RU2819653C1

RU2819653C1 - Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in absence of mutations in kras genes

Info

Publication number: RU2819653C1
Application number: RU2023107488A
Authority: RU
Inventors: Дмитрий Николаевич Костромицкий; Алексей Юрьевич Добродеев; Сергей Геннадьевич Афанасьев; Анна Сергеевна Тарасова; Наталья Николаевна Бабышкина; Анастасия Алексеевна Пономарева; Ирина Валерьевна Ларионова; Артем Игоревич Коновалов
Filing date: 2023-03-27
Publication date: 2024-05-22

Abstract

FIELD: medicine; oncology.

SUBSTANCE: invention can be used for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in KRAS genes. Method includes conducting courses of anticancer drug therapy, on the first day intravenous drop-by-drop introduction: irinotecan in dose of 165 mg/m², oxaliplatin in dose of 85 mg/m², cetuximab in dose of 500 mg/m², capecitabine orally daily in two doses in dose of 2,500 mg/m² from 1 to 14 days. A break between courses is 7 days, 3 courses of preoperative treatment, radical surgery and 3 courses of adjuvant treatment.

EFFECT: use of the invention enables to achieve improved results of the combined treatment of metastatic colorectal cancer in the patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes by increasing the frequency of objective responses of the tumor and reducing the number of adverse events during the drug anticancer treatment, increasing the frequency of performing parenchyma-sparing radical liver resections (R0), as well as improving the overall and recurrence-free survival rate of the patients.

1 cl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS.The invention relates to the field of medicine, specifically to oncology, and concerns methods for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes.

Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных форм рака в мире. Так, ежегодно регистрируется около 1100000 новых случаев КРР и 550000 смертельных исходов от данного заболевания [1]. При естественном течении опухолевого процесса наиболее часто метастазами поражается печень. Кроме того, у радикально пролеченных больных даже на фоне проведения адъювантной химиотерапии существует высокая вероятность развития отдаленных метастазов, которая превышает 35% [2].Colorectal cancer (CRC) is one of the most common forms of cancer in the world. Thus, about 1,100,000 new cases of colorectal cancer and 550,000 deaths from this disease are registered annually [1]. During the natural course of the tumor process, the liver is most often affected by metastases. In addition, in radically treated patients, even with adjuvant chemotherapy, there is a high probability of developing distant metastases, which exceeds 35% [2].

Известно, что у больных метастатическим КРР (мКРР) с изолированным поражением печени радикальная резекция первичной опухоли в кишке и метастазов в печени демонстрирует лучшую 5-летнюю выживаемость по сравнению с системной химиотерапией - 40% против 15% соответственно [3]. При этом резекция печени по поводу метастазов является единственным радикальным методом лечения, позволяющим добиться 10-летней выживаемости у 15% больных мКРР [4].It is known that in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with isolated liver disease, radical resection of the primary tumor in the intestine and liver metastases demonstrates better 5-year survival compared with systemic chemotherapy - 40% versus 15%, respectively [3]. At the same time, liver resection for metastases is the only radical treatment method, allowing to achieve 10-year survival in 15% of patients with mCRC [4].

В последние годы установлено, что периоперационная химиотерапия достоверно улучшает прогноз у больных мКРР. В исследовании EORTC 40983 [5], в которое было включено 364 больных с резектабельным мКРР, проведено сравнение комбинированного лечения с периоперационной химиотерапией FOLFOX4 и только хирургического лечения. Несмотря на то, что общая выживаемость больных не отличалась, в результате периоперационной химиотерапии безрецидивная выживаемость была достоверно лучше, чем при использовании только хирургического лечения (р=0,035). В связи с этим в настоящее время периоперационная химиотерапия с использованием фторпиримидинов и оксалиплатина признается основным методом лечения у данной категории больных.In recent years, it has been established that perioperative chemotherapy significantly improves the prognosis of patients with mCRC. The EORTC 40983 trial [5], which included 364 patients with resectable mCRC, compared combination treatment with perioperative FOLFOX4 chemotherapy versus surgery alone. Despite the fact that the overall survival of patients did not differ, as a result of perioperative chemotherapy, relapse-free survival was significantly better than with surgical treatment alone (p = 0.035). In this regard, perioperative chemotherapy using fluoropyrimidines and oxaliplatin is currently recognized as the main method of treatment in this category of patients.

