RU2825874C1 - Injectable compositions of prolonged action of salts of ketamine pamoate - Google Patents
Injectable compositions of prolonged action of salts of ketamine pamoate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2825874C1 RU2825874C1 RU2022108071A RU2022108071A RU2825874C1 RU 2825874 C1 RU2825874 C1 RU 2825874C1 RU 2022108071 A RU2022108071 A RU 2022108071A RU 2022108071 A RU2022108071 A RU 2022108071A RU 2825874 C1 RU2825874 C1 RU 2825874C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketamine
- pamoate
- pharmaceutical composition
- release pharmaceutical
- ratio
- Prior art date
Links
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title claims abstract description 235
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 47
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims abstract description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 abstract description 95
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 12
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 12
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 11
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 5
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3[O-])C(=O)O)=C([O-])C(C(O)=O)=CC2=C1 DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение в целом относится к композициям памоатных солей кетамина. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей R,S-кетамин памоат, S-кетамин памоат или R-кетамин памоат, и её применению для анестезии, обезболивания или лечения воспалительных заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.The present invention generally relates to compositions of ketamine pamoate salts. In particular, the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition comprising R,S-ketamine pamoate, S-ketamine pamoate or R-ketamine pamoate and its use for anesthesia, pain relief or treatment of inflammatory diseases and diseases of the central nervous system.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
Кетамин, 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, представляет собой производное арилциклогексиламина и рацемическую смесь, содержащую равные количества S-кетамина и R-кетамина. Молекулярная масса (MW) кетамина составляет 237,73, а гидрохлорида кетамина (HCl) - 274,19. Согласно клиническим исследованиям на людях, начальная фаза распределения введенного внутривенно кетамина из центрального компартмента (плазмы) в компартменты периферических тканей происходит с периодом полувыведения от 7 до 11 минут, а фаза выведения происходит с периодом полувыведения от 2 и 3 часа (Way et al., 1982). Кетамин быстро распределяется и имеет короткую продолжительность действия. Поэтому кетамин обычно вводят в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением.Ketamine, 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one, is an arylcyclohexylamine derivative and a racemic mixture containing equal amounts of S-ketamine and R-ketamine. The molecular weight (MW) of ketamine is 237.73 and that of ketamine hydrochloride (HCl) is 274.19. Based on human clinical studies, the initial distribution phase of intravenously administered ketamine from the central compartment (plasma) to peripheral tissue compartments occurs with a half-life of 7 to 11 minutes, and the elimination phase occurs with a half-life of 2 to 3 hours (Way et al., 1982). Ketamine is rapidly distributed and has a short duration of action. Therefore, ketamine is usually administered as an immediate-release dosage form.
Как антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) кетамин показан для применения в качестве анестетика; например, кетамин HCl продается с 1970 года в виде инъекции Кеталара (внутривенной или внутримышечной). Кроме того, S-кетамин HCl используется в качестве антидепрессанта Spravato (назальный спрей), который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2019 году для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД).As an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, ketamine is indicated for use as an anesthetic; for example, ketamine HCl has been marketed since 1970 as Ketalar injection (intravenous or intramuscular). Additionally, S-ketamine HCl is used as the antidepressant Spravato (nasal spray), which was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2019 for the treatment of treatment-resistant depression (TRD).
Имеющиеся на рынке продукты кетамина имеют два ограничения. Во-первых, в клинических исследованиях состав кетамина обычно показывает короткий период полувыведения. В частности, период полувыведения кетамина у Кеталара составляет 2,5 часа. Кроме того, концентрация эскетамина в Spravato быстро снижается, а средний конечный период полувыведения колеблется от 7 до 12 часов. Во-вторых, после введения препарата кетамина могут возникать побочные эффекты, такие как диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, вертиго, гипестезия, тревога, вялость, повышение артериального давления, рвота и чувство опьянения, так что пациент должен наблюдаться в течение нескольких часов в период восстановления. Таким образом, разрабатывается препарат кетамина пролонгированного действия.The ketamine products on the market have two limitations. First, in clinical studies, the ketamine formulation usually shows a short half-life. In particular, the ketamine half-life of Ketalar is 2.5 hours. In addition, the esketamine concentration in Spravato decreases rapidly, and the average terminal half-life ranges from 7 to 12 hours. Second, after the administration of the ketamine drug, side effects such as dissociation, dizziness, nausea, sedation, vertigo, hypoesthesia, anxiety, lethargy, increased blood pressure, vomiting and a feeling of intoxication may occur, so that the patient should be observed for several hours during the recovery period. Therefore, a prolonged-release ketamine drug is being developed.
В публикациях патентных заявок РСТ № WO2018/122626A1 и WO2019/186357A1, компании Cellix Bio Ltd., описаны соли кетамина (кетамин и -RH), где RH представляет собой памовую кислоту, а отношение кетамина к памовой кислоте в формуле составляет 1:1.Cellix Bio Ltd.'s PCT Patent Application Publication Nos. WO2018/122626A1 and WO2019/186357A1 disclose ketamine salts (ketamine and -RH), where RH is pamoic acid and the ratio of ketamine to pamoic acid in the formula is 1:1.
В публикации патентной заявки РСТ № WO2005/016261A2, поданной Alkermes Controlled Therapeutics Inc., описана фармацевтическая композиция, содержащая памоатную соль активного агента, выбранного из группы, состоящей из галоперидола и арипипразола. Композиция высвобождает эффективное количество активного агента в течение, по меньшей мере, примерно 48 часов.PCT Patent Application Publication No. WO2005/016261A2 filed by Alkermes Controlled Therapeutics Inc. discloses a pharmaceutical composition comprising a pamoate salt of an active agent selected from the group consisting of haloperidol and aripiprazole. The composition releases an effective amount of the active agent over a period of at least about 48 hours.
В предыдущих исследованиях Han et al. (Int. J. Pharm. (2020), 581, 119291) раскрыта наночастица кетамина с замедленным высвобождением, которая содержит полимер поли(этиленгликоль)(ПЭГ)-блок-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA). Этот препарат демонстрирует профиль замедленного высвобождения в течение более 5 дней после внутривенной инъекции мышам, а Cmax кетамина составляет от 1000 до 10000 нг/мл.Previous studies by Han et al. (Int. J. Pharm. (2020), 581, 119291) disclosed a sustained-release ketamine nanoparticle containing the polymer poly(ethylene glycol)(PEG)-block-poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA). This drug exhibits a sustained-release profile for more than 5 days after intravenous injection in mice, and the C max of ketamine is between 1,000 and 10,000 ng/mL.
В публикации патентной заявки РСТ № WO 2017/003935А1, поданной Shenox Pharmaceuticals LLC., описаны устройства для трансдермальной доставки SHX-001, содержащие кетамин, для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и боли. Устройство для трансдермальной доставки обеспечивает концентрацию кетамина в плазме крови ниже 100 нг/мл в течение периода времени от 8 часов до 7 дней, что снижает неблагоприятные побочные эффекты кетамина. Фармакокинетические профили прогнозируются с помощью известной методики конволюции с использованием данных о трансдермальном проникновении in vitro и данных о внутривенной концентрации в плазме in vivo.PCT Patent Application Publication No. WO 2017/003935A1 filed by Shenox Pharmaceuticals LLC. discloses SHX-001 transdermal delivery devices containing ketamine for the treatment of major depressive disorder (MDD) and pain. The transdermal delivery device provides plasma ketamine concentrations below 100 ng/mL for a period of 8 hours to 7 days, which reduces the adverse side effects of ketamine. Pharmacokinetic profiles are predicted using known convolution techniques using in vitro transdermal penetration data and in vivo intravenous plasma concentration data.
В публикации патентной заявки РСТ № WO2019/073408A1, поданной Douglas Pharmaceuticals Ltd., описывается пероральная таблетка кетамина HCl с пролонгированным высвобождением, содержащая полиэтиленоксид (PEO), для лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД), терапевтически резистентной тревоги и фобии. Концентрации кетамина в плазме крови показывают профиль замедленного высвобождения в течение 2 дней после однократного приема таблеток 60 мг, 120 мг и 240 мг кетамина в клинических исследованиях, а Cmax кетамина составляет от 12 до 42 нг/мл. Пероральный препарат не имеет диссоциативных побочных эффектов после доз от 60 мг до 120 мг и минимальные диссоциативные побочные эффекты при дозе 240 мг.PCT Patent Application Publication No. WO2019/073408A1 by Douglas Pharmaceuticals Ltd. describes an oral extended-release ketamine HCl tablet containing polyethylene oxide (PEO) for the treatment of treatment-resistant major depression (TRD), treatment-resistant anxiety, and phobia. Plasma ketamine concentrations show a sustained-release profile over 2 days following single administration of 60 mg, 120 mg, and 240 mg ketamine tablets in clinical studies, and Cmax of ketamine ranges from 12 to 42 ng/mL. The oral formulation has no dissociative side effects after doses of 60 mg to 120 mg and minimal dissociative side effects at a dose of 240 mg.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯESSENCE OF THE INVENTION
Ввиду вышеизложенного, настоящее изобретение относится к различным фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением солей кетамина памоата. Соли кетамина памоата могут быть кристаллической формой или аморфной формой кетамина памоата, имеющей стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1,.In view of the above, the present invention relates to various pharmaceutical compositions with a delayed release of ketamine pamoate salts. The ketamine pamoate salts can be a crystalline form or an amorphous form of ketamine pamoate having a stoichiometric ratio of ketamine and pamoate of 2:1,.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина может представлять собой R,S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула I), S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула II), R-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1 (Формула III), R- или S-кетамин памоата, имеющий стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1 (Формула IV) или любую их комбинацию:According to embodiments of the present invention, the pamoate salt of ketamine may be R,S-ketamine pamoate having a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 2:1 (Formula I), S-ketamine pamoate having a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 2:1 (Formula II), R-ketamine pamoate having a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 2:1 (Formula III), R- or S-ketamine pamoate having a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 1:1 (Formula IV), or any combination thereof:
Формула I (R, S-кетамин памоат, соотношение 2:1),Formula I (R,S-ketamine pamoate, 2:1 ratio),
Формула II (S-кетамин памоат, соотношение 2:1),Formula II (S-ketamine pamoate, 2:1 ratio),
Формула III (R-кетамин памоат, соотношение 2:1),Formula III (R-ketamine pamoate, 2:1 ratio),
Формула IV (R- или S-кетамина памоата, соотношение 1:1).Formula IV (R- or S-ketamine pamoate, 1:1 ratio).
