RU2825874C1 - Инъекционные композиции пролонгированного действия солей кетамина памоата - Google Patents
Инъекционные композиции пролонгированного действия солей кетамина памоата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2825874C1 RU2825874C1 RU2022108071A RU2022108071A RU2825874C1 RU 2825874 C1 RU2825874 C1 RU 2825874C1 RU 2022108071 A RU2022108071 A RU 2022108071A RU 2022108071 A RU2022108071 A RU 2022108071A RU 2825874 C1 RU2825874 C1 RU 2825874C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketamine
- pamoate
- pharmaceutical composition
- release pharmaceutical
- ratio
- Prior art date
Links
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title claims abstract description 235
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 47
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims abstract description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 abstract description 95
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 12
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 12
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 11
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 5
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3[O-])C(=O)O)=C([O-])C(C(O)=O)=CC2=C1 DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, а также к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли, и к способу анестезии, при этом указанные способы включают введение субъекту предложенной фармацевтической композиции, которая демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 ч после введения. Предложенная фармацевтическая композиция содержит кристаллическую или аморфную форму памоатной соли кетамина, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина к памоату 2:1, и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, полиэтиленгликоля 4000, полисорбата 80, карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации, где памоатная соль кетамина выбрана из S-, R- или R,S-кетамина памоата, при этом указанная кристаллическая форма представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ). Группа изобретений обеспечивает длительный профиль высвобождения кетамина без нежелательных начальных всплесков, а также высокую биодоступность и снижение рисков системных побочных эффектов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 45 ил., 28 табл., 24 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в целом относится к композициям памоатных солей кетамина. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей R,S-кетамин памоат, S-кетамин памоат или R-кетамин памоат, и её применению для анестезии, обезболивания или лечения воспалительных заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кетамин, 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, представляет собой производное арилциклогексиламина и рацемическую смесь, содержащую равные количества S-кетамина и R-кетамина. Молекулярная масса (MW) кетамина составляет 237,73, а гидрохлорида кетамина (HCl) - 274,19. Согласно клиническим исследованиям на людях, начальная фаза распределения введенного внутривенно кетамина из центрального компартмента (плазмы) в компартменты периферических тканей происходит с периодом полувыведения от 7 до 11 минут, а фаза выведения происходит с периодом полувыведения от 2 и 3 часа (Way et al., 1982). Кетамин быстро распределяется и имеет короткую продолжительность действия. Поэтому кетамин обычно вводят в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением.
Как антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) кетамин показан для применения в качестве анестетика; например, кетамин HCl продается с 1970 года в виде инъекции Кеталара (внутривенной или внутримышечной). Кроме того, S-кетамин HCl используется в качестве антидепрессанта Spravato (назальный спрей), который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2019 году для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД).
Имеющиеся на рынке продукты кетамина имеют два ограничения. Во-первых, в клинических исследованиях состав кетамина обычно показывает короткий период полувыведения. В частности, период полувыведения кетамина у Кеталара составляет 2,5 часа. Кроме того, концентрация эскетамина в Spravato быстро снижается, а средний конечный период полувыведения колеблется от 7 до 12 часов. Во-вторых, после введения препарата кетамина могут возникать побочные эффекты, такие как диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, вертиго, гипестезия, тревога, вялость, повышение артериального давления, рвота и чувство опьянения, так что пациент должен наблюдаться в течение нескольких часов в период восстановления. Таким образом, разрабатывается препарат кетамина пролонгированного действия.
В публикациях патентных заявок РСТ № WO2018/122626A1 и WO2019/186357A1, компании Cellix Bio Ltd., описаны соли кетамина (кетамин и -RH), где RH представляет собой памовую кислоту, а отношение кетамина к памовой кислоте в формуле составляет 1:1.
В публикации патентной заявки РСТ № WO2005/016261A2, поданной Alkermes Controlled Therapeutics Inc., описана фармацевтическая композиция, содержащая памоатную соль активного агента, выбранного из группы, состоящей из галоперидола и арипипразола. Композиция высвобождает эффективное количество активного агента в течение, по меньшей мере, примерно 48 часов.
В предыдущих исследованиях Han et al. (Int. J. Pharm. (2020), 581, 119291) раскрыта наночастица кетамина с замедленным высвобождением, которая содержит полимер поли(этиленгликоль)(ПЭГ)-блок-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA). Этот препарат демонстрирует профиль замедленного высвобождения в течение более 5 дней после внутривенной инъекции мышам, а Cmax кетамина составляет от 1000 до 10000 нг/мл.
В публикации патентной заявки РСТ № WO 2017/003935А1, поданной Shenox Pharmaceuticals LLC., описаны устройства для трансдермальной доставки SHX-001, содержащие кетамин, для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и боли. Устройство для трансдермальной доставки обеспечивает концентрацию кетамина в плазме крови ниже 100 нг/мл в течение периода времени от 8 часов до 7 дней, что снижает неблагоприятные побочные эффекты кетамина. Фармакокинетические профили прогнозируются с помощью известной методики конволюции с использованием данных о трансдермальном проникновении in vitro и данных о внутривенной концентрации в плазме in vivo.
В публикации патентной заявки РСТ № WO2019/073408A1, поданной Douglas Pharmaceuticals Ltd., описывается пероральная таблетка кетамина HCl с пролонгированным высвобождением, содержащая полиэтиленоксид (PEO), для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД), терапевтически резистентной тревоги и фобии. Концентрации кетамина в плазме крови показывают профиль замедленного высвобождения в течение 2 дней после однократного приема таблеток 60 мг, 120 мг и 240 мг кетамина в клинических исследованиях, а Cmax кетамина составляет от 12 до 42 нг/мл. Пероральный препарат не имеет диссоциативных побочных эффектов после доз от 60 мг до 120 мг и минимальные диссоциативные побочные эффекты при дозе 240 мг.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ввиду вышеизложенного, настоящее изобретение относится к различным фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением солей кетамина памоата. Соли кетамина памоата могут быть кристаллической формой или аморфной формой кетамина памоата, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1,.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина может представлять собой R,S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула I), S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула II), R-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула III), R- или S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1 (Формула IV) или любую их комбинацию:
Формула I (R, S-кетамин памоат, соотношение 2:1),
Формула II (S-кетамин памоат, соотношение 2:1),
Формула III (R-кетамин памоат, соотношение 2:1),
Формула IV (R- или S-кетамина памоата, соотношение 1:1).
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма кетамина памоата представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R,S-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12.0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 и 36,6 (±0,2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой S-кетамин памоат (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R- или S-кетамин памоата (соотношение 1:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 7,5, 8,6, 9.4, 10,7, 11,1, 11,6, 12,1, 13,0, 14,7, 15,0, 15,5, 17,9, 18,6, 19,3, 20,0, 20,7, 21,1, 21,6, 22,3, 23,1, 23,4, 24,3, 25,0, 26,2, 26,9, 28,6, 29,8, 30,3, 31,1, 32,4, 33,3, 33,9, 36,6 и 37,4 (±0,2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина находится в кристаллической форме, представленной ПРД, по существу соответствующей дифрактограмме, показанной на фиг. 1, фиг. 2, фиг. 3 или фиг. 7.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит памоатную соль кетамина и её фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, декановой кислоты, линолевой кислоты, N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может представлять собой инъекционную водную суспензию, инъекционный раствор или инъекционную матричную систему доставки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную водную суспензию, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционную водная суспензия настоящего изобретения имеет средний размер частиц (d50) менее 20 мкм и удельную площадь поверхности более 300 м2/г.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционный раствор, содержащий кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционный раствор настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одну из следующих кислот: пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, декановую кислоту и линолевую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную матричную систему доставки, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционная матричная система доставки настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно из следующих веществ: N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кетамин памоата присутствует в фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в концентрации от 1% до 99%, от 5% до 90%, от 5% до 60%, от 10% до 60% или от 15% до 40% (мас./мас.).
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением составлена для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением обладает термостойкостью.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может также содержать один или несколько дополнительных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент выбран из группы, состоящей из смачивающего агента, суспендирующего агента, агента, регулирующего тоничность, агента, регулирующего рН, буферного агента, антиоксиданта, консерванта и любой их комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли и любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства (БДР), терапевтически резистентной депрессии (ТРД), суицидальных мыслей, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройства аутистического спектра, шума в ушах, рефракторной хронической мигрени, астмы, тревоги, расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, расстройства, связанного с употреблением алкоголя, расстройства пищевого поведения, рефракторного эпилептического статуса, ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и любой их комбинации.
Настоящее изобретение также относится способу анестезии нуждающегося в этом субъекта с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения после введения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, продолжающийся 72 часа, например одну неделю, две недели, три недели или один месяц.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 5 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 6 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).
На фиг. 8 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 9 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 10 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 11 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).
На фиг. 12 показан спектр 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 13 показан спектр 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 14 показан инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 15 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 16 показан FTIR-спектр S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 17 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 18 показан FTIR-спектр R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 19 показан FTIR-спектр R- или S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 1:1).
