RU2818168C2 - Способы лечения протозойных инфекций - Google Patents
Способы лечения протозойных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818168C2 RU2818168C2 RU2020113652A RU2020113652A RU2818168C2 RU 2818168 C2 RU2818168 C2 RU 2818168C2 RU 2020113652 A RU2020113652 A RU 2020113652A RU 2020113652 A RU2020113652 A RU 2020113652A RU 2818168 C2 RU2818168 C2 RU 2818168C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bis
- hydrazinyl
- amine
- pyrimidin
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 40
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 33
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 3
- CCJUMGQHALALSU-LPHFKDDMSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=CC2=CC=CC=C12)N Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=CC2=CC=CC=C12)N CCJUMGQHALALSU-LPHFKDDMSA-N 0.000 claims abstract 11
- SALOCVQIFTYZHR-LPHFKDDMSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)N Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)N SALOCVQIFTYZHR-LPHFKDDMSA-N 0.000 claims abstract 11
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract 11
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 11
- SMLQFFVMIHWBPS-UBUMWSLNSA-N 3-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(2,3-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-3-ium-4-yl]hydrazinylidene]methyl]benzene-1,2-diol 2-formyl-6-hydroxyphenolate Chemical compound Oc1cccc(C=O)c1[O-].Nc1nc(N\N=C\c2cccc(O)c2O)cc(N\N=C\c2cccc(O)c2O)[nH+]1 SMLQFFVMIHWBPS-UBUMWSLNSA-N 0.000 claims abstract 7
- YOUQCJFJZCGIRV-IYJUZEOBSA-N 4-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(2,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=C(C=C(C=C2)O)O)N)C=CC(=C1)O YOUQCJFJZCGIRV-IYJUZEOBSA-N 0.000 claims abstract 7
- OPODZYKKHPJSNP-FEZYOMQXSA-N C1(=CC=CC=C1)CC\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/CCC1=CC=CC=C1)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/CCC1=CC=CC=C1)N OPODZYKKHPJSNP-FEZYOMQXSA-N 0.000 claims abstract 7
- IMXXWZUTVXSZRM-NZRSMXNRSA-N ClC1=CC=C(C=N1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C=1C=NC(=CC=1)Cl)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C=1C=NC(=CC=1)Cl)N IMXXWZUTVXSZRM-NZRSMXNRSA-N 0.000 claims abstract 7
- MXDYYIGYLVHXDF-CLVAPQHMSA-N N1=CC(=CC=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C=1C=NC=CC=1)N Chemical compound N1=CC(=CC=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C=1C=NC=CC=1)N MXDYYIGYLVHXDF-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims abstract 7
- FTILRWZATOOEDQ-CLVAPQHMSA-N N1=CC=C(C=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=NC=C1)N Chemical compound N1=CC=C(C=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=NC=C1)N FTILRWZATOOEDQ-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims abstract 7
- VAAQOTCWSGMWDQ-UBUMWSLNSA-N 2-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-3-ium-4-yl]hydrazinylidene]methyl]benzene-1,4-diol 2-formyl-4-hydroxyphenolate Chemical compound Oc1ccc([O-])c(C=O)c1.Nc1nc(N\N=C\c2cc(O)ccc2O)cc(N\N=C\c2cc(O)ccc2O)[nH+]1 VAAQOTCWSGMWDQ-UBUMWSLNSA-N 0.000 claims abstract 4
- ZBDYAVXYFGZZGT-IYJUZEOBSA-N 4-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C=C2)O)O)N)C=CC=1O ZBDYAVXYFGZZGT-IYJUZEOBSA-N 0.000 claims abstract 4
- XDADUVLGJBJVID-KPJWAMHRSA-N 5-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(3,4,5-trihydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]methyl]benzene-1,2,3-triol Chemical compound OC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C(=C2)O)O)O)N)C=C(C=1O)O XDADUVLGJBJVID-KPJWAMHRSA-N 0.000 claims abstract 4
- FIVTUYWSIYBCQE-YMQWWVFYSA-N C1(=CC=C(C=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1 FIVTUYWSIYBCQE-YMQWWVFYSA-N 0.000 claims abstract 4
- CTBZEHZMTNSMHC-CLVAPQHMSA-N N1=C(C=CC=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=NC=CC=C1)N Chemical compound N1=C(C=CC=C1)\C=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=NC=CC=C1)N CTBZEHZMTNSMHC-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 241000224466 Giardia Species 0.000 claims description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 241000223777 Theileria Species 0.000 claims description 9
- CPKDCTZSBHOGOC-FWSOMWAYSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-(4-methylphenyl)methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound CC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C)N)C=C1 CPKDCTZSBHOGOC-FWSOMWAYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 claims description 6
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 6
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 6
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- 241000934150 Balamuthia Species 0.000 claims description 5
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 claims description 5
- 241000406101 Hammondia Species 0.000 claims description 5
- 241000224492 Hartmannella Species 0.000 claims description 5
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 claims description 5
- 241000224436 Naegleria Species 0.000 claims description 5
- 241000708896 Sappinia Species 0.000 claims description 5
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 claims description 5
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 5
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims description 4
- 241001235574 Balantidium Species 0.000 claims description 4
- 241000359271 Besnoitia Species 0.000 claims description 4
- 241000726108 Blastocystis Species 0.000 claims description 4
- 241000745493 Chilomastix Species 0.000 claims description 4
- 241000316881 Cochlosoma Species 0.000 claims description 4
- 241000179197 Cyclospora Species 0.000 claims description 4
- 241000987822 Cystoisospora Species 0.000 claims description 4
- 241001126691 Cytauxzoon Species 0.000 claims description 4
- 241000157305 Dientamoeba Species 0.000 claims description 4
- 241000217248 Duttonella Species 0.000 claims description 4
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 claims description 4
- 241000146369 Endolimax Species 0.000 claims description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 4
- 241001278020 Hepatozoon Species 0.000 claims description 4
- 241001533596 Herpetosoma Species 0.000 claims description 4
- 241000735426 Hexamita Species 0.000 claims description 4
- 241000567229 Isospora Species 0.000 claims description 4
- 241001470497 Leucocytozoon Species 0.000 claims description 4
- 241001147660 Neospora Species 0.000 claims description 4
- 241000224537 Pentatrichomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000217239 Schizotrypanum Species 0.000 claims description 4
- 241000224541 Tetratrichomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 4
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000224528 Tritrichomonas Species 0.000 claims description 4
- 241001533601 Trypanozoon Species 0.000 claims description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 claims description 3
- XDBOMDQRCAFKOS-YEBYOEETSA-N 2-n,4-n-bis[(e)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylideneamino]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound N=1C(N\N=C\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XDBOMDQRCAFKOS-YEBYOEETSA-N 0.000 claims 6
- UFBCQGXURONAMW-CZGKVYIXSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-(4-bromophenyl)methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 UFBCQGXURONAMW-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 6
- KAMXWXXJMNVVGW-CZGKVYIXSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-(4-chlorophenyl)methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound ClC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Cl)N)C=C1 KAMXWXXJMNVVGW-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 6
- UNSSBNYBTMSUPM-JCAXBWHZSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-1-(4-chlorophenyl)ethylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N UNSSBNYBTMSUPM-JCAXBWHZSA-N 0.000 claims 6
- GYKMSPDAQLALDT-ZIOPAAQOSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-benzylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=CC=C1)N GYKMSPDAQLALDT-ZIOPAAQOSA-N 0.000 claims 6
- MUPPQPNKEGAHPI-CZGKVYIXSA-N 4-n,6-n-bis[(e)-(4-fluorophenyl)methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound C=1C(N\N=C\C=2C=CC(F)=CC=2)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(F)C=C1 MUPPQPNKEGAHPI-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 6
- MWAQCVQGUAFNBX-ADJYCOIBSA-N 4-n,6-n-bis[(e)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound C=1C(N\N=C\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MWAQCVQGUAFNBX-ADJYCOIBSA-N 0.000 claims 6
- XBPLJVMLSSPTQN-VGENTYGXSA-N BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 XBPLJVMLSSPTQN-VGENTYGXSA-N 0.000 claims 6
- CUOKRYPZROYUOX-FWSOMWAYSA-N COC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)OC)N)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)OC)N)C=C1 CUOKRYPZROYUOX-FWSOMWAYSA-N 0.000 claims 6
- DGNYUVNCYNSCJJ-DJIYGZNZSA-N Cl.Cl.CC(C)(C)c1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(cc3)C(C)(C)C)nc(N)n2)cc1 Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)c1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(cc3)C(C)(C)C)nc(N)n2)cc1 DGNYUVNCYNSCJJ-DJIYGZNZSA-N 0.000 claims 6
- UKDLDPPHQUTOMY-CZGKVYIXSA-N ClC1=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=C(C=CC=C2)Cl)N)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=C(C=CC=C2)Cl)N)C=CC=C1 UKDLDPPHQUTOMY-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 6
- PNDWQRDGNPPJAD-BKHCZYBLSA-N ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl PNDWQRDGNPPJAD-BKHCZYBLSA-N 0.000 claims 6
- BUSQIOJCNLBEEU-IQEGOQEASA-N FC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C=C2)F)F)N)C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C=C2)F)F)N)C=CC=1F BUSQIOJCNLBEEU-IQEGOQEASA-N 0.000 claims 6
- XFUNXJSKGFEXML-KOJZRSEWSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XFUNXJSKGFEXML-KOJZRSEWSA-N 0.000 claims 6
- CAOYMOANDOSIAR-CLVAPQHMSA-N 4-[(E)-[[2-amino-6-[(2E)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]methyl]phenol Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O CAOYMOANDOSIAR-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims 4
- ZOZWTQRFMHVPLO-ZOTBWGAJSA-N Cl.Cl.Nc1nc(N\N=C\C2CCCCC2)cc(N\N=C\C2CCCCC2)n1 Chemical compound Cl.Cl.Nc1nc(N\N=C\C2CCCCC2)cc(N\N=C\C2CCCCC2)n1 ZOZWTQRFMHVPLO-ZOTBWGAJSA-N 0.000 claims 4
- VANSVJGMNFSGTO-CLVAPQHMSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O VANSVJGMNFSGTO-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims 4
- JXMAYILEBFSCOX-DWGHPKEWSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)NC(C)=O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)NC(C)=O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)NC(C)=O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)NC(C)=O JXMAYILEBFSCOX-DWGHPKEWSA-N 0.000 claims 4
- WENPQGXVJUZBCR-CLVAPQHMSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O WENPQGXVJUZBCR-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims 4
- UQUAPGYPYRWXDW-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O UQUAPGYPYRWXDW-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 4
- XIFLRFCKFNFHBT-UOSOPFLXSA-N P(=O)(OC1=CC=C(C=C1)/C=N/NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=C(C=C1)OP(=O)(OCC)OCC)N)(OCC)OCC Chemical compound P(=O)(OC1=CC=C(C=C1)/C=N/NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=C(C=C1)OP(=O)(OCC)OCC)N)(OCC)OCC XIFLRFCKFNFHBT-UOSOPFLXSA-N 0.000 claims 4
- ZLDUOFIREBJNGO-RPCRKUJJSA-N (2z)-2-(4-chlorophenyl)-2-[[6-[(2z)-2-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(/CO)=N/NC(N=CN=1)=CC=1N\N=C(/CO)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZLDUOFIREBJNGO-RPCRKUJJSA-N 0.000 claims 2
- NMTQTHQTUCFUJB-HIWNQQMRSA-N 4-n,6-n-bis[(e)-(4-chlorophenyl)methylideneamino]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=N\NC1=CC(N\N=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC=N1 NMTQTHQTUCFUJB-HIWNQQMRSA-N 0.000 claims 2
- IDKMCTUUHBDJFU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n-(1-phenylethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 IDKMCTUUHBDJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LWKIXIOFQPZDST-AYKLPDECSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1=CC=CC=C1)N LWKIXIOFQPZDST-AYKLPDECSA-N 0.000 claims 2
- DCASDFXPBQBGTG-LPHFKDDMSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)N)C=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)N)C=C1 DCASDFXPBQBGTG-LPHFKDDMSA-N 0.000 claims 2
- IBJFIDCYHSVLRH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C)C1(NC(=NC(=C1)NC(C)C1=CC=CC=C1)N)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1(NC(=NC(=C1)NC(C)C1=CC=CC=C1)N)N IBJFIDCYHSVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ACFHCFMEKUUVIE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C)C1(NC=NC(=C1)NC(C)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1(NC=NC(=C1)NC(C)C1=CC=CC=C1)N ACFHCFMEKUUVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OGRIVOSUOHBDMJ-AYKLPDECSA-N C1(CCCCC1)\C=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1CCCCC1)N Chemical compound C1(CCCCC1)\C=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1CCCCC1)N OGRIVOSUOHBDMJ-AYKLPDECSA-N 0.000 claims 2
- ORVJFDFBLLTPHO-XHQRYOPUSA-N CC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C)N)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C)N)C=C1 ORVJFDFBLLTPHO-XHQRYOPUSA-N 0.000 claims 2
- HZSWANHFQIBYFL-RXQQCVBLSA-N Cl.C\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/C)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.C\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/C)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 HZSWANHFQIBYFL-RXQQCVBLSA-N 0.000 claims 2
- XBTSNOOGEYZVPG-HUIPNXGVSA-N Cl.Clc1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(Cl)cc3)ncn2)cc1 Chemical compound Cl.Clc1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(Cl)cc3)ncn2)cc1 XBTSNOOGEYZVPG-HUIPNXGVSA-N 0.000 claims 2
- YJVOGLJNLIPNTR-HVWCHSRPSA-N Cl.OC\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/CO)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.OC\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/CO)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 YJVOGLJNLIPNTR-HVWCHSRPSA-N 0.000 claims 2
- NUMFXZDSUICCCO-LYXAAFRTSA-N ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N NUMFXZDSUICCCO-LYXAAFRTSA-N 0.000 claims 2
- NTVLOSOQTCWZBH-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=CC(=N1)NNC(C1=CC=CC=C1)=O)NNC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)NNC(C1=CC=CC=C1)=O)NNC(C1=CC=CC=C1)=O NTVLOSOQTCWZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AEUPGTPVRXCXIX-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O AEUPGTPVRXCXIX-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 2
- CURPUNICUGBONS-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O CURPUNICUGBONS-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011505 plaster Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1038
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 279
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 82
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 82
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 40
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 40
- -1 dimethylamino, phenyl Chemical group 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001466460 Alveolata Species 0.000 description 20
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 18
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 17
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 17
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 15
- 241001278027 Eucoccidiorida Species 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 241000512024 Conoidasida Species 0.000 description 13
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 241001342769 Eimeriorina Species 0.000 description 12
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 11
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 10
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 9
- 208000036827 Infectious disease carrier Diseases 0.000 description 9
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 8
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 8
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 8
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- MOOFYEJFXBSZGE-LQGKIZFRSA-N 1,2-bis[(e)-(4-chlorophenyl)methylideneamino]guanidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1\C=N\N=C(/N)N\N=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 MOOFYEJFXBSZGE-LQGKIZFRSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000224524 Parabasalia Species 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001326335 Aconoidasida Species 0.000 description 6
- 241000505629 Amoebozoa Species 0.000 description 6
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 241000224484 Eimeriidae Species 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229960004591 robenidine Drugs 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 241000224460 Diplomonadida Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000223834 Piroplasmida Species 0.000 description 4
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 4
- 241001061558 Trichomonadidae Species 0.000 description 4
- 241000222714 Trypanosomatidae Species 0.000 description 4
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N dichloroacetamide Chemical compound NC(=O)C(Cl)Cl WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 4
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 4
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 4
- NOTVFABULJLPLN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydrazinylpyrimidin-2-amine Chemical compound NNC1=CC(NN)=NC(N)=N1 NOTVFABULJLPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 3
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 3
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000509445 Discosea Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001227085 Fornicata Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 241000224015 Haemosporida Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 3
- 241001667720 Longamoebia Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAZRIBSLCUYMQP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NN\C(N)=N/N HAZRIBSLCUYMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVTYHUNDJEMGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N ZWVTYHUNDJEMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXCOXXJTWKDPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C=O WVXCOXXJTWKDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 2
- RGZHEOWNTDJLAQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O RGZHEOWNTDJLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000506956 Archamoebae Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001455948 Babesiidae Species 0.000 description 2
- 241001235576 Balantidiidae Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000506955 Centramoebida Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241001490774 Cryptosporidiidae Species 0.000 description 2
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 2
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241001160052 Dientamoebidae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088791 Elongation factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 241001464848 Entamoebidae Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241001467465 Euglenozoa Species 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224462 Hexamitidae Species 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222712 Kinetoplastida Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001137872 Leishmania sp. Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 241000217198 Nannomonas Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NNOPDLNHPOLRRE-UHFFFAOYSA-N Nequinate Chemical compound CCCCC1=CC(C(C(C(=O)OC)=CN2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 NNOPDLNHPOLRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001052277 Plasmodium (Bennettinia) Species 0.000 description 2
- 241001040651 Plasmodium (Giovannolaia) Species 0.000 description 2
- 241001040658 Plasmodium (Haemamoeba) Species 0.000 description 2
- 241001040657 Plasmodium (Huffia) Species 0.000 description 2
- 241001040659 Plasmodium (Plasmodium) Species 0.000 description 2
- 241001040660 Plasmodium (Sauramoeba) Species 0.000 description 2
- 241001040661 Plasmodium (Vinckeia) Species 0.000 description 2
- 241000224022 Plasmodium brasilianum Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 2
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 241000223776 Theileria equi Species 0.000 description 2
- 241001126683 Theileriidae Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 2
- 241001160049 Tritrichomonadida Species 0.000 description 2
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 2
- 241000223095 Trypanosoma evansi Species 0.000 description 2
- 241000223091 Trypanosoma lewisi Species 0.000 description 2
- 241000223093 Trypanosoma sp. Species 0.000 description 2
- 241000223099 Trypanosoma vivax Species 0.000 description 2
- 241001522283 Viannia Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 2
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 2
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N cycloguanil Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N fosmidomycin Chemical compound O=CN(O)CCCP(O)(O)=O GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006501 fosmidomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 2
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 2
- 229950002796 nequinate Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- CKLPLPZSUQEDRT-WPCRTTGESA-N nitd609 Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2[C@@]11C(NC=2C3=CC(F)=C(Cl)C=2)=C3C[C@H](C)N1 CKLPLPZSUQEDRT-WPCRTTGESA-N 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 2
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N thiolutin Chemical compound S1SC=C2N(C)C(=O)C(NC(=O)C)=C21 MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- JAPKSVAKWPKFRI-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxybenzoyl)oxymethyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1O JAPKSVAKWPKFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-NISBWGIBSA-N (2s,3r,4r)-4-[(2s,5r,7s,8r,9s)-7-hydroxy-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,5r)-5-[(2s,3s,5r,6r)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic a Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)C(O)=O)O[C@]11O[C@](C)([C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-NISBWGIBSA-N 0.000 description 1