В зарубежных исследованиях было показано улучшение онкологических результатов при добавлении к химиотерапии таргетных препаратов, оказывающих влияние на рецепторы VEGF и EGFR [6]. При использовании химиотаргетной терапии появилась возможность достоверно повысить частоту радикальных резекций печени с 23 до 61%, и, тем самым, улучшить медиану общей выживаемости с 25 до 29,8 месяцев, а время без прогрессирования с 11,5 до 18,6 месяцев [7, 8]. Вместе с тем, до сих пор отсутствуют четко регламентированные клинические руководства по ведению и лечению больных мКРР, в связи с этим поиск новых терапевтических подходов является актуальной задачей современной онкологии.Foreign studies have shown improved oncological outcomes when targeted drugs that affect VEGF and EGFR receptors are added to chemotherapy [6]. When using chemotargeted therapy, it became possible to significantly increase the rate of radical liver resections from 23 to 61%, and thereby improve the median overall survival from 25 to 29.8 months, and the progression-free time from 11.5 to 18.6 months [7 , 8]. At the same time, there are still no clearly regulated clinical guidelines for the management and treatment of patients with mCRC; therefore, the search for new therapeutic approaches is an urgent task of modern oncology.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [9], включающий в себя 12 курсов химиотерапии (иринотекан в дозе 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в дозе 2000 мг/м² перорально ежедневно в два приема с 1-го по 7-й день, перерыв между курсами 2 недели). Лечение указанным способом проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень. При этом не учитывали влияние мутации в генах KRAS на выбор тактики лечения. При использовании данного способа лечения мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате химиотерапии отмечен частичный (61%) и полный (6%) патоморфологический ответ опухоли. Следует отметить, что при проведении химиотерапии в 43% потребовалась редукция доз цитостатиков, а в 18% очередной курс лечения был отложен из-за развившихся нежелательных явлений. С указанных позиций особого внимания заслуживают осложнения химиотерапии III-IV степени, включая нейтропению (30%), диарею (30%), тошноту/рвоту (9%), тромбоцитопению (8%) и периферическую полинейропатию (6%). Кроме того, в связи с явлениями фебрильной нейтропении (11%) и диареи потребовались повторные госпитализации (8%), а также был зарегистрирован случай сепсиса с летальным исходом (3%). После завершения химиотерапии у больных с регрессией опухолевого процесса в 22% были проведены оперативные вмешательства и/или радиочастотные термоабляции остаточных опухолей, при этом в 17% операции носили радикальный характер (R0). Вместе с тем, несмотря на применение достаточно агрессивной терапии, в процессе динамического наблюдения у 67% больных было выявлено прогрессирование заболевания, из них 47% больных умерли. Медиана времени до прогрессирования составила 10,1 месяцев, медиана общей выживаемости - 17,9 месяцев. В случаях прогрессирования больные мКРР получали 2-ю линию противоопухолевой терапии, при этом в большинстве случаев использовался цетуксимаб.The closest to the proposed method of combination treatment of mCRC (prototype) is the method [9], which includes 12 courses of chemotherapy (irinotecan at a dose of 165 mg/ ^m2 intravenous drip on 1 day, oxaliplatin at a dose of 85 mg/ ^m2 intravenously on 1 day day, capecitabine at a dose of 2000 mg/ ^m2 orally daily in two doses from the 1st to the 7th day, a break between courses of 2 weeks). Treatment with this method was carried out in patients with colorectal cancer with unresectable liver metastases. At the same time, the influence of mutations in the KRAS genes on the choice of treatment tactics was not taken into account. Encouraging data have been obtained using this treatment modality for mCRC. Thus, as a result of chemotherapy, a partial (61%) and complete (6%) pathological response of the tumor was observed. It should be noted that during chemotherapy, in 43%, a reduction in doses of cytostatics was required, and in 18%, the next course of treatment was postponed due to adverse events that developed. From these positions, complications of stage III-IV chemotherapy deserve special attention, including neutropenia (30%), diarrhea (30%), nausea/vomiting (9%), thrombocytopenia (8%) and peripheral polyneuropathy (6%). In addition, febrile neutropenia (11%) and diarrhea required readmission to hospital (8%), and a case of fatal sepsis was reported (3%). After completion of chemotherapy, 22% of patients with regression of the tumor process underwent surgical interventions and/or radiofrequency thermal ablation of residual tumors, while in 17% the operations were radical (R0). However, despite the use of fairly aggressive therapy, disease progression was detected during follow-up in 67% of patients, of which 47% of patients died. The median time to progression was 10.1 months, and the median overall survival was 17.9 months. In cases of progression, patients with mCRC received 2nd line of antitumor therapy, with cetuximab used in most cases.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.A new technical result - improving the results of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes by increasing the rate of objective tumor responses and reducing the number of adverse events during drug antitumor treatment, increasing the frequency of parenchymal-sparing radical liver resections ( R0), as well as increasing overall and disease-free survival of patients.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS, включающем проведение курсов противоопухолевой лекарственной терапии с использованием иринотекана в дозе 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабина перорально ежедневно в два приема, применяют 3 курса предоперационного лечения по вышеуказанной схеме, радикальную операцию и 3 курса адъювантного лечения, при этом прием капецитабина в дозе 2500 мг/м² проводят с 1 по 14 дни, цетуксимаб в дозе 500 мг/м² вводят внутривенно капельно в 1 день, а перерыв между курсами составляет 7 дней.To achieve a new technical result in the method of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes, including courses of antitumor drug therapy using irinotecan at a dose of 165 mg/ ^m2 intravenous drip on 1 day, oxaliplatin on dose of 85 mg/ ^m2 intravenous drip on day 1, capecitabine orally daily in two doses, 3 courses of preoperative treatment according to the above regimen, radical surgery and 3 courses of adjuvant treatment, while capecitabine at a dose of 2500 mg/ ^m2 is administered with 1 on days 14, cetuximab at a dose of 500 mg/ ^m2 is administered intravenously on day 1, and the break between courses is 7 days.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:The proposed method meets the “novelty” criterion, since, unlike the prototype, it has the following significant distinctive features:

а) лечение проводится у больных КРР с резектабельными метастазами в печень при отсутствии мутаций в генах KRAS;a) treatment is carried out in patients with colorectal cancer with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes;

б) используется 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;b) 3 courses of preoperative and 3 courses of adjuvant antitumor drug treatment are used;

в) цетуксимаб в дозе 500 мг/м вводится внутривенно капельно в 1 день;c) cetuximab at a dose of 500 mg/m2 is administered intravenously on day 1;

г) прием капецитабина в дозе 2500 мг/м проводят с 1 по 14 дни;d) administration of capecitabine at a dose of 2500 mg/m is carried out from days 1 to 14;

д) перерыв между курсами противоопухолевой лекарственной терапии составляет 7 дней;e) the break between courses of antitumor drug therapy is 7 days;

е) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводят у всех больных мКРР.f) radical surgical treatment (R0) is performed in all patients with mCRC.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".Due to the presence of these features in this method, as well as their use in combination and a certain sequence of actions, one can conclude that the claimed method corresponds to the “inventive step”.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS.The invention meets the “industrially applicable” criterion, since it can be used in clinical practice for the combined treatment of mCRC in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК и ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (MPT ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологическим исследованием подтверждается диагноз - колоректальный рак с резектабельными метастазами в печени. При отсутствии мутаций в генах KRAS проводится 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют цетуксимаб в дозе 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекан в дозе 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в дозе 2500 мг/м перорально ежедневно в два приема с 1 по 14 дни, перерыв между курсами составляет 7 дней. После завершения предоперационного лечения проводится обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняется симультанная радикальная операция на первичной опухоли в кишке и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводится 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме.The method is carried out as follows: before the start of treatment, based on an examination using spiral computed tomography of the thoracic and abdominal organs (SCT OGK and OBP), magnetic resonance imaging of the pelvic organs (MPT OMT), video colonoscopy (VCS) with biopsy and pathomorphological examination is confirmed Diagnosis: colorectal cancer with resectable liver metastases. In the absence of mutations in the KRAS genes, 3 courses of preoperative antitumor drug treatment are carried out, using cetuximab at a dose of 500 mg/ ^m2 intravenous drip on day 1, irinotecan at a dose of 165 mg/ ^m2 intravenously on day 1, oxaliplatin at a dose of 85 mg / ^m2 intravenous drip on day 1, capecitabine at a dose of 2500 mg/m orally daily in two doses from days 1 to 14, the break between courses is 7 days. After completion of preoperative treatment, an examination is performed to assess the objective response of the tumor. Next, simultaneous radical surgery is performed on the primary tumor in the intestine and on metastatic foci in the liver (R0). In the postoperative period, 3 courses of adjuvant treatment are carried out according to the previous regimen.

Обоснование способа: Колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости среди наиболее распространенных форм рака в мире [10]. При первичной диагностике более 20% больных имеют метастазы в печени и более чем у трети больных поражение печени развивается в процессе течения заболевания [9].Rationale for the method: Colorectal cancer ranks third in incidence among the most common forms of cancer in the world [10]. At initial diagnosis, more than 20% of patients have liver metastases, and in more than a third of patients, liver damage develops during the course of the disease [9].

Хирургическое лечение в настоящее время является методом выбора у больных мКРР с изолированным поражением печени [11]. Вместе с тем сочетание достижений химиотерапии и современных возможностей хирургического лечения при мКРР позволяет улучшить прогноз и повысить показатели выживаемости больных с возможностью их полного излечения [13, 14].Surgical treatment is currently the treatment of choice in patients with mCRC with isolated liver damage [11]. At the same time, the combination of advances in chemotherapy and modern possibilities of surgical treatment for mCRC makes it possible to improve the prognosis and increase the survival rates of patients with the possibility of their complete cure [13, 14].

При анализе отдаленных результатов хирургического лечения мКРР было установлено [12], что резекция олигометастазов в печени приводит к значительному улучшению 2-, 3- и 5-летней общей выживаемости по сравнению с больными, которые получали только химиотерапию - 78%, 52,2% и 26,2% против 37%, 22% и 11% соответственно.When analyzing the long-term results of surgical treatment of mCRC, it was found [12] that resection of oligometastases in the liver leads to a significant improvement in 2-, 3- and 5-year overall survival compared to patients who received only chemotherapy - 78%, 52.2% and 26.2% versus 37%, 22% and 11%, respectively.