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма кетамина памоата представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 22,2, 25,2 и 30,3 (±0,2 2θ).According to embodiments of the present invention, the crystalline form of ketamine pamoate is represented by an X-ray powder diffraction (XRD) pattern comprising one or more 2θ values selected from 6.0, 10.7, 11.6, 12.0, 13.0, 14.7, 15.0, 22.2, 25.2 and 30.3 (±0.2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R,S-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12.0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 и 36,6 (±0,2 2θ).In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt is R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio) in a crystalline form represented by a PDP comprising one or more 2θ values selected from 6.0, 8.6, 10.7, 11.6, 12.0, 13.0, 14.7, 15.0, 15.3, 17.9, 18.6, 19.6, 20.0, 21.1, 21.6, 22.2, 23.3, 24.4, 25.2, 25.9, 26.9, 28.6, 29.7, 30.3, 32.4, 34.0 and 36.6 (±0.2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой S-кетамин памоат (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt is S-ketamine pamoate (2:1 ratio) in a crystalline form represented by a PDP comprising one or more 2θ values selected from 6.0, 10.8, 11.7, 12.0, 12.6, 13.1, 14.6, 15.1, 18.2, 19.2, 19.7, 20.1, 22.0, 22.8, 23.3, 23.7, 24.1, 24.7, 25.2, 27.3, 30.1, 31.6, 45.4, 56.4 and 75.2 (±0.2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R-кетамин памоата (соотношение 2:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 и 75,2 (±0,2 2θ).In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt is R-ketamine pamoate (2:1 ratio) in a crystalline form represented by a PDP comprising one or more 2θ values selected from 6.0, 10.8, 11.7, 12.0, 12.6, 13.1, 14.6, 15.0, 18.2, 19.3, 19.7, 20.6, 22.0, 22.9, 23.6, 24.1, 24.7, 25.2, 25.9, 27.3, 30.1, 31.6, 45.4, 56.4 and 75.2 (±0.2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина представляет собой R- или S-кетамин памоата (соотношение 1:1) в кристаллической форме, представленной ПРД, включающей одно или несколько значений 2θ, выбранных из 6,0, 7,5, 8,6, 9.4, 10,7, 11,1, 11,6, 12,1, 13,0, 14,7, 15,0, 15,5, 17,9, 18,6, 19,3, 20,0, 20,7, 21,1, 21,6, 22,3, 23,1, 23,4, 24,3, 25,0, 26,2, 26,9, 28,6, 29,8, 30,3, 31,1, 32,4, 33,3, 33,9, 36,6 и 37,4 (±0,2 2θ).In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt is R- or S-ketamine pamoate (1:1 ratio) in a crystalline form represented by a PDP comprising one or more 2θ values selected from 6.0, 7.5, 8.6, 9.4, 10.7, 11.1, 11.6, 12.1, 13.0, 14.7, 15.0, 15.5, 17.9, 18.6, 19.3, 20.0, 20.7, 21.1, 21.6, 22.3, 23.1, 23.4, 24.3, 25.0, 26.2, 26.9, 28.6, 29.8, 30.3, 31.1, 32.4, 33.3, 33.9, 36.6 and 37.4 (±0.2 2θ).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения памоатная соль кетамина находится в кристаллической форме, представленной ПРД, по существу соответствующей дифрактограмме, показанной на фиг. 1, фиг. 2, фиг. 3 или фиг. 7.In some embodiments of the present invention, the pamoate salt of ketamine is in a crystalline form represented by a XRD pattern substantially corresponding to the diffraction pattern shown in Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3, or Fig. 7.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит памоатную соль кетамина и её фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, декановой кислоты, линолевой кислоты, N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия, полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и любой их комбинации.According to embodiments of the present invention, a sustained release pharmaceutical composition comprises ketamine pamoate salt and a pharmaceutically acceptable carrier thereof. In some embodiments of the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of palmitic acid, oleic acid, stearic acid, decanoic acid, linoleic acid, N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, ethanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, isopropanol, glycerol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylacetamide, propylene glycol, dimethyl glycol, benzyl alcohol, polyethylene glycol 4000 (PEG4000), polysorbate 80 (Tween 80), sodium carboxymethylcellulose, sodium chloride, polylactic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, and any combination thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может представлять собой инъекционную водную суспензию, инъекционный раствор или инъекционную матричную систему доставки.According to embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition may be an injectable aqueous suspension, an injectable solution, or an injectable matrix delivery system.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную водную суспензию, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween 80), карбоксиметилцеллюлозы натрия, хлорида натрия или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционную водная суспензия настоящего изобретения имеет средний размер частиц (d50) менее 20 мкм и удельную площадь поверхности более 300 м2/г.In some embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition is an injectable aqueous suspension comprising ketamine pamoate and its pharmaceutically acceptable carrier selected from the group consisting of polyethylene glycol 4000 (PEG4000), polysorbate 80 (Tween 80), sodium carboxymethylcellulose, sodium chloride, or any combination thereof. In some embodiments, the injectable aqueous suspension of the present invention has an average particle size (d50) of less than 20 μm and a specific surface area of greater than 300 m2 /g.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционный раствор, содержащий кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, этилацетата, этанола, бутанола, 2-бутанола, изобутанола, изопропанола, глицерина, бензилбензоата, диметилсульфоксида, N,N-диметилацетамида, пропиленгликоля, диметилгликоля, бензилового спирта или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционный раствор настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одну из следующих кислот: пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, декановую кислоту и линолевую кислоту.In some embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition is an injection solution comprising ketamine pamoate and its pharmaceutically acceptable carrier selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, ethanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, isopropanol, glycerol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylacetamide, propylene glycol, dimethyl glycol, benzyl alcohol or any combination thereof. In some embodiments, the injection solution of the present invention may further comprise at least one of the following acids: palmitic acid, oleic acid, stearic acid, decanoic acid and linoleic acid.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную матричную систему доставки, содержащую кетамин памоата и её фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекционная матричная система доставки настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно из следующих веществ: N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.In some embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition is an injectable matrix delivery system comprising ketamine pamoate and a pharmaceutically acceptable carrier thereof selected from the group consisting of polylactic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, or a combination thereof. In some embodiments, the injectable matrix delivery system of the present invention may further comprise at least one of the following substances: N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, ethanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, isopropanol, glycerol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylacetamide, propylene glycol, dimethyl glycol, benzyl alcohol, or any combination thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения кетамин памоата присутствует в фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в концентрации от 1% до 99%, от 5% до 90%, от 5% до 60%, от 10% до 60% или от 15% до 40% (мас./мас.).According to embodiments of the present invention, ketamine pamoate is present in the sustained release pharmaceutical composition at a concentration of 1% to 99%, 5% to 90%, 5% to 60%, 10% to 60%, or 15% to 40% (w/w).
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением представляет собой инъекционную композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением составлена для подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции.According to embodiments of the present invention, the sustained-release pharmaceutical composition is an injectable composition. In some embodiments, the sustained-release pharmaceutical composition is formulated for subcutaneous, intramuscular, or intradermal injection.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением обладает термостойкостью.According to embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition has heat stability.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может также содержать один или несколько дополнительных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент выбран из группы, состоящей из смачивающего агента, суспендирующего агента, агента, регулирующего тоничность, агента, регулирующего рН, буферного агента, антиоксиданта, консерванта и любой их комбинации.According to embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition may also contain one or more additional agents. In some embodiments, the additional agent is selected from the group consisting of a wetting agent, a suspending agent, a tonicity adjusting agent, a pH adjusting agent, a buffering agent, an antioxidant, a preservative, and any combination thereof.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.The present invention also relates to a method of treating a disease or pathological condition using the above-mentioned sustained-release pharmaceutical composition. According to embodiments of the present invention, this method comprises administering to a subject in need thereof a sustained-release pharmaceutical composition.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из заболевания центральной нервной системы, депрессии, противовоспалительного действия, боли и любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства (БДР), терапевтически резистентной депрессии (ТРД), суицидальных мыслей, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройства аутистического спектра, шума в ушах, рефракторной хронической мигрени, астмы, тревоги, расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, расстройства, связанного с употреблением алкоголя, расстройства пищевого поведения, рефракторного эпилептического статуса, ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза и любой их комбинации.According to embodiments of the present invention, the disease or pathological condition is selected from the group consisting of a central nervous system disease, depression, anti-inflammatory effect, pain, and any combination thereof. In some embodiments, the disease or pathological condition is selected from the group consisting of major depressive disorder (MDD), treatment-resistant depression (TRD), suicidal ideation, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD), autism spectrum disorder, tinnitus, refractory chronic migraine, asthma, anxiety, substance use disorder, alcohol use disorder, eating disorder, refractory status epilepticus, cerebral ischemia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and any combination thereof.
Настоящее изобретение также относится способу анестезии нуждающегося в этом субъекта с применением вышеуказанной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения этот способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением.The present invention also relates to a method of anesthetizing a subject in need thereof using the above-mentioned sustained-release pharmaceutical composition. According to embodiments of the present invention, the method comprises administering the sustained-release pharmaceutical composition to the subject.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения после введения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением демонстрирует профиль устойчивого высвобождения, продолжающийся 72 часа, например одну неделю, две недели, три недели или один месяц.According to embodiments of the present invention, after administration, the sustained release pharmaceutical composition exhibits a sustained release profile lasting 72 hours, such as one week, two weeks, three weeks, or one month.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of R,S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of R-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 4 shows the powder X-ray diffraction pattern of R,S-ketamine pamoate (amorphous form, ratio 2:1).
На фиг. 5 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 5 shows the powder X-ray diffraction pattern of S-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio).
На фиг. 6 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 6 shows the powder X-ray diffraction pattern of R-ketamine pamoate (amorphous form, ratio 2:1).
На фиг. 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).Fig. 7 shows the powder X-ray diffraction pattern of R- or S-ketamine pamoate (crystalline form, 1:1 ratio).
На фиг. 8 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 8 shows the 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of R,S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 9 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 9 shows the 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 10 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 10 shows the 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of R-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 11 показан спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).Fig. 11 shows the 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of R- or S-ketamine pamoate (crystalline form, 1:1 ratio).
На фиг. 12 показан спектр 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 12 shows the 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 13 показан спектр 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 13 shows the 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of R-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 14 показан инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 14 shows the Fourier transform infrared (FTIR) spectrum of S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 15 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 15 shows the FTIR spectrum of R-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 16 показан FTIR-спектр S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 16 shows the FTIR spectrum of S-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio).
На фиг. 17 показан FTIR-спектр R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 17 shows the FTIR spectrum of R-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio).
На фиг. 18 показан FTIR-спектр R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 18 shows the FTIR spectrum of R,S-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio).
На фиг. 19 показан FTIR-спектр R- или S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 1:1).Fig. 19 shows the FTIR spectrum of R- or S-ketamine pamoate (amorphous form, 1:1 ratio).