- UYYRDZGZGNYVBA-VPXCCNNISA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[2-chloro-4-[3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1,1-dioxo-2,1$l^{6}-benzoxathiol-3-yl]phenoxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(Cl)C(O)=CC=2)C=C1Cl UYYRDZGZGNYVBA-VPXCCNNISA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N (nz)-n-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWMNGXODFOCPKQ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n'-methoxy-4-[5-[4-[(z)-n'-methoxycarbamimidoyl]phenyl]furan-2-yl]benzenecarboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C(=N)NOC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NOC)O1 SWMNGXODFOCPKQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxaborole Chemical class C1=CC=C2OB=CC2=C1 GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMUADPKDXMXIH-UHFFFAOYSA-M 1,3-bis(1-methylquinolin-1-ium-6-yl)urea;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.COS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=CC=[N+](C4=CC=3)C)=CC=C21 BOMUADPKDXMXIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRUVSRGJKCHYMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-carbamimidoylphenyl)urea Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C1 KRUVSRGJKCHYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSHYEAUAUHIMB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(N2C(N(CC2)S(C)(=O)=O)=O)=N1 FNSHYEAUAUHIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol Chemical compound CC(O)CN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRJZLJPETUFRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 RNRJZLJPETUFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDXUPKVDBZOPR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidin-2-ol Chemical compound OC1CCCN1O SXDXUPKVDBZOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylquinolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+](C)=CC=CC2=C1 RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- FBMDMDWNCUOABL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)pentylideneamino]guanidine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=NN=C(N)N)c1ccc(Cl)cc1 FBMDMDWNCUOABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPRVECGWBHCQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[3-(4-fluoroanilino)-2-(4-fluorophenyl)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1N=C2C(C)(C)N(C(=O)CN)CCN2C=1NC1=CC=C(F)C=C1 BUPRVECGWBHCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-thiazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=CS1 ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTZBYPBMTXCSO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KDTZBYPBMTXCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUGWDPPRBKJEX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-N-(1-chloro-3-methyl-2-oxopentan-3-yl)-4-methylbenzamide Chemical compound ClCC(=O)C(C)(CC)NC(=O)C1=CC(Cl)=C(C)C(Cl)=C1 SOUGWDPPRBKJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOHVNSMLSPTMI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCCO DUOHVNSMLSPTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBAPOBZMMFAK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1CCNC2=C1N=CN2 FGLBAPOBZMMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMURVNDSFNJHAM-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-(4-carbamimidoylphenyl)ethenyl]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MMURVNDSFNJHAM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-quinoxalinyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQNUQSGEWNWKV-XUIVZRPNSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethyl-5-(2-methyl-buta-1,3-dienyl)-5h-thiophen-2-one Chemical compound C=CC(/C)=C/[C@@]1(C)SC(=O)C(C)=C1O SYQNUQSGEWNWKV-XUIVZRPNSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJWBVJQFGRCEB-UHFFFAOYSA-O 4-n-(4-imino-1,2-dimethylquinolin-6-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=CC(=N)C2=CC=1NC1=CC(C)=[N+](C)C(N)=N1 KMJWBVJQFGRCEB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDASUJMDVPTNTF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-8-quinolinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(Br)C=C(Br)C2=C1 ZDASUJMDVPTNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJQABCNNLMCJF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RTJQABCNNLMCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQNUQSGEWNWKV-UHFFFAOYSA-N 5R-Thiolactomycin Natural products C=CC(C)=CC1(C)SC(=O)C(C)=C1O SYQNUQSGEWNWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 6-deoxyswietenine Natural products COC(=O)CC1C(C)(C)C(OC(=O)C(=CC)C)C2C=C3C(CCC4(C)C3CC(=O)OC4c5cocc5)C1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENUHBSJOJMZEE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)C=C1C(=O)NCCN1CCCC1 BENUHBSJOJMZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYPREQTTOHKSM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[[2-[(dimethylamino)methyl]cyclopenta-1,4-dien-1-yl]methyl]quinolin-4-amine;cyclopenta-1,3-diene;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C1C=CC=[C-]1.C1=[C-]CC(CN(C)C)=C1CNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DLYPREQTTOHKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241000922028 Acanthamoeba astronyxis Species 0.000 description 1
- 241000224423 Acanthamoeba castellanii Species 0.000 description 1
- 241000922027 Acanthamoeba comandoni Species 0.000 description 1
- 241000167877 Acanthamoeba culbertsoni Species 0.000 description 1
- 241001165303 Acanthamoeba divionensis Species 0.000 description 1
- 241000941628 Acanthamoeba echinulata Species 0.000 description 1
- 241001147679 Acanthamoeba griffini Species 0.000 description 1
- 241000921990 Acanthamoeba healyi Species 0.000 description 1
- 241000688012 Acanthamoeba jacobsi Species 0.000 description 1
- 241001147680 Acanthamoeba lenticulata Species 0.000 description 1
- 241000881908 Acanthamoeba lugdunensis Species 0.000 description 1
- 241001484214 Acanthamoeba mauritaniensis Species 0.000 description 1
- 241001134793 Acanthamoeba palestinensis Species 0.000 description 1
- 241001002703 Acanthamoeba paradivionensis Species 0.000 description 1
- 241000921989 Acanthamoeba pearcei Species 0.000 description 1
- 241000224430 Acanthamoeba polyphaga Species 0.000 description 1
- 241000921999 Acanthamoeba pustulosa Species 0.000 description 1
- 241001537907 Acanthamoeba quina Species 0.000 description 1
- 241001455958 Acanthamoeba rhysodes Species 0.000 description 1
- 241001455660 Acanthamoeba royreba Species 0.000 description 1
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 description 1
- 241000921997 Acanthamoeba stevensoni Species 0.000 description 1
- 241001313795 Acanthamoeba triangularis Species 0.000 description 1
- 241000921995 Acanthamoeba tubiashi Species 0.000 description 1
- 241001467312 Acanthamoebidae Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTYGDEXEGLDNAZ-UHFFFAOYSA-N Acoziborole Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F PTYGDEXEGLDNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001278015 Adeleorina Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001598 Alcohol intolerance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000008025 Alternanthera ficoidea Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPNOSFRRMHNBJ-UHFFFAOYSA-N Arprinocid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=C(F)C=CC=C1Cl NAPNOSFRRMHNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005730 Azoxystrobin Substances 0.000 description 1
- 241001201204 Babesia annae Species 0.000 description 1
- 241001132574 Babesia bennetti Species 0.000 description 1
- 241000748667 Babesia bicornis Species 0.000 description 1
- 241000223840 Babesia bigemina Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- 241000223775 Babesia caballi Species 0.000 description 1
- 241000223846 Babesia canis Species 0.000 description 1
- 241000414382 Babesia canis canis Species 0.000 description 1
- 241000414381 Babesia canis rossi Species 0.000 description 1
- 241000414380 Babesia canis vogeli Species 0.000 description 1
- 241000967618 Babesia capreoli Species 0.000 description 1
- 241000633822 Babesia cf. bigemina Species 0.000 description 1
- 241001178445 Babesia cf. bovis Species 0.000 description 1
- 241000673323 Babesia cf. crassa GU184 Species 0.000 description 1
- 241001160005 Babesia cf. divergens Species 0.000 description 1
- 241000554598 Babesia cf. divergens AdL5 Species 0.000 description 1
- 241000817772 Babesia cf. felis Species 0.000 description 1
- 241001485166 Babesia cf. microti Species 0.000 description 1
- 241000131898 Babesia cf. microti MES-2012 Species 0.000 description 1
- 241000817770 Babesia cf. odocoilei Species 0.000 description 1
- 241000252491 Babesia cf. orientalis Species 0.000 description 1
- 241001648343 Babesia conradae Species 0.000 description 1
- 241000675115 Babesia crassa Species 0.000 description 1
- 241001455947 Babesia divergens Species 0.000 description 1
- 241001648338 Babesia duncani Species 0.000 description 1
- 241000560915 Babesia felis Species 0.000 description 1
- 241001466447 Babesia gibsoni Species 0.000 description 1
- 241001229411 Babesia hongkongensis Species 0.000 description 1
- 241001101224 Babesia kiwiensis Species 0.000 description 1
- 241001400701 Babesia lengau Species 0.000 description 1
- 241000560913 Babesia leo Species 0.000 description 1
- 241000593848 Babesia major Species 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000675161 Babesia motasi Species 0.000 description 1
- 241001485164 Babesia muratovi Species 0.000 description 1
- 241001461366 Babesia occultans Species 0.000 description 1
- 241001508525 Babesia odocoilei Species 0.000 description 1
- 241000433931 Babesia orientalis Species 0.000 description 1
- 241001145184 Babesia ovata Species 0.000 description 1
- 241000223850 Babesia ovis Species 0.000 description 1
- 241001042524 Babesia poelea Species 0.000 description 1
- 241000223774 Babesia rodhaini Species 0.000 description 1
- 241001490776 Babesia sp. Species 0.000 description 1
- 241000965200 Babesia vesperuginis Species 0.000 description 1
- 241000693493 Babesia vitalii Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000934146 Balamuthia mandrillaris Species 0.000 description 1
- 241000506954 Balamuthiidae Species 0.000 description 1
- 241000774536 Balantidium cf. coli Species 0.000 description 1
- 241000897512 Balantidium ctenopharyngodoni Species 0.000 description 1
- 241000729713 Balantidium entozoon Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000086026 Besnoitia akodoni Species 0.000 description 1
- 241000759658 Besnoitia bennetti Species 0.000 description 1
- 241000359274 Besnoitia besnoiti Species 0.000 description 1
- 241000406208 Besnoitia caprae Species 0.000 description 1
- 241001408365 Besnoitia darlingi Species 0.000 description 1
- 241000406211 Besnoitia jellisoni Species 0.000 description 1
- 241000449663 Besnoitia neotomofelis Species 0.000 description 1
- 241001625069 Besnoitia oryctofelisi Species 0.000 description 1
- 241000496913 Besnoitia tarandi Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001634049 Blastocystis cycluri Species 0.000 description 1
- 241000688634 Blastocystis geocheloni Species 0.000 description 1
- 241000726107 Blastocystis hominis Species 0.000 description 1
- 241001634051 Blastocystis lapemi Species 0.000 description 1
- 241001634045 Blastocystis pythoni Species 0.000 description 1
- 241001634047 Blastocystis ratti Species 0.000 description 1
- 241000634497 Blastocystis sp. subtypes Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXTILPFMQQERPP-GABDYKALSA-N C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)N[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2 Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)N[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2 NXTILPFMQQERPP-GABDYKALSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- OVEVHVURWWTPFC-UHFFFAOYSA-N Carnidazole Chemical compound COC(=S)NCCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O OVEVHVURWWTPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 241001608262 Chilomastix caulleryi Species 0.000 description 1
- 241001500638 Chilomastix mesnili Species 0.000 description 1
- 241000745494 Chilomastix wenrichi Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KAMXWXXJMNVVGW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=NNC2=NC(=NC(=C2)NN=CC2=CC=C(C=C2)Cl)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=NNC2=NC(=NC(=C2)NN=CC2=CC=C(C=C2)Cl)N)C=C1 KAMXWXXJMNVVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005497 Clethodim Substances 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N Clopidol Chemical compound CC1=NC(C)=C(Cl)C(O)=C1Cl ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000316880 Cochlosoma anatis Species 0.000 description 1
- 241000234569 Cryptosporidium andersoni Species 0.000 description 1
- 241001126716 Cryptosporidium baileyi Species 0.000 description 1
- 241001223608 Cryptosporidium bovis Species 0.000 description 1
- 241001471961 Cryptosporidium canis Species 0.000 description 1
- 241001614874 Cryptosporidium cf. bovis G2 Species 0.000 description 1
- 241001614871 Cryptosporidium cf. bovis G3 Species 0.000 description 1
- 241001614870 Cryptosporidium cf. bovis G4 Species 0.000 description 1
- 241001614873 Cryptosporidium cf. bovis G7 Species 0.000 description 1
- 241000421969 Cryptosporidium cf. molnari Species 0.000 description 1
- 241001194563 Cryptosporidium cf. parvum Species 0.000 description 1
- 241000557180 Cryptosporidium cf. suis Species 0.000 description 1
- 241000867381 Cryptosporidium cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001146972 Cryptosporidium erinacei Species 0.000 description 1
- 241001589391 Cryptosporidium fayeri Species 0.000 description 1
- 241001647398 Cryptosporidium felis Species 0.000 description 1
- 241000270957 Cryptosporidium fragile Species 0.000 description 1
- 241001626345 Cryptosporidium galli Species 0.000 description 1
- 241000673115 Cryptosporidium hominis Species 0.000 description 1
- 241000625326 Cryptosporidium macropodum Species 0.000 description 1
- 241000333156 Cryptosporidium meleagridis Species 0.000 description 1
- 241000335593 Cryptosporidium molnari Species 0.000 description 1
- 241000712166 Cryptosporidium ryanae Species 0.000 description 1
- 241000468847 Cryptosporidium scrofarum Species 0.000 description 1
- 241001649073 Cryptosporidium serpentis Species 0.000 description 1
- 241000432349 Cryptosporidium struthionis Species 0.000 description 1
- 241000912906 Cryptosporidium suis Species 0.000 description 1
- 241001620840 Cryptosporidium tyzzeri Species 0.000 description 1
- 241001329304 Cryptosporidium ubiquitum Species 0.000 description 1
- 241000512783 Cryptosporidium varanii Species 0.000 description 1
- 241000509200 Cryptosporidium viatorum Species 0.000 description 1
- 241001490773 Cryptosporidium wrairi Species 0.000 description 1
- 241000276612 Cryptosporidium xiaoi Species 0.000 description 1
- 241000016608 Cyclospora cercopitheci Species 0.000 description 1
- 241000016611 Cyclospora colobi Species 0.000 description 1
- 241000016612 Cyclospora papionis Species 0.000 description 1
- 241000179198 Cyclospora sp. Species 0.000 description 1
- 206010061802 Cyclosporidium infection Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 239000005501 Cycloxydim Substances 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000967655 Cystoisospora cf. ohioensis Species 0.000 description 1
- 241000205706 Cystoisospora felis Species 0.000 description 1
- 241000495917 Cystoisospora ohioensis Species 0.000 description 1
- 241000209630 Cystoisospora suis Species 0.000 description 1
- 241000987820 Cystoisospora timoni Species 0.000 description 1
- 241001126690 Cytauxzoon felis Species 0.000 description 1
- 241001419607 Cytauxzoon manul Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000157306 Dientamoeba fragilis Species 0.000 description 1
- 239000005762 Dimoxystrobin Substances 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000289819 Eimeria adenoeides Species 0.000 description 1
- 241000011819 Eimeria ahsata Species 0.000 description 1
- 241000406205 Eimeria alabamensis Species 0.000 description 1
- 241001288685 Eimeria albigulae Species 0.000 description 1
- 241000646644 Eimeria alorani Species 0.000 description 1
- 241000675358 Eimeria anguillae Species 0.000 description 1
- 241000994379 Eimeria anseris Species 0.000 description 1
- 241001053811 Eimeria apionodes Species 0.000 description 1
- 241001288690 Eimeria arizonensis Species 0.000 description 1
- 241001043461 Eimeria arloingi Species 0.000 description 1
- 241000756588 Eimeria arnyi Species 0.000 description 1
- 241001218115 Eimeria auburnensis Species 0.000 description 1
- 241000139943 Eimeria auritusi Species 0.000 description 1
- 241000646174 Eimeria banffensis Species 0.000 description 1
- 241000223933 Eimeria bovis Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241001534312 Eimeria bukidnonensis Species 0.000 description 1
- 241000636135 Eimeria burdai Species 0.000 description 1
- 241000646176 Eimeria cahirinensis Species 0.000 description 1
- 241001673208 Eimeria callospermophili Species 0.000 description 1
- 241001534308 Eimeria canadensis Species 0.000 description 1
- 241000706270 Eimeria catronensis Species 0.000 description 1
- 241000636460 Eimeria caviae Species 0.000 description 1
- 241001270674 Eimeria cf. mivati Species 0.000 description 1
- 241001053813 Eimeria cf. tenggilingi L12_Ros Species 0.000 description 1
- 241000707862 Eimeria chaetodipi Species 0.000 description 1
- 241000646177 Eimeria chinchillae Species 0.000 description 1
- 241000707906 Eimeria chobotari Species 0.000 description 1
- 241001485849 Eimeria coecicola Species 0.000 description 1
- 241000146358 Eimeria crandallis Species 0.000 description 1
- 241001218081 Eimeria cylindrica Species 0.000 description 1
- 241000675222 Eimeria cylindrospora Species 0.000 description 1
- 241000675367 Eimeria daviesae Species 0.000 description 1
- 241000707904 Eimeria dipodomysis Species 0.000 description 1
- 241001327860 Eimeria dispersa Species 0.000 description 1
- 241001218114 Eimeria ellipsoidalis Species 0.000 description 1
- 241000221511 Eimeria exigua Species 0.000 description 1
- 241001662550 Eimeria falciformis Species 0.000 description 1
- 241000013739 Eimeria faurei Species 0.000 description 1
- 241001485867 Eimeria flavescens Species 0.000 description 1
- 241001055150 Eimeria furonis Species 0.000 description 1
- 241001327857 Eimeria gallopavonis Species 0.000 description 1
- 241000870916 Eimeria gruis Species 0.000 description 1
- 241000994483 Eimeria hermani Species 0.000 description 1
- 241000363172 Eimeria hessei Species 0.000 description 1
- 241001485866 Eimeria intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000221513 Eimeria irresidua Species 0.000 description 1
- 241000698073 Eimeria krijgsmanni Species 0.000 description 1
- 241001404650 Eimeria lamae Species 0.000 description 1
- 241000238980 Eimeria lancasterensis Species 0.000 description 1
- 241000349708 Eimeria langebarteli Species 0.000 description 1
- 241000675211 Eimeria leucisci Species 0.000 description 1
- 241000707916 Eimeria leucopi Species 0.000 description 1
- 241000434909 Eimeria macropodis Species 0.000 description 1
- 241001223388 Eimeria macusaniensis Species 0.000 description 1
- 241001485852 Eimeria magna Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241001485868 Eimeria media Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000530449 Eimeria mivati Species 0.000 description 1
- 241000496472 Eimeria myoxi Species 0.000 description 1
- 241000636133 Eimeria nafuko Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000675409 Eimeria nemethi Species 0.000 description 1
- 241000179200 Eimeria nieschulzi Species 0.000 description 1
- 241000238981 Eimeria ontarioensis Species 0.000 description 1
- 241001288688 Eimeria onychomysis Species 0.000 description 1
- 241000146360 Eimeria ovinoidalis Species 0.000 description 1
- 241000349703 Eimeria papillata Species 0.000 description 1
- 241000999134 Eimeria pavonina Species 0.000 description 1
- 241000675209 Eimeria percae Species 0.000 description 1
- 241001485851 Eimeria perforans Species 0.000 description 1
- 241000707914 Eimeria peromysci Species 0.000 description 1
- 241000139945 Eimeria phalacrocoraxae Species 0.000 description 1
- 241000706269 Eimeria pilarensis Species 0.000 description 1
- 241001485850 Eimeria piriformis Species 0.000 description 1
- 241000886133 Eimeria polita Species 0.000 description 1
- 241000886137 Eimeria porci Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 241000004490 Eimeria pragensis Species 0.000 description 1
- 241000576099 Eimeria quokka Species 0.000 description 1
- 241000519339 Eimeria ranae Species 0.000 description 1
- 241000349702 Eimeria reedi Species 0.000 description 1
- 241000870991 Eimeria reichenowi Species 0.000 description 1
- 241001288655 Eimeria rioarribaensis Species 0.000 description 1
- 241000675407 Eimeria rutili Species 0.000 description 1
- 241000886136 Eimeria scabra Species 0.000 description 1
- 241000707912 Eimeria scholtysecki Species 0.000 description 1
- 241000349705 Eimeria separata Species 0.000 description 1
- 241000576101 Eimeria setonicis Species 0.000 description 1
- 241000349704 Eimeria sevilletensis Species 0.000 description 1
- 241000675235 Eimeria siliculiformis Species 0.000 description 1
- 241000675234 Eimeria sinensis Species 0.000 description 1
- 241001485873 Eimeria stiedai Species 0.000 description 1
- 241000675237 Eimeria subepithelialis Species 0.000 description 1
- 241001218112 Eimeria subspherica Species 0.000 description 1
- 241000031130 Eimeria telekii Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 241001167344 Eimeria trichosuri Species 0.000 description 1
- 241000706268 Eimeria tropidura Species 0.000 description 1
- 241000675413 Eimeria variabilis Species 0.000 description 1
- 241001485854 Eimeria vejdovskyi Species 0.000 description 1
- 241000004492 Eimeria vermiformis Species 0.000 description 1
- 241000634838 Eimeria vilasi Species 0.000 description 1
- 241000031785 Eimeria weybridgensis Species 0.000 description 1
- 241001218083 Eimeria wyomingensis Species 0.000 description 1
- 241001218082 Eimeria zuernii Species 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000243212 Encephalitozoon cuniculi Species 0.000 description 1
- 241000146368 Endolimax nana Species 0.000 description 1
- 241000560119 Endolimax piscium Species 0.000 description 1
- 241000038273 Entamoeba bangladeshi Species 0.000 description 1
- 241000125885 Entamoeba bovis Species 0.000 description 1
- 241000146408 Entamoeba chattoni Species 0.000 description 1
- 241000146407 Entamoeba coli Species 0.000 description 1
- 241000204733 Entamoeba dispar Species 0.000 description 1
- 241001133636 Entamoeba ecuadoriensis Species 0.000 description 1
- 241001133638 Entamoeba equi Species 0.000 description 1
- 241001536365 Entamoeba gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000146401 Entamoeba hartmanni Species 0.000 description 1
- 241001464851 Entamoeba invadens Species 0.000 description 1
- 241000132936 Entamoeba moshkovskii Species 0.000 description 1
- 241000146519 Entamoeba muris Species 0.000 description 1
- 241000976303 Entamoeba nuttalli Species 0.000 description 1
- 241000146402 Entamoeba polecki Species 0.000 description 1
- 241000146336 Entamoeba ranarum Species 0.000 description 1
- 241000646847 Entamoeba struthionis Species 0.000 description 1
- 241001133637 Entamoeba suis Species 0.000 description 1
- 241000146334 Entamoeba terrapinae Species 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001051623 Euamoebida Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224469 Giardia ardeae Species 0.000 description 1
- 241000883338 Giardia microti Species 0.000 description 1
- 241000224468 Giardia muris Species 0.000 description 1
- 241001116696 Giardia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000972029 Giardiinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 description 1
- 241001301839 Haemoproteus Species 0.000 description 1
- 241000211635 Haemoproteus balmorali Species 0.000 description 1
- 241000211614 Haemoproteus belopolskyi Species 0.000 description 1
- 241001644310 Haemoproteus chelodinae Species 0.000 description 1
- 241000646906 Haemoproteus coatneyi Species 0.000 description 1
- 241001301841 Haemoproteus columbae Species 0.000 description 1
- 241000211637 Haemoproteus danilewskyii Species 0.000 description 1
- 241001391007 Haemoproteus elani Species 0.000 description 1
- 241000646886 Haemoproteus fringillae Species 0.000 description 1
- 241000353140 Haemoproteus hirundinis Species 0.000 description 1
- 241000877926 Haemoproteus homobelopolskyi Species 0.000 description 1
- 241000863367 Haemoproteus iwa Species 0.000 description 1
- 241001367807 Haemoproteus jenniae Species 0.000 description 1
- 241001470508 Haemoproteus kopki Species 0.000 description 1
- 241000211615 Haemoproteus lanii Species 0.000 description 1
- 241000211616 Haemoproteus magnus Species 0.000 description 1
- 241000899329 Haemoproteus majoris Species 0.000 description 1
- 241000147412 Haemoproteus mesnili Species 0.000 description 1
- 241000877923 Haemoproteus micronuclearis Species 0.000 description 1
- 241000570652 Haemoproteus minutus Species 0.000 description 1
- 241000075184 Haemoproteus motacillae Species 0.000 description 1
- 241001456827 Haemoproteus multipigmentatus Species 0.000 description 1
- 241000877928 Haemoproteus nucleofascialis Species 0.000 description 1
- 241000761073 Haemoproteus pallidulus Species 0.000 description 1
- 241000570647 Haemoproteus pallidus Species 0.000 description 1
- 241000761077 Haemoproteus parabelopolskyi Species 0.000 description 1
- 241000877925 Haemoproteus paranucleophilus Species 0.000 description 1
- 241000211617 Haemoproteus passeris Species 0.000 description 1
- 241000353378 Haemoproteus pastoris Species 0.000 description 1
- 241000211532 Haemoproteus payevskyi Species 0.000 description 1
- 241000646908 Haemoproteus picae Species 0.000 description 1
- 241001470506 Haemoproteus ptyodactylii Species 0.000 description 1