На фиг. 20 показана картина дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 21 показана картина ДСК S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 22 показана картина ДСК R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).
На фиг. 23 показана картина ДСК R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).
На фиг. 24 показана картина ДСК S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 25 показана картина ДСК R-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 26 показана картина ДСК R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).
На фиг. 27 показана истинная скорость растворения R,S-кетамин памоата (кристаллической формы) в среде с различными значениями рН.
На фиг. 28 показана истинная скорость растворения R,S-кетамина гидрохлорида в среде с различными значениями рН.
На фиг. 29 показана истинная скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамин памоата, R-кетамин памоата и R,S-кетамин памоата в среде со значением pH 7,4.
На фиг. 30 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кетамин памоата после нагревания (121°С) в течение 4 часов.
На фиг. 31 показана картина ДСК кетамин памоата до и после нагревания (121°С) в течение 4 часов.
На фиг. 32 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.
На фиг. 33 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.
На фиг. 34 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL03 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.
На фиг. 35 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.
На фиг. 36 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.
На фиг. 37 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.
На фиг. 38 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS02 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.
На фиг. 39 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после внутримышечной инъекции композиции AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.
На фиг. 40 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.
На фиг. 41 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.
На фиг. 42 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL02 и AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг, подкожной инъекции композиций AS02 и SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг и внутримышечной инъекции композиций AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.
Фиг. 43 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую протокол эксперимента с животной моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (DEX), для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP). Мышам линии ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX с 1-го по 3-й день после рождения (P1-P3) с уменьшением дозы до 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Лекарственные средства в каждой группе или группе, получавшей физиологический раствор, вводили подкожно на 35-й день (P35, т.е. день введения дозы 0, D0), а тест принудительного плавания (FST) проводили каждые 10 дней со дня введения дозы 1 (D1, P36) до P98. Оценку седативного эффекта также проводили по шкале оценки седативного эффекта от времени сразу после инъекции до дня введения дозы 28 после введения лекарственного средства.
Фиг. 44 представляет собой график, показывающий антидепрессивное действие кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP) в тесте принудительного плавания (FST) с 1-го по 63-й день после введения лекарственного средства. Результаты представлены средним значением ± СКО. Т-критерий Стьюдента используется для группы, получавшей физиологический раствор, по сравнению с другими группами в каждый момент времени. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 и ****p < 0,0001 указывают на значимые различия.
Фиг. 45 представляет собой график, показывающий оценки седативного эффекта у мышей, получавших физиологический раствор (группа физиологического раствора), кетамина HCl (KET), соль R,S-кетамина памоата (KEP), соль S-кетамина памоата (S-KEP) и соль R-кетамина памоата (R-KEP) с момента времени сразу после инъекции до 28-го дня введения дозы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может легко понять другие преимущества и эффекты настоящего изобретения на основе раскрытия описания. Настоящее изобретение также может быть реализовано или применено, как описано в различных примерах. Можно модифицировать или изменить вышеприведенные примеры для осуществления настоящего изобретения, не нарушая его объема, для различных аспектов и применений.
Кроме того, следует отметить, что используемые в настоящем изобретении формы единственного числа существительных включают в себя и множественное число, если только они прямо и недвусмысленно не ограничены ссылкой на единственное число. Термин «или» используется взаимозаменяемо с термином «и/или», если контекст явно не указывает на иное.
Настоящее изобретение относится к композициям солей кетамина памоата, имеющим профили длительного высвобождения после введения однократной дозы и демонстрирующим минимальное начальное высвобождение. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата применима для лечения заболеваний центральной нервной системы, депрессии, боли или противовоспалительного действия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата представляет собой кристаллическую форму или аморфную форму R,S-кетамина памоата, S-кетамина памоата или R-кетамина памоата. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата, имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1, кетамина памоата имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1, или их комбинацию.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, содержащую кристаллическую форму или аморфную форму соли кетамина памоата и её фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может содержать памоатную соль кетамина в любой подходящей концентрации, такой как от 1% до 99%, от 1% до 90%, от 5% до 90%, от 5% до 80%. %, от 5% до 70%, от 5% до 60%, от 10% до 70%, от 10% до 60%, от 15% до 50% и от 15% до 40% (мас./мас.). Следует отметить, что, когда в настоящем изобретении раскрывается числовой диапазон, подразумевается, что он включает в себя все числа в пределах этого диапазона, как если бы каждое из этих чисел было раскрыто отдельно.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водного раствора, который содержит биосовместимый растворитель в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Биосовместимый растворитель может представлять собой органический растворитель, включая без ограничений N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водной суспензии, которая содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ PEG4000, Tween 80, карбоксиметилцеллюлозу натрия, хлорид натрия или любую их комбинацию.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде матричной системы доставки, которая содержит матрикс с контролируемым высвобождением в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Матрикс с контролируемым высвобождением может содержать полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинацию.
Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением настоящего изобретения может дополнительно содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, агент, регулирующий тоничность, агент, регулирующий рН, буферный агент, антиоксидант, консервант и любую их комбинацию.
Различные композиции настоящего изобретения не имеют нежелательного начального резкого высвобождения и могут демонстрировать профиль замедленного высвобождения в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше. Композиции без значительного начального высвобождения солей кетамина памоата могут не только снизить риск некоторых системных побочных эффектов, например, сужения зрачков, седативного эффекта, гипотензии и угнетения дыхания, но также уменьшить нагрузку на медицинских работников по частому наблюдению за пациентами. Кроме того, композиции солей кетамина памоата демонстрируют высокую биодоступность, фармацевтически эффективную концентрацию в плазме крови в течение, по меньшей мере, одной недели и минимальный риск местных побочных реакций.
Для иллюстрации настоящего изобретения используются различные примеры. Приведенные ниже примеры не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Процесс получения S-кетамина памоата и R-кетамина памоата показан на Схеме 1 ниже.
Схема 1
Пример 1: Получение свободного основания R,S-кетамина (1)
10 г R,S-кетамина гидрохлорида растворяли в 100 мл воды, а затем при перемешивании в течение 10 мин добавляли 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 2). Разделенные органические слои объединяли и перегоняли при пониженном давлении с получением свободного основания R,S-кетамина (1).
Пример 2: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2)
Ди-п-толуоил-L-винную кислоту (13 г, 33,6 ммоль) и свободное основание R,S-кетамина (8 г, 33,6 ммоль) растворяли в этаноле (160 мл) при перемешивании в течение 5 мин. К раствору по каплям добавляли 10 мл воды при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа для получения осадка. Раствор фильтрата собирали после фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл 60%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H2O = 3:2) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа с получением твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), оптического вращения, спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O’-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления (m.p.) и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:
m.p. = 133,5-141,3°C, [α]25°D = -75°, c = 1.0, диметилформамид, хиральная чистота = 98,4%. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7,87 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 7,68 (d, 1H, J = 6,8 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H).
Пример 3: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3)
Осадок из Примера 2 сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 100 мл 40%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H2O = 2:3) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа для получения твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, спектра ЯМР и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:
m.p. = 157,1-163,3°C, [α]25°D = -108°, c = 1,0, диметилформамид, хиральная чистота = 100%, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7,87 (d, 4H, J = 7,6 Гц), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,64-2,31 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,91-1,59 (m, 6H).
Пример 4: Получение памоатной соли R-кетамина (6) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)
Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре 2-10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением R-кетамина гидрохлорида (4). R-кетамина гидрохлорид (4) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток растворяли в этаноле при перемешивании при температуре 60°С и перекристаллизовывали при понижении температуры. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, инфракрасной спектроскопии (ИК), рентгеновской дифрактограммы (РД) и спектров ЯМР. Характеристика кристаллической формы соли R-кетамина памоата (6) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата (6) [α]25°D = +67°.
Пример 5: Получение S-кетамина памоата (7) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)
Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре от 2°С до 10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением S-кетамина гидрохлорида (5). S-кетамина гидрохлорид (5) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток перекристаллизовывали при перемешивании в этаноле при температуре 60°С и выделяли вакуумной фильтрацией. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика кристаллической формы соли S-кетамина памоата (7) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата (7) [α]25°D = -67°.
Пример 6: Получение R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)
Соль R-кетамина памоата (6) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли R-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли R-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата [α]25°D = +67°.
Пример 7: Получение S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)
Соль S-кетамина памоата (7) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли S-кетамина памоата (аморфной). Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли S-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата [α]25°D = -67°.
Пример 8: Получение R,S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1)
Кетамин HCl (20 г, 72,9 ммоль) и моногидрат динатрия памоата (15 г, 33,3 ммоль) растворяли в 65% водном растворе этанола (350 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре 70°С в течение 30 минут. Затем смесь постепенно охлаждали до температуры окружающей среды на бане со льдом. После этого смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.
Пример 9: Получение R,S-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)
Твёрдое вещество, собранное в Примере 8, растворяли в метаноле. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили с получением аморфной формы соли R,S-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.
