GG of the PRMT6 gene was revealed, which allowed us to classify the patient into the group of individuals with a low risk of developing breast cancer in obese women. Upon further observation, the diagnosis of breast cancer in patient R. was not confirmed.
Применение данного способа позволит на доклиническом этапе формировать среди женщин группы риска и своевременно реализовывать в этих группах необходимые лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития РМЖ у женщин с ожирением на основе данных о полиморфизме генов JMJD1C, PPP1R21 и PRMT6.The use of this method will allow the formation of risk groups among women at the preclinical stage and the timely implementation of the necessary treatment and preventive measures in these groups to prevent the development of breast cancer in women with obesity based on data on the polymorphism of the JMJD1C, PPP1R21 and PRMT6 genes.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2830467C1 true RU2830467C1 (en) | 2024-11-19 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723585C2 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-16 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Diagnostic method of predisposition to breast cancer in russian population based on pcr-rflp |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723585C2 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-16 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Diagnostic method of predisposition to breast cancer in russian population based on pcr-rflp |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Dimou N. L. et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study //International journal of epidemiology. - 2019. - Т. 48. - N 3. - p. 807-816. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Elmore et al. | Identification of a genetic variant associated with abdominal aortic aneurysms on chromosome 3p12. 3 by genome wide association | |
| CN109477145A (en) | Biomarkers of Inflammatory Bowel Disease | |
| KR101704143B1 (en) | Composition for predicting risk of thiopurine induced leukopenia comprising single nucleotide polymorphism marker in NUDT15 gene | |
| CN107254531A (en) | The genetic biomarkers thing of early onset colorectal cancer auxiliary diagnosis and its application | |
| CN103205488B (en) | Method and reagent for prediction of ankylosing spondylitis susceptibility | |
| RU2830467C1 (en) | Method for prediction of risk of developing breast cancer in women with obesity based on data on polymorphism of genes jmjd1c, ppp1r21 and prmt6 | |
| RU2828525C1 (en) | Method for prediction of risk of developing breast cancer in women without obesity by results of genetic testing | |
| RU2828523C1 (en) | Method for prediction of risk of developing luminal subtype of breast cancer in women | |
| RU2642939C1 (en) | Method for prediction of risk of preeclampsia | |
| RU2830466C1 (en) | Method for prediction of increased risk of developing breast cancer of 3-4 stages of disease in women | |
| RU2830352C1 (en) | Method for predicting risk of grade 3 malignancy of tumor cells in breast cancer | |
| RU2815932C1 (en) | Method for prediction of risk of developing breast cancer in women based on data on interlocus interactions | |
| RU2833106C1 (en) | Method for prediction of risk of developing uterine myoma based on molecular genetic testing | |
| RU2798666C1 (en) | Method of predicting a low risk of developing breast cancer in women with highly penetrating mutations in the brca1 and chek2 genes | |
| RU2795726C1 (en) | Method for prediction of breast cancer risk development in non-obese women | |
| RU2830346C1 (en) | Method for prediction of risk of developing triple negative breast cancer in women using molecular genetic data | |
| RU2795720C1 (en) | Method for predicting the risk of development of the luminal subtype of breast cancer | |
| RU2795897C1 (en) | Method for predicting the risk of developing breast cancer in women using molecular genetic data | |
| WO2012056694A1 (en) | Method for assessing breast cancer susceptibility | |
| RU2795244C1 (en) | Method for prediction of breast cancer risk development in obese women | |
| RU2833110C1 (en) | Method for prediction of risk of developing uterine fibroids in women with normal body weight | |
| RU2834526C1 (en) | Method for prediction of risk of developing uterine fibroids in women with overweight or obesity | |
| RU2834146C1 (en) | Method for prediction of risk of developing endometrial hyperplasia in women with overweight or obesity | |
| RU2809798C1 (en) | Method of predicting risk of developing breast cancer in women using molecular genetic data | |
| RU2851419C1 (en) | Method for predicting increased risk of developing genital endometriosis in women using genetic data |