- 241001205582 Haemoproteus sacharovi Species 0.000 description 1
- 241000211618 Haemoproteus sanguinis Species 0.000 description 1
- 241000899325 Haemoproteus sylvae Species 0.000 description 1
- 241000211621 Haemoproteus syrnii Species 0.000 description 1
- 241001455143 Haemoproteus tartakovskyi Species 0.000 description 1
- 241000211623 Haemoproteus turtur Species 0.000 description 1
- 241000122149 Haemoproteus vacuolatus Species 0.000 description 1
- 241000406097 Hammondia hammondi Species 0.000 description 1
- 241000406093 Hammondia heydorni Species 0.000 description 1
- 241001312522 Hammondia triffittae Species 0.000 description 1
- 241001288620 Hartmannella abertawensis Species 0.000 description 1
- 241000701618 Hartmannella cantabrigiensis Species 0.000 description 1
- 241001522730 Hartmannella cf. vermiformis Species 0.000 description 1
- 241000224491 Hartmannellidae Species 0.000 description 1
- 241001171091 Hepatozoidae Species 0.000 description 1
- 241000149097 Hepatozoon americanum Species 0.000 description 1
- 241000054543 Hepatozoon ayorgbor Species 0.000 description 1
- 241000149124 Hepatozoon canis Species 0.000 description 1
- 241001278018 Hepatozoon catesbianae Species 0.000 description 1
- 241000739370 Hepatozoon cf. catesbianae Species 0.000 description 1
- 241000739390 Hepatozoon cf. clamatae Species 0.000 description 1
- 241000950072 Hepatozoon clamatae Species 0.000 description 1
- 241000744337 Hepatozoon erhardovae Species 0.000 description 1
- 241001161424 Hepatozoon felis Species 0.000 description 1
- 241000599755 Hepatozoon seychellensis Species 0.000 description 1
- 241000032973 Hepatozoon sipedon Species 0.000 description 1
- 241000152708 Hepatozoon tuatarae Species 0.000 description 1
- 241001552377 Hepatozoon ursi Species 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- 241001134736 Hexamita inflata Species 0.000 description 1
- 241000651446 Hexamita nelsoni Species 0.000 description 1
- 241001134738 Hexamita sp. Species 0.000 description 1
- 241000971971 Hexamitinae Species 0.000 description 1
- 241000948220 Histomonas meleagridis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000597310 Imeria <wasp> Species 0.000 description 1
- 206010062023 Intestinal cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000022344 Intramacronucleata Species 0.000 description 1
- NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N Ipronidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZJTSGALAVCLH-UHFFFAOYSA-N Isometamidium chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(\N=N\NC=3C=C(C=CC=3)C(N)=N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QNZJTSGALAVCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000015957 Isospora anthochaerae Species 0.000 description 1
- 241001662546 Isospora gryphoni Species 0.000 description 1
- 241001115460 Isospora hypoleucae Species 0.000 description 1
- 241000707903 Isospora insularius Species 0.000 description 1
- 241000271995 Isospora lesouefi Species 0.000 description 1
- 241001362493 Isospora orlovi Species 0.000 description 1
- 241000707902 Isospora peromysis Species 0.000 description 1
- 241000624722 Isospora rivolta Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWWSBGHRGAQGJE-UHFFFAOYSA-N Laidlomycin Natural products CC(C(CCC(=O)O)C(C)C(=O)O)C1OC2(CCC(C)(O2)C3CCC(C)(O3)C4OC(CC4C)C5OC(O)(CO)C(C)CC5C)CC(O)C1C RWWSBGHRGAQGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 description 1
- 241000222692 Leishmania adleri Species 0.000 description 1
- 241001519330 Leishmania aethiopica species complex Species 0.000 description 1
- 241001034085 Leishmania aristidesi Species 0.000 description 1
- 241001522290 Leishmania braziliensis species complex Species 0.000 description 1
- 241000892935 Leishmania deanei Species 0.000 description 1
- 241001519427 Leishmania donovani species complex Species 0.000 description 1
- 241001583949 Leishmania garnhami Species 0.000 description 1
- 241001492504 Leishmania gymnodactyli Species 0.000 description 1
- 241000214058 Leishmania hertigi Species 0.000 description 1
- 241000892937 Leishmania hoogstraali Species 0.000 description 1
- 241001519411 Leishmania lainsoni species complex Species 0.000 description 1
- 241000180558 Leishmania lindenbergi Species 0.000 description 1
- 241001519413 Leishmania major species complex Species 0.000 description 1
- 241001568243 Leishmania major x donovani Species 0.000 description 1
- 241001519407 Leishmania mexicana species complex Species 0.000 description 1
- 241001519409 Leishmania naiffi species complex Species 0.000 description 1
- 241000222702 Leishmania tarentolae Species 0.000 description 1
- 241001519397 Leishmania tropica species complex Species 0.000 description 1
- 241000196960 Leishmania utingensis Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000597740 Leishmaniinae Species 0.000 description 1
- 241000283010 Leucocytozoon buteonis Species 0.000 description 1
- 241001538374 Leucocytozoon caulleryi Species 0.000 description 1
- 241001470500 Leucocytozoon dubreuili Species 0.000 description 1
- 241001648379 Leucocytozoon fringillinarum Species 0.000 description 1
- 241000211625 Leucocytozoon gentili Species 0.000 description 1
- 241000808735 Leucocytozoon lovati Species 0.000 description 1
- 241000878382 Leucocytozoon macleani Species 0.000 description 1
- 241000211626 Leucocytozoon majoris Species 0.000 description 1
- 241000312367 Leucocytozoon quynzae Species 0.000 description 1
- 241000058194 Leucocytozoon sabrazesi Species 0.000 description 1
- 241000878427 Leucocytozoon schoutedeni Species 0.000 description 1
- 241001470501 Leucocytozoon simondi Species 0.000 description 1
- 241000102293 Leucocytozoon sp. Species 0.000 description 1
- 241000211627 Leucocytozoon squamatus Species 0.000 description 1
- 241000858014 Leucocytozoon toddi Species 0.000 description 1
- 241001470498 Leucocytozoon ziemanni Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000248342 Litostomatea Species 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(4-nitrophenyl)sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAHOJLZJUFIIN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=C1C=NC=N2.N2=NC=C1C2=CC=CO1 Chemical compound N1N=CC2=C1C=NC=N2.N2=NC=C1C2=CC=CO1 ZCAHOJLZJUFIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000644580 Naegleria americana Species 0.000 description 1
- 241000224439 Naegleria andersoni Species 0.000 description 1
- 241000842206 Naegleria angularis Species 0.000 description 1
- 241000644582 Naegleria antarctica Species 0.000 description 1
- 241001101887 Naegleria arctica Species 0.000 description 1
- 241000500456 Naegleria australiensis Species 0.000 description 1
- 241000324506 Naegleria canariensis Species 0.000 description 1
- 241001413943 Naegleria carteri Species 0.000 description 1
- 241001522725 Naegleria cf. australiensis Species 0.000 description 1
- 241001522733 Naegleria cf. gruberi Species 0.000 description 1
- 241000404569 Naegleria chilensis Species 0.000 description 1
- 241001505301 Naegleria clarki Species 0.000 description 1
- 241000644583 Naegleria dobsoni Species 0.000 description 1
- 241000343003 Naegleria dunnebackei Species 0.000 description 1
- 241000644584 Naegleria endoi Species 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 241000404573 Naegleria fultoni Species 0.000 description 1
- 241000500453 Naegleria galeacystis Species 0.000 description 1
- 241000644572 Naegleria gallica Species 0.000 description 1
- 241000224437 Naegleria gruberi Species 0.000 description 1
- 241000404571 Naegleria indonesiensis Species 0.000 description 1
- 241001505299 Naegleria italica Species 0.000 description 1
- 241000500452 Naegleria jadini Species 0.000 description 1
- 241001505305 Naegleria jamiesoni Species 0.000 description 1
- 241000644573 Naegleria laresi Species 0.000 description 1
- 241000500451 Naegleria lovaniensis Species 0.000 description 1
- 241000644574 Naegleria mexicana Species 0.000 description 1
- 241000500450 Naegleria minor Species 0.000 description 1
- 241000057029 Naegleria morganensis Species 0.000 description 1
- 241001101890 Naegleria neoantarctica Species 0.000 description 1
- 241001101891 Naegleria neochilensis Species 0.000 description 1
- 241001101893 Naegleria neodobsoni Species 0.000 description 1
- 241001101886 Naegleria neopolaris Species 0.000 description 1
- 241000644599 Naegleria pagei Species 0.000 description 1
- 241001101884 Naegleria paradobsoni Species 0.000 description 1
- 241000842178 Naegleria peruana Species 0.000 description 1
- 241000321148 Naegleria philippinensis Species 0.000 description 1
- 241001101889 Naegleria polaris Species 0.000 description 1
- 241000644601 Naegleria pringsheimi Species 0.000 description 1
- 241000500454 Naegleria pussardi Species 0.000 description 1
- 241000393426 Naegleria robinsoni Species 0.000 description 1
- 241000644603 Naegleria schusteri Species 0.000 description 1
- 241001502502 Naegleria sp. Species 0.000 description 1
- 241001101892 Naegleria spitzbergeniensis Species 0.000 description 1
- 241000324517 Naegleria tenerifensis Species 0.000 description 1
- 241000644605 Naegleria tihangensis Species 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N Narasin Chemical compound C[C@H]1C[C@H](C)[C@H]([C@@H](CC)C(O)=O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N Narasin Natural products CC1CC(C)C(C(CC)C(O)=O)OC1C(C)C(O)C(C)C(=O)C(CC)C1C(C)CC(C)C2(C=CC(O)C3(OC(C)(CC3)C3OC(C)C(O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 description 1
- 241001647805 Neospora hughesi Species 0.000 description 1
- 241001501893 Neospora sp. Species 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYSA-N Nicarbazin Chemical compound CC=1C=C(C)NC(=O)N=1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- VIQLRNLTLJFAGZ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(CCCC1=O)C=NO Chemical compound OC1=C(CCCC1=O)C=NO VIQLRNLTLJFAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005587 Oryzalin Substances 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000224539 Pentatrichomonas hominis Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001040665 Plasmodium (Laverania) Species 0.000 description 1
- 241001040653 Plasmodium (Novyella) Species 0.000 description 1
- 241001040666 Plasmodium (Paraplasmodium) Species 0.000 description 1
- 241000224028 Plasmodium cynomolgi Species 0.000 description 1
- 241000509430 Plasmodium inui Species 0.000 description 1
- 241000223801 Plasmodium knowlesi Species 0.000 description 1
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 1
- 241001490775 Plasmodium simiovale Species 0.000 description 1
- 241000223823 Plasmodium simium Species 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001443220 Retortamonadidae Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 241000708895 Sappinia diploidea Species 0.000 description 1
- 241001499211 Sappinia pedata Species 0.000 description 1
- 241000416851 Sarcocystis albifronsi Species 0.000 description 1
- 241000300527 Sarcocystis alces Species 0.000 description 1
- 241000300532 Sarcocystis alceslatrans Species 0.000 description 1
- 241000416852 Sarcocystis anasi Species 0.000 description 1
- 241001463211 Sarcocystis arctica Species 0.000 description 1
- 241000224007 Sarcocystis arieticanis Species 0.000 description 1
- 241001476377 Sarcocystis atheridis Species 0.000 description 1
- 241000920702 Sarcocystis aucheniae Species 0.000 description 1
- 241000920699 Sarcocystis buffalonis Species 0.000 description 1
- 241000454214 Sarcocystis calchasi Species 0.000 description 1
- 241001256114 Sarcocystis campestris Species 0.000 description 1
- 241000726561 Sarcocystis canis Species 0.000 description 1
- 241000224009 Sarcocystis capracanis Species 0.000 description 1
- 241001065859 Sarcocystis capreolicanis Species 0.000 description 1
- 241000446603 Sarcocystis cf. clethrionomyelaphis JJH-2013 Species 0.000 description 1
- 241000256631 Sarcocystis cf. cruzi Species 0.000 description 1
- 241000734762 Sarcocystis cf. falcatula Species 0.000 description 1
- 241000084145 Sarcocystis cf. felis WACF-2013 Species 0.000 description 1
- 241000244017 Sarcocystis cf. neurona Species 0.000 description 1
- 241001400605 Sarcocystis columbae Species 0.000 description 1
- 241000957860 Sarcocystis cornixi Species 0.000 description 1
- 241000224011 Sarcocystis cruzi Species 0.000 description 1
- 241001408554 Sarcocystis dasypi Species 0.000 description 1
- 241001476375 Sarcocystis dispersa Species 0.000 description 1
- 241000484440 Sarcocystis elongata Species 0.000 description 1
- 241001455949 Sarcocystis falcatula Species 0.000 description 1
- 241000777106 Sarcocystis fayeri Species 0.000 description 1
- 241000259931 Sarcocystis felis Species 0.000 description 1
- 241001126706 Sarcocystis fusiformis Species 0.000 description 1
- 241001617316 Sarcocystis gallotiae Species 0.000 description 1
- 241000224005 Sarcocystis gigantea Species 0.000 description 1
- 241000792591 Sarcocystis gracilis Species 0.000 description 1
- 241001369213 Sarcocystis grueneri Species 0.000 description 1
- 241001369192 Sarcocystis hardangeri Species 0.000 description 1
- 241000881815 Sarcocystis hirsuta Species 0.000 description 1
- 241001406046 Sarcocystis hjorti Species 0.000 description 1
- 241000881767 Sarcocystis hominis Species 0.000 description 1
- 241001617062 Sarcocystis lacertae Species 0.000 description 1
- 241000905615 Sarcocystis lamacanis Species 0.000 description 1
- 241000359273 Sarcocystis miescheriana Species 0.000 description 1
- 241000905996 Sarcocystis moulei Species 0.000 description 1
- 241000410758 Sarcocystis mucosa Species 0.000 description 1
- 241000224004 Sarcocystis muris Species 0.000 description 1
- 241001357922 Sarcocystis nesbitti Species 0.000 description 1
- 241000146987 Sarcocystis neurona Species 0.000 description 1
- 241001223713 Sarcocystis neurona-like protozoan Species 0.000 description 1
- 241000300526 Sarcocystis ovalis Species 0.000 description 1
- 241000792559 Sarcocystis oviformis Species 0.000 description 1
- 241000643120 Sarcocystis ramphastosi Species 0.000 description 1
- 241001369214 Sarcocystis rangi Species 0.000 description 1
- 241001369194 Sarcocystis rangiferi Species 0.000 description 1
- 241001133627 Sarcocystis rileyi Species 0.000 description 1
- 241001617066 Sarcocystis rodentifelis Species 0.000 description 1
- 241000300525 Sarcocystis scandinavica Species 0.000 description 1
- 241001065862 Sarcocystis silva Species 0.000 description 1
- 241001488301 Sarcocystis sinensis Species 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 241001305810 Sarcocystis taeniata Species 0.000 description 1
- 241001369203 Sarcocystis tarandi Species 0.000 description 1
- 241001369191 Sarcocystis tarandivulpes Species 0.000 description 1
- 241000224013 Sarcocystis tenella Species 0.000 description 1
- 241000484443 Sarcocystis truncata Species 0.000 description 1
- 241000416895 Sarcocystis turdusi Species 0.000 description 1
- 241000643799 Sarcocystis wobeseri Species 0.000 description 1
- 241000967875 Sarcocystis zamani Species 0.000 description 1
- 241000361341 Sarcocystis zuoi Species 0.000 description 1
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 1
- 241000131738 Schizopyrenida Species 0.000 description 1
- CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N Sethoxydim Chemical compound CCO\N=C(/CCC)C1=C(O)CC(CC(C)SCC)CC1=O CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241001466451 Stramenopiles Species 0.000 description 1
- 229930182692 Strobilurin Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070741 Tachypleus tridentatus tachyplesin peptide Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 241001616156 Tetratrichomonas brumpti Species 0.000 description 1
- 241001616161 Tetratrichomonas buttreyi Species 0.000 description 1
- 241000224448 Tetratrichomonas gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000316808 Tetratrichomonas limacis Species 0.000 description 1
- 241000316797 Tetratrichomonas prowazeki Species 0.000 description 1
- 241000484561 Tetratrichomonas undula Species 0.000 description 1
- 241000986475 Thecamoebida Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241001068330 Theileria annulata strain Ankara Species 0.000 description 1
- 241001423918 Theileria bicornis Species 0.000 description 1
- 241000182199 Theileria brachyuri Species 0.000 description 1
- 241000223780 Theileria buffeli Species 0.000 description 1
- 241000967619 Theileria capreoli Species 0.000 description 1
- 241001247909 Theileria cervi Species 0.000 description 1
- 241000612683 Theileria cf. buffeli A MEC-2013 Species 0.000 description 1
- 241001418067 Theileria cf. buffeli B Species 0.000 description 1
- 241001418068 Theileria cf. buffeli C Species 0.000 description 1
- 241001462879 Theileria cf. buffeli MC-2012 Species 0.000 description 1
- 241000673326 Theileria cf. lestoquardi (Atbara) Species 0.000 description 1
- 241000673334 Theileria cf. lestoquardi G4 Species 0.000 description 1
- 241000673327 Theileria cf. lestoquardi G6 Species 0.000 description 1
- 241000673335 Theileria cf. ovis G4 Species 0.000 description 1
- 241000673333 Theileria cf. ovis G6 Species 0.000 description 1
- 241001418079 Theileria cf. sinensis Species 0.000 description 1
- 241001462880 Theileria cf. sinensis MC-2012 Species 0.000 description 1
- 241000703716 Theileria cf. velifera (Syncerus caffer) Species 0.000 description 1
- 241001418065 Theileria cf. velifera A Species 0.000 description 1
- 241000612681 Theileria cf. velifera A MEC-2013 Species 0.000 description 1
- 241001418077 Theileria cf. velifera B Species 0.000 description 1
- 241000612624 Theileria cf. velifera B MEC-2013 Species 0.000 description 1
- 241000182211 Theileria fuliginosus Species 0.000 description 1
- 241001299692 Theileria lestoquardi Species 0.000 description 1
- 241000089708 Theileria luwenshuni Species 0.000 description 1
- 241000960385 Theileria orientalis Species 0.000 description 1
- 241000348202 Theileria orientalis complex isolate 9172 Species 0.000 description 1
- 241000348200 Theileria orientalis complex isolate 9196 Species 0.000 description 1
- 241000059003 Theileria orientalis strain Shintoku Species 0.000 description 1
- 241000675116 Theileria ovis Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 241001100681 Theileria parva bovis Species 0.000 description 1
- 241001066072 Theileria parva lawrencei Species 0.000 description 1
- 241001066071 Theileria parva parva Species 0.000 description 1
- 241000341221 Theileria parva strain Muguga Species 0.000 description 1
- 241000182210 Theileria penicillata Species 0.000 description 1
- 241000692548 Theileria separata Species 0.000 description 1
- 241000223781 Theileria sergenti Species 0.000 description 1
- 241001128221 Theileria sinensis Species 0.000 description 1
- 241001126685 Theileria sp. Species 0.000 description 1
- 241001126684 Theileria taurotragi Species 0.000 description 1
- 241000375992 Theileria uilenbergi Species 0.000 description 1
- 241001647408 Theileria velifera Species 0.000 description 1
- 241000264046 Theileria youngi Species 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N Thiostrepton B Natural products N1C(=O)C(C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)CC)NC(C(C2=N3)O)C=CC2=C(C(C)O)C=C3C(=O)OC(C)C(C=2SC=C(N=2)C2N=3)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C(C(C)(O)C(C)O)NC(=O)C(N=4)CSC=4C(=CC)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C21CCC=3C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005624 Tralkoxydim Substances 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710205823 Translation elongation factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000316806 Trichomonas canistomae Species 0.000 description 1
- 241000316885 Trichomonas equibuccalis Species 0.000 description 1
- 241000557621 Trichomonas gallinae Species 0.000 description 1
- 241000108636 Trichomonas stableri Species 0.000 description 1
- 241000167561 Trichomonas tenax Species 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000354425 Trichostomatia Species 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005857 Trifloxystrobin Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224534 Tritrichomonas augusta Species 0.000 description 1
- 241001058196 Tritrichomonas foetus Species 0.000 description 1
- 241000557620 Tritrichomonas mobilensis Species 0.000 description 1
- 241000224535 Tritrichomonas muris Species 0.000 description 1
- 241000734705 Tritrichomonas nonconforma Species 0.000 description 1
- 241000556956 Tritrichomonas suis Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000159552 Trypanosoma avium Species 0.000 description 1
- 241001237448 Trypanosoma bennetti Species 0.000 description 1
- 241000003485 Trypanosoma binneyi Species 0.000 description 1
- 241000108556 Trypanosoma blanchardi Species 0.000 description 1
- 241001517152 Trypanosoma boissoni Species 0.000 description 1
- 241000834167 Trypanosoma caninum Species 0.000 description 1
- 241001517147 Trypanosoma carassii Species 0.000 description 1
- 241000180696 Trypanosoma cascavelli Species 0.000 description 1
- 241001363905 Trypanosoma cervi Species 0.000 description 1
- 241000468844 Trypanosoma cf. avium TRM-2012 Species 0.000 description 1
- 241001266381 Trypanosoma cf. brucei Msubugwe Species 0.000 description 1
- 241000520731 Trypanosoma chattoni Species 0.000 description 1
- 241001644311 Trypanosoma chelodinae Species 0.000 description 1
- 241001310311 Trypanosoma cobitis Species 0.000 description 1
- 241001648749 Trypanosoma conorhini Species 0.000 description 1
- 241001478042 Trypanosoma copemani Species 0.000 description 1
- 241000068211 Trypanosoma corvi Species 0.000 description 1
- 241001655264 Trypanosoma cruzi cruzi Species 0.000 description 1
- 241000018842 Trypanosoma culicavium Species 0.000 description 1
- 241001670215 Trypanosoma cyclops Species 0.000 description 1
- 241001523504 Trypanosoma danilewskyi Species 0.000 description 1
- 241000031481 Trypanosoma desterrensis Species 0.000 description 1
- 241001310308 Trypanosoma dionisii Species 0.000 description 1
- 241000223089 Trypanosoma equiperdum Species 0.000 description 1
- 241000138244 Trypanosoma erneyi Species 0.000 description 1
- 241000043207 Trypanosoma everetti Species 0.000 description 1
- 241000428856 Trypanosoma evotomys Species 0.000 description 1
- 241000520733 Trypanosoma fallisi Species 0.000 description 1
- 241000878387 Trypanosoma gallinarum Species 0.000 description 1
- 241001310309 Trypanosoma godfreyi Species 0.000 description 1
- 241000023602 Trypanosoma granulosum Species 0.000 description 1
- 241001237447 Trypanosoma grayi Species 0.000 description 1
- 241000428853 Trypanosoma grosi Species 0.000 description 1
- 241000032689 Trypanosoma hastatus Species 0.000 description 1
- 241001541584 Trypanosoma irwini Species 0.000 description 1
- 241000135173 Trypanosoma kuseli Species 0.000 description 1
- 241001648743 Trypanosoma leeuwenhoeki Species 0.000 description 1
- 241000312372 Trypanosoma livingstonei Species 0.000 description 1
- 241001237446 Trypanosoma mega Species 0.000 description 1
- 241000136552 Trypanosoma melophagium Species 0.000 description 1
- 241001310304 Trypanosoma microti Species 0.000 description 1
- 241001648745 Trypanosoma minasense Species 0.000 description 1
- 241000326628 Trypanosoma murmanensis Species 0.000 description 1
- 241001237445 Trypanosoma musculi Species 0.000 description 1
- 241001179662 Trypanosoma nabiasi Species 0.000 description 1
- 241000520736 Trypanosoma neveulemairei Species 0.000 description 1
- 241000553234 Trypanosoma nudigobii Species 0.000 description 1
- 241000226075 Trypanosoma ophiocephali Species 0.000 description 1
- 241000135177 Trypanosoma otospermophili Species 0.000 description 1
- 241000557167 Trypanosoma percae Species 0.000 description 1
- 241001310305 Trypanosoma pestanai Species 0.000 description 1
- 241000326625 Trypanosoma pleuronectidium Species 0.000 description 1
- 241000108557 Trypanosoma rabinowitschae Species 0.000 description 1
- 241001113453 Trypanosoma ralphi Species 0.000 description 1
- 241000520365 Trypanosoma ranarum Species 0.000 description 1
- 241000223097 Trypanosoma rangeli Species 0.000 description 1
- 241000159546 Trypanosoma rotatorium Species 0.000 description 1
- 241000499408 Trypanosoma scelopori Species 0.000 description 1
- 241000224553 Trypanosoma simiae Species 0.000 description 1