Пример 10: Получение R- или S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1)
Свободное основание кетамина (10 г, 42,1 ммоль) и памовую кислоту (16 г, 41,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2300 мл) и диметилсульфоксиде (100 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.
Пример 11: ПРД-анализ
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД) получали на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Discover, оснащенном источником излучения CuKα с длиной волны (λ = 1,54056 Å), работающим при 40 кВ и 40 мА.
Каждый образец сканировали между 2° и 80° по 2θ с размером шага 0,02° по 2θ и скоростью сканирования 0,6 секунды/шаг. Угловые положения пиков в 2θ и соответствующие данные I/Io для всех кристаллических форм пиков соли кетамина памоата с интенсивностью, равной или превышающей 10% от наибольшего пика, представлены в Таблице 1.
Кристаллические формы R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), и результаты представлены на Фигурах 1-7.
Таблица 1. Пики рентгеновской дифракции кристаллических форм солей кетамина памоата
| R- или S-кетамина памоат (Кристаллическая форма, соотношение 1:1) |
R, S-кетамина памоат (Кристаллическая форма, соотношение 2:1) |
||||
| 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io | 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io |
| 6,0 | 14,66 | 11,0 | 6,0 | 14,70 | 10,1 |
| 7,5 | 11,84 | 10,7 | 7,5 | 11,85 | 11,1 |
| 8,6 | 10,31 | 17,3 | 8,6 | 10,32 | 14,7 |
| 9,4 | 9,41 | 44,3 | - | - | - |
| 10,7 | 8,25 | 25,1 | 10,7 | 8,26 | 22,7 |
| 11,1 | 7,99 | 35,5 | - | - | - |
| 11,6 | 7,64 | 25,3 | 11,6 | 7,64 | 32,1 |
| 12,1 | 7,33 | 100,0 | 12,0 | 7,34 | 100,0 |
| 13,0 | 6,80 | 58,6 | 13,0 | 6,79 | 80,1 |
| 14,7 | 6,01 | 37,3 | 14,7 | 6,01 | 50,0 |
| 15,0 | 5,91 | 48,2 | 15,0 | 5,91 | 59,0 |
| 15,5 | 5,69 | 56,5 | 15,4 | 5,75 | 11,5 |
| 17,9 | 4,96 | 44,1 | 17,9 | 4,96 | 63,0 |
| 18,6 | 4,76 | 42,1 | 18,6 | 4,77 | 40,0 |
| 19,3 | 4,58 | 46,7 | - | - | - |
| - | - | - | 19,6 | 4,53 | 40,4 |
| 20,0 | 4,43 | 22,6 | 20,0 | 4,43 | 28,0 |
| 20,7 | 4,29 | 12,4 | - | - | - |
| 21,1 | 4,21 | 12,7 | 21,1 | 4,22 | 14,1 |
| 21,6 | 4,11 | 23,1 | 21,6 | 4,11 | 28,6 |
| 22,3 | 3,99 | 20,4 | 22,3 | 3,99 | 15,1 |
| 23,1 | 3,84 | 35,2 | - | - | - |
| 23,4 | 3,80 | 39,6 | 23,3 | 3,81 | 46,5 |
| 24,3 | 3,65 | 31,9 | 24,4 | 3,65 | 37,3 |
| 25,0 | 3,56 | 29,5 | 25,1 | 3,54 | 26,8 |
| - | - | - | 25,5 | 3,49 | 12,3 |
| - | - | - | 26,0 | 3,42 | 14,7 |
| 26,2 | 3,40 | 62,4 | 26,3 | 3,39 | 13,2 |
| 26,9 | 3,31 | 18,3 | 26,9 | 3,31 | 20,0 |
| 28,6 | 3,12 | 14,3 | 28,7 | 3,11 | 16,2 |
| 29,8 | 2,99 | 46,3 | 29,7 | 3,00 | 16,1 |
| 30,3 | 2,95 | 17,2 | 30,3 | 2,95 | 20,7 |
| 31,1 | 2,87 | 10,9 | 31,1 | 2,87 | 10,1 |
| 32,4 | 2,76 | 12,8 | 32,4 | 2,76 | 11,7 |
| 33,3 | 2,69 | 10,6 | - | - | - |
| 33,9 | 2,64 | 20,2 | 33,9 | 2,64 | 18,6 |
| 36,6 | 2,45 | 11,4 | 36,7 | 2,45 | 10,8 |
| 37,4 | 2,40 | 10,9 | - | - | - |
| S-кетамина памоат (Кристаллическая форма, соотношение 2:1) |
R-кетамина памоат (Кристаллическая форма, соотношение 2:1) |
||||
| 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io | 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io |
| 6,0 | 14,72 | 13,7 | 6,0 | 14,75 | 14,3 |
| 10,8 | 8,19 | 19,3 | 10,8 | 8,19 | 25,0 |
| 11,7 | 7,56 | 36,1 | 11,7 | 7,56 | 46,4 |
| 12,0 | 7,35 | 34,0 | 12,0 | 7,36 | 39,8 |
| 12,6 | 7,01 | 12,1 | 12,6 | 7,01 | 15,9 |
| 13,1 | 6,76 | 38,8 | 13,1 | 6,77 | 46,9 |
| 14,6 | 6,08 | 16,5 | 14,6 | 6,07 | 19,3 |
| 15,1 | 5,87 | 26,7 | 15,0 | 5,89 | 33,4 |
| 18,2 | 4,87 | 48,9 | 18,2 | 4,86 | 57,0 |
| 19,2 | 4,61 | 32,7 | 19,3 | 4,60 | 38,4 |
| 19,7 | 4,50 | 22,4 | 19,7 | 4,50 | 28,2 |
| 20,1 | 4,41 | 12,4 | 20,6 | 4,31 | 10,8 |
| 22,0 | 4,04 | 15,6 | 22,0 | 4,04 | 19,7 |
| 22,8 | 3,89 | 21,0 | 22,9 | 3,89 | 25,4 |
| 23,3 | 3,81 | 16,4 | 23,6 | 3,76 | 22,0 |
| 23,7 | 3,76 | 18,1 | 24,1 | 3,69 | 20,4 |
| 24,1 | 3,69 | 15,8 | - | - | - |
| 24,7 | 3,60 | 12,3 | 24,7 | 3,60 | 17,1 |
| 25,2 | 3,53 | 13,6 | 25,2 | 3,53 | 16,9 |
| - | - | - | 25,9 | 3,43 | 13,6 |
| 27,3 | 3,27 | 13,2 | 27,3 | 3,26 | 19,3 |
| 30,1 | 2,97 | 11,9 | 30,1 | 2,97 | 14,9 |
| 31,6 | 2,83 | 100,0 | 31,6 | 2,83 | 100,0 |
| 45,4 | 2,00 | 49,4 | 45,4 | 2,00 | 54,2 |
| 56,4 | 1,63 | 10,6 | 56,4 | 1,63 | 16,6 |
| 75,2 | 1,26 | 12,3 | 75,2 | 1,26 | 12,2 |
Пример 12: ЯМР-анализ
Кристаллические формы памоатовых солей кетамина растворяли в дейтериевом растворителе (ДМСО) и получали спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с использованием ЯМР-спектрометра Bruker Ascend TM 400 МГц.
Характеристика кристаллических форм R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подтверждали с помощью 1H-ЯМР-спектроскопии (как показано в Таблице 2 и на Фигурах 8-11). Кроме того, кристаллические формы S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подвергали 13C-ЯМР-спектроскопии, и химические сдвиги выражали в м.д. (как показано в Таблице 3 и на Фигурах 12 и 13).