В результате проведения химиотерапии прогноз жизни больных мКРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. На основании рандомизированных исследований было показано, что при достижении высокого объективного ответа опухоли, подтвержденного патоморфологическим исследованием, повышается частота выполнения радикальных резекций, при этом наиболее эффективными оказались трехкомпонентные схемы химиотерапии [13, 14]. Однако, на данный момент по данным литературы нет однозначной информации относительно необходимого количества курсов химиотерапии с позиций безопасности (риск развития периоперационных осложнений) и эффективности лечения (выраженная регрессия опухоли, приводящая к визуальной «потере» метастазов, что негативным образом влияет на радикальность резекции печени).As a result of chemotherapy, the life prognosis of patients with mCRC with isolated liver damage largely depends on the degree of tumor regression. Based on randomized studies, it was shown that when a high objective tumor response, confirmed by pathological examination, is achieved, the frequency of radical resections increases, and three-component chemotherapy regimens turned out to be the most effective [13, 14]. However, at the moment, according to the literature, there is no clear information regarding the required number of chemotherapy courses from the standpoint of safety (risk of developing perioperative complications) and treatment effectiveness (pronounced tumor regression, leading to visual “loss” of metastases, which negatively affects the radicality of liver resection) .

В ряде исследований было показано [15, 16, 17], что среднее количество курсов химиотерапии XELOXIRI±бевацизумаб / цетуксимаб колеблется от 7 до 12. При этом достигается объективный ответ в виде частичных (49-87%) и полных (0-8%) регрессий опухоли. Нежелательные явления (>III степени тяжести) включали нейтропению (19,7-50%), диарею (3,3-17%), лейкопению (9,8%), фебрильную нейтропению (1,6-8%) и стоматиты (5,8%). От общего числа нерезектабельных больных мКРР после завершения химиотерапии в 11-33% удалось выполнить радикальное хирургическое лечение. При динамическом наблюдении за больными медиана времени без прогрессирования составила 10,4-14,5 месяцев.A number of studies have shown [15, 16, 17] that the average number of courses of XELOXIRI±bevacizumab/cetuximab chemotherapy ranges from 7 to 12. In this case, an objective response is achieved in the form of partial (49-87%) and complete (0-8% ) tumor regressions. Adverse events (>grade III) included neutropenia (19.7-50%), diarrhea (3.3-17%), leukopenia (9.8%), febrile neutropenia (1.6-8%) and stomatitis ( 5.8%). Of the total number of unresectable mCRC patients after completion of chemotherapy, 11-33% managed to undergo radical surgical treatment. During dynamic observation of patients, the median time without progression was 10.4-14.5 months.

Принимая во внимание, что в предлагаемом способе комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS противоопухолевое лекарственное лечение проводится на предоперационном этапе, то для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений количество курсов было ограничено до 3. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам - снижению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [18, 19, 20, 21]. В связи с этим для интенсификации противоопухолевого воздействия в 1 день курса вводится цетуксимаб в дозировке 500 мг/м² дозировка капецитабина повышена до 2500 мг/м², а перерыв между курсами лекарственного лечения сокращен до 7 дней, что не влияет на частоту нежелательных явлений и периоперационных осложнений. Кроме того, с целью достижения необходимого контроля над заболеванием после проведения радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме. Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS.Taking into account that in the proposed method of combined treatment of mCRC in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes, antitumor drug treatment is carried out at the preoperative stage, in order to reduce the incidence of adverse events and perioperative complications, the number of courses was limited to 3. It should be noted that reducing the number of chemotherapy courses from the standpoint of ensuring satisfactory tolerability of preoperative treatment can lead to negative oncological results - a decrease in the possibility of performing radical surgery (R0) and an increased risk of early locoregional relapse or hematogenous dissemination of the tumor process [18, 19, 20, 21 ]. In this regard, to intensify the antitumor effect, cetuximab is administered on the 1st day of the course at a dosage of 500 mg/ ^m2, the dosage of capecitabine is increased to 2500 mg/ ^m2 , and the interval between courses of drug treatment is reduced to 7 days, which does not affect the frequency of adverse events and perioperative complications. In addition, in order to achieve the necessary control of the disease after radical surgical treatment, 3 courses of adjuvant treatment are used according to the previous scheme. Thus, the use of the proposed method makes it possible to improve the results of combined treatment of mCRC in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes.