- 241001266380 Trypanosoma simiae Tsavo Species 0.000 description 1
- 241000503269 Trypanosoma siniperca Species 0.000 description 1
- 241000602129 Trypanosoma sp. T78 Species 0.000 description 1
- 241000179583 Trypanosoma terrestris Species 0.000 description 1
- 241000957275 Trypanosoma theileri Species 0.000 description 1
- 241001237443 Trypanosoma therezieni Species 0.000 description 1
- 241001517150 Trypanosoma triglae Species 0.000 description 1
- 241001237442 Trypanosoma varani Species 0.000 description 1
- 241000031607 Trypanosoma vespertilionis Species 0.000 description 1
- 241000508876 Tubulinea Species 0.000 description 1
- 241000508884 Tubulinida Species 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000224440 Vahlkampfiidae Species 0.000 description 1
- 241000224493 Vermamoeba vermiformis Species 0.000 description 1
- 241001467586 Vestibuliferida Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005863 Zoxamide Substances 0.000 description 1
- WWXBHTZSYYGCSG-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoylamino)phenyl]arsonic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 WWXBHTZSYYGCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002364 acetarsol Drugs 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000999 acridine dye Substances 0.000 description 1
- 229940023020 acriflavine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000003349 alamar blue assay Methods 0.000 description 1
- UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N albaconazole Chemical compound C([C@@](O)([C@H](N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1)=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N 0.000 description 1
- 229950006816 albaconazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007857 amicarbalide Drugs 0.000 description 1
- UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N aminitrozole Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000695 aminitrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000002993 anti-giardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N antimony(5+) Chemical compound [Sb+5] ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950002343 arprinocid Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUDSZSRLQAPOG-UHFFFAOYSA-N arsthinol Chemical compound C1=C(O)C(NC(=O)C)=CC([As]2SC(CO)CS2)=C1 MRUDSZSRLQAPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- 229940013919 artemether and lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- FDMUNKXWYMSZIR-NQWKWHCYSA-N artemisone Chemical compound N1([C@H]2[C@H](C)[C@@H]3CC[C@H]([C@@H]4CC[C@]5(C)O[C@H]([C@]34OO5)O2)C)CCS(=O)(=O)CC1 FDMUNKXWYMSZIR-NQWKWHCYSA-N 0.000 description 1
- 229950004472 artemisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 1
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960004904 azanidazole Drugs 0.000 description 1
- LHIALLMPKJMSIQ-NSCUHMNNSA-N azanidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(\C=C\C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 LHIALLMPKJMSIQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N azoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1OC1=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=NC=N1 WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940011597 blastocystis hominis Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002880 broxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 229950003639 buquinolate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940126332 cabamiquine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000427 carbadox Drugs 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000776 carbarsone Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229950010848 carnidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PNCNFDRSHBFIDM-WOJGMQOQSA-N chembl111617 Chemical compound C=CCO\N=C(/CCC)C1=C(O)C(C(=O)OC)C(C)(C)CC1=O PNCNFDRSHBFIDM-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- GGWHBJGBERXSLL-NBVRZTHBSA-N chembl113137 Chemical compound C1C(=O)C(C(=N/OCC)/CCC)=C(O)CC1C1CSCCC1 GGWHBJGBERXSLL-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZNZKHCRKXXAU-UHFFFAOYSA-N chlorproguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ISZNZKHCRKXXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000764 chlorproguanil Drugs 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003606 clazuril Drugs 0.000 description 1
- 229960003801 clefamide Drugs 0.000 description 1
- ODCUSWJXZDHLKV-UHFFFAOYSA-N clefamide Chemical compound C1=CC(CN(CCO)C(=O)C(Cl)Cl)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODCUSWJXZDHLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILSDTWXNBZOGF-JWGBMQLESA-N clethodim Chemical compound CCSC(C)CC1CC(O)=C(C(CC)=NOC\C=C\Cl)C(=O)C1 SILSDTWXNBZOGF-JWGBMQLESA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000731 clopidol Drugs 0.000 description 1
- ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N co-artemether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OOC1(C)O4.C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229950004734 cycloguanil Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002641 cyclosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N decoquinate Chemical compound N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCCCCCCCCCC)=C2 JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001878 decoquinate Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- XXLZPUYGHQWHRN-RPBOFIJWSA-N dehydroemetine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@@H]3CC(C[C@@H]4C5=CC(OC)=C(OC)C=C5CCN4)=C(CC)CN3CCC2=C1 XXLZPUYGHQWHRN-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N dermaseptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N 0.000 description 1
- 108090000454 dermaseptin Proteins 0.000 description 1
- 229940049701 dermaseptin Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N diaveridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000246 diaveridine Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YQVALJGIKVYRNI-UHFFFAOYSA-N difetarsone Chemical compound C1=CC([As](O)(=O)O)=CC=C1NCCNC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 YQVALJGIKVYRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004941 difetarsone Drugs 0.000 description 1
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003061 dihydroemetine Drugs 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000691 diiodohydroxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N diloxanide furoate Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(Cl)Cl)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CO1 BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003497 diloxanide furoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000946 dimetridazole Drugs 0.000 description 1
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQSSSVVBOUMNZ-UHFFFAOYSA-N diminazene diaceturate Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O.CC(=O)NCC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NN=NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OKQSSSVVBOUMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUZAHCNPWONDH-DYTRJAOYSA-N dimoxystrobin Chemical compound CNC(=O)C(=N\OC)\C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=CC=C1C WXUZAHCNPWONDH-DYTRJAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDZHMCYAIUIJ-UHFFFAOYSA-N dinaphthalen-1-yldiazene Chemical compound C1=CC=C2C(N=NC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ICIDZHMCYAIUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- LVVXOXRUTDAKFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-bis(2-methylpropoxy)-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(C)COC1=C(OCC(C)C)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 LVVXOXRUTDAKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004386 etofamide Drugs 0.000 description 1
- QTRALMGDQMIVFF-UHFFFAOYSA-N etofamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOCC)C(=O)C(Cl)Cl)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QTRALMGDQMIVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N febrifugin Natural products COC(=O)C[C@H]1C(C)(C)[C@@H](OC(=O)C(=CC)C)[C@@H]2C=C3[C@@H](CC[C@]4(C)[C@H]3CC(=O)O[C@@H]4c5cocc5)[C@@]1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- 229950010451 ferroquine Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004134 forminitrazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- FATAHBJTOKXSDH-UHFFFAOYSA-M glycobiarsol Chemical compound OCC(=O)NC1=CC=C([As](O)(=O)O[Bi]=O)C=C1 FATAHBJTOKXSDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003758 glycobiarsol Drugs 0.000 description 1
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940113484 imidocarb dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013546 insoluble monolayer Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N iodoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(I)C2=C1 UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 229950000107 ipronidazole Drugs 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004591 isometamidium chloride Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004561 laidlomycin Drugs 0.000 description 1
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 241000222701 lizard Leishmania Species 0.000 description 1
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229950006915 maduramicin Drugs 0.000 description 1
- RWVUEZAROXKXRT-VQLSFVLHSA-N maduramicin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]([C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](C)[C@@](O)(CC(O)=O)O3)OC)CC2)O[C@@H]([C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C1 RWVUEZAROXKXRT-VQLSFVLHSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940053382 meglumine antimonate Drugs 0.000 description 1
- XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M meglumine antimoniate Chemical compound O[Sb](=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=N1 BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N methyl n-[(e)-(1-hydroxy-4-oxidoquinoxalin-4-ium-2-ylidene)methyl]iminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(=C/N=NC(=O)OC)/C=[N+]([O-])C2=C1 BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- ODLJCVGAFRZOOB-UHFFFAOYSA-N n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(NC=O)S1 ODLJCVGAFRZOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEWQRWLIDWRMR-UHFFFAOYSA-N n-[methoxy-(4-methyl-2-nitrophenoxy)phosphinothioyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NP(=S)(OC)OC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O VHEWQRWLIDWRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRILZDTQKZQIG-PNLOCOOESA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;(2e,4e,6e,8e)-10-[[(3r,4s,5s,6r)-5-methoxy-4-[(2r,3r)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl]oxy]-10-oxodeca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 OLRILZDTQKZQIG-PNLOCOOESA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N n-nitro-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000005002 naphthylamines Polymers 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Polymers C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 229960001851 narasin Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002136 nifuratel Drugs 0.000 description 1
- SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N nifuratel Chemical compound O=C1OC(CSC)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- 229950009490 nifuroxime Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- FUUFQLXAIUOWML-UHFFFAOYSA-N nitarsone Chemical compound O[As](O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUUFQLXAIUOWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003985 nitarsone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940041667 oral paste Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- UNAHYJYOSSSJHH-UHFFFAOYSA-N oryzalin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O UNAHYJYOSSSJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N oxaborole Chemical compound O1B=CC=C1 OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960001829 pafuramidine Drugs 0.000 description 1
- QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N pamaquine Chemical compound C1=CN=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC(OC)=CC2=C1 QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000466 pamaquine Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- RBDJQFKUZPMOFH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;3-amino-4-[[4-[4-[(2-amino-3,6-disulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]-3-sulfonatophenyl]phenyl]diazenyl]naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=C1N=NC1=CC=C(C=2C=C(C(N=NC=3C4=CC=C(C=C4C=C(C=3N)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 RBDJQFKUZPMOFH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950006717 piperaquine Drugs 0.000 description 1
- UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N piperaquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N propamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003761 propamidine Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004686 propenidazole Drugs 0.000 description 1
- GCHKUUOPYMFGEY-VMPITWQZSA-N propenidazole Chemical compound CCOC(=O)C(\C(C)=O)=C\C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C GCHKUUOPYMFGEY-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N pyronaridine Chemical compound C=12NC(OC)=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N=C(C=C(CN1CCCC1)C1=O)C=C1CN1CCCC1 YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011262 pyronaridine Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- SBJGFIXQRZOVTO-UHFFFAOYSA-N quinfamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C(Cl)Cl)CCCC2=CC=1OC(=O)C1=CC=CO1 SBJGFIXQRZOVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001628 quinfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004154 ravuconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003224 resazurin reduction assay Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- 229960001505 ronidazole Drugs 0.000 description 1
- PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N ronidazole Chemical compound CN1C(COC(N)=O)=NC=C1[N+]([O-])=O PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical compound OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003052 roxarsone Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229950010638 satranidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004076 secnidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 1
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N sulfaguanidine Chemical compound NC(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004257 sulfaguanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229950004215 sulfanitran Drugs 0.000 description 1
- 229960003097 sulfaquinoxaline Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N tachyplesin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- MSJLJWCAEPENBL-UHFFFAOYSA-N teclozan Chemical compound CCOCCN(C(=O)C(Cl)Cl)CC1=CC=C(CN(CCOCC)C(=O)C(Cl)Cl)C=C1 MSJLJWCAEPENBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002299 teclozan Drugs 0.000 description 1
- 229960004480 tenonitrozole Drugs 0.000 description 1
- ZLOXYEZYWCTXHU-UHFFFAOYSA-N tenonitrozole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1NC(=O)C1=CC=CS1 ZLOXYEZYWCTXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002265 ternidazole Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N thiolutin Natural products S1SC=C2NC(=O)C(NC(=O)C)C21 LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063214 thiostrepton Drugs 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 1
- 229930188070 thiostrepton Natural products 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N thiostrepton A Natural products CC[C@H](C)[C@@H]1N[C@@H]2C=Cc3c(cc(nc3[C@H]2O)C(=O)O[C@H](C)[C@@H]4NC(=O)c5csc(n5)[C@@H](NC(=O)[C@H]6CSC(=N6)C(=CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c7csc(n7)[C@]8(CCC(=N[C@@H]8c9csc4n9)c%10nc(cs%10)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)[C@H](C)O NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- JMOVFFLYGIQXMM-UHFFFAOYSA-N tilbroquinol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(Br)=C(O)C2=N1 JMOVFFLYGIQXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004148 tilbroquinol Drugs 0.000 description 1
- RPVGLMKJGQMQSN-UHFFFAOYSA-N tiliquinol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=C(O)C2=N1 RPVGLMKJGQMQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005513 tiliquinol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 description 1
- HYVWIQDYBVKITD-UHFFFAOYSA-N tolylfluanid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N(SC(F)(Cl)Cl)C1=CC=C(C)C=C1 HYVWIQDYBVKITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- DQFPEYARZIQXRM-LTGZKZEYSA-N tralkoxydim Chemical compound C1C(=O)C(C(/CC)=N/OCC)=C(O)CC1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DQFPEYARZIQXRM-LTGZKZEYSA-N 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- ONCZDRURRATYFI-TVJDWZFNSA-N trifloxystrobin Chemical compound CO\N=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1CO\N=C(/C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ONCZDRURRATYFI-TVJDWZFNSA-N 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N trioxolane Chemical compound C1COOO1 MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULSDCUWMKTMND-UHFFFAOYSA-N tryparsamide Chemical compound NC(=O)CNC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 UULSDCUWMKTMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000574 tryparsamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000495086 unclassified Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- 241001648365 unclassified Babesia Species 0.000 description 1
- 241001181445 unclassified Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241001415628 unclassified Cytauxzoon Species 0.000 description 1
- 241000351785 unclassified Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000906590 unclassified Giardia Species 0.000 description 1
- 241001638563 unclassified Haemoproteus Species 0.000 description 1
- 241000321891 unclassified Hepatozoon Species 0.000 description 1
- 241000122137 unclassified Leishmania Species 0.000 description 1
- 241001403511 unclassified Leucocytozoon Species 0.000 description 1
- 241000824925 unclassified Naegleria Species 0.000 description 1
- 241000146894 unclassified Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 241000705521 unclassified Tetratrichomonas Species 0.000 description 1
- 241001180194 unclassified Theileria Species 0.000 description 1
- 241000122967 unclassified Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000009350 vector-borne transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения инфекции или колонизации, вызванной протозойным агентом, у субъекта, где фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из группы, состоящей из: NCL178, NCL179, NCL180, NCL181, NCL182, NCL183, NCL184, NCL185, NCL187, NCL189, NCL193, NCL194, NCL195, NCL196, NCL197, NCL198, NCL199, NCL200, NCL201, NCL202, NCL203, NCL204, NCL205, NCL206, NCL207, NCL208, NCL209, NCL210, NCL211, NCL212, NCL213, NCL214, NCL218, NCL220, NCL221, NCL222, NCL223, NCL230, NCL238, NCL239, NCL240, NCL241, NCL242, NCL243, NCL244, NCL245, NCL246, NCL247, NCL255, NCL256, NCL262, NCL264, также относится к медицинскому устройству для лечения или предупреждения колонизации или инфекции, вызванной протозойным агентом, у субъекта, где указанное медицинское устройство содержит фармацевтическую композицию и представлено в форме, выбранной из группы, содержащей пластырь, бандаж, повязку или имплантат, и также относится к соединению, выбранному из списка соединений или их фармацевтически приемлемых солей, состоящего из: 4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL238); 4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL239); 4,6-бис(2-((E)-пиридин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL240); 4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL241); 4,6-бис(2-((E)-2,5-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-4-гидроксифенoлята (NCL242); 4,6-бис(2-((E)-3,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL243); 4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлята (NCL244); 4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL245); 4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL246); 4,6-бис(2-((E)-3,4,5-тригидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL247); 4,6-бис(2-((E)-[1,1'-бифенил]-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL255); 4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL256); 4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL262); 4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL264). Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств при лечении или предупреждении инфекции или колонизации, вызванной протозойным агентом. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 9 табл., 14 пр., 13 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I и их применению в способах лечения или предупреждения протозойной инфекции у субъекта с применением соединения Формулы I, к применению соединения Формулы I в производстве лекарственного средства для лечения протозойной инфекции у субъекта и к медицинским устройствам, используемым в способе лечения или предупреждения протозойной инфекции у субъекта.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Жиардиаз, амебиаз и криптоспоридиоз являются наиболее распространенными протозойными паразитарными заболеваниями кишечного тракта человека, а также распространенной причиной кишечных заболеваний у животных. Для лечения указанных заболеваний используют различные лекарства, но многие из них имеют значительную степень ненадежности в отношении вывода паразитов из кишечника, и многие связаны с частым возникновением нежелательных побочных явлений, которые зачастую приводят к противопоказаниям применения в некоторых обстоятельствах. В данной области техники существует потребность в улучшенном лечении, для которого потребуется одна или очень незначительное количество доз, которое будет обеспечивать очень высокий уровень клиренса целевого протозойного агента, которое будет уничтожать кисты кишечника (для уменьшения заражения среды и источника повторного инфицирования), не будет вызывать или будет вызывать лишь слабые и хорошо переносимые побочные эффекты, не будет обладать предсуществующей резистентностью, будет безопасным для применения у беременных и кормящих женщин и других видов животных и/или будет подходить для применения в качестве профилактического препарата.
Многие существующие антипротозойные агенты, особенно для лечения жиардиаза, обладают не оптимальной действительной эффективностью. Для метронидазола терапевтические показатели в отношении жиардий могут быть высокими, но описаны также весьма низкие показатели на уровне 60 % (измеренные по клиренсу простейших) у взрослых людей и педиатрических пациентов при введении в течение 5-10 дней. Описано, что метронидазол и тинидазол обладают средней эффективностью на уровне около 89 %. Более современный противогардиазный агент, нитазоксанид, показал общую частоту положительного ответа 75 % (измеренную по клиренсу простейших), в диапазоне от 64 до 94 %.
Для улучшения соблюдения режима терапии весьма желательно, чтобы схема введения доз была простой и краткосрочной. Как описано выше, продолжительность введения доз метронидазола чаще всего составляет 5-10 дней, что допускает возможность пропуска лечения, недостаточного соблюдения режима терапии и снижения эффективности или безрезультатности лечения.
Приобретенная резистентность жиардий к доступным средствам лечения широко распространена и является все более частой причиной неэффективности лечения. Это неудивительно, поскольку большинство современных рекомендованных антипротозойных агентов используют в течение многих десятилетий. В обзоре антипротозойных агентов, одобренных FDA между 1987 и 2013 гг. (Kesselheim, A. S. and J. J. Darrow (2014). "Drug Development and FDA Approval, 1938–2013. "New England Journal of Medicine 370(26): e39) описаны только 7 новых агентов для всех протозойных заболеваний (мефлоквин в 1989 году, эфлорнитин в 1990 году, галофантрин и атоваквон в 1992 году, нитазоксанид в 2002 году, тинидазол в 2004 году и комбинация артеметера и лумефантрина в 2009 году). Среди указанных агентов только нитазоксанид и тинидазол используют для лечения жиардий, и оба препарата имеют среднюю эффективность менее 90%.
