RU2819168C1 - Способ получения бензилбензоата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения бензилбензоата. Данный способ заключается в превращении бензальдегида в металлических реакторах с размольными шарами в планетарной мельнице под действием металлического магния. Превращение осуществляют при частоте вращения мельницы 30-40 Гц и времени вращения 1-2 часа. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом, достигающим 96%, при высокой конверсии бензальдегида. 6 пр.

Description

Изобретение относится к химии синтетических лекарственных препаратов, а именно к бензиловому эфиру бензойной кислоты - бензилбензоату (формула I):

Изобретение относится к методам получения соединения формулы I.

Бензилбензоат используется как эффективное и недорогое средство для местного лечения чесотки у человека [патент RU 2098081 С1]. В составе кремов бензилбензоат применяют для лечения некоторых других кожных заболеваний. Кроме того, он оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие и присутствует во многих лекарствах от астмы и коклюша, [статья BENZYL-BENZOATE IN WHOOPING COUGH AND OTHER SPASMODIC CONDITIONS// Chinese Medical Journal. - 1920. - T. 34. - №6. - c. 660-661.] Он также используется в качестве вспомогательного вещества в некоторых препаратах, заменяющих тестостерон для лечения гипогонадизма. [ФС Reandron. 1000 [Data Sheet]. Auckland (New Zealand): Bayer New Zealand Limited, 2010.] Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения и России.

Бензилбензоат используется в качестве местного акарицида, чесоточного средства и педикулицида, поскольку уничтожает не только взрослых чесоточных клещей, но также их личинки, [статья Канюков В.Н., Банников В.К., Мальгина Е.К. Эффективность Бензилбензоата в лечении блефаритов демодекозной этиологии //Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - №.4. - С. 41-42. или Ruhrah J. BENZYL BENZOATE IN PEDIATRIC PRACTICE //The American Journal of the Medical Sciences (1827-1924). - 1921. - Т. 161. - №.1. - C. 32.] Используется он и как репеллент от клещей и комаров. Бензилбензоат применяется также в качестве носителя красителя, растворителя для производных целлюлозы, пластификатора и закрепителя в парфюмерной промышленности [патент RU 2049809 C1].

В настоящее время известен способ получения бензилбензоата путем взаимодействия бензилового спирта с бензоилхлоридом в присутствии гидроксида натрия, (патент RU 2128162 C1). Недостатком данного метода является образование хлорида натрия - отхода, что затрудняет использование данного способа в промышленности и противоречит правилам «зеленой химии». Способ требует создания определенных температурных условий, что создает дополнительные трудности для реализации в промышленности. Помимо этого, в данном методе используется высокотоксичный бензилхлорид, что сильно затрудняет охрану труда и оформление производства.

Бензилбензоат можно также получить путем этерификации бензойной кислоты бензиловым спиртом в присутствии 1-фтор-2,4,6-тринитробензола и 4-(диметиламино) пиридина в ацетонитриле [статья Kim S., Yang S. Direct, high-yield esterification of carboxylic acids //Synthetic Communications. - 1981. - T. 11. - №.2. - C. 121-124.]. Данный способ требует использования дорогих, дефицитных и к тому же токсичных реагентов, потому он непригоден для применения в промышленности. Помимо прочего, образуется множество отходов, что потребует дополнительных затрат на их утилизацию. Еще одним недостатком является относительно низкий выход целевого продукта, что делает способ нецелесообразным.

Бензилбензоат выступает побочным продуктом при окислении толуола до бензойной кислоты (US 6491795 B2). Его можно отогнать на ректификационной колонне из тяжелой фракции после производства бензойной кислоты. Однако данный метод малоэффективен (содержание бензилбензоата в таком остатке около 37%), большими затратами, сложным оборудованием и трудностями при очистке. Кроме того, в реакции используются соли тяжелого металла - кобальта, что исключает ее использование в фармацевтической промышленности.