На фиг. 20 показана картина дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) R,S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 20 shows the differential scanning calorimetry (DSC) pattern of R,S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 21 показана картина ДСК S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 21 shows the DSC pattern of S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 22 показана картина ДСК R-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1).Fig. 22 shows the DSC pattern of R-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio).
На фиг. 23 показана картина ДСК R- или S-кетамин памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1).Fig. 23 shows the DSC pattern of R- or S-ketamine pamoate (crystalline form, 1:1 ratio).
На фиг. 24 показана картина ДСК S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 24 shows the DSC pattern of S-ketamine pamoate (amorphous form, ratio 2:1).
На фиг. 25 показана картина ДСК R-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 25 shows the DSC pattern of R-ketamine pamoate (amorphous form, ratio 2:1).
На фиг. 26 показана картина ДСК R,S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1).Fig. 26 shows the DSC pattern of R,S-ketamine pamoate (amorphous form, ratio 2:1).
На фиг. 27 показана истинная скорость растворения R,S-кетамин памоата (кристаллической формы) в среде с различными значениями рН.Fig. 27 shows the true dissolution rate of R,S-ketamine pamoate (crystalline form) in a medium with different pH values.
На фиг. 28 показана истинная скорость растворения R,S-кетамина гидрохлорида в среде с различными значениями рН.Fig. 28 shows the true dissolution rate of R,S-ketamine hydrochloride in a medium with different pH values.
На фиг. 29 показана истинная скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамин памоата, R-кетамин памоата и R,S-кетамин памоата в среде со значением pH 7,4.Fig. 29 shows the true dissolution rate of the crystalline and amorphous forms of S-ketamine pamoate, R-ketamine pamoate and R,S-ketamine pamoate in a medium with a pH of 7.4.
На фиг. 30 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кетамин памоата после нагревания (121°С) в течение 4 часов.Fig. 30 shows the powder X-ray diffraction pattern of ketamine pamoate after heating (121°C) for 4 hours.
На фиг. 31 показана картина ДСК кетамин памоата до и после нагревания (121°С) в течение 4 часов.Fig. 31 shows the DSC pattern of ketamine pamoate before and after heating (121°C) for 4 hours.
На фиг. 32 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.Fig. 32 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of SL01 composition at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats.
На фиг. 33 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.Fig. 33 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of SL02 composition at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats.
На фиг. 34 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL03 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.Fig. 34 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of SL03 composition at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats.
На фиг. 35 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.Fig. 35 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of AS01 composition at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats.
На фиг. 36 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL02 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.Figure 36 shows mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of SL02 at a dose of 3 mg ketamine/kg in minipigs.
На фиг. 37 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.Figure 37 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of SL04 at a dose of 6 mg ketamine/kg in minipigs.
На фиг. 38 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS02 в дозе 6 мг кетамина/кг у мини-свиней.Figure 38 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of AS02 at a dose of 6 mg ketamine/kg in minipigs.
На фиг. 39 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после внутримышечной инъекции композиции AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.Figure 39 shows the mean plasma ketamine levels following intramuscular injection of AS03 at a dose of 10.3 mg ketamine/kg in minipigs.
На фиг. 40 показаны средние уровни кетамина в плазме крови после подкожной инъекции композиции AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг у мини-свиней.Fig. 40 shows the mean plasma ketamine levels following subcutaneous injection of AS05 at a dose of 3 mg ketamine/kg in minipigs.
На фиг. 41 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крыс.Figure 41 shows the mean ketamine release profiles following subcutaneous injection of formulations SL01, SL02, SL03, and AS01 at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats.
На фиг. 42 показаны средние профили высвобождения кетамина после подкожной инъекции композиций SL02 и AS05 в дозе 3 мг кетамина/кг, подкожной инъекции композиций AS02 и SL04 в дозе 6 мг кетамина/кг и внутримышечной инъекции композиций AS03 в дозе 10,3 мг кетамина/кг у мини-свиней.Figure 42 shows the mean release profiles of ketamine following subcutaneous injection of compositions SL02 and AS05 at a dose of 3 mg ketamine/kg, subcutaneous injection of compositions AS02 and SL04 at a dose of 6 mg ketamine/kg, and intramuscular injection of compositions AS03 at a dose of 10.3 mg ketamine/kg in minipigs.
Фиг. 43 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую протокол эксперимента с животной моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (DEX), для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP). Мышам линии ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX с 1-го по 3-й день после рождения (P1-P3) с уменьшением дозы до 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Лекарственные средства в каждой группе или группе, получавшей физиологический раствор, вводили подкожно на 35-й день (P35, т.е. день введения дозы 0, D0), а тест принудительного плавания (FST) проводили каждые 10 дней со дня введения дозы 1 (D1, P36) до P98. Оценку седативного эффекта также проводили по шкале оценки седативного эффекта от времени сразу после инъекции до дня введения дозы 28 после введения лекарственного средства.Fig. 43 is a diagram illustrating the experimental protocol of an animal model of dexamethasone (DEX)-induced depression-like state to evaluate the antidepressant effects of ketamine HCl (KET), R,S-ketamine pamoate salt (KEP), S-ketamine pamoate salt (S-KEP), and R-ketamine pamoate salt (R-KEP). ICR mice were intraperitoneally injected with saline or DEX from postnatal days 1 to 3 (P1-P3) in decreasing doses to 0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg, and 0.1 mg/kg, respectively. The drugs in each group or the saline group were administered subcutaneously on day 35 (P35, i.e., day of dose 0, D0), and the forced swim test (FST) was performed every 10 days from day of dose 1 (D1, P36) to P98. Sedation was also assessed using the Sedation Rating Scale from the time immediately after injection to day 28 after drug administration.
Фиг. 44 представляет собой график, показывающий антидепрессивное действие кетамина HCl (KET), соли R,S-кетамина памоата (KEP), соли S-кетамина памоата (S-KEP) и соли R-кетамина памоата (R-KEP) в тесте принудительного плавания (FST) с 1-го по 63-й день после введения лекарственного средства. Результаты представлены средним значением ± СКО. Т-критерий Стьюдента используется для группы, получавшей физиологический раствор, по сравнению с другими группами в каждый момент времени. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 и ****p < 0,0001 указывают на значимые различия.Fig. 44 is a graph showing the antidepressant effects of ketamine HCl (KET), R,S-ketamine pamoate salt (KEP), S-ketamine pamoate salt (S-KEP), and R-ketamine pamoate salt (R-KEP) in the forced swim test (FST) from day 1 to day 63 after drug administration. The results are presented as mean ± SEM. Student's t-test is used for the saline group compared with other groups at each time point. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, and ****p < 0.0001 indicate significant differences.
Фиг. 45 представляет собой график, показывающий оценки седативного эффекта у мышей, получавших физиологический раствор (группа физиологического раствора), кетамина HCl (KET), соль R,S-кетамина памоата (KEP), соль S-кетамина памоата (S-KEP) и соль R-кетамина памоата (R-KEP) с момента времени сразу после инъекции до 28-го дня введения дозы.Fig. 45 is a graph showing the sedation scores in mice treated with saline (saline group), ketamine HCl (KET), R,S-ketamine pamoate salt (KEP), S-ketamine pamoate salt (S-KEP), and R-ketamine pamoate salt (R-KEP) from the time immediately after injection to day 28 of dosing.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Следующие примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может легко понять другие преимущества и эффекты настоящего изобретения на основе раскрытия описания. Настоящее изобретение также может быть реализовано или применено, как описано в различных примерах. Можно модифицировать или изменить вышеприведенные примеры для осуществления настоящего изобретения, не нарушая его объема, для различных аспектов и применений.The following examples are used to illustrate the present invention. A person skilled in the art can easily understand other advantages and effects of the present invention based on the disclosure of the description. The present invention can also be implemented or applied as described in various examples. It is possible to modify or change the above examples to implement the present invention without violating its scope, for various aspects and applications.
Кроме того, следует отметить, что используемые в настоящем изобретении формы единственного числа существительных включают в себя и множественное число, если только они прямо и недвусмысленно не ограничены ссылкой на единственное число. Термин «или» используется взаимозаменяемо с термином «и/или», если контекст явно не указывает на иное.It should also be noted that singular forms of nouns used in the present invention include the plural, unless they are expressly and unambiguously limited by reference to the singular. The term "or" is used interchangeably with the term "and/or", unless the context clearly indicates otherwise.
Настоящее изобретение относится к композициям солей кетамина памоата, имеющим профили длительного высвобождения после введения однократной дозы и демонстрирующим минимальное начальное высвобождение. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата применима для лечения заболеваний центральной нервной системы, депрессии, боли или противовоспалительного действия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата представляет собой кристаллическую форму или аморфную форму R,S-кетамина памоата, S-кетамина памоата или R-кетамина памоата. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соль кетамина памоата, имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 2:1, кетамина памоата имеет стехиометрическое соотношение кетамина и памоата 1:1, или их комбинацию.The present invention relates to ketamine pamoate salt compositions having sustained release profiles after single dose administration and demonstrating minimal initial release. According to embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt composition is useful for treating central nervous system disorders, depression, pain, or anti-inflammatory effects. In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt is a crystalline form or an amorphous form of R,S-ketamine pamoate, S-ketamine pamoate, or R-ketamine pamoate. In some embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt has a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 2:1, ketamine pamoate has a stoichiometric ratio of ketamine to pamoate of 1:1, or a combination thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композиция соли кетамина памоата представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, содержащую кристаллическую форму или аморфную форму соли кетамина памоата и её фармацевтически приемлемый носитель.According to embodiments of the present invention, the ketamine pamoate salt composition is a sustained release pharmaceutical composition comprising a crystalline form or an amorphous form of ketamine pamoate salt and a pharmaceutically acceptable carrier thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может содержать памоатную соль кетамина в любой подходящей концентрации, такой как от 1% до 99%, от 1% до 90%, от 5% до 90%, от 5% до 80%. %, от 5% до 70%, от 5% до 60%, от 10% до 70%, от 10% до 60%, от 15% до 50% и от 15% до 40% (мас./мас.). Следует отметить, что, когда в настоящем изобретении раскрывается числовой диапазон, подразумевается, что он включает в себя все числа в пределах этого диапазона, как если бы каждое из этих чисел было раскрыто отдельно.According to embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition may comprise the pamoate salt of ketamine in any suitable concentration, such as from 1% to 99%, from 1% to 90%, from 5% to 90%, from 5% to 80%, from 5% to 70%, from 5% to 60%, from 10% to 70%, from 10% to 60%, from 15% to 50%, and from 15% to 40% (w/w). It should be noted that when a numerical range is disclosed herein, it is intended to include all numbers within that range, as if each of those numbers were separately disclosed.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водного раствора, который содержит биосовместимый растворитель в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Биосовместимый растворитель может представлять собой органический растворитель, включая без ограничений N-метил-2-пирролидон, этилацетат, этанол, бутанол, 2-бутанол, изобутанол, изопропанол, глицерин, бензилбензоат, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, диметилгликоль, бензиловый спирт или любую их комбинацию.According to embodiments of the present invention, a sustained release pharmaceutical composition can be prepared as an aqueous solution that contains a biocompatible solvent as a pharmaceutically acceptable carrier. The biocompatible solvent can be an organic solvent, including but not limited to N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, ethanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, isopropanol, glycerol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylacetamide, propylene glycol, dimethyl glycol, benzyl alcohol, or any combination thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде водной суспензии, которая содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ PEG4000, Tween 80, карбоксиметилцеллюлозу натрия, хлорид натрия или любую их комбинацию.According to embodiments of the present invention, the sustained release pharmaceutical composition can be prepared as an aqueous suspension that contains at least one of the following substances: PEG4000, Tween 80, sodium carboxymethylcellulose, sodium chloride, or any combination thereof.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением может быть приготовлена в виде матричной системы доставки, которая содержит матрикс с контролируемым высвобождением в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Матрикс с контролируемым высвобождением может содержать полимолочную кислоту, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты или их комбинацию.According to embodiments of the present invention, a sustained release pharmaceutical composition can be prepared as a matrix delivery system that contains a controlled release matrix as a pharmaceutically acceptable carrier. The controlled release matrix can contain polylactic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, or a combination thereof.
Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением настоящего изобретения может дополнительно содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, агент, регулирующий тоничность, агент, регулирующий рН, буферный агент, антиоксидант, консервант и любую их комбинацию.The sustained release pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a wetting agent, a suspending agent, a tonicity adjusting agent, a pH adjusting agent, a buffering agent, an antioxidant, a preservative, and any combination thereof.
Различные композиции настоящего изобретения не имеют нежелательного начального резкого высвобождения и могут демонстрировать профиль замедленного высвобождения в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше. Композиции без значительного начального высвобождения солей кетамина памоата могут не только снизить риск некоторых системных побочных эффектов, например, сужения зрачков, седативного эффекта, гипотензии и угнетения дыхания, но также уменьшить нагрузку на медицинских работников по частому наблюдению за пациентами. Кроме того, композиции солей кетамина памоата демонстрируют высокую биодоступность, фармацевтически эффективную концентрацию в плазме крови в течение, по меньшей мере, одной недели и минимальный риск местных побочных реакций.Various compositions of the present invention do not have an undesirable initial sharp release and can exhibit a sustained release profile for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months or longer. Compositions without a significant initial release of ketamine pamoate salts can not only reduce the risk of certain systemic side effects, such as pupillary constriction, sedation, hypotension and respiratory depression, but also reduce the burden on health care workers to frequently monitor patients. In addition, the ketamine pamoate salt compositions exhibit high bioavailability, pharmaceutically effective plasma concentrations for at least one week and a minimal risk of local adverse reactions.
Для иллюстрации настоящего изобретения используются различные примеры. Приведенные ниже примеры не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.Various examples are used to illustrate the present invention. The following examples should not be considered as limiting the scope of the present invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Процесс получения S-кетамина памоата и R-кетамина памоата показан на Схеме 1 ниже.The process for producing S-ketamine pamoate and R-ketamine pamoate is shown in Scheme 1 below.
Схема 1Scheme 1
Пример 1: Получение свободного основания R,S-кетамина (1)Example 1: Preparation of the free base of R,S-ketamine (1)
10 г R,S-кетамина гидрохлорида растворяли в 100 мл воды, а затем при перемешивании в течение 10 мин добавляли 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 2). Разделенные органические слои объединяли и перегоняли при пониженном давлении с получением свободного основания R,S-кетамина (1).10 g of R,S-ketamine hydrochloride was dissolved in 100 ml of water, and then 150 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added with stirring for 10 min. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (100 ml x 2). The separated organic layers were combined and distilled under reduced pressure to give the free base of R,S-ketamine (1).
Пример 2: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2)Example 2: Preparation of the salt (-)-O,O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid of R-ketamine (2)
Ди-п-толуоил-L-винную кислоту (13 г, 33,6 ммоль) и свободное основание R,S-кетамина (8 г, 33,6 ммоль) растворяли в этаноле (160 мл) при перемешивании в течение 5 мин. К раствору по каплям добавляли 10 мл воды при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа для получения осадка. Раствор фильтрата собирали после фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл 60%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H2O = 3:2) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа с получением твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), оптического вращения, спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O’-ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления (m.p.) и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:Di-p-toluoyl-L-tartaric acid (13 g, 33.6 mmol) and R,S-ketamine free base (8 g, 33.6 mmol) were dissolved in ethanol (160 mL) under stirring for 5 min. To the solution, 10 mL of water was added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour to obtain a precipitate. The filtrate solution was collected after suction filtration and dried in vacuo. The residue was dissolved in 100 mL of 60% ethanol solution (i.e., EtOH: H2O = 3:2) at 60 °C and cooled to room temperature over 1 hour to obtain a solid, followed by drying in vacuo. The obtained powder was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC), differential scanning calorimetry (DSC), optical rotation, nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum and literature information. The characterization of (-)-O,O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt of R-ketamine (2) was confirmed by specific rotation, melting point (mp) and chiral purity by HPLC, as shown below:
m.p. = 133,5-141,3°C, [α]25°D = -75°, c = 1.0, диметилформамид, хиральная чистота = 98,4%. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7,87 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 7,68 (d, 1H, J = 6,8 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H).mp = 133.5-141.3°C, [α] 25 ° D = -75°, c = 1.0, dimethylformamide, chiral purity = 98.4%. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.87 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 5.74 (s, 2H), 2.66-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.58 (m, 6H).
Пример 3: Получение соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3)Example 3: Preparation of (-)-O,O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt of S-ketamine (3)
Осадок из Примера 2 сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 100 мл 40%-ного раствора этанола (т.е. EtOH:H2O = 2:3) при температуре 60°C и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа для получения твердого вещества с последующей сушкой в вакууме. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, спектра ЯМР и информации из литературы. Характеристика соли (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) была подтверждена удельным вращением, температурой плавления и хиральной чистотой ВЭЖХ, как показано ниже:The residue from Example 2 was dried under reduced pressure. The solid was dissolved in 100 mL of 40% ethanol solution (i.e., EtOH:H2O = 2:3) at 60°C and cooled to room temperature for 1 hour to obtain a solid, followed by drying in vacuo. The obtained powder was analyzed by HPLC, DSC, optical rotation, NMR spectrum and literature information. The characterization of (-)-O,O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt of S-ketamine (3) was confirmed by specific rotation, melting point and chiral purity by HPLC, as shown below:
m.p. = 157,1-163,3°C, [α]25°D = -108°, c = 1,0, диметилформамид, хиральная чистота = 100%, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7,87 (d, 4H, J = 7,6 Гц), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Гц), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Гц), 5,74 (s, 2H), 2,64-2,31 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,91-1,59 (m, 6H).mp = 157.1-163.3°C, [α] 25 ° D = -108°, c = 1.0, dimethylformamide, chiral purity = 100%, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.87 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 5.74 (s, 2H), 2.64-2.31 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.59 (m, 6H).
Пример 4: Получение памоатной соли R-кетамина (6) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)Example 4: Preparation of R-ketamine pamoate salt (6) (crystalline form, 2:1 ratio)
Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты R-кетамина (2) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре 2-10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением R-кетамина гидрохлорида (4). R-кетамина гидрохлорид (4) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток растворяли в этаноле при перемешивании при температуре 60°С и перекристаллизовывали при понижении температуры. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, инфракрасной спектроскопии (ИК), рентгеновской дифрактограммы (РД) и спектров ЯМР. Характеристика кристаллической формы соли R-кетамина памоата (6) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата (6) [α]25°D = +67°.R-ketamine di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt (2) was dissolved in tenfold tetrahydrofuran (THF) solution with stirring at 2-10°C. Hydrochloride (37%) was added to the solution to form a precipitate, and then the precipitate was collected by suction filtration to obtain R-ketamine hydrochloride (4). R-ketamine hydrochloride (4) and disodium pamoate were dissolved separately in tenfold amount of water. After that, water was distilled off from the reaction mixture by decompression. The residue was dissolved in ethanol with stirring at 60°C and recrystallized by decreasing the temperature. The obtained powder was analyzed by HPLC, DSC, infrared spectroscopy (IR), X-ray diffraction pattern (XRD) and NMR spectra. The characterization of the crystalline form of R-ketamine pamoate salt (6) was confirmed by the results of analysis and the specific rotation of R-ketamine pamoate salt (6) [α] 25 ° D = +67°.
Пример 5: Получение S-кетамина памоата (7) (кристаллическая форма, соотношение 2:1)Example 5: Preparation of S-ketamine pamoate (7) (crystalline form, 2:1 ratio)
Соль ди-п-толуоил-L-винной кислоты S-кетамина (3) растворяли в десятикратном растворе тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при температуре от 2°С до 10°С. К раствору добавляли гидрохлорид (37%) с получением осадка, а затем осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением S-кетамина гидрохлорида (5). S-кетамина гидрохлорид (5) и динатрия памоат растворяли по отдельности в десятикратном количестве воды. После этого из реакционной смеси при помощи декомпрессии отгоняли воду. Остаток перекристаллизовывали при перемешивании в этаноле при температуре 60°С и выделяли вакуумной фильтрацией. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика кристаллической формы соли S-кетамина памоата (7) была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата (7) [α]25°D = -67°.S-ketamine di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt (3) was dissolved in tenfold tetrahydrofuran (THF) solution with stirring at a temperature of 2°C to 10°C. Hydrochloride (37%) was added to the solution to form a precipitate, and then the precipitate was collected by suction filtration to obtain S-ketamine hydrochloride (5). S-ketamine hydrochloride (5) and disodium pamoate were dissolved separately in tenfold amount of water. After that, water was distilled off from the reaction mixture by decompression. The residue was recrystallized in ethanol with stirring at a temperature of 60°C and isolated by vacuum filtration. The resulting powder was analyzed by HPLC, DSC, optical rotation, IR, XRD and NMR spectra. The characterization of the crystalline form of S-ketamine pamoate salt (7) was confirmed by the results of analysis and the specific rotation of S-ketamine pamoate salt (7) [α] 25 ° D = -67°.
Пример 6: Получение R-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)Example 6: Preparation of R-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio)
Соль R-кетамина памоата (6) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли R-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли R-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли R-кетамина памоата [α]25°D = +67°.R-ketamine pamoate salt (6) was dissolved in methanol and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the amorphous form of R-ketamine pamoate salt. The obtained powder was analyzed by HPLC, DSC, optical rotation, IR, XRD and NMR spectra. The characterization of the amorphous form of R-ketamine pamoate salt was confirmed by the analysis results and the specific rotation of R-ketamine pamoate salt [α] 25 ° D = +67°.