Таблица 2. Данные 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) кетамина памоата
| Соединение | R- или S-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 1:1) |
R,S-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) |
S-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) |
R-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) |
| Химический сдвиг (δм.д.) |
2,02-1,46 (m, 5H) | 1,96-1,57 (m, 12H) | 1,95-1,51 (m, 12H) | 1,97-1,53 (m, 12H) |
| 2,20 (s, 3H) | 2,12 (s, 6H) | 2,19 (s, 6H) | 2,15 (s, 6H) | |
| 2,50-2,38 (m, 2H), 3,17 (br, d, 1H, J = 13,6 Гц) | 2,51-2,34 (m, 4H) | 2,51-2,34 (m, 4H) | 2,50-2,37 (m, 4H) | |
| 4,76 (s, 2H) | 4,72 (s, 2H) | 4,74 (s, 2H) | 4,72 (s, 2H) | |
| 7,14 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,6Гц) | 7,09 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) | 7,08 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) | 7,08 (dd, 2H, J = 14,8 Гц, 7,2 Гц) | |
| 7,29 (dd, 2H, J = 15,6 Гц, 8,4 Гц) | 7,21 (dd, 2H, J = 8,4 Гц, 1,2 Гц) | 7,21 (dd, 2H, J = 15,2 Гц, 7,2 Гц) | 7,21 (dd, 2H, J = 15,2 Гц, 7,2 Гц) | |
| 7,57 (m, 3H) | 7,51 (m, 6H) | 7,52 (m, 6H) | 7,52 (m, 6H) | |
| 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Гц), 7,80 (d, 2H, J = 8,0 Гц) | 7,75 (dd, 4H, J = 16,4 Гц, 8 Гц) | 7,82 (d, 2H, J = 7,6 Гц), 7,73 (d, 2H, J = 8 Гц) | 7,79 (d, 2H, J = 7,2 Гц), 7,73 (d, 2H, J = 8,0 Гц) | |
| 8,16 (d, 2H, J = 8,4Гц) | 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Гц) | 8,19 (d, 2H, J = 8,8 Гц) | 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Гц) | |
| 8,38 (s, 2H) | 8,29 (s, 2H) | 8,30 (s, 2H) | 8,28 (s, 2H) |
Таблица 3. Данные 13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО) кетамина памоата
| Соединение | S-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) |
R-кетамина памоат (Кристалл, соотношение 2:1) |
Число атомов углерода | Интерпретация |
| Химический сдвиг (δ м.д.) |
20,3 | 20,3 | 1C | Ph-CH2-Ph |
| 21,4 | 21,3 | 2C | -CH2- | |
| 28,6 | 28,7 | 6C | -CH2- | |
| 37,2 | 37,3 | 2C | N-CH3 | |
| 71,1 | 70,9 | 2C | >C-N | |
| 119,8 | 119,6 | 2C | Ароматический, =C< | |
| 120,3 | 120,3 | 2C | Ароматический, =CH- | |
| 122,4 | 122,4 | 2C | Ароматический, =CH- | |
| 124,0 | 124,0 | 2C | Ароматический, =CH- | |
| 126,9 | 126,8 | 2C | Ароматический, =C< | |
| 127,4 | 127,4 | 2C | Ароматический, =CH- | |
| 128,3 | 128,2 | 2C | Ароматический, =C< | |
| 129,9 | 129,9 | 2C | Ароматический, =C< | |
| 130,3 | 130,3 | 2C | Ароматический, =CH- | |
| 131,7 | 131,4 | 4C | Ароматический, =CH- | |
| 131,9 | 131,8 | 4C | Ароматический, =CH- | |
| 134,0 | 133,8 | 2C | Ароматический, =C< | |
| 136,0 | 136,1 | 2C | Ароматический, =C-OH | |
| 155,9 | 155,9 | 2C | Ароматический, =C-Cl | |
| 172,4 | 172,2 | 2C | O-C=O | |
| 206,9 | 206,7 | 2C | >C=O |
Пример 13: Анализ инфракрасный спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR)
Полиморфы кетамина памоата были дополнительно охарактеризованы с помощью инфракрасной (ИК) спектроскопии, полученной на диске с использованием системы Bruker FPA-FTIR Vertex 70V, Hyperion 3000, и результаты показаны на Фигурах 14-19. ИК-поглощение (в волновых числах, см-1), достаточное для идентификации кристаллических и аморфных форм соли S-кетамина памоата, соли R-кетамина памоата и соли R,S-кетамина памоата, приведено ниже в Таблице 4.
Таблица 4. Пики FT-IR кетамина памоата (в волновых числах, см-1)
| S-кетамина памоат | R-кетамина памоат | S-кетамина памоат | R-кетамина памоат | R,S-кетамина памоат | R- или S-кетамина памоат |
| (Кристалл, соотношение 2:1) | (Кристалл, соотношение 2:1) | (Аморфная, соотношение 2:1) | (Аморфная, соотношение 2:1) | (Аморфная, соотношение 2:1) | (Кристалл, соотношение 1:1) |
| 716 | 716 | 715 | 715 | 715 | 739 |
| 731 | 730 | - | - | - | 759 |
| 760 | 759 | 755 | 756 | 755 | 787 |
| 812 | 811 | 811 | 812 | 812 | 797 |
| 832 | 832 | 831 | 831 | 831 | 812 |
| 853 | 854 | - | - | - | 832 |
| 895 | 901 | - | - | - | 896 |
| - | - | - | - | - | 941 |
| - | - | - | - | - | 1013 |
| 1049 | 1048 | 1048 | 1048 | 1048 | 1050 |
| 1087 | 1087 | 1084 | 1083 | 1083 | 1094 |
| - | - | - | - | - | 1142 |
| 1143 | 1143 | 1149 | 1148 | 1148 | 1155 |
| - | - | - | - | - | 1172 |
| - | - | - | - | - | 1208 |
| - | - | - | - | - | 1231 |
| 1233 | 1233 | 1232 | 1232 | 1232 | 1294 |
| - | - | - | - | - | 1308 |
| - | - | - | - | - | 1330 |
| 1333 | 1332 | 1334 | 1335 | 1334 | 1350 |
| 1352 | 1351 | 1351 | 1351 | 1351 | 1388 |
| 1393 | 1392 | 1392 | 1392 | 1392 | 1433 |
| 1448 | 1448 | 1449 | 1450 | 1449 | 1453 |
| 1509 | 1510 | 1509 | 1509 | 1509 | 1507 |
| 1556 | 1554 | 1561 | 1561 | 1561 | 1602 |
| 1643 | 1643 | 1641 | 1641 | 1641 | 1651 |
| 1728 | 1727 | 1724 | 1725 | 1725 | 1726 |
Пример 14: ДСК-анализ
В анализе при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образцы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1), R-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R - или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) проявляли стеклование приблизительно при температуре 234°С, 212°С, 214°С и 230°С соответственно, что указывает на то, что эти образцы имели кристаллическую форму (Фигуры 20-23). ДСК-анализ образцов S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 210°С и 193°С, что указывает на то, что эти образцы были аморфными (Фигуры 24 и 25). ДСК-анализ образца R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 213°С, что указывает на то, что этот образец был аморфным (Фиг. 26).
ДСК-анализ проводили с использованием прибора Mettler Toledo DSC3 в стандартных условиях. ДСК-анализ кристаллических форм кетамина памоата приведен ниже в Таблице 5.
Таблица 5. Пики кетамина памоата при анализе методом ДСК
| № | Соединение | Температура начала стеклования (°С) |
| 1 | R,S-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) | 233,5 |
| 2 | S-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) | 212,1 |
| 3 | R-кетамина памоат (Кристаллическая, соотношение 2:1) | 214,0 |
| 4 | R- или S-кетамин памоата (Кристаллическая, соотношение 1:1) | 229,5 |
Пример 15: Тест на растворимость
Растворимость памоатных солей кетамина измеряли на основании руководства Фармакопеи США (USP) и результаты приведены ниже в Таблице 6. Результаты показали, что памоатные соли кетамина плохо растворяются в средах с различными значениями pH. Самая высокая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 1,2 (1,68 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 6,8 (0,16 мг/мл). Соль R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) обладала сходными свойствами с солью R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) по растворимости, при этом самая высокая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата. (соотношение 1:1) при рН 1,2 (0,72 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) при рН 6,8 (0,07 мг/мл).
Кроме того, было обнаружено, что памоатовые соли кетамина плохо растворимы в водном растворе по сравнению с кетамина гидрохлоридом (растворимость: >200 мг/мл в воде).
Таблица 6. Растворимость памоатовых солей кетамина
| Растворимость (мг/мл) | |||||||
| Среда | R,S-кетамина памоат (Соотношение 2:1) | S-кетамина памоат (Соотношение 2:1) | R-кетамина памоат (Соотношение 2:1) | R- или S-кетамина памоат (Соотношение 1:1) | |||
| Кристал- лическая |
Аморфная | Кристал- лическая |
Аморфная | Кристал- лическая |
Аморфная | Кристал- лическая |
|
| pH 1,2 | 1,68 | 1,31 | 1,24 | 1,00 | 1,09 | 1,15 | 0,72 |
| pH 4,5 | 1,08 | 0,87 | 1,61 | 0,84 | 1,18 | 0,99 | 0,45 |
| pH 6,8 | 0,16 | 0,16 | 0,39 | 0,48 | 0,40 | 0,64 | 0,07 |
| pH 7,4 | 0,22 | 0,18 | 0,50 | 0,58 | 0,51 | 0,95 | 0,08 |
Пример 16: Исследование скорости растворения
Истинную скорость растворения кристаллических и аморфных форм памоатовых солей кетамина определяли с использованием способа определения истинного растворения при помощи вращающегося диска, описанного в главе 1087 Фармакопеи США, в условиях pH среды 1,2, 4,5, 6,8 или 7,4, среднего объема 900 мл, скорости вращения 50 об/мин, температуры среды 37°С и длины волны обнаружения 210 нм. Результаты представлены в Таблицах 7 и 8 и на Фигурах 27-29.
Как показано в Таблице 7 и на Фигурах 29 и 30, было замечено, что истинная скорость растворения кристаллической формы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) уменьшалась по мере увеличения значения pH, и по сравнению с R,S-кетамина гидрохлоридом, R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) имел существенно меньшую скорость растворения в средах с различными значениями рН.