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является получение бензилбензоата реакцией Тищенко в высокоскоростной планетарной мельнице из бензальдегида с применением гидрида натрия (10 мольн. %) с выходом 98%. (статья Waddell D. С, Mack J. An environmentally benign solvent-free Tishchenko reaction //Green Chemistry. - 2009. - Т. 11. - №. 1. - C. 79-82.). Недостатком данного способа является использование дорогого и жаро-взрывоопасного гидрида натрия, а также невозможность повторного использования катализатора.

Задачей настоящего изобретения является создание экологически чистого, безопасного и безотходного «зеленого» способа получения бензилбензоата без использования растворителей и многократным использованием катализатора.

Поставленная задача решается способом получения бензилбензоата, заключающемся в превращении бензальдегида в металлических реакторах с размольными шарами в планетарной мельнице под действием металлического магния при частоте вращения мельницы 30-40 Гц и времени вращения 1-2 часа.

Преимуществом метода является доступность, проведение реакции без растворителя, нетоксичность, многократность использования и легкость отделения гетерогенного катализатора от целевого продукта, а также высокая конверсия бензальдегида и выход бензилбензоата, достигающий 96%.

Новый метод синтеза бензилбензоата заключается в превращении бензальдегида в целевой продукт в результате реакции Тищенко, которая проводится в металлическом реакторе с размольными шарами, помещенном в планетарную мельницу под действием металлического магния, при частоте вращения 30-40 Гц в течении 1-2 часа. После этого реакционную массу отфильтровывают от магния и очищают. Магний используют повторно.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующим примерами.

Пример 1. В реакторы, представляющие собой цилиндрические ячейки с внутренним диаметром d_вн.=29 мм и высотой h=30 мм с навинчивающимися крышками, выполненные из нержавеющей стали, помещают 15 шаров из нержавеющей стали, диаметром d=5 мм, 1,00 г (9,43 ммоль) бензальдегида и 1,00 г (41,67 ммоль) порошка магния. Реакторы устанавливают в планетарную мельницу. Реакцию проводят при вращении с частотой 40 Гц. После 1 часа, реакторы отсоединяют от мельницы, реакционную массу фильтруют от магния в атмосфере инертного газа. Магний промывают 10 мл этилацетата. Фильтраты объединяют, этилацетат отгоняют под вакуумом для повторного использования. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюентом из смеси петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 20:1, и получают 960 мг (4,53 ммоль) бензилбензоата (выход 96%). Согласно ВЭЖХ содержание основного продукта составляет 98%. Осадок магния сушат и помещают в реактор для повторного использования.

¹H NMR (CDCl₃, 300 МГц): δ(ppm): 8,07-8,09 (d, 2Н, J=7,6 Hz), 7,52-7,56 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7-33-7,45 (m, 7H), 5,36 (s, 2H).

Пример 2. В реакторы, представляющие собой цилиндрические ячейки с внутренним диаметром d_вн.=29 мм и высотой h=30 мм с навинчивающимися крышками, выполненные из нержавеющей стали, помещают 15 шаров из нержавеющей стали, диаметром d=5 мм, 1,00 г (9,43 ммоль) бензальдегида и 1,00 г (41,67 ммоль) порошка магния. Реакторы устанавливают в планетарную мельницу. Реакцию проводят при вращении с частотой 30 Гц. После 2 часов, реакторы отсоединяют от мельницы, и реакционную массу отфильтровывают от магния в атмосфере инертного газа. Магний промывают 20 мл этилацетата. Объединенные фильтраты упаривают под вакуумом и отогнанный этилацетат используют повторно. В остатке получают 990 мг (4,67 ммоль) бензилбензоата (выход 99%). Согласно ВЭЖХ содержание основного продукта составляет 94%. Осадок магния сушат и помещают в реактор для повторного использования.

¹Н NMR (CDCl₃, 300 МГц): δ(ppm): 8,07-8,09 (d, 2Н, J=7,6 Hz), 7,52-7,56 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7-33-7,45 (m, 7H), 5,36 (s, 2H).

Пример 3. В реакторы, представляющие собой цилиндрические ячейки с внутренним диаметром d_вн.=29 мм и высотой h=30 мм с навинчивающимися крышками, выполненные из нержавеющей стали, помещают 15 шаров из нержавеющей стали, диаметром d=5 мм, 1,00 г (9,43 ммоль) бензальдегида и 1,00 г (41,67 ммоль) порошка магния. Реакторы устанавливают в планетарную мельницу.