Пример 7: Получение S-кетамин памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)Example 7: Preparation of S-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio)
Соль S-кетамина памоата (7) растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной формы соли S-кетамина памоата (аморфной). Полученный порошок анализировали с помощью ВЭЖХ, ДСК, оптического вращения, ИК, РД и ЯМР-спектров. Характеристика аморфной формы соли S-кетамина памоата была подтверждена результатами анализа и удельным вращением соли S-кетамина памоата [α]25°D = -67°.S-ketamine pamoate salt (7) was dissolved in methanol and the solvent was removed under reduced pressure to obtain amorphous form of S-ketamine pamoate salt (amorphous). The obtained powder was analyzed by HPLC, DSC, optical rotation, IR, XRD and NMR spectra. The characterization of amorphous form of S-ketamine pamoate salt was confirmed by the analysis results and the specific rotation of S-ketamine pamoate salt [α] 25 ° D = -67°.
Пример 8: Получение R,S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 2:1)Example 8: Preparation of R,S -ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio)
Кетамин HCl (20 г, 72,9 ммоль) и моногидрат динатрия памоата (15 г, 33,3 ммоль) растворяли в 65% водном растворе этанола (350 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре 70°С в течение 30 минут. Затем смесь постепенно охлаждали до температуры окружающей среды на бане со льдом. После этого смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.Ketamine HCl (20 g, 72.9 mmol) and disodium pamoate monohydrate (15 g, 33.3 mmol) were dissolved in 65% aqueous ethanol (350 mL) in a round-bottomed flask. The mixture was continuously stirred at 70 °C for 30 min. Then, the mixture was gradually cooled to ambient temperature in an ice bath. After that, the mixture was continuously stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the powder was collected and dried under reduced pressure. The resulting powder was analyzed by DSC, IR, XRD and NMR spectra.
Пример 9: Получение R,S-кетамина памоата (аморфная форма, соотношение 2:1)Example 9: Preparation of R,S-ketamine pamoate (amorphous form, 2:1 ratio)
Твёрдое вещество, собранное в Примере 8, растворяли в метаноле. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили с получением аморфной формы соли R,S-кетамина памоата. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.The solid collected in Example 8 was dissolved in methanol. The solvent was removed under reduced pressure and dried to give an amorphous form of R,S-ketamine pamoate salt. The resulting powder was analyzed by DSC, IR, XRD, and NMR spectra.
Пример 10: Получение R- или S-кетамина памоата (кристаллическая форма, соотношение 1:1)Example 10: Preparation of R- or S-ketamine pamoate (crystalline form, 1:1 ratio)
Свободное основание кетамина (10 г, 42,1 ммоль) и памовую кислоту (16 г, 41,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2300 мл) и диметилсульфоксиде (100 мл) в круглодонной колбе. Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь фильтровали, порошок собирали и сушили при пониженном давлении. Полученный порошок анализировали с помощью ДСК, ИК, РД и ЯМР-спектров.Ketamine free base (10 g, 42.1 mmol) and pamoic acid (16 g, 41.2 mmol) were dissolved in acetonitrile (2300 mL) and dimethyl sulfoxide (100 mL) in a round-bottomed flask. The mixture was stirred continuously at ambient temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the powder was collected and dried under reduced pressure. The resulting powder was analyzed by DSC, IR, XRD, and NMR.
Пример 11: ПРД-анализExample 11: PRD analysis
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД) получали на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Discover, оснащенном источником излучения CuKα с длиной волны (λ = 1,54056 Å), работающим при 40 кВ и 40 мА.Powder X-ray diffraction (PXRD) patterns were obtained on a Bruker D8 Discover powder X-ray diffractometer equipped with a CuKα radiation source with a wavelength (λ = 1.54056 Å) operating at 40 kV and 40 mA.
Каждый образец сканировали между 2° и 80° по 2θ с размером шага 0,02° по 2θ и скоростью сканирования 0,6 секунды/шаг. Угловые положения пиков в 2θ и соответствующие данные I/Io для всех кристаллических форм пиков соли кетамина памоата с интенсивностью, равной или превышающей 10% от наибольшего пика, представлены в Таблице 1.Each sample was scanned between 2° and 80° in 2θ with a step size of 0.02° in 2θ and a scan rate of 0.6 seconds/step. The angular positions of the peaks in 2θ and the corresponding I/Io data for all crystalline forms of ketamine pamoate salt peaks with an intensity equal to or greater than 10% of the largest peak are presented in Table 1.
Кристаллические формы R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) были охарактеризованы порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), и результаты представлены на Фигурах 1-7.Crystalline forms of R- or S-ketamine pamoate (1:1 ratio), R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio), S-ketamine pamoate (2:1 ratio) and R-ketamine pamoate (2:1 ratio) were characterized by powder X-ray diffraction (PXRD) patterns, and the results are shown in Figures 1-7.
Таблица 1. Пики рентгеновской дифракции кристаллических форм солей кетамина памоатаTable 1. X-ray diffraction peaks of crystalline forms of ketamine pamoate salts
(Кристаллическая форма, соотношение 1:1)R- or S-ketamine pamoate
(Crystalline form, 1:1 ratio)
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1)R,S-ketamine pamoate
(Crystalline form, 2:1 ratio)
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1)S-ketamine pamoate
(Crystalline form, 2:1 ratio)
(Кристаллическая форма, соотношение 2:1)R-ketamine pamoate
(Crystalline form, 2:1 ratio)
Пример 12: ЯМР-анализExample 12: NMR Analysis
Кристаллические формы памоатовых солей кетамина растворяли в дейтериевом растворителе (ДМСО) и получали спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с использованием ЯМР-спектрометра Bruker Ascend TM 400 МГц.Crystalline forms of ketamine pamoate salts were dissolved in deuterium solvent (DMSO) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained using a Bruker Ascend TM 400 MHz NMR spectrometer.
Характеристика кристаллических форм R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1), R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подтверждали с помощью 1H-ЯМР-спектроскопии (как показано в Таблице 2 и на Фигурах 8-11). Кроме того, кристаллические формы S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) подвергали 13C-ЯМР-спектроскопии, и химические сдвиги выражали в м.д. (как показано в Таблице 3 и на Фигурах 12 и 13).The characterization of the crystalline forms of R- or S-ketamine pamoate (1:1 ratio), R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio), S-ketamine pamoate (2:1 ratio), and R-ketamine pamoate (2:1 ratio) were confirmed by 1 H-NMR spectroscopy (as shown in Table 2 and Figures 8-11). In addition, the crystalline forms of S-ketamine pamoate (2:1 ratio) and R-ketamine pamoate (2:1 ratio) were subjected to 13 C-NMR spectroscopy, and the chemical shifts were expressed in ppm (as shown in Table 3 and Figures 12 and 13).
Таблица 2. Данные 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) кетамина памоатаTable 2. 1 H-NMR data (400 MHz, DMSO) of ketamine pamoate
(Кристалл, соотношение 1:1)R- or S-ketamine pamoate
(Crystal, 1:1 ratio)
(Кристалл, соотношение 2:1)R,S-ketamine pamoate
(Crystal, 2:1 ratio)
(Кристалл, соотношение 2:1)S-ketamine pamoate
(Crystal, 2:1 ratio)
(Кристалл, соотношение 2:1)R-ketamine pamoate
(Crystal, 2:1 ratio)
(δм.д.)Chemical shift
(δm.d.)
Таблица 3. Данные 13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО) кетамина памоатаTable 3. 13C -NMR data (100 MHz, DMSO) of ketamine pamoate
(Кристалл, соотношение 2:1)S-ketamine pamoate
(Crystal, 2:1 ratio)
(Кристалл, соотношение 2:1)R-ketamine pamoate
(Crystal, 2:1 ratio)
(δ м.д.)Chemical shift
(δ ppm)
Пример 13: Анализ инфракрасный спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR)Example 13: Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) Analysis
Полиморфы кетамина памоата были дополнительно охарактеризованы с помощью инфракрасной (ИК) спектроскопии, полученной на диске с использованием системы Bruker FPA-FTIR Vertex 70V, Hyperion 3000, и результаты показаны на Фигурах 14-19. ИК-поглощение (в волновых числах, см-1), достаточное для идентификации кристаллических и аморфных форм соли S-кетамина памоата, соли R-кетамина памоата и соли R,S-кетамина памоата, приведено ниже в Таблице 4.The polymorphs of ketamine pamoate were further characterized by infrared (IR) spectroscopy acquired on a disk using a Bruker FPA-FTIR Vertex 70V, Hyperion 3000 system, and the results are shown in Figures 14-19. The IR absorbance (in wavenumbers, cm -1 ) sufficient to identify the crystalline and amorphous forms of the S-ketamine pamoate salt, R-ketamine pamoate salt, and R,S-ketamine pamoate salt are listed below in Table 4.
Таблица 4. Пики FT-IR кетамина памоата (в волновых числах, см-1)Table 4. FT-IR peaks of ketamine pamoate (in wavenumbers, cm -1 )
Пример 14: ДСК-анализExample 14: DSC analysis
В анализе при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образцы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1), S-кетамина памоата (соотношение 2:1), R-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R - или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) проявляли стеклование приблизительно при температуре 234°С, 212°С, 214°С и 230°С соответственно, что указывает на то, что эти образцы имели кристаллическую форму (Фигуры 20-23). ДСК-анализ образцов S-кетамина памоата (соотношение 2:1) и R-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 210°С и 193°С, что указывает на то, что эти образцы были аморфными (Фигуры 24 и 25). ДСК-анализ образца R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) показал температуру приблизительно 213°С, что указывает на то, что этот образец был аморфным (Фиг. 26).In differential scanning calorimetry (DSC) analysis, R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio), S-ketamine pamoate (2:1 ratio), R-ketamine pamoate (2:1 ratio) and R- or S-ketamine pamoate (1:1 ratio) samples exhibited glass transition temperatures of approximately 234°C, 212°C, 214°C and 230°C, respectively, indicating that these samples were in crystalline form (Figures 20-23). DSC analysis of S-ketamine pamoate (2:1 ratio) and R-ketamine pamoate (2:1 ratio) samples showed temperatures of approximately 210°C and 193°C, indicating that these samples were amorphous (Figures 24 and 25). DSC analysis of a sample of R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio) showed a temperature of approximately 213°C, indicating that this sample was amorphous (Fig. 26).
ДСК-анализ проводили с использованием прибора Mettler Toledo DSC3 в стандартных условиях. ДСК-анализ кристаллических форм кетамина памоата приведен ниже в Таблице 5.DSC analysis was performed using a Mettler Toledo DSC3 instrument under standard conditions. DSC analysis of crystalline forms of ketamine pamoate is given below in Table 5.