Клинический пример 1Clinical example 1

Больной А., 63 лет, диагноз: Рак ректосигмоидного перехода толстой кишки, метастатическое поражение II сегмента левой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IV A, PT3N1M1. Гистологическое заключение – умеренно дифференцированная аденокарцинома. По данным МРТ-ОМТ (12.02.2021) на расстоянии 19 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде циркулярного утолщения стенок кишки общей протяженностью 58 мм без инвазии в окружающие ткани. В брыжейке толстой кишки определяются единичные увеличенные лимфатические узлы до 17 мм в диаметре. Заключение: опухоль ректосигмоидного отдела толстой кишки с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. При СКТ-ОБП (15.02.2021) во II сегменте левой доли печени определяется очаговое образование округлой формы с нечеткими контурами, неоднородной структуры, размерами 63×60×61 мм, которое неравномерно накапливает контраст по периферии и в гепатотропную фазу вымывает парамагнетик. Заключение: метастатическое поражение II сегмента левой доли печени. Согласно заявленному способу 18.02.2021-04.03.2021, 12.03.2021-26.03.2021, 05.04.2021-19.04.2021 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб в дозе 1000 мг 90-минутная инфузия, иринотекан в дозе 330 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин в дозе 170 мг 120-минутная инфузия, капецитабин в дозе 5000 мг перорально ежедневно в два приема на протяжении 1-14 дней. Во время проведения предоперационного лечения нежелательных явлений не отмечено. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (13.05.2021) выявлена частичная регрессия - опухоль в толстой кишке уменьшилась с 58 мм до 26 мм, а лимфатические узлы с 17 мм до 7 мм. Заключение: опухоль ректосигмоидного отдела толстой кишки с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, частичный регресс. По данным СКТ-ОБП (14.05.2021) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени - с 63×60×61 мм до 20×17×17 мм. Заключение: метастатическое поражение печени, частичный регресс. В плановом порядке 25.05.2021 выполнена операция: лапароскопическая передняя резекция прямой кишки с лимфодиссекцией ДЗ, симультанная анатомическая резекция П+Ш сегментов левой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз TRG 2 (по схеме Mandard A.M.). Послеоперационный период протекал без осложнений. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 11 сутки. В плане адъювантной терапии 22.06.2021-06.07.2021, 14.07.2021-28.07.2021, 05.08.2021-19.08.2021 больному проведены курсы по аналогичной схеме.Patient A., 63 years old, diagnosis: Cancer of the rectosigmoid junction of the colon, metastatic lesion of the second segment of the left lobe of the liver, wtKRAS, wtBRAF. Stage IV A, PT3N1M1. The histological conclusion was moderately differentiated adenocarcinoma. According to MRI-OMT data (02/12/2021), at a distance of 19 cm from the external sphincter, a tumor formation is determined in the form of a circular thickening of the intestinal walls with a total length of 58 mm without invasion into surrounding tissues. In the mesentery of the colon, single enlarged lymph nodes up to 17 mm in diameter are identified. Conclusion: tumor of the rectosigmoid colon with metastatic damage to regional lymph nodes. With SCT-OBP (02/15/2021), in the second segment of the left lobe of the liver, a focal formation of a round shape with unclear contours, a heterogeneous structure, measuring 63x60x61 mm is determined, which unevenly accumulates contrast along the periphery and washes out the paramagnetic substance in the hepatotropic phase. Conclusion: metastatic lesion of the second segment of the left lobe of the liver. According to the claimed method, 02/18/2021-03/04/2021, 03/12/2021-03/26/2021, 04/05/2021-04/19/2021, courses of preoperative antitumor drug treatment were carried out, including cetuximab at a dose of 1000 mg 90-minute infusion, irinotecan at a dose of 3 30 mg 120 -minute infusion, oxaliplatin at a dose of 170 mg 120-minute infusion, capecitabine at a dose of 5000 mg orally daily in two doses for 1-14 days. No adverse events were noted during preoperative treatment. During the control examination, according to MRI-OMT data (05/13/2021), partial regression was revealed - the tumor in the colon decreased from 58 mm to 26 mm, and the lymph nodes from 17 mm to 7 mm. Conclusion: tumor of the rectosigmoid colon with metastatic damage to regional lymph nodes, partial regression. According to SCT-OBP data (05/14/2021), partial regression of the metastatic lesion in the liver was noted - from 63×60×61 mm to 20×17×17 mm. Conclusion: metastatic liver disease, partial regression. The operation was performed as planned on May 25, 2021: laparoscopic anterior resection of the rectum with lymph node dissection of the DZ, simultaneous anatomical resection of the P + III segments of the left lobe of the liver. Histological examination of postoperative material revealed therapeutic pathomorphosis TRG 2 (according to Mandard A.M. scheme). The postoperative period was without complications. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition on the 11th day. In terms of adjuvant therapy, 06/22/2021-07/06/2021, 07/14/2021-07/28/2021, 08/05/2021-08/19/2021, the patient received courses according to a similar scheme.

Лечение перенес удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 18 месяцев данных за местный рецидив и отдаленные метастазы не получено.He tolerated the treatment satisfactorily, without adverse events. During follow-up for 18 months, no data were obtained for local recurrence and distant metastases.