Зачастую профиль неблагоприятных эффектов ограничивает применение антипротозойных агентов. Существует множество побочных эффектов доступных в настоящее время антипротозойных агентов. Например, побочные эффекты для широко применяемого метронидазола включают металлический привкус, тошноту, головную боль, головокружение, лейкопению, бессонницу и раздражительность. Реже описывают случаи цитотоксичности в отношении ЦНС, особенно при высоких дозах, и при приеме метронидазола не рекомендовано употребление алкоголя из-за вероятности развития дисульфирам-подобной реакции. Было показано, что метронидазол является мутагенным в бактериях; на основании исследований на животных лекарство является канцерогенным при приеме в высоких дозах и в течение продолжительного периода. Неблагоприятные эффекты хинакрина включают головную боль, тошноту, рвоту и горький вкус, что приводит к неудовлетворительному соблюдению режима терапии. После введения также может наблюдаться пожелтение кожи, мочи и склеры. Также может возникать синяя или черная пигментация ногтей, уртикарная сыпь и шелушащийся дерматит. Другие описанные побочные эффекты представляют собой гемолиз у пациентов с дефицитом глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD), токсический психоз и обострение псориаза. Хинакрин вместе с другими антипротозойными агентами может проходить через плаценту и достигать плода, в результате чего его применение противопоказано при беременности из-за возможной связи с врожденными пороками развития. Другие описанные тяжелые побочные эффекты включают психиатрические расстройства.
Для лечения криптоспоридий и амебиаза, вызванного амебами Entamoeba histolytica, доступное лечение имеет еще больше ограничений, чем лечение жиардий, при отсутствии стабильно эффективного и специфического лечения криптоспоридий (Cabada, M. M. and A. C. White, Jr. (2010). "Treatment of cryptosporidiosis: do we know what we think we know?" Curr Opin Infect Dis 23(5): 494-499).
Существует неудовлетворенная клиническая потребность в антипротозойных агентов с новым механизмом действия для дополнения и/или замены доступных в настоящее время антипротозойных агентов, эффективность которых постоянно снижается вследствие механизмов антипротозойной резистентности. Дополнительно сохраняется потребность в альтернативных антипротозойных агентах для лечения инфекции, вызванной мультирезистентными простейшими. Однако, как описано в публикации Pharmaceutical Research and Manufacturers of America в отчете 2013 года “Medicines in Development for Infectious Diseases”, не разработано ни одного нового антипротозойного агента, и не наблюдается никакого расширения ассортимента, обеспечивающего обнадеживающие результаты по сравнению с существующими средствами лечения.
Задача настоящего изобретения заключается в преодолении по меньшей мере одного из недостатков, присущих известному уровню техники.
Описание известного уровня техники, представленное выше, предназначено лишь для облегчения понимания настоящего изобретения. Представленное описание не является признанием или принятием того, что любой упомянутый материал является или являлся частью общедоступного знания на дату приоритета настоящей заявки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения протозойной колонизации или инфекции у субъекта, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения Формулы I или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства субъекту, при этом протозойная инфекция вызвана протозойным агентом.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение Формулы I представляет собой:
В другом варианте реализации изобретения R1 представляет собой H, циклоалкил, Формулу II или Формулу III;
В другом варианте реализации изобретения R3 выбран из группы, состоящей из: H; NH2; NHNH2; O-CH2-CH3; NH-C(O)-фенила; N-CH-хлорфенила; NH-хлорфенила; NH-CH2-хлорфенила; NH-N-CH-циклоалкила; N и R4 представляет собой CH-N-CH-CCl- и R4 связан с R3; Формулы IV; Формулы V; и Формулы VI;
В другом варианте реализации изобретения A0 представляет собой N, C, CH или A0 представляет собой C и A0 связан с R4 с образованием триазольного кольца.
В другом варианте реализации R4 представляет собой CH-N-CH-CCl-. Предпочтительно, R4 связан с R3, если R3 представляет собой N.
В другом варианте реализации изобретения A1 представляет собой N, C, NH, -(CH)2-N-, -(C6H5)C-CH-N- или Формулу VII;
В другом варианте реализации изобретения A2 представляет собой N, C, NH, N-C(O)-фенил или Формулу VII, или (CH2)n, где n равен целому числу от 1 до 3, включительно.
В другом варианте реализации изобретения A3, A4, A5, A6, A7, A8, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 A23, A24, A25, A26 и A27 независимо представляют собой C, O, N, NH, S.
В другом варианте реализации изобретения A9 представляет собой C, O, N, NH, N-C(O)-O-CH2-CH3, N-C(O)-O-CH(CH3)2, N-C(O)-NH-CH2-CH3, N-C(O)-NH-CH2-фенил, N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, N-C(O)-CH2-фуран-2-ил.
В другом варианте реализации изобретения A10 представляет собой C, NH, -N-(CH)2-, -N-CH-C(C6H5)-.
В другом варианте реализации изобретения A22 представляет собой -CH(CH3)-, -N-CH-, -N-C(CH3)-, N-C(CH2OH)-.
В другом варианте реализации изобретения R2 представляет собой H, COOH, CH2NH2, CH2OH, CH2NHNH2, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гептил, циклопентил, CH2(циклогексил), (CH2)2(циклопентил) или Формулу VII, и R2 и R4 связаны вместе с образованием пиримидинового, пиразинового или триазинового кольца, или R2 и R9 связаны вместе с образованием пирролидинильного оксиндольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R4 представляет собой H2, N, NH, O, S, или R4 и A0 связаны вместе с образованием триазольного кольца, или R4 представляет собой N и R4 и R2 связаны вместе с образованием пиримидинового кольца.
В другом варианте реализации изобретения R7 представляет собой H, Cl, Br, F, OH, CH3, OCH3, SCH3, CN, CCH, CF3, OCF3, SCF3, NO2, бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, -NH-C(O)-CH3, -(CH)2-COOH, пиперазин-1-ил или R7 и R8 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R6, R8, R14, R16, R25 и R27 независимо представляют собой H, OH, Cl, F, Br, CH3, CN, OCH3, COOH, NO2, CF3, R8 и R7 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, R14 и R15 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, R8 и R9 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R14 и R13 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R5, R9, R17, R24 и R28 независимо представляют собой H, O, OH, Cl, F, Br, NH2, CH3, CF3, OCH3, CN, NO2, фенил, -NH-CH(OH)-CH3, -NH-C(O)-CH3, или R9 и R8 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R13 и R14 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R10, R11, R19, R20, R22 и R23 независимо представляют собой H, Cl или Br, или R10 и R11 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R19 и R20 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R22 и R23 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R12, R18 и R21 независимо представляют собой H, COOH, CH2NH2, CH2OH, метил, этил, пропил, бутил, циклопентил или R12 и R13 связаны вместе с образованием пирролидинильного оксиндольного кольца.
В другом варианте реализации изобретения R15 и R26 независимо представляют собой H, Cl, Br, F, OH, CH3, OCH3, SCH3, CN, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CCH, н-бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, -NH-C(O)-CH3, -(CH)2-COOH, пиперазин-1-ил, или R15 и R14 связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, и
В другом варианте реализации изобретения «----» представляет собой двойную связь или одинарную связь.
В другом варианте реализации изобретения соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство выбрано из соединений, представленных на Фиг. 1.
В другом варианте реализации изобретения соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство содержит следующие признаки:
где A0 представляет собой C;
где A1 представляет собой N; или Формулу VII;
где A2 представляет собой N; или NH;
где A3, A4, A6, A7, A11, A12, A14, A15 представляют собой N; или C;
где A5, A13, A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C;
где A8 и A21 представляют собой S;
где A9 представляет собой NH;
где A10 представляет собой N;
где A22 представляет собой –N-CH-; -N-C(CH3)-; или –N-C(CH2OH)-;
где R1 представляет собой H; Формулу II; Формулу III; циклоалкил;
где R2 представляет собой H; метил; этил; CH2NHNH2; CH2OH; бутил; циклопентил; или Формулы VII, и R2 связан с R4 с образованием пиримидинового кольца;
где R3 представляет собой NH2; Формулу IV; Формулу V; Формулу V; Формулу VI; NH2, NH-N-CH-циклоалкил; или O-CH2-CH3;
где R4 представляет собой NH; O; S; или R4 представляет собой N и R4 и R2 связаны вместе с образованием пиримидинового кольца;
где R7 представляет собой H; F; Cl; CF3; метил; R7 и R8 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутил; фенил; диметиламино; изо-пропил; н-пропил; CN; CCH; н-бутил; SCH3; R7 и R8 связаны вместе с образованием незамещенного, ненасыщенного гетероциклического кольца; OCH3; Br; OCF3; пиперазин-1-ил; или SCF3;
где R6, R8, R14 и R16 независимо представляют собой H; OH; F; OCH3; CF3; метил; Cl; CN; Br; R8 и R7 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; R8 и R7 связаны вместе с образованием незамещенного, ненасыщенного гетероциклического кольца; R14 и R15 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; или R14 и R15 связаны вместе с образованием незамещенного, ненасыщенного гетероциклического кольца;
где R5, R9, R13 и R17 независимо представляют собой H; OH; NH2; Cl; F; OCH3; OH; -NH-CH(OH)-CH3;
где R12 представляет собой H; метил; этил; CH2OH; или циклопентил;
где R15 представляет собой H; F; Cl; CF3; метил; R7 и R8 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутил; фенил; диметиламино; изо-пропил; н-пропил; CN; CCH; н-бутил; SCH3; R15 и R14 связаны вместе с образованием незамещенного, ненасыщенного гетероциклического кольца; OCH3; Br; OCF3; пиперазин-1-ил; или SCF3;
где R24 и R28 независимо представляют собой H; OH; или Cl;
где R25 и R27 независимо представляют собой H; или OH;
где R26 представляет собой H; CH3; Br; Cl; OH; диметиламино; -O-P(O)(OEt)2; CF3; или F; и
где «----» независимо представляет собой одинарную или двойную связь.
В другом варианте реализации изобретения соединение выбрано из группы, содержащей: NCL008; NCL009; NCL023; NCL025; NCL026; NCL028; NCL029; NCL036; NCL037; NCL039; NCL040; NCL050; NCL061; NCL062; NCL064; NCL065; NCL068; NCL075; NCL076; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL085; NCL086; NCL088; NCL089; NCL090; NCL092; NCL094; NCL095; NCL097; NCL098; NCL099; NCL101; NCL104; NCL105; NCL106; NCL108; NCL111; NCL112; NCL114; NCL115; NCL116; NCL118; NCL119; NCL121; NCL122; NCL123; NCL124; NCL125; NCL126; NCL130; NCL131; NCL132; NCL133; NCL135; NCL136; NCL137; NCL138; NCL139; NCL140; NCL141; NCL144; NCL145; NCL146; NCL147; NCL148; NCL150; NCL152; NCL153; NCL154; NCL156; NCL157; NCL158; NCL159; NCL161; NCL162; NCL164; NCL165; NCL166; NCL167; NCL168; NCL169; NCL170; NCL171; NCL172; NCL173; NCL174; NCL176; NCL177; NCL178; NCL179; NCL180; NCL181; NCL183; NCL184; NCL185; NCL186; NCL187; NCL188; NCL189; NCL190; NCL193; NCL194; NCL195; NCL196; NCL197; NCL198; NCL199; NCL200; NCL201; NCL202; NCL203; NCL204; NCL205; NCL206; NCL207; NCL208; NCL209; NCL210; NCL211; NCL212; NCL213; NCL215; NCL216; NCL217; NCL218; NCL219; NCL220; NCL221; NCL222; NCL223; NCL223; NCL224; NCL225; NCL226; NCL227; NCL228; NCL229; NCL230; NCL231; NCL232; NCL233; NCL234; NCL235; NCL236; NCL237; NCL238; NCL239; NCL240; NCL241; NCL242; NCL243; NCL244; NCL245; NCL246; NCL247; NCL248; NCL249; NCL250; NCL251; NCL252; NCL253; NCL254; NCL255; NCL256; NCL257; NCL258; NCL259; NCL260; NCL261; NCL262; NCL263; NCL264; NCL265; NCL266; NCL267; NCL268; NCL269; NCL270; NCL271; NCL272; NCL273; NCL274; и NCL275.
В другом варианте реализации изобретения соединение выбрано из группы, содержащей: NCL028; NCL040; NCL062; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL088; NCL089; NCL097; NCL099; NCL123; NCL146; NCL157; NCL158; NCL177; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL197; NCL199; NCL202; NCL204; NCL205; NCL215; NCL216; NCL217; NCL219; NCL221; NCL245 и NCL246.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение выбрано из группы, содержащей: NCL062; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL089; NCL097; NCL099; NCL157; NCL158; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL199; NCL204; NCL216; NCL217; NCL219; NCL221; NCL245 и NCL246.
В более предпочтительном варианте реализации изобретения соединение выбрано из группы, содержащей: NCL062; NCL089; NCL097; NCL099; NCL157; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL216; NCL219; и NCL221.
В более предпочтительном варианте реализации изобретения соединение выбрано из группы, содержащей: NCL062; NCL097; NCL099; NCL157; NCL179; NCL188; NCL195; и NCL196.
В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой хлоридную соль.
В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, содержащей: NCL812 и NCL062. В другом варианте реализации изобретения соединение не является соединением, выбранным из группы, содержащей: NCL812 и NCL062. Например, соединение представляет собой NCL099.
В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, содержащей: NCL020, NCL021, NCL024, NCL035, NCL072, NCL077, NCL107, NCL109, NCL134, NCL143, NCL143, NCL151, NCL155 и NCL160. В другом варианте реализации изобретения соединение не является соединением, выбранным из группы, содержащей: NCL020, NCL021, NCL024, NCL035, NCL072, NCL077, NCL107, NCL109, NCL134, NCL143, NCL143, NCL151, NCL155 и NCL160. Например, соединение представляет собой NCL099.
В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой животное, наиболее предпочтительно выбранное из группы, содержащей: человека, виды псовых, кошачьих, бычьих, овечьих, козьих, свиней, птиц, рыб и лошадиных.
В другом варианте реализации изобретения соединение вводят субъекту в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 250 мг/кг массы тела.
В другом варианте реализации изобретения протозойный агент выбран из группы семейства простейших, содержащей: Acanthamoeba, Babesia, Balamuthia, Balantidium, Besnoitia, Blastocystis, Chilomastix, Cochlosoma, Cryptosporidium, Cyclospora, Cystoisospora, Cytauxzoon, Dientamoeba, Eimeria, Endolimax, Entamoeba, Giardia, Haemoproteus, Hammondia Hartmannella, Hepatozoon, Hexamita, Histomonas, Isospora, Leishmania (включая подрод Viannia), Leucocytozoon, Naegleria, Neospora, Pentatrichomonas, Plasmodium (включая подрод Plasmodium (Bennettinia) (птицы); Plasmodium (Giovannolaia) (птицы); Plasmodium (Haemamoeba) (птицы); Plasmodium (Huffia) (птицы); Plasmodium (Laverania) (высшие приматы, включая Plasmodium falciparum); Plasmodium (Novyella) (птицы); Plasmodium (Paraplasmodium) (ящерицы); Plasmodium (Plasmodium) (высшие приматы, включая Plasmodium brasilianum, cynomolgi, inui, knowlesi, malariae]; Plasmodium (Sauramoeba) (ящерицы); Plasmodium (Vinckeia)), Sappinia, Sarcocystis, Tetratrichomonas, Theileria, Toxoplasma, Trichomonas, Tritrichomonas, Trypanosoma (подроды Duttonella, Herpetosoma, Nannomonas, Schizotrypanum, Trypanozoon), Tyzzeria и Wenyonella.
В другом варианте реализации изобретения протозойный агент выбран из группы простейших, перечисленных в таблице 1 (см. ниже).
В другом варианте реализации настоящего изобретения протозойный агент представляет собой резистентное простейшее.
В другом варианте реализации изобретения инфекция или колонизация вызвана смесью по меньшей мере двух протозойных агентов.
В другом варианте реализации изобретения протозойный агент является резистентным к одному или более соединениям, выбранным из группы, представленной в таблице 2 (см. ниже).
В другом варианте реализации изобретения протозойный агент является резистентным к указанному соединению при воздействии на данный протозойный агент соединения в диапазоне концентраций, выбранном из следующих: 0,001 мкг/мл - 10000 мкг/мл; 0,01 мкг/мл - 1000 мкг/мл; 0,10 мкг/мл - 100 мкг/мл; и 1 мкг/мл - 50 мкг/мл.
В другом варианте реализации изобретения протозойная инфекция или колонизация у субъекта представляет собой зооноз.
В другом варианте реализации изобретения протозойная инфекция или колонизация у субъекта по существу вызывает показание, выбранное из группы, содержащей: трипаносомоз (вызываемый отрядом Kinestoplastorida семейства Trypanosamidae); амебиаз (вызываемый подтипом Sarcodina отряда Amoebidorida семейства Endamoebidae); бабезиоз (вызываемый классом Piroplasmida семейства Babesiidae); балантидиоз (вызываемый типом Ciliphora отряда Trichostomatorida семейсива Balantidiidae); болезнь Шагаса (вызываемая отрядом Kinestoplastorida семейсива Trypanosomatidae); криптоспоридиоз (вызываемый подклассом Coccidea семейства Cryptosporidiidae); жиардиаз (вызываемый классом Zoomastigophora отряда Diplomonadida семейства Diplomonadida, включая Giardia lamblia); лейшманиоз (вызываемый классом Zoomastigophora семейства Trypanosomatidae рода Leishmania); Malaria (вызываемый родом Plasmodium, включая P. falciparum, P. vivax, P. ovale и P. malariae), саркоцистоз (вызываемый подклассом Coccidia отряда Eucoccidiorida семейства Sarcocystidae); токсоплазмоз (вызываемый подклассом Coccidia отряда Eucoccidiorida семейства Sarcocystidae, включая Toxoplasma gondii); циклоспориаз (вызываемый видами Cyclospora cayetanensis); инфекции, вызванные свободно живущими амебами (вызванные Naegleria, Acanthamoeba и/или Balamuthia); малярия у приматов, не являющихся человеком (вызванная родом Plasmodium); микроспоридиоз (вызванный Enterocytozzon bieneusi, Encephalitizoon intestinalis и/или E. cuniculi); атипический трипаносомоз человека (T. lewisi, T. evansi, T. brucei, T. vivax, и/или T. congolense); трихомоноз (вызванный Trichomonas vaginalis); амёбная дизентерия (вызванная Entamoeba histolyticum); и акантамебиаз (вызванный Acanthamoeba).
В другом варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли вводят субъекту посредством перорального введения.
В другом варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли вводят субъекту вместе со вторым антимикробным агентом, выбранным из группы, состоящей из соединений, перечисленных в таблице 2 (см. ниже).
В другом варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли вводят субъекту посредством парентерального введения.
В другом варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли вводят субъекту посредством местного введения.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает антипротозойную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает антипротозойную ветеринарную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли и необязательно приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество или носитель.
В другом варианте реализации изобретения указанная композиция содержит дополнительный антимикробный агент, выбранный из группы, представленной в таблице 2 (см. ниже).
В другом варианте реализации изобретения композиция адаптирована для перорального введения.
В другом варианте реализации изобретения композиция адаптирована для парентерального введения.
В другом варианте реализации изобретения композиция адаптирована для местного введения.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает применение соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения протозойной колонизации или инфекции у субъекта. В другом варианте реализации настоящего изобретения применение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли. В другом варианте реализации изобретения соединение Формулы I вводят субъекту в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 250 мг/кг массы тела. В одном предпочтительном варианте реализации соединение вводят субъекту в дозе, находящейся в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из: от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг массы тела; от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела; от 1 мг/кг до 20 мг/кг массы тела; от 1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела; и от 2 мг/кг до 5 мг/кг массы тела. В одном предпочтительном варианте реализации соединение вводят субъекту в дозе, которая через 1 час обеспечивает достижение концентрации соединения в плазме в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из: 0,01 мкг/мл - 100 мкг/мл; 0,1 мкг/мл - 10 мкг/мл; 1 мкг/мл - 8 мкг/мл. Предпочтительно, через 1 час доза обеспечивает достижение концентрации соединения в плазме более 8 мкг/мл. Предпочтительно, через 7 часов доза обеспечивает достижение концентрации соединения в плазме более 8 мкг/мл. Предпочтительно, через 24 часа доза обеспечивает достижение концентрации соединения в плазме более 8 мкг/мл.
В одном предпочтительном варианте реализации соединение вводят субъекту с частотой, выбранной из группы, состоящей из: каждые 30 минут; каждый час; каждые 2 часа; каждые 3 часа; каждые 4 часа; каждые 5 часов; каждые 6 часов; каждые 8 часов; каждые 12 часов; один раз в сутки; один раз в 2 дня; один раз в неделю; два раза в неделю; один раз в 2 недели; один раз в месяц; один раз в 2 месяца; один раз в 3 месяца; один раз в 4 месяца; один раз в 5 месяцев; один раз в 6 месяцев; один раз в год; один раз в 2 года; и однократно.