Кроме того, скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамина памоат (соотношение 2:1), R-кетамина памоат (соотношение 2:1) и R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) в среде с pH 7,4 показано в Таблице 8 и на фиг. 29, а классификация растворимости таких памоатовых солей кетамина на основе системы биофармацевтической классификации (BCS) также показана в Таблице 8. Было замечено, что истинная скорость растворения памоатовых солей кетамина была более чем в 80 раз меньше, чем у кетамина гидрохлорида.
Таблица 7. Скорости растворения R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R,S-кетамина HCl в различных средах
| Истинная скорость растворения* (мг/мин/см2) | ||
| Среда | R,S-кетамина памоат(кристаллическая форма, соотношение 2:1) | R,S-кетамин HCl |
| pH 1,2 | 0,095 | 5,329 |
| pH 4,5** | 0,005 | 3,729 |
| pH 6,8** | 0,011 | 2,918 |
| pH 7,4** | 0,012 | 1,740 |
* Среднее для трёх образцов.
** Содержит в среде 1% полисорбата 20.
Таблица 8. Скорость растворения и классификация растворимости (BCS) кетамина памоата в среде с pH 7,4**
| № | Соединение | Истинная скорость растворения * (мг/мин/см2) при pH 7,4** | Классификация растворимости по BCS |
| 1 | S-кетамина памоат (кристаллическая, соотношение 2:1) | 0,027 | Низкая |
| 2 | R-кетамина памоат (кристаллическая, соотношение 2:1) | 0,025 | Низкая |
| 3 | R,S-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) | 0,024 | Низкая |
| 4 | S-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) | 0,026 | Низкая |
| 5 | R-кетамина памоат (аморфная, соотношение 2:1) | 0,021 | Низкая |
| 6 | S-кетамин HCl | 2,248 | Высокая |
| 7 | R-кетамин HCl | 2,356 | Высокая |
* Среднее для трёх образцов.
** Содержит в среде 1% полисорбата 20.
Пример 17: Получение раствора кетамина памоата
R,S-Кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и вспомогательное вещество добавляли в стеклянный флакон и растворяли в биосовместимом органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон (NMP) и N,N-диметилацетамид. (DMAc). Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды или слегка нагревали до растворения всех ингредиентов. Составы полученных фармацевтических растворов перечислены ниже в Таблице 9.
Таблица 9. Составы растворов памоатовых солей кетамина
| Композиция | Активный фармацевтический ингредиент (АФИ), мас.% | Растворитель, мас.% | Вспомогательное вещество, мас.% |
| SL01 | R,S-кетамина памоат, 20% | DMAc, 80% | - |
| SL02 | R,S-кетамина памоат, 25% | NMP, 75% | - |
| SL03 | R,S-кетамина памоат, 40% | NMP, 55% | Пальмитиновая кислота, 5% |
| SL04 | R,S-кетамина памоат, 40% | NMP, 50% | Пальмитиновая кислота, 10% |
| SL05 | R,S-кетамина памоат, 40% | NMP, 50% | Олеиновая кислота, 10% |
| SL06 | R,S-кетамина памоат, 40% | NMP, 55% | Стеариновая кислота, 5% |
| SL07 | R,S-кетамина памоат, 40% | NMP, 50% | Декановая кислота, 10% |
| SL08 | R,S-кетамина памоат, 35% | NMP, 55% | Линолевая кислота, 10% |
| SL09 | R,S-кетамина памоат, 35% | NMP, 55% | Тетрадекановая кислота, 10% |
Пример 18: Приготовление водной суспензии солей кетамина памоата
В колбу по отдельности добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и суспендировали во вспомогательном веществе, которое состояло из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween80), карбоксиметилцеллюлозы натрия (NaCMC) и/или хлорида натрия (NaCl), растворенных в dd-H2O.
Водную суспензию перемешивали до однородного состояния обработкой ультразвуком и далее подвергали измельчению. Составы водных суспензий и используемый процесс измельчения перечислены в Таблице 10. Водные суспензии добавляли в стеклянные флаконы для анализа распределения частиц по размерам, который выполняли с помощью лазерного анализатора размера частиц Bettersizer S2-E. Результаты распределения частиц по размерам представлены в Таблице 11.
Таблица 10. Составы и процессы измельчения водных суспензий кетамина памоата
| Компо-зиция | АФИ, мас.% | Вспомогательное вещество | Процесс измельчения |
| AS01 | R,S-кетамина памоат, 33% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS02 | R,S-кетамина памоат, 33% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Гомогенизаторы высокого давления |
| AS03 | R,S-кетамина памоат, 33% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 30 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS04 | R,S-кетамина памоат, 33% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS05 | S-кетамина памоат, 33% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS06 | S-кетамина памоат, 25% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS07 | R-кетамина памоат, 15% | PEG4000 (30 мг/мл), Tween 80 (3 мг/мл) |
Измельчение в шаровой мельнице в течение 15 минут с использованием в качестве измельчающей среды частиц диоксида циркония размером 0,50 мм |
| AS08 | R,S-кетамина памоат, 33% | NaCMC (5 мг/мл), NaCl (8 мг/мл), Tween 80 (1 мг/мл) |
Гомогенизатор высокого давления |
| AS09 | R,S-кетамина памоат, 15% | NaCMC (5 мг/мл), NaCl (8 мг/мл), Tween 80 (1 мг/мл) |
Гомогенизатор высокого давления |
| AS10 | R,S-кетамина памоат, 15% | NaCMC (5 мг/мл), NaCl (8 мг/мл) |
Гомогенизатор высокого давления |
| AS11 | R,S-кетамина памоат, 15% | NaCMC (5 мг/мл), NaCl (10 мг/мл) |
Гомогенизатор высокого давления |
Таблица 11. Распределения частиц водных суспензий кетамина памоата по размерам
| Композиция | Статистика объема | |||
| d10 (мкм) | d50 (мкм) | d90 (мкм) | Удельная площадь поверхности (м2/г) | |
| AS01 | 1,3 | 7,8 | 20,4 | 641 |
| AS02 | 0,7 | 2,2 | 6,3 | 1459 |
| AS03 | 0,9 | 2,4 | 4,8 | 1285 |
| AS04 | 0,9 | 2,6 | 6,1 | 1170 |
| AS05 | 0,8 | 3,2 | 11,1 | 1093 |
| AS06 | 1,7 | 11,4 | 42,3 | 554 |
| AS07 | 2,7 | 13,7 | 31,4 | 432 |
| AS08 | 3,3 | 16,4 | 41,4 | 379 |
| AS09 | 0,6 | 1,8 | 4,4 | 1668 |
| AS10 | 0,6 | 2,1 | 5,5 | 1551 |
| AS11 | 0,6 | 2,1 | 5,9 | 1552 |
Пример 19: Получение матричной системы доставки кетамина памоата
В стеклянный флакон добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), полимолочную кислоту (PLA) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA) и биосовместимый растворитель, а затем помещают на водяную баню с температурой 50°С при постоянном перемешивании до растворения всех ингредиентов. Смесь убирали с водяной бани и перемешивали при комнатной температуре с образованием раствора (т.е. матричной системы доставки). Композиции матричных систем доставки перечислены ниже в Таблице 12.
Таблица 12. Композиции матричных систем доставки солей кетамина памоата
| Композиция | АФИ, мас.% | PLA или тип PLGA*, мас.% | Растворитель, мас.% |
| PS01 | R,S-кетамина памоат, 20% | PLGA 50/50 (44 кДа, эстерифицированный), 5% | DMA, 75% |
| PS02 | R,S-кетамина памоат, 20% | PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% | DMA, 75% |
| PS03 | R,S-кетамина памоат, 25% | PLGA 50/50 (44 кДа, эстерифицированный), 5% | ДМСО, 70% |
| PS04 | R,S-кетамина памоат, 25% | PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% | ДМСО, 70% |
| PS05 | R,S-кетамина памоат, 25% | PLA (17 кДа, эстерифицированный), 5% | ДМСО, 70% |
| PS06 | R,S-кетамина памоат, 30% | PLGA 75/25 (17 кДа, эстерифицированный), 5% | NMP, 65% |
* Тип PLGA: соотношение лактидил/гликолидил (LA/GA)
Пример 20: Исследование стабильности фармацевтической композиции кетамина памоата
Для оценки стабильности фармацевтической композиции кетамина памоата при высокой температуре (121°С) использовали стеклянные флаконы фармацевтического типа I (3 мл), резиновые крышки и откидные крышки из алюминия и полипропилена. Далее, композицию AS11, полученную в Примере 18, нагревали до 121°С в печи в течение периода времени от 1 до 4 часов.
Затем для анализа содержания кетамина и общего количества родственных веществ использовали ВЭЖХ, и результаты показаны в Таблице 13. Кроме того, дополнительно измеряли распределения частиц композиции по размерам, и результаты показаны в Таблице 14.