Клинический пример 2Clinical example 2

Больной Ж., 59 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки, метастатическое поражение VII сегмента печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVА, PT3N0M1. Гистологическое заключение - высокодифференцированная аденокарцинома. По данным МРТ-ОМТ (26.02.2021) на расстоянии 15 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде язвенного дефекта по задней стенке кишки общей протяженностью 32 мм, без прорастания серозной оболочки. В мезоректальной клетчатке определяются единичные, не увеличенные лимфатические узлы, размером до 3 мм в диаметре. Заключение: опухоль прямой кишки без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. При СКТ-ОБП (01.03.2021) выявлен участок метастатического поражения в VII сегменте печени (25 мм в диаметре). Заключение: метастатическое поражение правой доли печени. Согласно заявленному способу 09.03.2021-23.03.2021, 31.03.2021-14.04.2021, 22.04.2021-06.05.2021 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб в дозе 900 мг 90-минутная инфузия, иринотекан в дозе 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин в дозе 150 мг 120-минутная инфузия, капецитабин в дозе 4500 мг перорально ежедневно в два приема на протяжении 1-14 дней. Предоперационное лечение больной перенес удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (02.06.2021) в прямой кишке по задней стенке сохраняется опухоль в виде язвенного дефекта, общая протяженность уменьшилась с 32 мм до 17 мм. Заключение: опухоль прямой кишки, частичный регресс. При СКТ-ОБП (01.06.2021) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени с 25 мм до 13 мм. Заключение: метастатическое поражение печени, частичный регресс. В плановом порядке 09.06.2021 больному выполнена операция: лапароскопическая передняя резекция прямой кишки с лимфодиссекцией ДЗ и симультанная атипичная резекция VII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз TRG 3 (по схеме Mandard A.M.). Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 9 сутки. В плане адъювантной терапии 02.07.2021-16.07.2021, 26.07.2021-09.08.2021, 16.08.2019-30.08.2021 больному проведены курсы по аналогичной схеме. Лечение перенес удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 18 месяцев признаков прогрессирования заболевания не выявлено.Patient Zh., 59 years old, diagnosis: Cancer of the upper ampullary rectum, metastatic lesion of the VII segment of the liver, wtKRAS, wtBRAF. Stage IVA, PT3N0M1. Histological conclusion - well-differentiated adenocarcinoma. According to MRI-OMT data (02.26.2021), at a distance of 15 cm from the external sphincter, a tumor formation in the form of an ulcerative defect along the posterior wall of the intestine with a total length of 32 mm, without germination of the serous membrane, is determined. In the mesorectal tissue, single, non-enlarged lymph nodes, up to 3 mm in diameter, are identified. Conclusion: rectal tumor without metastatic damage to regional lymph nodes. SCT-ABP (03/01/2021) revealed an area of metastatic lesion in the VII segment of the liver (25 mm in diameter). Conclusion: metastatic lesion of the right lobe of the liver. According to the claimed method, 03/09/2021-03/23/2021, 03/31/2021-04/14/2021, 04/22/2021-05/06/2021, courses of preoperative antitumor drug treatment were carried out, including cetuximab at a dose of 900 mg 90-minute infusion, irinotecan at a dose of 30 0 mg 120 -minute infusion, oxaliplatin at a dose of 150 mg 120-minute infusion, capecitabine at a dose of 4500 mg orally daily in two doses for 1-14 days. The patient tolerated the preoperative treatment satisfactorily, and no adverse events were noted. During the control examination according to MRI-OMT (06/02/2021), a tumor in the form of an ulcerative defect remained in the rectum along the posterior wall, the total length decreased from 32 mm to 17 mm. Conclusion: rectal tumor, partial regression. SCT-ABP (06/01/2021) showed partial regression of the metastatic lesion in the liver from 25 mm to 13 mm. Conclusion: metastatic liver disease, partial regression. As planned, on June 09, 2021, the patient underwent surgery: laparoscopic anterior resection of the rectum with lymph node dissection of the disc and simultaneous atypical resection of the VII segment of the right lobe of the liver. Histological examination of postoperative material revealed therapeutic pathomorphosis TRG 3 (according to Mandard A.M. scheme). The postoperative period proceeded smoothly, without complications. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition on the 9th day. In terms of adjuvant therapy, 07/02/2021-07/16/2021, 07/26/2021-08/09/2021, 08/16/2019-08/30/2021 the patient received courses according to a similar scheme. He tolerated the treatment satisfactorily, without adverse events. During follow-up for 18 months, no signs of disease progression were detected.