Реакцию проводят при вращении с частотой 40 Гц. После 1 часа, реакторы отсоединяют от мельницы, и реакционную массу отфильтровывают от магния в атмосфере инертного газа. Магний промывают 20 мл этилацетата. Фильтраты после проведения реакции в 10 реакторах объединяют и подвергают перегонке под вакуумом. Сперва отгоняют этилацетат, который используют повторно, затем собирают продукт при температуре 175-180°С/12 мм рт. ст. Получают 9.5 г (44.8 ммоль) бензилбензоата (выход 95%). Согласно ВЭЖХ содержание основного продукта составляет 97%. Осадок магния сушат и помещают в реактор для повторного использования.

¹Н NMR (CDCl₃, 300 МГц): δ(ppm): 8,07-8,09 (d, 2Н, J=7,6 Hz), 7,52-7,56 (t, 1Н, J=7,2 Hz), 7-33-7,45 (m, 7H), 5,36 (s, 2H).

Пример 4. В реакторы, представляющие собой цилиндрические ячейки с внутренним диаметром d_вн.=29 мм и высотой h=30 мм с навинчивающимися крышками, выполненные из нержавеющей стали, помещают 15 шаров из нержавеющей стали, диаметром d=5 мм, 1,00 г (9,43 ммоль) бензальдегида и 0,954 г (39,25 ммоль) порошка магния, использованного в примере 1. Реакторы устанавливают в планетарную мельницу. Реакцию проводят при вращении с частотой 40 Гц. После 1 часа, реакторы отсоединяют от мельницы и реакционную массу отфильтровывают от магния в атмосфере инертного газа. Магний промывают 10 мл этилацетата. Объединенные фильтраты упаривают под вакуумом и отогнанный этилацетат используют повторно. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюентом из смеси петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 20:1, и получают 330 мг (1,55 ммоль) бензилбензоата (выход 33%). Согласно ВЭЖХ содержание основного продукта составляет 98% и 615 мг непрореагировавшего бензальдегида, который используют повторно. Осадок магния сушат и помещают в реактор для повторного использования.

¹Н NMR (CDCl₃, 300 МГц): δ(ppm): 8,07-8,09 (d, 2Н, J=7,6 Hz), 7,52-7,56 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7-33-7,45 (m, 7H), 5,36 (s, 2H).

Пример 5. В реакторы, представляющие собой цилиндрические ячейки с внутренним диаметром d_вн.=29 мм и высотой h=30 мм с навинчивающимися крышками, выполненные из нержавеющей стали, помещают 15 шаров из нержавеющей стали, диаметром d=5 мм, 1,00 г (9,43 ммоль) бензальдегида и 0,1148 (4,72 ммоль) порошка магния. Реакторы устанавливают в планетарную мельницу.

Реакцию проводят при вращении с частотой 40 Гц. Реакцию проводят при вращении с частотой 40 Гц. После 1 часа, реакторы отсоединяют от мельницы и реакционную массу отфильтровывают от магния в атмосфере инертного газа. Магний промывается 10 мл этилацетата. Этилацетат отгоняют под вакуумом. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией с элюентом из смеси петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 20:1, и получают 320 мг (1,508 ммоль) бензилбензоата (выход 32%). Согласно ВЭЖХ содержание основного продукта составляет 98% и 635 мг непрореагировавшего бензальдегида, который используют повторно. Осадок магния сушат и помещают в реактор для повторного использования.

¹H NMR (CDCl₃, 300 МГц): δ(ppm): 8,07-8,09 (d, 2Н, J=7,6 Hz), 7,52-7,56 (t, 1Н, J=7,2 Hz), 7-33-7,45 (m, 7H), 5,36 (s, 2H).

Claims (3)

1. Способ получения бензилбензоата (формула I)
2. ,
3. заключающийся в превращении бензальдегида в металлических реакторах с размольными шарами в планетарной мельнице под действием металлического магния при частоте вращения мельницы 30-40 Гц и времени вращения 1-2 часа.