Таблица 5. Пики кетамина памоата при анализе методом ДСКTable 5. DSC Peaks of Ketamine Pamoate
Пример 15: Тест на растворимостьExample 15: Solubility test
Растворимость памоатных солей кетамина измеряли на основании руководства Фармакопеи США (USP) и результаты приведены ниже в Таблице 6. Результаты показали, что памоатные соли кетамина плохо растворяются в средах с различными значениями pH. Самая высокая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 1,2 (1,68 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R,S-кетамина памоата при pH 6,8 (0,16 мг/мл). Соль R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) обладала сходными свойствами с солью R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) по растворимости, при этом самая высокая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата. (соотношение 1:1) при рН 1,2 (0,72 мг/мл), а самая низкая растворимость наблюдалась у соли R- или S-кетамина памоата (соотношение 1:1) при рН 6,8 (0,07 мг/мл).The solubility of ketamine pamoate salts was measured based on the United States Pharmacopeia (USP) guideline and the results are shown in Table 6 below. The results showed that ketamine pamoate salts were poorly soluble in media with different pH values. The highest solubility was observed for R,S-ketamine pamoate salt at pH 1.2 (1.68 mg/mL) and the lowest solubility was observed for R,S-ketamine pamoate salt at pH 6.8 (0.16 mg/mL). R- or S-ketamine pamoate salt (1:1 ratio) had similar properties to R,S-ketamine pamoate salt (2:1 ratio) in solubility, with the highest solubility observed for R- or S-ketamine pamoate salt. (1:1 ratio) at pH 1.2 (0.72 mg/mL), and the lowest solubility was observed for the R- or S-ketamine pamoate salt (1:1 ratio) at pH 6.8 (0.07 mg/mL).
Кроме того, было обнаружено, что памоатовые соли кетамина плохо растворимы в водном растворе по сравнению с кетамина гидрохлоридом (растворимость: >200 мг/мл в воде).In addition, ketamine pamoate salts were found to be poorly soluble in aqueous solution compared to ketamine hydrochloride (solubility: >200 mg/mL in water).
Таблица 6. Растворимость памоатовых солей кетамина Table 6. Solubility of ketamine pamoate salts
лическаяCrystal-
personal
лическаяCrystal-
personal
лическаяCrystal-
personal
лическаяCrystal-
personal
Пример 16: Исследование скорости растворенияExample 16: Dissolution rate study
Истинную скорость растворения кристаллических и аморфных форм памоатовых солей кетамина определяли с использованием способа определения истинного растворения при помощи вращающегося диска, описанного в главе 1087 Фармакопеи США, в условиях pH среды 1,2, 4,5, 6,8 или 7,4, среднего объема 900 мл, скорости вращения 50 об/мин, температуры среды 37°С и длины волны обнаружения 210 нм. Результаты представлены в Таблицах 7 и 8 и на Фигурах 27-29.The true dissolution rate of the crystalline and amorphous forms of ketamine pamoate salts was determined using the rotating disk true dissolution method described in USP Chapter 1087 under conditions of a medium pH of 1.2, 4.5, 6.8, or 7.4, a mean volume of 900 mL, a rotation speed of 50 rpm, a medium temperature of 37°C, and a detection wavelength of 210 nm. The results are presented in Tables 7 and 8 and Figures 27-29.
Как показано в Таблице 7 и на Фигурах 29 и 30, было замечено, что истинная скорость растворения кристаллической формы R,S-кетамина памоата (соотношение 2:1) уменьшалась по мере увеличения значения pH, и по сравнению с R,S-кетамина гидрохлоридом, R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) имел существенно меньшую скорость растворения в средах с различными значениями рН.As shown in Table 7 and Figures 29 and 30, it was observed that the true dissolution rate of the crystalline form of R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio) decreased as the pH value increased, and compared to R,S-ketamine hydrochloride, R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio) had a significantly slower dissolution rate in media with different pH values.
Кроме того, скорость растворения кристаллической и аморфной форм S-кетамина памоат (соотношение 2:1), R-кетамина памоат (соотношение 2:1) и R,S-кетамина памоат (соотношение 2:1) в среде с pH 7,4 показано в Таблице 8 и на фиг. 29, а классификация растворимости таких памоатовых солей кетамина на основе системы биофармацевтической классификации (BCS) также показана в Таблице 8. Было замечено, что истинная скорость растворения памоатовых солей кетамина была более чем в 80 раз меньше, чем у кетамина гидрохлорида.In addition, the dissolution rate of crystalline and amorphous forms of S-ketamine pamoate (2:1 ratio), R-ketamine pamoate (2:1 ratio) and R,S-ketamine pamoate (2:1 ratio) in a pH 7.4 medium are shown in Table 8 and Fig. 29, and the solubility classification of such ketamine pamoate salts based on the Biopharmaceutical Classification System (BCS) is also shown in Table 8. It was observed that the true dissolution rate of ketamine pamoate salts was more than 80 times slower than that of ketamine hydrochloride.
Таблица 7. Скорости растворения R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R,S-кетамина HCl в различных средахTable 7. Dissolution rates of R,S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio) and R,S-ketamine HCl in various media
* Среднее для трёх образцов.* Average of three samples.
** Содержит в среде 1% полисорбата 20.** Contains 1% polysorbate 20 in the medium.
Таблица 8. Скорость растворения и классификация растворимости (BCS) кетамина памоата в среде с pH 7,4**Table 8. Dissolution rate and solubility classification system (BCS) of ketamine pamoate in a pH 7.4 medium**
* Среднее для трёх образцов.* Average of three samples.
** Содержит в среде 1% полисорбата 20.** Contains 1% polysorbate 20 in the medium.
Пример 17: Получение раствора кетамина памоатаExample 17: Preparation of ketamine pamoate solution
R,S-Кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и вспомогательное вещество добавляли в стеклянный флакон и растворяли в биосовместимом органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон (NMP) и N,N-диметилацетамид. (DMAc). Смесь постоянно перемешивали при температуре окружающей среды или слегка нагревали до растворения всех ингредиентов. Составы полученных фармацевтических растворов перечислены ниже в Таблице 9.R,S-Ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio) and excipient were added to a glass vial and dissolved in a biocompatible organic solvent such as N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and N,N-dimethylacetamide (DMAc). The mixture was continuously stirred at ambient temperature or gently heated until all ingredients were dissolved. The compositions of the resulting pharmaceutical solutions are listed below in Table 9.
Таблица 9. Составы растворов памоатовых солей кетаминаTable 9. Compositions of solutions of ketamine pamoate salts
Пример 18: Приготовление водной суспензии солей кетамина памоатаExample 18: Preparation of an aqueous suspension of ketamine pamoate salts
В колбу по отдельности добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и R-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1) и суспендировали во вспомогательном веществе, которое состояло из полиэтиленгликоля 4000 (PEG4000), полисорбата 80 (Tween80), карбоксиметилцеллюлозы натрия (NaCMC) и/или хлорида натрия (NaCl), растворенных в dd-H2O.R,S-ketamine pamoate (crystalline form, ratio 2:1), S-ketamine pamoate (crystalline form, ratio 2:1) and R-ketamine pamoate (crystalline form, ratio 2:1) were added separately to the flask and suspended in an excipient that consisted of polyethylene glycol 4000 (PEG4000), polysorbate 80 (Tween80), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC) and/or sodium chloride (NaCl) dissolved in dd- H2O .
Водную суспензию перемешивали до однородного состояния обработкой ультразвуком и далее подвергали измельчению. Составы водных суспензий и используемый процесс измельчения перечислены в Таблице 10. Водные суспензии добавляли в стеклянные флаконы для анализа распределения частиц по размерам, который выполняли с помощью лазерного анализатора размера частиц Bettersizer S2-E. Результаты распределения частиц по размерам представлены в Таблице 11.The aqueous suspension was mixed to a homogeneous state by sonication and then subjected to milling. The compositions of the aqueous suspensions and the milling process used are listed in Table 10. The aqueous suspensions were added to glass vials for particle size distribution analysis, which was performed using a Bettersizer S2-E laser particle size analyzer. The particle size distribution results are presented in Table 11.
Таблица 10. Составы и процессы измельчения водных суспензий кетамина памоатаTable 10. Compositions and milling processes of aqueous suspensions of ketamine pamoate
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
Tween 80 (3 мг/мл)PEG4000 (30 mg/ml),
Tween 80 (3 mg/ml)
NaCl (8 мг/мл),
Tween 80 (1 мг/мл)NaCMC (5 mg/ml),
NaCl (8 mg/ml),
Tween 80 (1 mg/ml)
NaCl (8 мг/мл),
Tween 80 (1 мг/мл)NaCMC (5 mg/ml),
NaCl (8 mg/ml),
Tween 80 (1 mg/ml)
NaCl (8 мг/мл)NaCMC (5 mg/ml),
NaCl (8 mg/ml)
NaCl (10 мг/мл)NaCMC (5 mg/ml),
NaCl (10 mg/ml)
Таблица 11. Распределения частиц водных суспензий кетамина памоата по размерамTable 11. Particle size distributions of aqueous suspensions of ketamine pamoate
Пример 19: Получение матричной системы доставки кетамина памоатаExample 19: Preparation of a matrix delivery system for ketamine pamoate
В стеклянный флакон добавляли R,S-кетамина памоат (кристаллическая форма, соотношение 2:1), полимолочную кислоту (PLA) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA) и биосовместимый растворитель, а затем помещают на водяную баню с температурой 50°С при постоянном перемешивании до растворения всех ингредиентов. Смесь убирали с водяной бани и перемешивали при комнатной температуре с образованием раствора (т.е. матричной системы доставки). Композиции матричных систем доставки перечислены ниже в Таблице 12.R,S-ketamine pamoate (crystalline form, 2:1 ratio), polylactic acid (PLA) or poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and biocompatible solvent were added to a glass vial and then placed in a water bath at 50°C with constant stirring until all ingredients were dissolved. The mixture was removed from the water bath and stirred at room temperature to form a solution (i.e., matrix delivery system). The compositions of the matrix delivery systems are listed below in Table 12.
Таблица 12. Композиции матричных систем доставки солей кетамина памоатаTable 12. Compositions of matrix delivery systems for ketamine pamoate salts
* Тип PLGA: соотношение лактидил/гликолидил (LA/GA)* PLGA type: lactidyl/glycolidyl (LA/GA) ratio
Пример 20: Исследование стабильности фармацевтической композиции кетамина памоатаExample 20: Stability study of a pharmaceutical formulation of ketamine pamoate
Для оценки стабильности фармацевтической композиции кетамина памоата при высокой температуре (121°С) использовали стеклянные флаконы фармацевтического типа I (3 мл), резиновые крышки и откидные крышки из алюминия и полипропилена. Далее, композицию AS11, полученную в Примере 18, нагревали до 121°С в печи в течение периода времени от 1 до 4 часов.To evaluate the stability of the pharmaceutical composition of ketamine pamoate at high temperature (121°C), pharmaceutical type I glass vials (3 ml), rubber caps and hinged caps made of aluminum and polypropylene were used. Then, the composition AS11 obtained in Example 18 was heated to 121°C in an oven for a period of time from 1 to 4 hours.