В другом варианте реализации изобретения лекарственное средство вводят субъекту посредством перорального введения. В другом варианте реализации изобретения лекарственное средство вводят субъекту посредством парентерального введения. В другом варианте реализации изобретения лекарственное средство вводят субъекту посредством местного введения.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает медицинское устройство, используемое в способе лечения или предупреждения протозойной колонизации или инфекции у субъекта, при этом медицинское устройство содержит композицию согласно настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения медицинское устройство представлено в форме, выбранной из группы, содержащей: пластырь, бандаж, повязку или имплантат, нанесенный на очаг протозойной колонизации или инфекции у субъекта.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает способ уничтожения простейших, включающий стадию приведения простейшего в контакт с соединением Формулы I или его терапевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает применение соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли для уничтожения простейший, и указанное применение включает стадию приведения простейшего в контакт с соединением Формулы I или его терапевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает по существу такой способ, композицию, устройство или применение, как описано в настоящем документе со ссылкой на сопроводительные примеры и фигуры.
В предпочтительном аспекте изобретения соединение Формулы I представляет собой робенидин (также упомянутый в настоящем описании как NCL812 и известный также как 1,3-бис[(E)-(4-хлорфенил)метиленамино]гуанидин), который имеет следующую структуру:
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой O; R8 и R14 представляют собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL101):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N и A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1 и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL015):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL021):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL023):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R12, R14, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 и R13 представляют собой OCH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL028):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой OCH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL029):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8 и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL030):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL035):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой метил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL038):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R12, R14, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 и R13 представляют собой метил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL039):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой метил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL040):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL041):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 представляет собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL043):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой метил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL044):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL052):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL054):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL061):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL062):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NHNH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил, R5, R6, R8 и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL069):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой S; R8 и R14 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL070):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL072):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NHNH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL073):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7, R15 и R17 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL074):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой CF3; R17 представляет собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL078):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL079):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R12 представляет собой метил; R15 представляет собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL080):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R12 представляет собой метил; и «----» в Формуле I A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL081):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R17 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL082):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R17 представляет собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL084):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R14 представляет собой CN; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL086):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R17 представляет собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL088):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой CF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL089):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R9, R12, R13, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R8 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; R14 и R15 связаны вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL093):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; R1 представляет собой циклогексил; R3 представляет собой NH-N-CH-циклогексил; R4 представляет собой NH; R2 представляет собой H; и «----» в Формуле I между A0 и A1 представляет собой двойную связь. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL094):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7,, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R9, R12, R13 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R8, R14, R15, и R16 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL097):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой трет-бутил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL099):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R7, R8, R9, R12, R13, R14, и R15 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R5, R6, R16, и R17 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL101):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R12, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R9, R13, R15, и R16 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL104):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R12, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7, R8, R9, R13, R14, и R15 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL097):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R5 и R17 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL107):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL108):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R15, и R16 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL111):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой фенил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL112):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой диметиламино; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL113):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой OCH3; R7 и R15 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL117):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой изо-пропил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL120):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой н-пропил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL121):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R15, и R16 представляют собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL123):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CCH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL126):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой Br; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL131):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой бутил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL136):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 представляет собой -C(C6H5)-CH-N- и A10 представляет собой -N-CH-C(C6H5)-; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL138):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CH3S; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL140):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу III; R3 представляет собой Формулу VI; A0 представляет собой C; R2 и R21 представляют собой H; A1 и A20 представляют собой N; A2 и A19 представляют собой NH; A8 и A21 представляют собой S; R4 представляет собой NH; R10 и R11 связаны вместе с образованием замещенного бензольного кольца; R22 и R23 связаны вместе с образованием замещенного бензольного кольца; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле III и Формуле VI представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL141):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL143):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R9, R12, R13, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R8 связаны вместе с образованием незамещенного гетероциклического кольца; R14 и R15 связаны вместе с образованием незамещенного, ненасыщенного гетероциклического кольца; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL146):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 представляет собой -(CH)2-N- и A10 представляет собой –N-(CH)2-; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OCH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL150):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OH; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL151):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой этил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL153):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Br; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL155):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R12, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R9 и R13 представляют собой NH2; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL157):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой этил; R5 и R17 представляют собой OH; R6, R8, R9, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL158):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой циклопентил; R5 и R17 представляют собой OH; R6, R8, R9, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL159):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OCF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL160):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой пиперазин-1-ил; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL161):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой O-CH2-CH3; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL162):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой SCF3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL166):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R5 и R17 представляют собой -NH-CH(OH)-CH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL168):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Cl. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL179):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 и R4 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, и A7 представляют собой C; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R2 представляет собой бутил; R7 представляет собой Cl; и «----» в Формуле I между A0 и A1, и все «----» в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL188):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой CH3. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL195):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой OH. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL196):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Br. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL193):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R26, R27 и R28 представляют собой H; и A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL199):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-C(CH3)-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Cl. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL204):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R5 и R17 представляют собой F; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL216):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL217):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 представляет собой Формулу II; R3 представляет собой Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CH3; и «----» в Формуле I между A0 и A1, все «----» в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL219):
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой Формулу VII; R2 представляет собой Формулу VII и R2 связан с R4, образуя пиримидиновое кольцо; «----» в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой –N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой CF3. Пример соединения согласно данному варианту реализации изобретения включает (NCL221):
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение, выбранное из списка соединений, представленных на Фиг. 1. В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение представляет собой соединение, выбранное из следующих соединений: NCL231 - NCL275. В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению. В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и/или носителем. В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает ветеринарную композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с приемлемым вспомогательным веществом и/или носителем.
Термины, используемые в настоящем документе, имеют обычное значение, известное в данной области техники, если не указано иное. В данном контексте термин робенидин, NCL812 (также известный как 1,3-бис[(E)-(4-хлорфенил)метиленамино]гуанидин) относится к соединению, имеющему следующую химическую структуру:
Предпочтительно, протозойный агент выбран из группы родов, подродов и видов, перечисленных в таблице 1.
Таблица 1
| Acanthamoeba (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Discosea; Longamoebia; Centramoebida; Acanthamoebidae), включая Acanthamoeba astronyxis, Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba comandoni, Acanthamoeba culbertsoni, Acanthamoeba divionensis, Acanthamoeba echinulata, Acanthamoeba griffini, Acanthamoeba hatchetti, Acanthamoeba healyi, Acanthamoeba jacobsi, Acanthamoeba lenticulata, Acanthamoeba lugdunensis, Acanthamoeba mauritaniensis, Acanthamoeba palestinensis, Acanthamoeba paradivionensis, Acanthamoeba pearcei, Acanthamoeba polyphaga, Acanthamoeba pustulosa, Acanthamoeba quina, Acanthamoeba rhysodes, Acanthamoeba royreba, Acanthamoeba stevensoni, Acanthamoeba terricola, Acanthamoeba triangularis, Acanthamoeba tubiashi, Acanthamoeba sp. и не классифицированные Acanthamoeba. |
| Babesia (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Piroplasmida; Babesiidae), включая Babesia bennetti, Babesia bicornis, Babesia bigemina, Babesia cf. bigemina, Babesia bovis, Babesia cf. bovis, Babesia caballi, Babesia canis (и подвиды Babesia canis canis, Babesia canis rossi и Babesia canis vogeli), Babesia capreoli, Babesia conradae, Babesia crassa, Babesia cf. crassa GU184, Babesia divergens, Babesia cf. divergens, Babesia cf. divergens AdL5, Babesia duncani, Babesia equi, Babesia felis, Babesia cf. felis, Babesia gibsoni, Babesia hongkongensis, Babesia kiwiensis, Babesia lengau, Babesia leo, Babesia major, Babesia microti, Babesia cf. microti, Babesia cf. microti MES-2012, Babesia motasi, Babesia muratovi, Babesia occultans, Babesia odocoilei, Babesia cf. odocoilei, Babesia orientalis, Babesia cf. orientalis, Babesia ovata, Babesia ovis, Babesia poelea, Babesia rodhaini, Babesia vesperuginis, Babesia vitalii, Babesia sp. "venatorum" и не классифицированные Babesia. |
| Balamuthia (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Discosea; Longamoebia; Centramoebida; Balamuthiidae), включая Balamuthia mandrillaris |
| Balantidium (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Ciliophora; Intramacronucleata; Litostomatea; Trichostomatia; Vestibuliferida; Balantidiidae), включая Balantidium cf. coli, Balantidium ctenopharyngodoni и Balantidium entozoon. |
| Besnoitia (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Besnoitia akodoni, Besnoitia bennetti, Besnoitia besnoiti, Besnoitia caprae, Besnoitia darlingi, Besnoitia jellisoni, Besnoitia neotomofelis, Besnoitia oryctofelisi и Besnoitia tarandi. |
| Blastocystis (научная классификация: Eukaryota; Stramenopiles), включая Blastocystis cycluri, Blastocystis geocheloni, Blastocystis hominis, Blastocystis lapemi, Blastocystis pythoni, Blastocystis ratti и Blastocystis sp. подтипы. |
| Chilomastix (научная классификация: Eukaryota; Fornicata; Retortamonadidae), включая Chilomastix caulleryi, Chilomastix mesnili и Chilomastix wenrichi. |
| Cochlosoma (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Trichomonadida; Trichomonadidae), включая Cochlosoma anatis. |
| Cryptosporidium (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Cryptosporidiidae), включая Cryptosporidium andersoni, Cryptosporidium baileyi, Cryptosporidium bovis, Cryptosporidium canis, Cryptosporidium cf. bovis G2, Cryptosporidium cf. bovis G3, Cryptosporidium cf. bovis G4, Cryptosporidium cf. bovis G7, Cryptosporidium cf. molnari, Cryptosporidium cf. parvum, Cryptosporidium cf. suis, Cryptosporidium cuniculus, Cryptosporidium erinacei, Cryptosporidium fayeri, Cryptosporidium felis, Cryptosporidium fragile, Cryptosporidium galli, Cryptosporidium hominis, Cryptosporidium macropodum, Cryptosporidium meleagridis, Cryptosporidium molnari, Cryptosporidium muris, Cryptosporidium parvum, мышиный генотип Cryptosporidium parvum, Cryptosporidium ryanae, Cryptosporidium saurophilum, Cryptosporidium scrofarum, Cryptosporidium serpentis, Cryptosporidium struthionis, Cryptosporidium suis, Cryptosporidium tyzzeri, Cryptosporidium ubiquitum, Cryptosporidium viatorum, Cryptosporidium wrairi, Cryptosporidium xiaoi и не классифицированные Cryptosporidium. |
| Cyclospora (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Eimeriidae), включая Cyclospora cayetanensis, Cyclospora cercopitheci, Cyclospora colobi, Cyclospora papionis и Cyclospora sp. |
| Cystoisospora (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Cystoisospora belli, Cystoisospora felis, Cystoisospora ohioensis, Cystoisospora cf. ohioensis, Cystoisospora rivolta, Cystoisospora suis и Cystoisospora timoni. |
| Cytauxzoon (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Piroplasmida; Theileriidae), включая Cytauxzoon felis, Cytauxzoon manul и не классифицированные Cytauxzoon. |
| Dientamoeba (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Tritrichomonadida; Dientamoebidae), включая Dientamoeba fragilis. |
| Eimeria (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Eimeriidae), включая Eimeria acervulina, Eimeria adenoeides, Eimeria ahsata, Eimeria alabamensis, Eimeria albigulae, Eimeria alorani, Eimeria anguillae, Eimeria anseris, Eimeria antrozoi, Eimeria apionodes, Eimeria arizonensis, Eimeria arloingi, Eimeria arnyi, Eimeria auburnensis, Eimeria auritusi, Eimeria banffensis, Eimeria bovis, Eimeria brunetti, Eimeria bukidnonensis, Eimeria burdai, Eimeria cahirinensis, Eimeria callospermophili, Eimeria canadensis, Eimeria catronensis, Eimeria caviae, Eimeria chaetodipi, Eimeria chinchillae, Eimeria chobotari, Eimeria coecicola, Eimeria crandallis, Eimeria cylindrica, Eimeria cylindrospora, Eimeria daviesae, Eimeria dipodomysis, Eimeria dispersa, Eimeria ellipsoidalis, Eimeria exigua, Eimeria falciformis, Eimeria faurei, Eimeria flavescens, Eimeria furonis, Eimeria gallopavonis, Eimeria gruis, Eimeria hermani, Eimeria hessei, Eimeria intestinalis, Eimeria irresidua, Eimeria krijgsmanni, Eimeria lamae, Eimeria lancasterensis, Eimeria langebarteli, Eimeria leucisci, Eimeria leucopi, Eimeria macropodis, Eimeria macusaniensis, Eimeria magna, Eimeria maxima, Eimeria media, Eimeria meleagrimitis, Eimeria mitis, Eimeria mivati, Eimeria cf. mivati, Eimeria myoxi, Eimeria nafuko, Eimeria necatrix, Eimeria nemethi, Eimeria nieschulzi, Eimeria ontarioensis, Eimeria onychomysis, Eimeria ovinoidalis, Eimeria papillata, Eimeria pavonina, Eimeria percae, Eimeria perforans, Eimeria peromysci, Eimeria phalacrocoraxae, Eimeria pilarensis, Eimeria piriformis, Eimeria polita, Eimeria porci, Eimeria praecox, Eimeria pragensis, Eimeria quokka, Eimeria ranae, Eimeria reedi, Eimeria reichenowi, Eimeria rioarribaensis, Eimeria rutili, Eimeria scabra, Eimeria scholtysecki, Eimeria separata, Eimeria setonicis, Eimeria sevilletensis, Eimeria siliculiformis, Eimeria sinensis, Eimeria stiedai, Eimeria subepithelialis, Eimeria subspherica, Eimeria telekii, Eimeria tenella, Eimeria cf. tenggilingi L12_Ros, Eimeria trichosuri, Eimeria tropidura, Eimeria variabilis, Eimeria vejdovskyi, Eimeria vermiformis, Eimeria vilasi, Eimeria weybridgensis, Eimeria wyomingensis, Eimeria zuernii и не классифицированные Eimeria. |
| Endolimax (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Archamoebae; Entamoebidae), включая Endolimax nana и Endolimax piscium. |
| Entamoeba (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Archamoebae; Entamoebidae), включая Entamoeba bangladeshi, Entamoeba bovis, Entamoeba chattoni, Entamoeba coli, Entamoeba dispar, Entamoeba ecuadoriensis, Entamoeba equi, Entamoeba gingivalis, Entamoeba hartmanni, Entamoeba histolytica, Entamoeba insolita, Entamoeba invadens, Entamoeba moshkovskii, Entamoeba muris, Entamoeba nuttalli, Entamoeba polecki, Entamoeba ranarum, Entamoeba struthionis, Entamoeba suis и Entamoeba terrapinae. |
| Giardia (научная классификация: Eukaryota; Fornicata; Diplomonadida; Hexamitidae; Giardiinae), включая Giardia ardeae, Giardia intestinalis (синонимы Giardia duodenalis и Giardia lamblia) (и различные various сообщества), Giardia microti, Giardia muris, Giardia psittaci и не классифицированные unclassified Giardia. |
| Haemoproteus (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Haemosporida), включая Haemoproteus balmorali, Haemoproteus belopolskyi, Haemoproteus chelodinae, Haemoproteus coatneyi, Haemoproteus columbae, Haemoproteus danilewskyii, Haemoproteus elani, Haemoproteus enucleator, Haemoproteus fringillae, Haemoproteus hirundinis, Haemoproteus homobelopolskyi, Haemoproteus iwa, Haemoproteus jenniae, Haemoproteus kopki, Haemoproteus lanii, Haemoproteus magnus, Haemoproteus majoris, Haemoproteus mesnili, Haemoproteus micronuclearis, Haemoproteus minutus, Haemoproteus motacillae, Haemoproteus multipigmentatus, Haemoproteus nucleofascialis, Haemoproteus pallidulus, Haemoproteus pallidus, Haemoproteus parabelopolskyi, Haemoproteus paranucleophilus, Haemoproteus passeris, Haemoproteus pastoris, Haemoproteus payevskyi, Haemoproteus picae, Haemoproteus ptyodactylii, Haemoproteus sacharovi, Haemoproteus sanguinis, Haemoproteus sylvae, Haemoproteus syrnii, Haemoproteus tartakovskyi, Haemoproteus turtur, Haemoproteus vacuolatus и не классифицированные Haemoproteus. |
| Hammondia (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Hammondia hammondi, Hammondia heydorni, Hammondia triffittae и Hammondia sp. Fox-2000. |
| Hartmannella (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Tubulinea; Euamoebida; Tubulinida; Hartmannellidae), включая Hartmannella abertawensis, Hartmannella cantabrigiensis, Hartmannella cf. vermiformis [в настоящее время известный как Vermamoeba vermiformis] и Hartmanella sp. |
| Hepatozoon (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Adeleorina; Hepatozoidae), включая Hepatozoon americanum, Hepatozoon ayorgbor, Hepatozoon canis, Hepatozoon catesbianae, Hepatozoon cf. catesbianae, Hepatozoon clamatae, Hepatozoon cf. clamatae, Hepatozoon erhardovae, Hepatozoon felis, Hepatozoon seychellensis, Hepatozoon sipedon, Hepatozoon tuatarae, Hepatozoon ursi и не классифицированные Hepatozoon. |
| Hexamita (научная классификация: Eukaryota; Fornicata; Diplomonadida; Hexamitidae; Hexamitinae), включая Hexamita inflata, Hexamita nelsoni и Hexamita sp. |
| Histomonas (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Tritrichomonadida; Dientamoebidae), включая Histomonas meleagridis и Histomonas sp. |
| Isospora (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Eimeriidae), включая Isospora anthochaerae, Isospora gryphoni, Isospora hypoleucae, Isospora insularius, Isospora lesouefi, Isospora orlovi, Isospora peromysis и Isospora robini. |
| Leishmania (научная классификация: Eukaryota; Euglenozoa; Kinetoplastida; Trypanosomatidae; Leishmaniinae), включая подрод Leishmania (включая комплекс видов Leishmania aethiopica, Leishmania aristidesi, Leishmania deanei, комплекс видов Leishmania donovani, Leishmania hertigi, комплекс видов Leishmania major, Leishmania major x donovani, комплекс видов Leishmania mexicana, комплекс видов Leishmania tropica, лейшмания ящериц (Leishmania adleri, Leishmania gymnodactyli, Leishmania hoogstraali, Leishmania tarentolae, Leishmania sp. NC29/Iran/2007), подрод Viannia (включая комплекс видов Leishmania braziliensis, Leishmania garnhami, комплекс видов Leishmania guyanensis, комплекс видов Leishmania lainsoni, Leishmania lindenbergi, комплекс видов Leishmania naiffi, Leishmania utingensis и не классифицированные Leishmania). |