Композицию после нагревания в течение 4 часов высушивали вакуумным насосом, и характеризовали порошок при помощи РД и ДСК. Результаты РД-анализа нагретой соли кетамина памоата показан в Таблице 15 и на фиг. 30, а результаты ДСК-анализа нагретой соли кетамина памоата показана на фиг. 31. При сравнении с результатами, полученными в Примере 14, было обнаружено, что соль R,S-кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часов имеет температуру начала стеклования 231,3°С и 231,6°С соответственно.
Результат ВЭЖХ показал, что содержание кетамина составляло от 99,7% до 100,8%, и родственные вещества не образовывались. Кроме того, результаты, полученные с помощью анализа распределения частиц по размерам, РД и ДСК, показали, что не было значимой разницы между композицией до и после нагревания. Эти результаты свидетельствуют о том, что суспензия соли кетамина памоата обладает превосходной термостойкостью.
Таблица 13. Анализ и общее количество родственных веществ в композиции кетамина памоата в условиях нагревания (121°С)
| Композиция | Время (часы) | Анализ кетамина (%) | Всего родственных веществ (%) |
| AS11 | 0 | 100,8 | Н/О |
| 1 | 100,4 | Н/О | |
| 2 | 99,7 | Н/О | |
| 3 | 100,1 | Н/О | |
| 4 | 100,3 | Н/О |
*Н/О: Не обнаружено
Таблица 14. Распределение частиц композиции кетамина памоата по размерам в условиях нагревания (121°C)
| Композиция | Время (часы) | d10 (мкм) | d50 (мкм) | d90 (мкм) | Удельная площадь поверхности (м2/г) |
| AS11 | 0 | 0,6 | 2,1 | 5,9 | 1552 |
| 1 | 0,7 | 2,6 | 6,5 | 1411 | |
| 2 | 0,6 | 2,3 | 6,1 | 1569 | |
| 3 | 0,6 | 2,5 | 6,5 | 1530 | |
| 4 | 0,6 | 2,5 | 6,4 | 1544 |
Таблица 15. Пики рентгеновской дифракции кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часов
| До нагревания | После нагревания | ||||
| 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io | 2θ [град.] | d-расстояние | I/Io |
| 6,0 | 14,70 | 10,1 | 6,0 | 14,72 | 9,3 |
| 7,5 | 11,85 | 11,1 | 7,5 | 11,83 | 12,1 |
| 8,6 | 10,32 | 14,7 | 8,6 | 10,31 | 18,4 |
| 10,7 | 8,26 | 22,7 | 10,7 | 8,26 | 30,5 |
| 11,6 | 7,64 | 32,1 | 11,5 | 7,66 | 32,2 |
| 12,0 | 7,34 | 100,0 | 12,1 | 7,34 | 100 |
| - | - | - | 12,8 | 6,91 | 56 |
| 13,0 | 6,79 | 80,1 | 13,0 | 6,79 | 89,8 |
| 14,7 | 6,01 | 50,0 | 14,7 | 6,01 | 58,6 |
| 15,0 | 5,91 | 59,0 | 15,0 | 5,91 | 62,1 |
| 15,4 | 5,75 | 11,5 | 15,4 | 5,74 | 14,6 |
| 17,9 | 4,96 | 63,0 | 17,8 | 4,97 | 78,6 |
| 18,6 | 4,77 | 40,0 | 18,6 | 4,76 | 53,1 |
| - | - | - | 19,3 | 4,6 | 26,7 |
| 19,6 | 4,53 | 40,4 | 19,6 | 4,53 | 51,4 |
| 20,0 | 4,43 | 28,0 | 20,1 | 4,42 | 29,9 |
| 21,1 | 4,22 | 14,1 | 21,1 | 4,21 | 17,3 |
| 21,6 | 4,11 | 28,6 | 21,6 | 4,11 | 31,5 |
| 22,3 | 3,99 | 15,1 | 22,3 | 3,99 | 15,2 |
| 23,3 | 3,81 | 46,5 | 23,4 | 3,8 | 58,2 |
| 24,4 | 3,65 | 37,3 | 24,3 | 3,66 | 47 |
| 25,1 | 3,54 | 26,8 | 25,1 | 3,54 | 33,2 |
| 25,5 | 3,49 | 12,3 | 25,5 | 3,49 | 15,7 |
| 26,0 | 3,42 | 14,7 | 26,0 | 3,42 | 16 |
| 26,3 | 3,39 | 13,2 | 26,3 | 3,39 | 14,4 |
| 26,9 | 3,31 | 20,0 | 26,9 | 3,31 | 24,6 |
| 28,7 | 3,11 | 16,2 | 28,6 | 3,12 | 21,3 |
| 29,7 | 3,00 | 16,1 | 29,7 | 3,00 | 17 |
| 30,3 | 2,95 | 20,7 | 30,3 | 2,95 | 22,3 |
| 31,1 | 2,87 | 10,1 | 31,2 | 2,87 | 13,2 |
| 32,4 | 2,76 | 11,7 | 32,2 | 2,78 | 14,1 |
| - | - | - | 33,3 | 2,69 | 11 |
| 33,9 | 2,64 | 18,6 | 33,9 | 2,64 | 20 |
| - | - | - | 35,0 | 2,56 | 10,9 |
| - | - | - | 35,6 | 2,52 | 11,9 |
| - | - | - | 36,1 | 2,49 | 10,1 |
| 36,7 | 2,45 | 10,8 | 36,7 | 2,45 | 13,7 |
Пример 21: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций солей кетамина памоата у крыс
Композиции SL01, SL02, SL03 и AS01, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно самцам крыс линии CD (SD) IGS в дозе 60 мг кетамина/кг. Образцы крови брали из хвостовых вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в замороженном состоянии для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в каждом образце плазмы.
Фармакокинетические профили композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 показаны в Таблицах 16-19 и на Фигурах 32-35. Было обнаружено, что композиция SL01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; композиция SL02 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней; композиция SL03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; и композиция AS01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней.
Таблица 16. Фармакокинетический профиль композиции SL01 у крыс
| Время (дни) | SL01 (60 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 474,89 | 62,88 |
| 0,167 | 264,33 | 36,72 |
| 0,25 | 227,31 | 46,09 |
| 1 | 100,52 | 14,55 |
| 2 | 17,20 | 11,03 |
| 3 | 1,82 | 2,01 |
| 7 | 0,68 | 0,40 |
| 10 | 0,42 | 0,28 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 17. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у крыс
| Время (дни) | SL02 (60 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 327,66 | 67,57 |
| 0,167 | 166,47 | 32,49 |
| 0,25 | 119,27 | 21,93 |
| 1 | 77,83 | 32,23 |
| 2 | 35,29 | 9,83 |
| 3 | 14,32 | 16,65 |
| 7 | 1,70 | 0,46 |
| 10 | 0,40 | 0,70 |
| 14 | 0,05 | 0,08 |
| 21 | 0 | 0 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 18. Фармакокинетический профиль композиции SL03 у крыс
| Время (дни) | SL03 (60 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 190,47 | 66,38 |
| 0,167 | 108,36 | 29,34 |
| 0,25 | 98,13 | 32,19 |
| 1 | 76,07 | 30,35 |
| 2 | 49,81 | 11,48 |
| 3 | 20,28 | 17,47 |
| 7 | 1,78 | 3,05 |
| 10 | 0,39 | 0,65 |
Таблица 19. Фармакокинетический профиль композиции AS01 у крыс
| Время (дни) | AS01 (60 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО(n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 43,75 | 8,16 |
| 0,167 | 56,70 | 14,39 |
| 1 | 52,77 | 6,30 |
| 2 | 39,28 | 1,02 |
| 3 | 23,07 | 2,03 |
| 7 | 6,31 | 3,12 |
| 10 | 2,63 | 1,04 |
| 14 | 0,07 | 0,13 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Пример 22: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций кетамина памоата у мини-свиней
Композиции SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно (SC) или внутримышечно (IM) мини-свиньям Lanyu (предоставлены PigModel Animal Technology Co., Ltd.). Подробное описание дозировок в исследовании на мини-свиньях приведено ниже в Таблице 20.
Образцы крови брали из наружных яремных вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в условиях заморозки для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в образцах плазмы крови. Фармакокинетические профили композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 показаны в Таблицах 21-25 и на Фигурах 36-40. Было обнаружено, что композиция AS03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 21 дня. Концентрация кетамина в плазме крови после инъекции композиции AS02 была ниже 10 нг/мл в течение от 2 часов до 28 дней.