Затем для анализа содержания кетамина и общего количества родственных веществ использовали ВЭЖХ, и результаты показаны в Таблице 13. Кроме того, дополнительно измеряли распределения частиц композиции по размерам, и результаты показаны в Таблице 14.Then, HPLC was used to analyze the content of ketamine and total related substances, and the results are shown in Table 13. In addition, the particle size distributions of the composition were further measured, and the results are shown in Table 14.
Композицию после нагревания в течение 4 часов высушивали вакуумным насосом, и характеризовали порошок при помощи РД и ДСК. Результаты РД-анализа нагретой соли кетамина памоата показан в Таблице 15 и на фиг. 30, а результаты ДСК-анализа нагретой соли кетамина памоата показана на фиг. 31. При сравнении с результатами, полученными в Примере 14, было обнаружено, что соль R,S-кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часов имеет температуру начала стеклования 231,3°С и 231,6°С соответственно.The composition after heating for 4 hours was dried with a vacuum pump, and the powder was characterized by XRD and DSC. The results of XRD analysis of the heated ketamine pamoate salt are shown in Table 15 and Fig. 30, and the results of DSC analysis of the heated ketamine pamoate salt are shown in Fig. 31. When compared with the results obtained in Example 14, it was found that the R,S-ketamine pamoate salt before and after heating for 4 hours has a glass transition onset temperature of 231.3°C and 231.6°C, respectively.
Результат ВЭЖХ показал, что содержание кетамина составляло от 99,7% до 100,8%, и родственные вещества не образовывались. Кроме того, результаты, полученные с помощью анализа распределения частиц по размерам, РД и ДСК, показали, что не было значимой разницы между композицией до и после нагревания. Эти результаты свидетельствуют о том, что суспензия соли кетамина памоата обладает превосходной термостойкостью.The HPLC result showed that the ketamine content was 99.7% to 100.8%, and no related substances were formed. In addition, the results obtained by particle size distribution analysis, XRD and DSC showed that there was no significant difference between the composition before and after heating. These results indicate that the ketamine pamoate salt suspension has excellent thermal stability.
Таблица 13. Анализ и общее количество родственных веществ в композиции кетамина памоата в условиях нагревания (121°С)Table 13. Analysis and total amount of related substances in the ketamine pamoate composition under heating conditions (121°C)
*Н/О: Не обнаружено*N/A: Not found
Таблица 14. Распределение частиц композиции кетамина памоата по размерам в условиях нагревания (121°C)Table 14. Particle size distribution of ketamine pamoate composition under heating conditions (121°C)
Таблица 15. Пики рентгеновской дифракции кетамина памоата до и после нагревания в течение 4 часовTable 15. X-ray diffraction peaks of ketamine pamoate before and after heating for 4 hours
Пример 21: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций солей кетамина памоата у крысExample 21: Pharmacokinetic profiles of pharmaceutical formulations of ketamine pamoate salts in rats
Композиции SL01, SL02, SL03 и AS01, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно самцам крыс линии CD (SD) IGS в дозе 60 мг кетамина/кг. Образцы крови брали из хвостовых вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в замороженном состоянии для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в каждом образце плазмы.Compositions SL01, SL02, SL03 and AS01 prepared in Examples 17 and 18 were injected subcutaneously into male CD (SD) IGS rats at a dose of 60 mg ketamine/kg. Blood samples were collected from the tail veins at the indicated time points. Blood plasma samples were separated by centrifugation and then stored frozen for subsequent analysis. LC-MS/MS was used to analyze the concentration of ketamine in each plasma sample.
Фармакокинетические профили композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 показаны в Таблицах 16-19 и на Фигурах 32-35. Было обнаружено, что композиция SL01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; композиция SL02 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней; композиция SL03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 10 дней; и композиция AS01 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 14 дней.The pharmacokinetic profiles of compositions SL01, SL02, SL03, and AS01 are shown in Tables 16-19 and Figures 32-35. Composition SL01 was found to maintain the ketamine release profile for 10 days; composition SL02 maintained the ketamine release profile for 14 days; composition SL03 maintained the ketamine release profile for 10 days; and composition AS01 maintained the ketamine release profile for 14 days.
Таблица 16. Фармакокинетический профиль композиции SL01 у крысTable 16. Pharmacokinetic profile of SL01 formulation in rats
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 17. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у крысTable 17. Pharmacokinetic profile of SL02 in rats
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 18. Фармакокинетический профиль композиции SL03 у крысTable 18. Pharmacokinetic profile of SL03 composition in rats
Таблица 19. Фармакокинетический профиль композиции AS01 у крысTable 19. Pharmacokinetic profile of the AS01 composition in rats
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Пример 22: Фармакокинетические профили фармацевтических композиций кетамина памоата у мини-свинейExample 22: Pharmacokinetic profiles of pharmaceutical formulations of ketamine pamoate in minipigs
Композиции SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05, полученные в Примерах 17 и 18, инъецировали подкожно (SC) или внутримышечно (IM) мини-свиньям Lanyu (предоставлены PigModel Animal Technology Co., Ltd.). Подробное описание дозировок в исследовании на мини-свиньях приведено ниже в Таблице 20.The compositions SL02, SL04, AS02, AS03 and AS05 obtained in Examples 17 and 18 were injected subcutaneously (SC) or intramuscularly (IM) into Lanyu minipigs (provided by PigModel Animal Technology Co., Ltd.). The detailed dosages in the minipigs study are shown in Table 20 below.
Образцы крови брали из наружных яремных вен в указанные моменты времени. Образцы плазмы крови отделяли центрифугированием, а затем хранили в условиях заморозки для последующего анализа. ЖХ-МС/МС использовали для анализа концентрации кетамина в образцах плазмы крови. Фармакокинетические профили композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 показаны в Таблицах 21-25 и на Фигурах 36-40. Было обнаружено, что композиция AS03 поддерживает профиль высвобождения кетамина в течение 21 дня. Концентрация кетамина в плазме крови после инъекции композиции AS02 была ниже 10 нг/мл в течение от 2 часов до 28 дней.Blood samples were collected from the external jugular veins at the indicated time points. Plasma samples were separated by centrifugation and then stored frozen for later analysis. LC-MS/MS was used to analyze the ketamine concentrations in the plasma samples. The pharmacokinetic profiles of formulations SL02, SL04, AS02, AS03, and AS05 are shown in Tables 21-25 and Figures 36-40. Formulation AS03 was found to maintain the ketamine release profile for 21 days. Plasma ketamine concentrations following injection of formulation AS02 were below 10 ng/mL for periods ranging from 2 hours to 28 days.
Таблица 20. Описание дозировок в исследовании на мини-свиньяхTable 20. Description of doses in the minipig study
Таблица 21. Фармакокинетический профиль композиции SL02 у мини-свинейTable 21. Pharmacokinetic profile of SL02 formulation in minipigs
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 22. Фармакокинетический профиль композиции SL04 у мини-свинейTable 22. Pharmacokinetic profile of SL04 formulation in minipigs
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 23. Фармакокинетический профиль композиции AS02 у мини-свинейTable 23. Pharmacokinetic profile of AS02 formulation in minipigs
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 24. Фармакокинетический профиль композиции AS03 у мини-свинейTable 24. Pharmacokinetic profile of AS03 formulation in minipigs
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Таблица 25. Фармакокинетический профиль композиции AS05 у мини-свинейTable 25. Pharmacokinetic profile of AS05 formulation in minipigs
СКО: среднеквадратическое отклонениеRMS: root mean square deviation
Пример 23: Профили высвобождения инъекционных фармацевтических композиций in vivo у крыс и мини-свинейExample 23: In vivo release profiles of injectable pharmaceutical compositions in rats and minipigs
Согласно фармакокинетическому профилю композиций памоатной соли кетамина у крыс и мини-свиней, измеряли площадь под кривой в определенный момент времени (ППК0-t) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированную от времени 0, до бесконечности (ППК0-∞). Процент высвобождения кетамина далее оценивали по следующей формуле:According to the pharmacokinetic profile of ketamine pamoate salt formulations in rats and minipigs, the area under the curve at a given time (AUC 0-t ) and the area under the plasma concentration-time curve extrapolated from time 0 to infinity (AUC 0-∞ ) were measured. The percentage of ketamine released was then estimated using the following formula:
Профили высвобождения in vivo композиций SL01, SL02, SL03 и AS01 у крыс показаны в Таблице 26 и на фиг. 41. Профили высвобождения in vivo композиций SL02, SL04, AS02, AS03 и AS05 у мини-свиней представлены в Таблице 27 и на фиг. 42. Профили высвобождения у двух видов показали, что композиции солей кетамина памоата могут постоянно высвобождать кетамин в течение различных периодов времени от 10 до 28 дней.The in vivo release profiles of formulations SL01, SL02, SL03 and AS01 in rats are shown in Table 26 and Fig. 41. The in vivo release profiles of formulations SL02, SL04, AS02, AS03 and AS05 in minipigs are shown in Table 27 and Fig. 42. The release profiles in the two species showed that the ketamine pamoate salt formulations can continuously release ketamine over varying periods of time from 10 to 28 days.
Таблица 26. Средние проценты высвобождения кетамина после подкожной инъекции SL01, SL02, SL03 или AS01 в дозе 60 мг кетамина/кг у крысTable 26. Mean percentages of ketamine released after subcutaneous injection of SL01, SL02, SL03 or AS01 at a dose of 60 mg ketamine/kg in rats
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
Таблица 27. Средние проценты высвобождения кетамина после инъекции SL02, SL04, AS02, AS03 или AS05 у мини-свинейTable 27. Mean percentages of ketamine release following injection of SL02, SL04, AS02, AS03 or AS05 in minipigs
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
(n = 3)SKO
(n = 3)
Пример 24: Антидепрессивные эффекты in vivo Example 24: Antidepressant effects in vivo
Животную моделью состояния подобного депрессии, индуцированного дексаметазоном (далее сокращенно DEX), использовали для оценки антидепрессивного действия кетамина HCl (KET), R,S-кетамина памоата (KEP), S-кетамина памоата (S-KEP) и R-кетамина памоата (R-KEP) в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина). Согласно литературным данным, депрессивное поведение наблюдалось у молодых мышей и взрослых мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде. Протокол этого примера показан на фиг. 43 и подробно описан ниже.An animal model of dexamethasone-induced depression-like state (hereinafter abbreviated as DEX) was used to evaluate the antidepressant effects of ketamine HCl (KET), R,S-ketamine pamoate (KEP), S-ketamine pamoate (S-KEP), and R-ketamine pamoate (R-KEP) at an equivalent dose (120 mg/kg ketamine free base). According to the literature, depressive behavior was observed in young mice and adult mice exposed to DEX in the neonatal period. The protocol for this example is shown in Fig. 43 and is described in detail below.