Данным способом пролечено 8 больных с морфологически верифицированным диагнозом мКРР и резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS, из них мужчин - 4 (50%), женщин - 4 (50%). Средний возраст больных составил 65 лет. Исходная распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 2 (25%) больных - pT₃N₀Mi, у 3 (37,5%) больных - pT₃NiMi, у 2 (25%) больных - PT4N0M1 и у 1 (12,5%) больного - PT4N2M1. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения у всех больных (100%) отмечена частичная регрессия как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентный подход, переносимость противоопухолевого лекарственного лечения была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (35%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению комбинированного лечения и не удлиняла сроков начала оперативного вмешательства. Хирургическое лечение выполнялось через 3 недели после окончания предоперационной химиотерапии. У всех больных (100%) операция была проведена в радикальном объеме (R0) - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией ДЗ или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ и симультанная открытая резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени подтверждено, что во всех случаях были выполнены R0 резекции. Послеоперационных осложнений и летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате химиотерапии установлено, что лечебный патоморфоз TRG 3 зафиксирован в 3 (37,5%) случаях, TRG 2 -в 5 (62,5%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Медиана наблюдения за больными составила 21 месяц, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.This method treated 8 patients with a morphologically verified diagnosis of mCRC and resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes, of which 4 (50%) were men, 4 (50%) were women. The average age of the patients was 65 years. The initial prevalence of the tumor process corresponded to stage IV: in 2 (25%) patients - pT ₃ N ₀ Mi, in 3 (37.5%) patients - pT ₃ NiMi, in 2 (25%) patients - PT4N0M1 and in 1 (12 .5%) of the patient - PT4N2M1. In all cases, preoperative treatment was completed in full. When assessing the immediate effectiveness of preoperative treatment, partial regression of both the primary tumor and metastatic foci in the liver was noted in all patients (100%). Despite the multicomponent approach, the tolerability of antitumor drug treatment was satisfactory; the only adverse events noted were grade II leukopenia (35%), which did not require drug correction, did not interfere with the continuation of combined treatment, and did not prolong the start of surgery. Surgical treatment was performed 3 weeks after the end of preoperative chemotherapy. In all patients (100%), the operation was performed in a radical volume (R0) - laparoscopic resection of the colon with lymph node dissection of the disc or anterior resection of the rectum with partial TME and simultaneous open resection of metastatic foci in the liver. Pathomorphological examination of the liver resection margins confirmed that R0 resections were performed in all cases. There were no postoperative complications or mortality. When analyzing the nature of damage to tumor tissue as a result of chemotherapy, it was found that the therapeutic pathomorphosis of TRG 3 was recorded in 3 (37.5%) cases, TRG 2 in 5 (62.5%) cases. It is worth noting that the therapeutic pathomorphosis in the primary tumor and metastatic foci was the same. The median follow-up of patients was 21 months, during which time no signs of disease progression were detected.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран на основании анализа данных клинических исследований. Показано, что использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.Thus, the proposed method of treatment was selected based on the analysis of clinical trial data. It has been shown that the use of this method makes it possible to achieve a new technical result, namely, to improve the results of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes by increasing the frequency of objective tumor responses and reducing the number of adverse events during antitumor drug therapy. treatment, increasing the frequency of parenchymal-sparing radical liver resections (R0), as well as increasing overall and relapse-free survival of patients.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:Sources of information taken into account when compiling the description:

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Andre Т., Boni C, Navarro M. et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6771.2. Andre T., Boni C., Navarro M. et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6771.

3. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015; Based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER website April 2018; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2018. - 2019.3. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015; Based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER website April 2018; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2018 - 2019.

4. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P. et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007 Oct 10;25(29):4575-80. doi: 10.1200/JCO.2007.11.0833.4. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P. et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007 Oct 10;25(29):4575-80. doi: 10.1200/JCO.2007.11.0833.

5. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius B. et al.; EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Federation Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1208-15. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70447-9.5. Nordlinger V., Sorbye H., Glimelius B. et al.; EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Federation Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1208-15. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70447-9.

6. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011 Sep; 22(9):2042-2048. doi: 10.1093/annonc/mdq714.6. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011 Sep; 22(9):2042–2048. doi: 10.1093/annonc/mdq714.

7. Cremolini C, Loupakis F., Antoniotti C. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.7. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyzes of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.

8. Cremolini С., Antoniotti С., Rossini D. et al. GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020 Apr; 2l(4):497-507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.8. Cremolini S., Antoniotti S., Rossini D. et al. GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomized, controlled trial. Lancet Oncol. 2020 Apr; 2l(4):497-507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.

9. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2009 Jun 2;100(11):1720-4. doi: 10.1038/sj.bjc.6605075.9. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2009 Jun 2;100(11):1720-4. doi: 10.1038/sj.bjc.6605075.

10. Araghi M., Arnold M., Rutherford M.J. et al. Colon and rectal cancer survival in seven high-income countries 2010-2014: variation by age and stage at diagnosis (the ICBP SURVMARK-2 project). Gut. 2021 Jan;70(l):l 14-126. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320625.10. Araghi M., Arnold M., Rutherford M.J. et al. Colon and rectal cancer survival in seven high-income countries 2010-2014: variation by age and stage at diagnosis (the ICBP SURVMARK-2 project). Gut. 2021 Jan;70(l):l 14-126. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320625.

11. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(l):7-30. doi: 10.3322/caac.21442.11. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(l):7-30. doi: 10.3322/caac.21442.

12. Aloia T.A., Vauthey J.N., Loyer E.M. et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. 2006 May; 141(5):460-6; discussion 466-7. doi: 10.1001 /archsurg. 141.5.460.12. Aloia T.A., Vauthey J.N., Loyer E.M. et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. May 2006; 141(5):460-6; discussion 466-7. doi: 10.1001/archsurg. 141.5.460.

13. Folprecht G. Aktuelle medikamentose Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms [Current medicinal treatment of metastasized colorectal carcinoma]. Chirurg. 2010 Jun;81(6):507-15. German, doi: 10.1007/s00104-010-1892-8.13. Folprecht G. Aktuelle medicamentose Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms [Current medicinal treatment of metastasized colorectal carcinoma]. Chirurg. 2010 Jun;81(6):507-15. German, doi: 10.1007/s00104-010-1892-8.

14. Gallagher D.J., Kemeny N. Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure. Oncology. 2010; 78(3-4):237-48. doi: 10.1159/000315730.14. Gallagher D.J., Kemeny N. Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure. Oncology. 2010; 78(3-4):237-48. doi: 10.1159/000315730.

15. Yang Q., Liao F., Huang Y. et al. Longterm effects of palliative local treatment of incurable metastatic lesions in colorectal cancer patients. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):21034-45. doi: 10.18632/oncotarget.8090.15. Yang Q., Liao F., Huang Y. et al. Longterm effects of palliative local treatment of incurable metastatic lesions in colorectal cancer patients. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):21034-45. doi: 10.18632/oncotarget.8090.

16. Moritani K., Kanemitsu Y., Shida D. et al. Colorectal Cancer Study Group (CCSG) of Japan Clinical Oncology Group (JCOG). A randomized controlled trial comparing primary tumour resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: JCOG1007 (iPACS study). Jpn J Clin Oncol. 2020 Jan 24; 50(l):89-93. doi: 10.1093/jjco/hyzl73.16. Moritani K., Kanemitsu Y., Shida D. et al. Colorectal Cancer Study Group (CCSG) of Japan Clinical Oncology Group (JCOG). A randomized controlled trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: JCOG1007 (iPACS study). Jpn J Clin Oncol. 2020 Jan 24; 50(l):89-93. doi: 10.1093/jjco/hyzl73.

17. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol ClinN Am. 2018 Apr; 27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008.17. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin Am. 2018 Apr; 27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008.

18. Cheng Y., Song W. Efficacy of FOLFOXIRI versus XELOXIRI plus bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Int J Clin Exp Med. 2015 Oct 15; 8(10):18713-20.18. Cheng Y., Song W. Efficacy of FOLFOXIRI versus XELOXIRI plus bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Int J Clin Exp Med. 2015 Oct 15; 8(10):18713-20.

19. Sato Y., Hirakawa M., Ohnuma H. et al. A triplet combination with capecitabine/oxaliplatin/irinotecan (XELOXIRI) plus cetuximab as first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer: a dose escalation study. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Dec; 80(6):l 133-1139. doi: 10.1007/s00280-017-3458-7.19. Sato Y., Hirakawa M., Ohnuma H. et al. A triplet combination with capecitabine/oxaliplatin/irinotecan (XELOXIRI) plus cetuximab as first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer: a dose escalation study. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Dec; 80(6):l 133-1139. doi:10.1007/s00280-017-3458-7.

20. Liu X., Ou K., Ma X. et al. Safety and efficacy of irinotecan, oxaliplatin, and capecitabine (XELOXIRI) regimen with or without targeted drugs in patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2022 Jul 21; 22(1):807. doi: 10.1186/sl2885-022-09889-3.20. Liu X., Ou K., Ma X. et al. Safety and efficacy of irinotecan, oxaliplatin, and capecitabine (XELOXIRI) regimen with or without targeted drugs in patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2022 Jul 21; 22(1):807. doi: 10.1186/sl2885-022-09889-3.

21. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I. et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr; 26(4):702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580.21. Gruenberger T., Bridgewater J., Chau I. et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomized phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr; 26(4):702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580.

Claims

A method of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the absence of mutations in the KRAS genes, including courses of antitumor drug therapy, characterized in that on the first day the following is administered intravenously: irinotecan at a dose of 165 mg/ ^m2 , oxaliplatin at a dose 85 mg/ ^m2 , cetuximab at a dose of 500 mg/ ^m2 , capecitabine orally daily in two doses at a dose of 2500 mg/ ^m2 from days 1 to 14, the break between courses is 7 days, 3 courses of preoperative treatment, radical surgery and 3 courses of adjuvant treatment.