Таблица 20. Описание дозировок в исследовании на мини-свиньях
| Композиция | Путь введения | Доза (мг/кг) | Пол мини-свиней |
| SL02 | SC | 3 | самка |
| SL04 | SC | 6 | самец |
| AS02 | SC | 6 | самец |
| AS03 | IM | 10,3 | самец |
| AS05 | SC | 3 | самец |
Таблица 21. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у мини-свиней
| Время (дни) | SL02 (3 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 17,55 | 4,34 |
| 0,167 | 12,77 | 3,28 |
| 0,25 | 9,79 | 2,70 |
| 1 | 3,80 | 0,34 |
| 2 | 3,52 | 0,75 |
| 3 | 3,00 | 0,49 |
| 4 | 2,95 | 1,00 |
| 5 | 3,47 | 0,49 |
| 6 | 1,62 | 0,57 |
| 7 | 1,98 | 1,64 |
| 8 | 0,77 | 0,69 |
| 9 | 0,33 | 0,38 |
| 10 | 0,02 | 0,04 |
| 12 | 0 | 0 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 22. Фармакокинетический профиль композиции SL04 у мини-свиней
| Время (дни) | SL04 (6 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 32,61 | 7,46 |
| 0,167 | 27,09 | 2,32 |
| 0,25 | 15,75 | 1,99 |
| 1 | 7,05 | 1,42 |
| 2 | 6,15 | 1,33 |
| 3 | 6,35 | 2,32 |
| 4 | 3,72 | 1,33 |
| 5 | 5,15 | 1,33 |
| 6 | 3,80 | 0,66 |
| 7 | 4,73 | 3,02 |
| 8 | 3,33 | 1,40 |
| 9 | 2,86 | 0,85 |
| 10 | 2,90 | 1,01 |
| 12 | 2,35 | 0,56 |
| 14 | 3,04 | 1,57 |
| 21 | 1,68 | 0,18 |
| 28 | 1,10 | 0,40 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 23. Фармакокинетический профиль композиции AS02 у мини-свиней
| Время (дни) | AS02 (6 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0,11 | 0,18 |
| 0,083 | 7,27 | 6,36 |
| 0,25 | 4,75 | 2,10 |
| 1 | 4,58 | 1,58 |
| 3 | 7,92 | 2,66 |
| 5 | 9,17 | 2,96 |
| 7 | 7,11 | 0,99 |
| 10 | 4,84 | 0,87 |
| 14 | 3,44 | 1,14 |
| 21 | 0,81 | 0,42 |
| 28 | 0,27 | 0,34 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 24. Фармакокинетический профиль композиции AS03 у мини-свиней
| Время (дни) | AS03 (10,3 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 34,74 | 2,15 |
| 0,167 | 27,01 | 4,07 |
| 0,25 | 20,71 | 3,54 |
| 1 | 16,09 | 2,52 |
| 3 | 13,07 | 2,41 |
| 5 | 16,50 | 3,96 |
| 7 | 11,74 | 0,52 |
| 10 | 12,26 | 3,26 |
| 14 | 6,15 | 2,90 |
| 21 | 0,05 | 0,04 |
| 28 | 0 | 0 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Таблица 25. Фармакокинетический профиль композиции AS05 у мини-свиней
| Время (дни) | AS05 (3 мг/кг) | |
| Среднее (нг/мл) | СКО (n = 3) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 5,25 | 2,74 |
| 0,25 | 5,05 | 2,23 |
| 1 | 7,73 | 1,19 |
| 3 | 5,04 | 1,34 |
| 7 | 0,51 | 0,48 |
| 10 | 0,01 | 0,01 |
| 14 | 0 | 0 |
СКО: среднеквадратическое отклонение
Пример 23: Профили высвобождения инъекционных фармацевтических композиций in vivo у крыс и мини-свиней
Согласно фармакокинетическому профилю композиций памоатной соли кетамина у крыс и мини-свиней, измеряли площадь под кривой в определенный момент времени (ППК0-t) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированную от времени 0, до бесконечности (ППК0-∞). Процент высвобождения кетамина далее оценивали по следующей формуле:
Профили высвобождения in vivo композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 у крыс показаны в Таблице 26 и на фиг. 41. Профили высвобождения in vivo композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 у мини-свиней представлены в Таблице 27 и на фиг. 42. Профили высвобождения у двух видов показали, что композиции солей кетамина памоата могут постоянно высвобождать кетамин в течение различных периодов времени от 10 до 28 дней.
Таблица 26. Средние проценты высвобождения кетамина после подкожной инъекции SL01, SL02, SL03 или AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс
| Время (дни) | SL01 (60 мг/кг) | SL02 (60 мг/кг) | AS01 (60 мг/кг g) | SL03 (60 мг/кг) | ||||
| Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
|
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,083 | 7,37 | 1,00 | 5,73 | 0,71 | 0,87 | 0,12 | 3,26 | 0,94 |
| 0,167 | 18,85 | 2,69 | 14,49 | 1,87 | 2,90 | 0,46 | 8,38 | 2,26 |
| 0,25 | 26,46 | 3,67 | 19,50 | 2,43 | - | - | 11,96 | 3,06 |
| 1 | 71,86 | 6,40 | 50,62 | 7,60 | 24,91 | 4,39 | 39,14 | 12,34 |
| 2 | 93,57 | 4,05 | 74,35 | 12,96 | 47,02 | 5,84 | 65,20 | 20,29 |
| 3 | 97,03 | 1,69 | 84,47 | 9,74 | 62,02 | 6,55 | 79,71 | 18,55 |
| 7 | 98,89 | 0,20 | 97,18 | 2,24 | 90,14 | 4,39 | 98,16 | 3,16 |
| 10 | 99,52 | 0 | 97,69 | 0 | 96,51 | 1,77 | 99,44 | 0,78 |
| 14 | - | - | 99,89 | 0 | 99,70 | 0 | - | - |
Таблица 27. Средние проценты высвобождения кетамина после инъекции SL02, SL04, AS02, AS03 или AS05 у мини-свиней
| Время (дни) | SL02 (3 мг/кг) | SL04 (6 мг/кг) | AS02 (6 мг/кг) | AS03 (10,3 мг/кг) | AS05 (3 мг/кг) | |||||
| Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
Среднее высвобождение кетамина (%) | СКО (n = 3) |
|
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.083 | 2.67 | 0.76 | 1.28 | 0.19 | 0.28 | 0.21 | 0.71 | 0.12 | 0.70 | 0.30 |
| 0.167 | 7.28 | 2.07 | 3.64 | 0.28 | - | - | 1.97 | 0.24 | - | - |
| 0.25 | 10.72 | 3.06 | 5.34 | 0.08 | 1.18 | 0.76 | 2.93 | 0.24 | 3.35 | 1.35 |
| 1 | 29.34 | 7.88 | 13.49 | 0.68 | 4.40 | 1.67 | 9.62 | 0.23 | 17.72 | 1.95 |
| 2 | 42.62 | 8.93 | 19.74 | 0.89 | - | - | - | - | - | - |
| 3 | 54.39 | 8.83 | 25.59 | 0.75 | 15.86 | 4.14 | 23.93 | 2.55 | 57.45 | 1.11 |
| 4 | 65.12 | 9.07 | 30.28 | 1.45 | - | - | - | - | - | - |
| 5 | 76.72 | 10.52 | 34.49 | 1.59 | 31.53 | 7.38 | 38.37 | 3.70 | - | - |
| 6 | 85.91 | 10.17 | 38.76 | 1.57 | - | - | - | - | - | - |
| 7 | 92.35 | 6.37 | 42.72 | 2.13 | 46.58 | 9.15 | 52.03 | 3.48 | 95.28 | 1.07 |
| 8 | 97.24 | 2.47 | 46.48 | 2.89 | - | - | - | - | - | - |
| 9 | 98.80 | 0.80 | 49.43 | 3.08 | - | - | - | - | - | - |
| 10 | 99.76 | 0 | 52.15 | 3.68 | 63.32 | 9.75 | 69.45 | 3.13 | 99.92 | 0.00 |
| 12 | - | - | 57.10 | 4.73 | - | - | - | - | - | - |
| 14 | - | - | 62.14 | 6.25 | 78.77 | 9.15 | 87.02 | 0.77 | - | - |
| 21 | - | - | 77.57 | 10.39 | 92.81 | 6.01 | 99.93 | 0.03 | - | - |
| 28 | - | - | 86.90 | 8.85 | 96.28 | 4.28 | - | - | - | - |
Пример 24: Антидепрессивные эффекты in vivo
Животную моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (далее сокращенно DEX), использовали для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), R,S-кетамина памоата (KEP), S-кетамина памоата (S-KEP) и R-кетамина памоата (R-KEP) в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина). Согласно литературным данным, депрессивное поведение наблюдалось у молодых мышей и взрослых мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде. Протокол этого примера показан на фиг. 43 и подробно описан ниже.
Новорожденным мышам ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX в день 1, 2 и 3 после рождения (P1-P3) в дозах 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Мышей, получавших физиологический раствор, называли контрольной группой, а мышей, получавших DEX, разделяли на группы KET, KEP, S-KEP, R-KEP и группу физиологического раствора (n = от 10 до 14 мышей в каждой группе). Мышам групп KET, KEP, S-KEP и R-KEP подкожно вводили препарат KET, композицию AS04, содержащую KEP, композицию AS06, содержащую S-KEP, и композицию AS07, содержащую R-KEP, на 35-й день после рождения, соответственно. Препарат KET представлял собой 20% (вес/вес) кетамина HCl, растворенного в 0,9% физиологическом растворе. Композиции AS04, AS06 и AS07 были получены в Примере 18. Мышам группы, получавшей физиологический раствор, подкожно вводили равные объемы 0,9% физиологического раствора.