Новорожденным мышам ICR внутрибрюшинно вводили физиологический раствор или DEX в день 1, 2 и 3 после рождения (P1-P3) в дозах 0,5 мг/кг, 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. Мышей, получавших физиологический раствор, называли контрольной группой, а мышей, получавших DEX, разделяли на группы KET, KEP, S-KEP, R-KEP и группу физиологического раствора (n = от 10 до 14 мышей в каждой группе). Мышам групп KET, KEP, S-KEP и R-KEP подкожно вводили препарат KET, композицию AS04, содержащую KEP, композицию AS06, содержащую S-KEP, и композицию AS07, содержащую R-KEP, на 35-й день после рождения, соответственно. Препарат KET представлял собой 20% (вес/вес) кетамина HCl, растворенного в 0,9% физиологическом растворе. Композиции AS04, AS06 и AS07 были получены в Примере 18. Мышам группы, получавшей физиологический раствор, подкожно вводили равные объемы 0,9% физиологического раствора.Neonatal ICR mice were intraperitoneally injected with saline or DEX on postnatal days 1, 2, and 3 (P1-P3) at doses of 0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg, and 0.1 mg/kg, respectively. Mice receiving saline were referred to as the control group, and mice receiving DEX were divided into KET, KEP, S-KEP, R-KEP, and saline groups (n = 10 to 14 mice per group). Mice in the KET, KEP, S-KEP, and R-KEP groups were subcutaneously injected with KET, KEP-containing AS04, S-KEP-containing AS06, and R-KEP-containing AS07 on postnatal day 35, respectively. The KET preparation was 20% (w/w) ketamine HCl dissolved in 0.9% saline. Formulations AS04, AS06 and AS07 were prepared in Example 18. Mice in the saline group were injected subcutaneously with equal volumes of 0.9% saline.
Антидепрессивное действие оценивали с помощью теста принудительного плавания (FST), который проводили примерно каждые 10 дней с первого дня (P36) по 63-й день (P98) после введения препарата. Мышей всех групп перед введением препарата обучали плаванию. Во время FST мышей по отдельности помещали в 5-литровые стеклянные цилиндры (высота 27 см, диаметр 18 см), наполненные 4 л воды (23±1°С). В FST измеряли общую продолжительность времени неподвижности в течение 5 минут. Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (СОС). Критерий Стьюдента использовали для анализа группы, получавшей физиологический раствор (группа мышей, получавших DEX, которым вводили физиологический раствор), по сравнению с другими группами в каждый момент времени. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 и **** p < 0,0001 указывают на значимые различия по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор.The antidepressant effect was assessed using the forced swim test (FST), which was performed approximately every 10 days from day 1 (P36) to day 63 (P98) after drug administration. Mice in all groups were trained to swim before drug administration. During the FST, mice were individually placed in 5-L glass cylinders (height 27 cm, diameter 18 cm) filled with 4 L of water (23 ± 1 °C). In the FST, the total duration of immobility was measured for 5 minutes. Results are presented as mean ± standard error of the mean (SEM). Student's t-test was used to analyze the saline-treated group (DEX-treated mice group that were injected with saline) compared with the other groups at each time point. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 and **** p < 0.0001 indicate significant differences compared to the saline group.
У мышей, подвергшихся воздействию DEX в неонатальном периоде, наблюдалось значительное увеличение времени неподвижности в FST по сравнению с контрольной группой. Результаты FST показаны на фиг. 44, и было замечено, что как KET, так и KEP уменьшали время неподвижности, которое увеличивалось у мышей, получавших DEX, через 1 день после введения. Более того, KEP устойчиво сокращал время неподвижности, по меньшей мере, через 52 дней после введения, и этот эффект становился все более статистически значимым. Напротив, KET уменьшал время неподвижности только с 1 до 10 день после инъекции, и этот эффект не мог сохраняться в течение 11-21 дней после инъекции.Mice exposed to DEX in the neonatal period showed a significant increase in immobility time in the FST compared to the control group. The FST results are shown in Fig. 44, and it was observed that both KET and KEP reduced immobility time, which increased in DEX-treated mice at 1 day after administration. Moreover, KEP consistently reduced immobility time at least 52 days after administration, and this effect became increasingly statistically significant. In contrast, KET reduced immobility time only from 1 to 10 days after injection, and this effect could not be maintained for 11-21 days after injection.
Кроме того, в этом исследовании также оценивали седативное поведение по шкале оценки седативного эффекта у грызунов (Таблица 28) сразу после введения лекарственного средства и до 28 дней. Как показано на фиг. 45, у мышей в группе КЕТ сразу после инъекции проявлялось легкое седативное поведение, и этот эффект полностью восстанавливался через 2 часа после введения. Мыши, получавшие КЕР, демонстрировали нормальное поведение от 0 до 28 дней после инъекции.In addition, this study also assessed sedative behavior using the Rodent Sedation Rating Scale (Table 28) immediately after drug administration and up to 28 days. As shown in Fig. 45, mice in the KET group showed mild sedative behavior immediately after injection, and this effect was completely restored 2 hours after administration. Mice treated with KEP showed normal behavior from 0 to 28 days after injection.
Таблица 28. Содержание шкалы оценки седативного эффекта у грызуновTable 28. Contents of the sedative effect assessment scale in rodents
Как следствие, KET, KEP, S-KEP и R-KEP показали быстрое начало антидепрессивного действия в FST после однократной инъекции в эквивалентной дозе (120 мг/кг свободного основания кетамина), и этот эффект сохранялся не менее 10 дней у мышей, получавших DEX. Неожиданно, но в группах KEP, S-KEP и R-KEP седативный эффект или другие связанные с кетамином психотомиметические эффекты и расстройства нервной системы не возникали после введения, что означает, что KEP, S-KEP и R-KEP обладали дополнительными полезными свойствами при применении в качестве антидепрессанта по сравнению с KET.As a result, KET, KEP, S-KEP and R-KEP showed a rapid onset of antidepressant effects in the FST after a single injection at an equivalent dose (120 mg/kg ketamine free base), and this effect was maintained for at least 10 days in DEX-treated mice. Surprisingly, sedation or other ketamine-related psychotomimetic effects and nervous system disorders did not occur after administration in the KEP, S-KEP and R-KEP groups, indicating that KEP, S-KEP and R-KEP had additional beneficial properties when used as an antidepressant compared with KET.
Настоящее изобретение подробно описано выше с использованием иллюстративных вариантов его осуществления. Однако следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления изобретения. Наоборот, он предполагает различные модификации и подобные перегруппировки. Таким образом, объем формулы изобретения следует интерпретировать в самом широком смысле, чтобы охватить все такие модификации и подобные перегруппировки.The present invention has been described in detail above using illustrative embodiments thereof. However, it should be understood that the scope of the present invention is not limited to the disclosed embodiments of the invention. On the contrary, it contemplates various modifications and similar rearrangements. Accordingly, the scope of the claims should be interpreted in the broadest sense to cover all such modifications and similar rearrangements.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫLIST OF REFERENCES
1. Han, Felicity Y., et al. «Sustained-release ketamine-loaded nanoparticles fabricated by sequential nanoprecipitation.» International Journal of Pharmaceutics (2020): 119291.1. Han, Felicity Y., et al. "Sustained-release ketamine-loaded nanoparticles fabricated by sequential nanoprecipitation." International Journal of Pharmaceutics (2020): 119291.
2. Way, Walter L. «Ketamine - its pharmacology and therapeutic uses.» Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2 (1982): 119-136.2. Way, Walter L. “Ketamine - its pharmacology and therapeutic uses.” Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2 (1982): 119-136.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/951,061 | 2019-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2825874C1 true RU2825874C1 (en) | 2024-09-02 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007900B1 (en) * | 2002-08-22 | 2007-02-27 | Прествик Фармасьютикалз, Инк. | Piperidin-2.6-dione pamoate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
| WO2009060473A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Panacea Biotec Limited | Injectable compositions, processes and uses thereof |
| US20160220513A1 (en) * | 2013-09-13 | 2016-08-04 | National University Corporation Chiba University | Application Of R-ketamine And Salt Thereof As Pharmaceuticals |
| WO2019137381A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Xw Laboratories, Inc. | Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof |
| WO2019186357A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007900B1 (en) * | 2002-08-22 | 2007-02-27 | Прествик Фармасьютикалз, Инк. | Piperidin-2.6-dione pamoate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
| WO2009060473A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Panacea Biotec Limited | Injectable compositions, processes and uses thereof |
| US20160220513A1 (en) * | 2013-09-13 | 2016-08-04 | National University Corporation Chiba University | Application Of R-ketamine And Salt Thereof As Pharmaceuticals |
| WO2019137381A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Xw Laboratories, Inc. | Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof |
| WO2019186357A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Аюпова Г.В. и др. Биофармация: Учебное пособие по фармацевтической технологии. - Уфа: Издательство Башгосмедуниверситета, 2011. - 113 с.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114340603B (en) | Ketamine pamoate long-acting injectable formulation | |
| EP2968320B1 (en) | Organic compounds | |
| EP2982367B1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil | |
| US20240261306A1 (en) | Formulations of psilocybin | |
| US12251380B2 (en) | Depot systems comprising cariprazine or salts thereof | |
| WO2013161830A1 (en) | Injectable formulation | |
| US20220119338A1 (en) | Ketamine pamoate and use thereof | |
| JP6265999B2 (en) | Long-acting injection preparation containing optically active tolvaptan and method for producing the same | |
| KR102235011B1 (en) | Drug-containing plga microspheres and the preparation methods thereof | |
| RU2825874C1 (en) | Injectable compositions of prolonged action of salts of ketamine pamoate | |
| HK40062327B (en) | Long-acting injectable formulations of ketamine pamoate salts | |
| HK40062327A (en) | Long-acting injectable formulations of ketamine pamoate salts | |
| RU2825336C2 (en) | Ketamine pamoate and use thereof | |
| US20240174607A1 (en) | Psilocybin analogs, salts, compositions, and methods of use | |
| EP4277661A1 (en) | Pharmaceutical dosage form | |
| WO2025240802A1 (en) | Novel compositions, devices and methods | |
| KR20150119861A (en) | Agent for preventing or treating diseases of posterior part of the eye and containing tetrahydropyranyl amino cyclopentylcarbonyl tetrahydropyridopyridine derivative as active component | |
| CA3260422A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a cap-dependent endonuclease inhibitor | |
| HK1220615B (en) | Organic compounds |