Антидепрессивное действие оценивали с помощью теста принудительного плавания (FST), который проводили примерно каждые 10 дней с первого дня (P36) по 63-й день (P98) после введения препарата. Мышей всех групп перед введением препарата обучали плаванию. Во время FST мышей по отдельности помещали в 5-литровые стеклянные цилиндры (высота 27 см, диаметр 18 см), наполненные 4 л воды (23±1°С). В FST измеряли общую продолжительность времени неподвижности в течение 5 минут. Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (СОС). Критерий Стьюдента использовали для анализа группы, получавшей физиологический раствор (группа мышей, получавших DEX, которым вводили физиологический раствор), по сравнению с другими группами в каждый момент времени. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 и **** p < 0,0001 указывают на значимые различия по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор.
У мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде, наблюдалось значительное увеличение времени неподвижности в FST по сравнению с контрольной группой. Результаты FST показаны на фиг. 44, и было замечено, что как KET, так и KEP уменьшали время неподвижности, которое увеличивалось у мышей, получавших DEX, через 1 день после введения. Более того, KEP устойчиво сокращал время неподвижности, по меньшей мере, через 52 дней после введения, и этот эффект становился все более статистически значимым. Напротив, KET уменьшал время неподвижности только с 1 до 10 день после инъекции, и этот эффект не мог сохраняться в течение 11-21 дней после инъекции.
Кроме того, в этом исследовании также оценивали седативное поведение по шкале оценки седативного эффекта у грызунов (Таблица 28) сразу после введения лекарственного средства и до 28 дней. Как показано на фиг. 45, у мышей в группе КЕТ сразу после инъекции проявлялось легкое седативное поведение, и этот эффект полностью восстанавливался через 2 часа после введения. Мыши, получавшие КЕР, демонстрировали нормальное поведение от 0 до 28 дней после инъекции.
Таблица 28. Содержание шкалы оценки седативного эффекта у грызунов
| Балльная оценка | Содержание оценки |
| 5-бодрствующий, активный | Совершает передвижения, вставание на задние лапы, движения головой или груминг |
| 4-бодрствующий, неактивный | Глаза полностью открыты, голова поднята, движения практически отсутствуют, встают на задние лапы или груминг, нормальное положение тела. |
| 3-лёгкий седативный эффект | Глаза частично закрыты, голова несколько опущена, нарушение движений, в том числе ненормальное положение тела, использование только некоторых конечностей, волочение и спотыкание |
| 2-умеренный седативный эффект | Голова почти полностью или полностью опущена, глаза частично закрыты, распластанное положение тела, спонтанных движений нет. |
| 1-тяжёлый седативный эффект | Глаза в основном закрыты, потеря рефлекса выпрямления. |
| 0-спит | Глаза полностью закрыты, тело расслаблено, животное спит |
Как следствие, KET, KEP, S-KEP и R-KEP показали быстрое начало антидепрессивного действия в FST после однократной инъекции в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина), и этот эффект сохранялся не менее 10 дней у мышей, получавших DEX. Неожиданно, но в группах KEP, S-KEP и R-KEP седативный эффект или другие связанные с кетамином психотомиметические эффекты и расстройства нервной системы не возникали после введения, что означает, что KEP, S-KEP и R-KEP обладали дополнительными полезными свойствами при применении в качестве антидепрессанта по сравнению с KET.
Настоящее изобретение подробно описано выше с использованием иллюстративных вариантов его осуществления. Однако следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления изобретения. Наоборот, он предполагает различные модификации и подобные перегруппировки. Таким образом, объем формулы изобретения следует интерпретировать в самом широком смысле, чтобы охватить все такие модификации и подобные перегруппировки.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Han, Felicity Y., et al. «Sustained-release ketamine-loaded nanoparticles fabricated by sequential nanoprecipitation.» International Journal of Pharmaceutics (2020): 119291.
2. Way, Walter L. «Ketamine - its pharmacology and therapeutic uses.» Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2 (1982): 119-136.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая кристаллическую или аморфную форму памоатной соли кетамина, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина к памоату 2:1, и её фармацевтически приемлемый носитель,
где памоатная соль кетамина выбрана из группы, состоящей из R,S-кетамина памоата, S-кетамина памоата, R-кетамина памоата и любой их комбинации,
и кристаллическая форма памоатной соли кетамина представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ); и где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации.
2. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционную водную суспензию, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиэтиленгликоль 4000 (PEG4000), полисорбат 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозу натрия, хлорид натрия или любую их комбинацию.
3. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 2, где инъекционная водная суспензия имеет средний размер частиц (d50) менее 20 мкм и удельную площадь поверхности более 300 м2/г.
4. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционный раствор, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, или любую их комбинацию.
5. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 4, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одну из следующих кислот: пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота, декановая кислота и линолевая кислота, а также этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, пропиленгликоль, диметилгликоль и бензиловый спирт.
6. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, представляющая собой инъекционную матричную систему доставки, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинацию.
7. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 6, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно из следующих веществ: N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид или любая их комбинация.
8. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, также содержащая один или несколько дополнительных агентов, выбранных из группы, состоящей из смачивающего агента, суспендирующего агента, агента, регулирующего тоничность, агента, регулирующего рН, буферного агента, антиоксиданта и консерванта.
9. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, где памоатная соль кетамина присутствует в концентрации от 1% до 99% мас./мас.
10. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 9, где памоатная соль кетамина присутствует в концентрации от 5% до 60% мас./мас.
11. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по п. 1, предназначенная для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.
12. Способ лечения заболевания или патологического состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по п. 1, где заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли и любой их комбинации, и где фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 часов после введения.
13. Способ по п. 12, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства (БДР), терапевтически резистентной депрессии (ТРД), суицидальных мыслей, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройства аутистического спектра, шума в ушах, рефракторной хронической мигрени, астмы, тревоги, расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, расстройства, связанного с употреблением алкоголя, расстройства пищевого поведения, рефракторного эпилептического статуса, ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и любой их комбинации.
14. Способ анестезии нуждающегося в этом субъекта, включающей в себя введение субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по п. 1, где фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, сохраняющийся в течение 72 часов после введения.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/951,061 | 2019-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2825874C1 true RU2825874C1 (ru) | 2024-09-02 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007900B1 (ru) * | 2002-08-22 | 2007-02-27 | Прествик Фармасьютикалз, Инк. | Пиперидин-2,6-дионовые памоатные соли и их использование для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств |
| WO2009060473A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Panacea Biotec Limited | Injectable compositions, processes and uses thereof |
| US20160220513A1 (en) * | 2013-09-13 | 2016-08-04 | National University Corporation Chiba University | Application Of R-ketamine And Salt Thereof As Pharmaceuticals |
| WO2019137381A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Xw Laboratories, Inc. | Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof |
| WO2019186357A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007900B1 (ru) * | 2002-08-22 | 2007-02-27 | Прествик Фармасьютикалз, Инк. | Пиперидин-2,6-дионовые памоатные соли и их использование для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств |
| WO2009060473A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Panacea Biotec Limited | Injectable compositions, processes and uses thereof |
| US20160220513A1 (en) * | 2013-09-13 | 2016-08-04 | National University Corporation Chiba University | Application Of R-ketamine And Salt Thereof As Pharmaceuticals |
| WO2019137381A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Xw Laboratories, Inc. | Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof |
| WO2019186357A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Аюпова Г.В. и др. Биофармация: Учебное пособие по фармацевтической технологии. - Уфа: Издательство Башгосмедуниверситета, 2011. - 113 с.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114340603B (zh) | 氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型 | |
| EP2968320B1 (en) | Organic compounds | |
| EP2982367B1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil | |
| US20240261306A1 (en) | Formulations of psilocybin | |
| US12251380B2 (en) | Depot systems comprising cariprazine or salts thereof | |
| WO2013161830A1 (ja) | 注射製剤 | |
| JP6265999B2 (ja) | 光学活性のトルバプタンを含む注射用持効性製剤及びその製造方法 | |
| TW202042796A (zh) | Ｋ他命雙羥萘酸鹽及其用途 | |
| KR102235011B1 (ko) | 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법 | |
| RU2825874C1 (ru) | Инъекционные композиции пролонгированного действия солей кетамина памоата | |
| HK40062327B (zh) | 氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型 | |
| HK40062327A (en) | Long-acting injectable formulations of ketamine pamoate salts | |
| RU2825336C2 (ru) | Кетамин памоат и его применение | |
| US20240174607A1 (en) | Psilocybin analogs, salts, compositions, and methods of use | |
| EP4277661A1 (en) | Pharmaceutical dosage form | |
| WO2025240802A1 (en) | Novel compositions, devices and methods | |
| KR20150119861A (ko) | 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제 | |
| CA3260422A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COTTON-DEPENDENT ENDONUCLEASE INHIBITOR | |
| HK1220615B (en) | Organic compounds |