| Leucocytozoon (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Haemosporida), включая Leucocytozoon buteonis, Leucocytozoon caulleryi, Leucocytozoon dubreuili, Leucocytozoon fringillinarum, Leucocytozoon gentili, Leucocytozoon lovati, Leucocytozoon macleani, Leucocytozoon majoris, Leucocytozoon quynzae, Leucocytozoon sabrazesi, Leucocytozoon schoutedeni, Leucocytozoon simondi, Leucocytozoon squamatus, Leucocytozoon toddi, Leucocytozoon ziemanni, Leucocytozoon sp. и не классифицированные Leucocytozoon. |
| Naegleria (научная классификация: Eukaryota; Heterolobosea; Schizopyrenida; Vahlkampfiidae), включая Naegleria americana, Naegleria andersoni, Naegleria angularis, Naegleria antarctica, Naegleria arctica, Naegleria australiensis, Naegleria cf. australiensis, Naegleria canariensis, Naegleria carteri, Naegleria chilensis, Naegleria clarki, Naegleria dobsoni, Naegleria dunnebackei, Naegleria endoi, Naegleria fowleri, Naegleria fultoni, Naegleria galeacystis, Naegleria gallica, Naegleria gruberi, Naegleria cf. gruberi, Naegleria indonesiensis, Naegleria italica, Naegleria jadini, Naegleria jamiesoni, Naegleria laresi, Naegleria lovaniensis, Naegleria mexicana, Naegleria minor, Naegleria morganensis, Naegleria neoantarctica, Naegleria neochilensis, Naegleria neodobsoni, Naegleria neopolaris, Naegleria pagei, Naegleria paradobsoni, Naegleria peruana, Naegleria philippinensis, Naegleria polaris, Naegleria pringsheimi, Naegleria pussardi, Naegleria robinsoni, Naegleria schusteri, Naegleria spitzbergeniensis, Naegleria tenerifensis, Naegleria tihangensis, Naegleria sp. и не классифицированные Naegleria. |
| Neospora (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Neospora caninum, Neospora hughesi и Neospora sp. |
| Pentatrichomonas (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Trichomonadida; Trichomonadidae), включая Pentatrichomonas hominis. |
| Plasmodium (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Haemosporida), включая Plasmodium ovale, Plasmodium simiovale, Plasmodium simium, Plasmodium vivax и подрод Plasmodium (Bennettinia) (птицы); Plasmodium (Giovannolaia) (птицы); Plasmodium (Haemamoeba) (птицы); Plasmodium (Huffia) (птицы); Plasmodium (Laverania) (высшие приматы, включает Plasmodium falciparum); Plasmodium (Novyella) (птицы); Plasmodium (Paraplasmodium) (ящерицы); Plasmodium (Plasmodium) (высшие приматы, включает Plasmodium brasilianum, Plasmodium cynomolgi, Plasmodium inui, Plasmodium knowlesi, Plasmodium malariae]; Plasmodium (Sauramoeba) (ящерицы); и Plasmodium (Vinckeia). |
| Sappinia (научная классификация: Eukaryota; Amoebozoa; Discosea; Longamoebia; Thecamoebida), включая Sappinia diploidea, Sappinia pedata и Sappinia sp. |
| Sarcocystis (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Sarcocystis albifronsi, Sarcocystis alces, Sarcocystis alceslatrans, Sarcocystis anasi, Sarcocystis arctica, Sarcocystis arieticanis, Sarcocystis atheridis, Sarcocystis aucheniae, Sarcocystis buffalonis, Sarcocystis calchasi, Sarcocystis campestris, Sarcocystis canis, Sarcocystis capracanis, Sarcocystis capreolicanis, Sarcocystis cf. clethrionomyelaphis JJH-2013, Sarcocystis columbae, Sarcocystis cornixi, Sarcocystis cruzi, Sarcocystis cf. cruzi, Sarcocystis dasypi, Sarcocystis dispersa, Sarcocystis elongata, Sarcocystis falcatula, Sarcocystis cf. falcatula, Sarcocystis fayeri, Sarcocystis felis, Sarcocystis cf. felis WACF-2013, Sarcocystis fusiformis, Sarcocystis gallotiae, Sarcocystis gigantea, Sarcocystis gracilis, Sarcocystis grueneri, Sarcocystis hardangeri, Sarcocystis hirsuta, Sarcocystis hjorti, Sarcocystis hominis, Sarcocystis lacertae, Sarcocystis lamacanis, Sarcocystis lindsayi, Sarcocystis miescheriana, Sarcocystis moulei, Sarcocystis mucosa, Sarcocystis muris, Sarcocystis nesbitti, Sarcocystis neurona [агент протозойного миелоэнцефалита лошадей (EPM)], Sarcocystis cf. neurona, Sarcocystis neurona-like protozoan, Sarcocystis ovalis, Sarcocystis oviformis, Sarcocystis ramphastosi, Sarcocystis rangi, Sarcocystis rangiferi, Sarcocystis rileyi, Sarcocystis rodentifelis, Sarcocystis scandinavica, Sarcocystis silva, Sarcocystis sinensis, Sarcocystis singaporensis, Sarcocystis suihominis, Sarcocystis taeniata, Sarcocystis tarandi, Sarcocystis tarandivulpes, Sarcocystis tenella, Sarcocystis truncata, Sarcocystis turdusi, Sarcocystis wobeseri, Sarcocystis zamani, Sarcocystis zuoi и не классифицированные Sarcocystis. |
| Tetratrichomonas (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Trichomonadida; Trichomonadidae), включая Tetratrichomonas brumpti, Tetratrichomonas buttreyi, Tetratrichomonas gallinarum, Tetratrichomonas limacis, Tetratrichomonas prowazeki, Tetratrichomonas undula и не классифицированные Tetratrichomonas. |
| Theileria (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Aconoidasida; Piroplasmida; Theileriidae), включая Theileria annae, Theileria annulata, Theileria annulata штамм Ankara, Theileria bicornis, Theileria brachyuri, Theileria buffeli, Theileria cf. buffeli A MEC-2013, Theileria cf. buffeli B, Theileria cf. buffeli C, Theileria cf. buffeli MC-2012, Theileria capreoli, Theileria cervi, Theileria equi, Theileria fuliginosus, Theileria lestoquardi, Theileria cf. lestoquardi (Atbara), Theileria cf. lestoquardi G4, Theileria cf. lestoquardi G6, Theileria luwenshuni, мутанты Theileria, Theileria cf. мутанты 3, Theileria cf. мутанты A MEC-2013, Theileria cf. мутанты B MEC-2013, Theileria cf. мутанты C MEC-2013, Theileria orientalis, Theileria orientalis комплексный изолят 9172, Theileria orientalis комплексный изолят 9196, Theileria orientalis штамм Shintoku, Theileria ovis, Theileria cf. ovis G4, Theileria cf. ovis G6, Theileria parva, Theileria parva bovis, Theileria parva lawrencei, Theileria parva parva, Theileria parva штамм Muguga, Theileria penicillata, Theileria separata, Theileria sergenti, Theileria sinensis, Theileria cf. sinensis, Theileria cf. sinensis MC-2012, Theileria taurotragi, Theileria uilenbergi, Theileria velifera, Theileria cf. velifera A, Theileria cf. velifera A MEC-2013, Theileria cf. velifera B, Theileria cf. velifera B MEC-2013, Theileria cf. velifera (Syncerus caffer), Theileria youngi, Theileria sp. и не классифицированные Theileria. |
| Toxoplasma (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Sarcocystidae), включая Toxoplasma gondii. |
| Trichomonas (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Trichomonadida; Trichomonadidae), включая Trichomonas canistomae, Trichomonas equibuccalis, Trichomonas gallinae, Trichomonas stableri, Trichomonas tenax и Trichomonas vaginalis. |
| Tritrichomonas (научная классификация: Eukaryota; Parabasalia; Tritrichomonadida; Tritrichomonadidae), включая Tritrichomonas augusta, Tritrichomonas foetus, Tritrichomonas mobilensis, Tritrichomonas muris, Tritrichomonas nonconforma и Tritrichomonas suis. |
| Trypanosoma (научная классификация: Eukaryota; Euglenozoa; Kinetoplastida; Trypanosomatidae), включая подрод Duttonella (Trypanosoma vivax и Trypanosoma sp. T78), подрод Herpetosoma (Trypanosoma blanchardi, Trypanosoma lewisi, Trypanosoma rabinowitschae, Trypanosoma rangeli, Trypanosoma sp. SJP-2011), подрод Nannomonas (Trypanosoma congolense, Trypanosoma simiae, Trypanosoma simiae Tsavo, Trypanosoma sp. Fly9), подрод Schizotrypanum (Trypanosoma cruzi, Trypanosoma dionisii, Trypanosoma erneyi, Trypanosoma vespertilionis), Trypanosoma неопределенного продрода (Trypanosoma avium, Trypanosoma cf. avium TRM-2012, Trypanosoma bennetti, Trypanosoma binneyi, Trypanosoma boissoni, Trypanosoma caninum, Trypanosoma carassii, Trypanosoma cascavelli, Trypanosoma cervi, Trypanosoma chattoni, Trypanosoma chelodinae, Trypanosoma cobitis, Trypanosoma conorhini, Trypanosoma copemani, Trypanosoma corvi, Trypanosoma culicavium, Trypanosoma cyclops, Trypanosoma danilewskyi, Trypanosoma desterrensis, Trypanosoma everetti, Trypanosoma evotomys, Trypanosoma fallisi, Trypanosoma gallinarum, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma granulosum, Trypanosoma grayi, Trypanosoma grosi, Trypanosoma hastatus, Trypanosoma irwini, Trypanosoma kuseli, Trypanosoma leeuwenhoeki, Trypanosoma livingstonei, Trypanosoma mega, Trypanosoma melophagium, Trypanosoma microti, Trypanosoma minasense, Trypanosoma murmanensis, Trypanosoma musculi, Trypanosoma nabiasi, Trypanosoma neveulemairei, Trypanosoma nudigobii, Trypanosoma ophiocephali, Trypanosoma otospermophili, Trypanosoma percae, Trypanosoma pestanai, Trypanosoma pleuronectidium, Trypanosoma ralphi, Trypanosoma ranarum, Trypanosoma rotatorium, Trypanosoma scelopori, Trypanosoma siniperca, Trypanosoma terrestris, Trypanosoma theileri, Trypanosoma therezieni, Trypanosoma triglae, Trypanosoma varani), подрод Trypanozoon (Trypanosoma brucei, Trypanosoma cf. brucei Msubugwe, Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi и не классифицированные Trypanosoma). |
| Tyzzeria (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Eimeriidae) виды. |
| Wenyonella (научная классификация: Eukaryota; Alveolata; Apicomplexa; Conoidasida; Coccidia; Eucoccidiorida; Eimeriorina; Eimeriidae) виды. |
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Дополнительные признаки настоящего изобретения более подробно описаны в следующем описании некоторых не ограничивающих вариантов его реализации. Настоящее описание включено исключительно для целей иллюстрации настоящего изобретения. Его не следует понимать как ограничение широкой сущности изобретения, раскрытия или описания изобретения, изложенного выше. Представленное описание сделано со ссылкой на сопроводительные графические материалы, на которых:
На Фиг. 1 представлено химическое название и химическая структура соединений с NCL001 по NCL230;
На Фиг. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая активность NCL099 против Giardia duodenalis;
На Фиг. 3 представлена диаграмма, иллюстрирующая действие NCL812 и метронидазола на адгезию трофозоитов Giardia duodenalis;
На Фиг. 4 представлена диаграмма, иллюстрирующая активность NCL812 против Giardia duodenalis;
На Фиг. 5 представлена диаграмма, иллюстрирующая активность NCL062 против Giardia duodenalis;
На Фиг. 6 представлена диаграмма, иллюстрирующая активность метронидазола против Giardia duodenalis;
На Фиг. 7 представлена диаграмма, демонстрирующая лизис эритроцитов на основании n-кратной минимальной ингибирующей концентрации;
На Фиг. 8 представлены фотографии, демонстрирующие изменение ультраструктуры трофозоитов жиардий под действием NCL812. A-B: контроль, 0,1% ДМСО, C: контроль с метронидазолом, D-G: трофозоиты, обработанные NCL812 (1 час);
На Фиг. 9 представлена диаграмма, демонстрирующая кумулятивное высвобождение NCL812 и NCL099 из Лекарственной формы B в соответствии с примером 7;
На Фиг. 10 представлена диаграмма, демонстрирующая активность соединений NCL в концентрации 10 мкМ против T. brucei (черный) и L. donovani (серый);
На Фиг. 11 представлена таблица, иллюстрирующая физико-химические и метаболические характеристики девяти соединений NCL;
На Фиг. 12 представлена диаграмма, иллюстрирующая профили зависимости концентрации в плазме от времени для NCL026, NCL195, NCL259 и NCL812; и
На Фиг. 13 представлена диаграмма, иллюстрирующая концентрации NCL195 в плазме самцов швейцарских нелинейных мышей после внутрибрюшинного (IP) введения средней дозы 43 мг/кг.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Общее описание
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными иллюстративными способами или композициями, описанными в настоящем документе. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения.
Все публикации, цитируемые в данном документе, включая патенты или патентные заявки, включены посредством ссылки во всей их полноте. Однако заявки, которые упомянуты в настоящем документе, включены лишь для описания и раскрытия способов, протоколов и реагентов, упомянутых в публикации, которые могут быть использованы в отношении настоящего изобретения. Цитирование публикаций, упомянутых в настоящем документе, не следует толковать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать такое описание более ранним числом в силу действия более раннего изобретения.
Кроме того, при осуществлении настоящего изобретения, если не указано иное, используют традиционные технологии микробиологии, которые соответствуют данной области техники. Такие традиционные технологии известны опытным специалистам.
В данном контексте и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если из контекста очевидно не следует иное.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается обычным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые материалы и способы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы для осуществления настоящего изобретения, в настоящем документе описаны предпочтительные материалы и способы.
Изобретение, описанное в настоящем документе, может включать один или более диапазонов значений (например, размера, концентрации, дозы и т.д.). Диапазон значений следует понимать как включающий все значения в пределах диапазона, в том числе значения, определяющие диапазон, а также значения, примыкающие в указанному диапазону, которые приводят к такому же или по существу аналогичному результату, что и значения, расположенные непосредственно рядом со значением, которое определяет границу диапазона.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде различных единичных доз, в зависимости от способа введения, сайта-мишени, физиологического состояния пациента и введения других лекарственных средств. Например, единичная лекарственная форма, подходящая для перорального введения, включает твердые лекарственные формы, такие как порошки, таблетки, пилюли и капсулы, и жидкие лекарственные формы, такие как эликсиры, сиропы, растворы и суспензии. Активные ингредиенты также могут быть введены парентерально в виде стерильных жидких лекарственных форм. Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и неактивные ингредиенты, такие как порошкообразные носители, глюкоза, сахароза, маннит, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, сахарин натрия, тальк, карбонат магния и т.п.
Выражение «терапевтически эффективное количество» в данном контексте относится к количеству, достаточному для ингибирования роста простейших, связанного с протозойной инфекцией или колонизацией. Таким образом, ссылка на введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в соответствии со способами или композициями настоящего изобретения относится к терапевтическому эффекту, при котором значительная протозоацидная или протозоастатическая активность вызывает существенное ингибирование протозойной инфекции. Термин «терапевтически эффективное количество» в данном контексте относится к достаточному количеству композиции для обеспечения требуемого биологического, терапевтического и/или профилактического результата. Требуемые результаты включают исключение протозойной инфекции или колонизации, или снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое требуемое изменение биологической системы. Эффективное количество в любом индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области техники с помощью стандартного экспериментирования. В отношении фармацевтической или ветеринарной композиции, эффективные количества могут представлять собой дозы, которые рекомендованы для модулирования болезненного состояния или его признаков или симптомов. Эффективные количества варьируется от используемой композиции и используемого способа введения. Эффективные количества обычно оптимизируют с учетом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, а также различных факторов конкретного пациента, таких как возраст, масса, пол и т. д., а также области, пораженной заболеванием или вызывающими заболевание микробами.
В данном контексте термины «лечить» или «лечение» относятся к полному или частичному устранению симптомов и признаков патологического состояния. Например, при лечении протозойной инфекции или колонизации лечение обеспечивает полное или частичное устранение признаков инфекции. Предпочтительно, при лечении инфекции лечение обеспечивает снижение или исключение инфицирующих протозойных патогенов, приводя к микробиологическому исцелению.
В данном контексте термин «простейшие» относится к членам крупного домена эукариотических одноклеточных микроорганизмов. Обычно нескольких микрометров в длину, простейшие имеют множество форм, от сфер до палочек и спиралей, и могут присутствовать в виде отдельных клеток или могут присутствовать в линейных цепях или кластерах с различным количеством и формой. Предпочтительно, термины «простейшие» и его прилагательные «протозойный», «протозойные» относятся к простейшим. Указанные термины могут относиться к штамму, восприимчивому к действию антипротозойных агентов, или к штамму, резистентному к действию антипротозойных агентов.
В данном контексте термин «резистентные простейшие» относится к протозойному изоляту, который демонстрирует устойчивость к любому из следующих антимикробных агентов, перечисленных в Таблице 2.
Таблица 2: Антимикробные агенты
| Химический класс | Примеры |
| 4-аминохинолин | Амодиахин, хлорохин, гидроксихлорохин, пиперахин (бис-4-аминохинолин) |
| 8-аминохинолин | Булахин, памахин, примахин, тафенохин |
| Ацетамид | Тиолютин |
| Акридиновый краситель | Акрифлавин, мепакрин (хинакрин) |
| Алкилфосфохолин | Милтефозин |
| Аллиламин | Тербинафин |
| Аминогликозиды | Паромомицин |
| Аминофенантридий | Гомидий, хлорид изометамидия |
| Аминопиридиновые противомалярийные средства | MMV390048 |
| Препараты пятивалентной сурьмы | Стибоглюконат натрия, антимонат меглумина |
| Препараты мышьяка (трехвалентного и пятивалентного) | Ацетарсол (5+), арстинол (3+), карбарсон (5+), дифетарсон (5+), гликобиарсол (5+), меларсомин (3+), меларсопрол (3+), нитарсон(5+), оксофенарсин (3+), роксарсон (5+), трипарсамид (5+) |
| Ариламиноспирт | Галофантрин, люмефантрин, хинин/хинидин |
| Азонафталиновые красители | Трипановый синий, трипановый красный |
| Азолы (триазолы и имидазолы) | Альбаконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, равуконазол |
| Бензамид | Зоксамид |
| Бензолдиол | Ресвератрол |
| Бензимидазолы и пробензимидазолы | Альбендазол, фенбендазол, фебантел, мебендазол, омепразол |
| Бициклогексиламмоний | Фумагиллин |
| Карбамат | Дисульфирам |
| Циннамамидоаденозин | Пуромицин |
| Кумарин | Флокумафен |
| Диамидины | Амикарбалид, диминазена диацетурат, имидокарба дипропионат, пафурамидин, пентамидина изетионат, фенамидина изетионат, пропамидин, стильбамидин |
| Дихлорацетамид | Клефамид, этофамид, теклозан |
| Дихлорацетамид | Дилоксанида фуроат |
| Дифторметилорнитин | Эфлорнитин |
| Ингибиторы дигидрофолатредуктазы/тимидилатсинтазы | Диаверидин, орметоприм, пириметамин, триметоприм |
| Ингибиторы дигидрооротат-дегидрогеназы (DHODH) | |
| Динитроанилин | Трифлуралин, оризалин |
| Динитрокарбанилид + пиримидинол | Никарбазин |
| Дитиокарбамат | Тирам |
| Этоксибензойная кислота | Этопабат |
| Фторхинолоны | Ципрофлоксацин, энрофлоксацин, марбофлоксацин |
| Гуанидины | Хлорпрогуанил, циклогуанил, лаурогуанид, прогуанил, робенидин |
| Галогенированный 8-гидроксихинолин | Йодхинол, хлорхиналдон, тилброхинол, броксихинолин, дийодгидроксихинолин, клиохинол |
| Гидроксиоксо-циклогексенкарбальдегидоксим | Сетоксидим, тралкоксидим, аллоксидим, клетодим и циклоксидим |
| Гидроксихинолоны | Бухинолят, декохинат, нехинат |
| Имидазолопиперазин | Kaf156 |
| Изохинолин | Эметин/дегидроэметин |
| Линкозамиды | Клиндамицин, линкомицин |
| Макролиды | Азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин |
| Метилхинолиний | Хинапирамин, хинурония сульфат |
| Разное | Пиридабен |
| Нафтохиноны | Атоваквон, бупарваквон, парваквон |
| Нафтиридин | Пиронаридин |
| Нитробензамиды | Акломид, динитолмид |
| Нитрофураны | Нифуртимокс, фуралтодон, фуразолидон, нифурател, нифуроксим, нифурзол |
| Нитроимидазолы | Азанидазол, бензнидазол, карнидазол, диметридазол, фекснидазол, ипронидазол, метронидазол, ниморазол, орнидазол, пропенидазол, ронидазол, сатранидазол, секнидазол, тернидазол, тинидазол |
| Нитротиазолы | Нитазоксанид, аминитрозол (нитиамид), форминитразол, ниридазол, тенонитрозол |
| Органометаллические антипротозойные агенты | Ауранофин, феррохин |
| Оксаборол (включая бензоксаборолы) | SCYX-7158 |
| Феноксифенол | Триклозан |
| фенилсульфамид | Толилфлуанид |
| Производное фосфоновой кислоты | Фосмидомицин |
| Фосфонометилглицин | Глифосат |
| Фосфорамидотионовая кислота | Амипрофос-метил |
| Полиен | Амфотерицин B, мепартрицин, гахимицин, гамицин |
| Простые полиэфирные ионофоры | Лайдломицин, лазалоцид, мадурамицин, монензин, наразин, салиномицин, семдурамицин |
| Полипептид | Бацитрацин (цинк, метилендисалицилат), цекропины, циклоспорины, дермасептин, магаинины, тахиплезин, тиострептон |
| Полисульфонированный нафтиламин | Сурамин |
| Пропилфосфоновая кислота | Фосмидомицин |
| Пуринамин | Арприноцид |
| Пиразолопиран | |
| Пиразолопиримидин | Аллопуринол |
| Пиридинолы | Клопидол |
| Пиримидин | Фенаримол |
| Пирролидиндиол | Анизомицин |
| Хиназолинон | Фебрифугин, галофугинон |
| Хинолин | Мефлохин, нехинат (метилбензокват), хинфамид, тилихинол |
| Хиноксалин | Карбадокс |
| Рифамицин | Рифаксимин |
| Спироиндолон | KAE609 (ранее NITD609), ципаргамин |
| Стробилурин | Флуакрипирим, азоксистробин, трифлоксистробин, димоксистробин |
| Сульфонамиды | Сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфагуанидин, сульфаметазин (сульфадимидин), сульфаметоксазол, сульфанитран, сульфахиноксалин, сульфаметоксипиразин, циазофамид |
| Сульфон | Дапсон |
| Тетрациклины | Хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин |
| Тетраоксаны | |
| Аналоги тиамина | Ампролий |
| Тиофенон | Тиолактомицин |
| Ингибитор фактора элонгации трансляции 2 (eEF2) | DDD107498 |
| Триазин | Клазурил, диклазурил, поназурил, толтразурил |
| Триазол | Битертанол |
| Триоксан (сесквитерпеновые лактоны, артемизинины) | Артеметер, артесунат, дигидроартемизинин, артемотил, артемизинин, артитер, артемизон |
| Триоксолан (включая озониды) | Артеролан, OZ277, OZ439 |
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли включают соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно настоящему описанию и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения, описанные в настоящем документе, могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями за счет наличия аминогрупп и/или карбоксильных групп, или подобных им групп. Приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включая, лишь в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как, лишь в качестве примера, алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя в амине различны и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического фрагмента и т.п. Включены также амины, в которых два или три заместителя вместе с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Неорганические кислоты, которые могут быть использованы, включают, лишь в качестве примера, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, которые могут быть использованы, включают, лишь в качестве примера, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений, пригодные в настоящем описании, могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия данных соединений в свободной кислотной или основной формах со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; в целом, предпочтительна неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список подходящих солей представлен в Remington, Pharmaceutical Sciences. 17-ое изд.,Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвания,(1985), с. 1418, описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Примеры таких приемлемых солей представляют собой йодид, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, γ-гидроксибутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, пропансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены обычным способом, при необходимости вместе с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, в виде форм, подходящих для перорального, парентерального или местного введения. Способы введения могут включать парентеральное, например, внутримышечное, подкожное и внутривенное введение, пероральное введение, местное введение и непосредственное введение в очаги инфекции, такое как внутриглазное, внутриушное, внутриматочное, интраназальное, интрамаммарное, интраперитонеальное, внутриочаговое и т.д.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены для перорального введения. Традиционные неактивные ингредиенты могут быть добавлены для обеспечения требуемого цвета, вкуса, стабильности, буферной емкости, диспергирования и других известных требуемых характеристик. Примеры включают красный оксид железа, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, съедобные белые красители и т.д. Для получения прессованных таблеток могут быть использованы стандартные разбавители. Таблетки и капсулы могут быть изготовлены в виде композиций с устойчивым высвобождением для непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут быть форме таблеток с сахарным покрытием или с пленочным покрытием, или в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием для селективного разложения в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать окрашивающие и/или ароматизирующие агенты для улучшения соблюдения пациентом режима терапии. Например, пероральная лекарственная форма, содержащая соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой таблетку, содержащую любое из следующих вспомогательных веществ или их комбинацию: безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк.
Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть представлены в жидкой лекарственной форме. Примеры предпочтительных жидких композиций включают растворы, эмульсии, растворы для инъекций, растворы, содержащиеся в капсулах. Жидкая лекарственная форма может содержать раствор, который содержит терапевтический агент, растворенный в растворителе. В целом, может быть использован любой растворитель, который обладает требуемым эффектом, в котором растворяется терапевтический агент и который может быть введен субъекту. В целом, может быть использована любая концентрация терапевтического агента, которая обладает требуемым эффектом. В некоторых вариантах реализации лекарственная форма представляет собой раствор, который является ненасыщенным, насыщенным или пересыщенным раствором. Растворитель может представлять собой чистый растворитель или может быть смесью жидких компонентов растворителей. В некоторых вариантах реализации образованный раствор представляет собой лекарственную форму, образующую гель in situ. Растворители и типы растворов, которые могут быть использованы, известны специалистам в области технологии доставки лекарств.
Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть представлены в форме жидкой суспензии. Жидкие суспензии могут быть получены стандартными способами, известными в данной области техники. Примеры жидких суспензий включают микроэмульсии, образование комплексообразующих соединений и стабилизирующие суспензии. Жидкая суспензия может быть в неразбавленной или концентрированной форме. Жидкие суспензии для перорального применения могут содержать подходящие консерванты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества, которые, как известно в данной области техники, действуют в качестве одного или более из диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей, эмульгаторов, увлажнителей, солюбилизирующих агентов, стабилизирующих агентов, ароматизаторов и подсластителей, окрашивающих агентов и т.п. Жидкая суспензия может содержать глицерин и воду.
Композиция, описанная в настоящем документе, может быть в форме пасты для перорального применения. Паста для перорального применения может быть получена стандартными способами, известными в данной области техники.
Композиция, описанная в настоящем документе, может быть представлена в жидкой лекарственной форме для инъекции, такой как внутримышечная инъекция, и может быть получена известными в данной области техники способами. Например, жидкая лекарственная форма может содержать поливинилпирролидон K30 и воду.
Композиция, описанная в настоящем документе, может быть в форме препаратов для местного применения. Препарат для местного применения может быть в форме лосьона или крема, полученного способами, известными в данной области техники. Например, лосьон может быть составлен с водной или масляной основной и может содержать одно или более вспомогательных веществ, которые, как известно в данной области техники, действуют в качестве загустителей, эмульгаторов, ароматизаторов или душистых веществ, консервантов, хелатообразующих агентов, модификаторов рН, антиоксидантов и т.п. Например, лекарственная форма для местного применения, содержащая одно или более соединений согласно настоящему изобретению, может представлять собой гель, содержащий любое из следующих вспомогательных веществ или их комбинацию: ПЭГ 8000, ПЭГ 4000, ПЭГ 200, глицерин, пропиленгликоль. Соединение NCL812 cможет быть дополнительно составлено в виде твердой дисперсии с применением SoluPlus (BASF, www.soluplus.com) и может быть составлено с любым из следующих вспомогательных веществ или их комбинацией: ПЭГ 8000, ПЭГ 4000, ПЭГ 200, глицерин и пропиленгликоль.
Для введения в виде аэрозоля композиция согласно настоящему изобретению представлена в виде тонкодисперсной формы вместе с нетоксичным поверхностно-активным веществом и распыляющим веществом. Поверхностно-активное вещество предпочтительно растворимо в распыляющем веществе. Такие поверхностно-активные вещества могут включать сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот.
В альтернативном варианте композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены для доставки посредством инъекции. Например, соединение доставляют посредством инъекции одним из следующих способов: внутривенный, внутримышечный, интрадермальный, интраперитонеальный и подкожный.
В альтернативном варианте композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены с помощью нанотехнологических способов доставки лекарств, известных в данной области техники. Системы доставки лекарств на основе нанотехнологий имеют преимущество улучшения биодоступности, соблюдения пациентом режима терапии и уменьшения побочных эффектов.
Лекарственная форма композиции согласно настоящему изобретению включает препарат наночастиц в форме наносуспензий или наноэмульсий, на основании растворимости соединения. Наносуспензии представляют собой дисперсии наноразмерных частиц лекарства, полученные восходящей или нисходящей технологией и стабилизированные подходящими вспомогательными веществами. Такой подход может быть применен к соединениям согласно настоящему изобретению, которые могут обладать слабой растворимостью в воде и жирах, для улучшения растворимости при насыщении и улучшения характеристик растворения. Пример такой технологии описан в публикации Sharma and Garg (2010) (Pure drug and polymer-based nanotechnologies for the improved solubility, stability, bioavailability, and targeting of anti-HIV drugs. Advanced Drug Delivery Reviews, 62: с. 491-502). Растворимость при насыщении понимают как специфическую для соединения постоянную, которая зависит от температуры, свойств среды растворения и размера частиц (менее 1-2 мкм).
Композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в форме наносуспензии. Для наносуспензий увеличение площади поверхности может приводить к увеличению растворимости при насыщении. Наносуспензии представляют собой коллоидные системы доставки лекарств, состоящие из частиц размером менее 1 мкм. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме наносуспензий, включая нанокристаллические суспензии, твердые липидные наночастицы (SLN), полимерные наночастицы, нанокапсулы, полимерные мицеллы и дендримеры. Наносуспензии могут быть получены с помощью нисходящего подхода, в котором более крупные частицы могут быть уменьшены до нанометрового размера посредством различных технологий, известных в данной области техники, включая влажное измельчение и гомогенизацию при высоком давлении. В альтернативном варианте наносуспензии могут быть получены с помощью восходящей технологии, в которой может быть осуществлено контролируемое осаждение частиц из раствора.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в форме наноэмульсии. Наноэмульсии, как правило, представляют собой прозрачные системы типа «масло в воде» или «вода в масле», с размером капель 100-500 нм, в которых рассматриваемые соединения присутствуют в гидрофобной фазе. Получение наноэмульсий может обеспечивать улучшение растворимости соединений согласно настоящему изобретению, описанных в данном документе, что приводит к улучшению биодоступности. Наноразмерные суспензии также могут содержать агенты для электростатической или стерической стабилизации, такие как полимеры и поверхностно-активные вещества. Композиции в форме SLN могут содержать биоразлагаемые липиды, такие как триглицериды, стероиды, воски, и эмульгаторы, такие как соевый лецитин, яичный лецитин и полоксамеры. Получение препарата SLN может включать растворение/диспергирование лекарства в расплавленном липиде с последующей горячей или холодной гомогенизацией. При использовании горячей гомогенизации расплавленная липидная фаза может быть диспергирована в водной фазе с получением эмульсии. Она может быть отверждена посредством охлаждения с получением SLN. При использовании холодной гомогенизации липидная фаза может быть отверждена в жидком азоте и измельчена до микронного размера. Полученный порошок может быть подвергнут гомогенизации при высоком давлении в водном растворе поверхностно-активного вещества.
Соединения Формулы I, описанные в настоящем документе, могут быть растворены в маслах/жидких липидах и стабилизированы с получением эмульсионной лекарственной формы. Наноэмульсии могут быть получены с помощью технологий высокоэнергетического и низкоэнергетического уменьшения размера капель. Высокоэнергетические способы могут включать гомогенизацию при высоком давлении, обработку ультразвуком и микрофлюидизацию. При использовании низкоэнергетического способа диффузия растворителя и инверсия фаз приводит к самопроизвольному образованию наноэмульсии. Липиды, используемые в наноэмульсиях, могут быть выбраны из группы, содержащей триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло и кунжутное масло. Также могут быть добавлены другие компоненты, такие как эмульгаторы, антиоксиданты, модификаторы рН и консерванты.
Композиция может быть в форме лекарственного препарата с контролируемым высвобождением и может содержать разлагаемый или не разлагаемый полимер, гидрогель, органогель или другой физический конструкт, который модифицирует высвобождение соединения. Понятно, что такие лекарственные формы могут содержать дополнительные неактивные ингредиенты, которые добавляют для обеспечения требуемого цвета, стабильности, буферной емкости, диспергирования или других известных требуемых характеристик. Такие лекарственные формы могут дополнительно содержать липосомы, такие как эмульсии, пены, мицеллы, нерастворимые монослои, жидкие кристаллы, фосфолипидные дисперсии, чешуйчатые слои и т.п. Липосомы для применения в настоящем изобретении могут быть получены из стандартных липидов, образующих везикулы, обычно включающих нейтральные и отрицательно заряженные фосфолипиды и стерин, такой как холестерин.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут иметь преимущество повышенной растворимости и/или стабильности соединений, в частности, для лекарственных форм, полученных с помощью нанотехнологических способов. Такая повышенная стабильность и/или стабильность соединений Формулы I может улучшать биодоступность и усиливать воздействие лекарства для пероральных и/или парентеральных лекарственных форм.
В тексте настоящего описания, если из контекста не следует иное, термин «содержит» или его варианты, такие как «содержат» или «содержащий», следует понимать как включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любого другого целого числа или группы целых чисел.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Получение аналогов NCL812.
Материалы и способы
NCL812
Получали NCL812 аналитической степени чистоты с определенной эффективностью 960 мг/г (т. е. 96 %). Порошок хранили в закрытом контейнере для образцов в защищенном от прямого солнечного света месте и при комнатной температуре в исследовательском центре. Аликвоты (1 мл) исходного раствора (содержащего 25,6 мг/мл NCL812 в ДМСО) получали и хранили при минус 80 °С и размораживали непосредственно перед использованием.
Синтез и испытание аналогов NCL812
Аналоги NCL001-NCL275, указанные на Фиг. 1, синтезировали стандартными способами, известными в данной области техники. Например, для получения соединений NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL195; и NCL196 использовали следующие способы:
NCL 097 (2,2’-бис[(3,4,5-тригидроксифенил)метилен]карбонимидо-дигидразида гидрохлорид)
Суспензию 3,4,5-тригидроксибензальдегида (412,0 мг, 2,673 ммоль, 2,21 экв.) и N,N′-диаминогуанидина гидрохлорида (152,0 мг, 1,211 ммоль) в EtOH (5 мл) обрабатывали микроволновым излучением (150 Вт) при 100 °C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды. Полученный осадок собирали и промывали ледяным EtOH (5 мл) и Et2O (5 мл) с получением карбонимидо-дигидразида (369,0 мг, 77 %) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Тпл. 292 °C (разлож.). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (ш с, 6H), 8,25 – 8,01 (м, 4H), 6,83 (с, 4H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ 152,2, 149,7, 146,2, 136,5, 123,7, 107,4. МС-НР (ИЭР+): 361,95 [M + 1]+.
NCL157 (2,2’-бис[(2-амино-4-хлорфенил)метилен]карбонимидо-дигидразида гидрохлорид)
Синтез 2-амино-4-хлор-N-метокси-N-метилбензамида. К раствору 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (5,6691 г, 33,041 ммоль, N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (5,7504 г, 58,954 ммоль, 1,78 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорида (7,7925 г, 40,649 ммоль, 1,23 экв.) и N-гидроксибензотриазола гидрата (5,2371 г, 38,793 ммоль) (в пересчете на безводное вещество), 1,17 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин (18,0 мл, 13,4 г, 104 ммоль, 3,15 экв.) и перемешивали коричневый раствор при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo, затем разбавляли 1M NaOH (100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1M HCl (100 мл), затем сушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo с получением коричневого сиропообразного вещества. Затем полученное маслянистое вещество дополнительно сушили при 60 °С под высоким вакуумом с получением неочищенного амида Вайнреба (7,021 г, 99 %) в виде коричневого сиропообразного вещества, которое кристаллизовалось при стоянии. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J = 18 Гц, 1H), 6,54 (дд, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,24 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,2, 148,4, 137,1, 130,6, 116,6, 116,1, 115,0, 61,1, 34,0.
Синтез 2-амино-4-хлорбензальдегида. Неочищенный 2-амино-4-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (751,1 мг, 3,532 ммоль) разделяли на партии примерно по120 мг и каждую растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0 °C, затем к каждой добавляли LiAlH4 (2M в ТГФ, 0,5 мл) и перемешивали растворы в течение 16 часов, оставляя реакционные смеси достигать комнатной температуры. Реакционные смеси гасили насыщенным раствором NH4Cl (1 мл), затем объединяли, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (160 мл) и экстрагировали CHCl3 (2 × 150 мл, 1 × 75 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного бензальдегида (463,3 мг, 85 %) в виде желто-оранжевых кристаллов. Материал использовали без дополнительной очистки. 1H (400 МГц, CD3OD) 9,77 (д, J = 0,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,83 – 6,71 (м, 1H), 6,63 (дд, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD) δ 194,6, 153,0, 142,5, 138,4, 118,3, 116,8, 116,1.
Синтез 2,2’-бис[(2-амино-4-хлорфенил)метилен]карбонимидо-дигидразида гидрохлорида. Суспензию 2-амино-4-хлорбензальдегида (128,0 мг, 0,823 ммоль, 1,78 экв.) и N,N′-диаминогуанидина гидрохлорида (58,0 мг, 0,462 ммоль) в EtOH (2 мл) обрабатывали микроволновым излучением (100 Вт) при 60 °C в течение 5 минут. Затем большую часть растворителя удаляли in vacuo, добавляли EtOH (1 мл) и переносили колбу в морозильную камеру для обеспечения кристаллизации. Полученный осадок собирали и промывали EtOH (1 мл) с получением карбонимидо-дигидразида (21,0 мг, 13 %) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (ш с, 2H), 8,40 (с, 2H), 8,37 (с, 2H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 6,73 (ш с, 4H), 6,59 (дд, J = 8,3, 2,0 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 152,1, 151,5, 148,9, 136,0, 134,7, 115,1, 114,5, 112,8.
NCL179 (4,6-бис(2-(4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинилпиримидина (67,3 мг, 0,434 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (198,8 мг, 1,414 ммоль, 3,26 экв.) в EtOH (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. В это время снимали холодильник и концентрировали раствор до объема около 1 мл, и полученный осадок отфильтровывали в горячем состоянии и промывали Et2O (10 мл) с получением аминопиримидина (42,8 мг, 25 %) в виде грязновато-белого аморфного порошка. Тпл. 275 °C (разлож.). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 6,28 (с, 1H), 5,85 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8, 162,6, 138,8, 134,1, 133,1, 128,9, 127,6, 73,5.
NCL188 ((E)-2-(1-(4-хлорфенил)пентилиден)гидразин-1-карбоксимидамида гидрохлорид)
Суспензию 1-(4-хлорфенил)пентанона (1,8319 г, 9,3146 ммоль, 1,95 экв.) и аминогуанидина гидрохлорида (527,6 мг, 4,773 ммоль) в EtOH (15 мл) нагревали при 65 °С в течение 16 часов. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли Et2O (60 мл) и охлаждали до 0 °C для осаждения не прореагировавшего аминогуанидина гидрохлорида (174,5 мг). Затем маточные растворы концентрировали in vacuo и растворяли остаток в Et2O (20 мл). Затем раствор кипятили и добавляли гексан (10 мл) с получением карбоксимидамида в виде твердого вещества кремового цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,54 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,90 (с, 3H), 7,47 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,91 – 2,82 (м, 2H), 1,48 – 1,32 (м, 4H), 0,89 – 0,84 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,2, 153,8, 134,8, 134,4, 128,7, 128,4, 28,1, 26,6, 22,0, 13,8
NCL195 (4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинопиримидина (58,9 мг, 0,380 ммоль) и 4-метилбензальдегида (0,10 мл, 100 мг, 0,832 ммоль, 2,19 экв.) в EtOH (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем собирали грануловидный осадок, промывая Et2O (20 мл). Затем «гранулы» разрушали и дополнительно промывали твердое вещество Et2O (10 мл) с получением пиримидина (85,8 мг, 63 %) в виде белого «рыхлого» порошка. Тпл. 274-276 °C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 2H), 8,00 (с, 2H), 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 7,26 (д, J = 7,9 Гц, 4H), 6,26 (с, 1H), 5,77 (с, 2H), 2,34 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8, 162,6, 140,1, 138,4, 132,5, 129,4, 126,0, 73,3, 21,0.
NCL196 (4’,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиридин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинопиримидина (70,4 мг, 0,454 ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (140,3 мг, 1,149 ммоль, 2,53 экв.) в EtOH (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем собирали осадок, промывая Et2O (25 mL), с получением пиримидина (91,4 мг, 55 %) в виде грязновато-белого порошка. Тпл. 298 °C (разлож.). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,31 (с, 2H), 9,74 (с, 2H), 7,94 (с, 2H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,83 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,20 (с, 1H), 5,70 (с, 2H). 13C (101 МГц, ДМСО) δ 162,7, 162,5, 158,3, 140,5, 127,7, 126,3, 115,7, 73,0.
ПРИМЕР 2: Анализ адгезии жиардий
Цель. Целью данного исследования было определение анти-жиардиальной активности NCL099 и NCL812.
Способы. Штамм жиардий WB выращивали до слияния (выращивали и выдерживали в среде TYI-S-33 с 10% бычьей плодной сыворотки). Для анализа среду конфлюентной культуры заменяли свежей средой TYI-S-33. Затем культуры подвергали «холодному шоку» (на льду) в течение 40 минут для открепления трофозоитов. Плотность клеток в культурах регулировали до 1 × 106 клеток/мл, и 1 мл добавляли в каждую лунку 24-луночного планшета, уже содержащую 1 мл разбавленных соединений (см. ниже). На дно каждой лунки помещали покровное стекло и инкубировали аналитическую смесь в анаэробных условиях (в склянке для свечей) в течение 2,5 часов при 37 °С. После инкубации извлекали покровные стекла, сушили на воздухе и окрашивали красителем Дифф-Квик (вариант окраски по Романовскому). Покровные стекла устанавливали на стеклянные слайды с помощью монтажной среды Polymount. Получали изображения с 10х увеличением в 5 произвольных положениях каждого покровного стекла. Использовали бесплатное программное обеспечение Dotcount для подсчета количества клеток на изображении, и полученные данные анализировали с помощью GraphPad Prism версии 6. Исходные растворы соединений получали в ДМСО при 25,6 мг/мл. Соединения разбавляли 1: 100 в среде TYI-S-33. Затем проводили серийные разбавления 1: 2 в среде TYI-S-33 в 24-луночных планшетах.
Результаты. Результаты исследования представлены на Фиг. 2-3. На Фиг. 2 представлена активность NCL099 против Giardia duodenalis in vitro. Наблюдали значительное уменьшение количества адгезивных клеток при концентрациях NCL099 11 мкг/мл (P=0,0099), 38 мкг/мл (P=0,001) и 128 мкг/мл (P=<0,0001) по сравнению с контрольным образцом (Фиг. 2). По мере увеличения концентрации NCL099 наблюдали увеличение активности. На Фиг. 3 представлена активность NCL812 и метронидазола против Giardia duodenalis in vitro. Наблюдали значительное снижение количества адгезивных трофозоитов для метронидазола (P=0,0002) и NCL812 (P=<0,0001). Образцы выдерживали в течение 5 часов, а не 2,5 часов.
Вывод. В данном исследовании показано, что NCL099 и NCL812 ингибируют способность клеток Giardia к адгезии с поверхностью, тем самым ограничивая способность указанного патогена вызывать заболевания (поскольку адгезия необходима для инициации заболевания).
ПРИМЕР 3: Анализ восстановления резазурина
Цель. Определить активность NCL812 и NCL062 против Giardia duodenalis in vitro
Способы. Трофозоиты жиардий выращивали до конфлюентности. Среду заменяли на свежую среду и подвергали «холодному шоку» в течение 40 минут (как описано выше). Клетки разбавляли до концентрации примерно 500 000 клеток/мл и добавляли 100 мкл к каждой лунке аналитического планшета (за исключением лунки, содержащей только контрольный образец со средой). Аналитическую смесь инкубировали в анаэробных условиях (в склянке для свечей) в течение 42 часов при 37 °С. Добавляли Alamarblue™ в концентрации 10 % и инкубировали образцы в анаэробных условиях еще 6 часов. После инкубации считывали поглощение каждого образца при 570 и 630 нм. Рассчитывали процент восстановления резазурина (Alamarblue™) и анализировали данные с помощью программного обеспечения GraphPad Prism версии 6. Условия эксперимента: анализ проводили в 96-луночных планшетах в общем объеме 200 мкл. 100 мкл исходного раствора NCL812 или NCL062 (концентрация 25,6 мг/мл в ДМСО) или метронидазола (концентрация 5 мг/мл в ДМСО) добавляли к 9,9 мл среды TYI-S-33, затем серийно разбавляли 1:2 в той же среде. Клетки добавляли так, как описано выше.
Результаты. Результаты представлены на Фиг. 4-6. Все три исследованных соединения (NCL812, NCL062 и метронидазол) продемонстрировали уменьшение метаболической активности трофозоитов (показанное снижением процента восстановления резазурина). Оба соединения NCL продемонстрировали более высокую активность по сравнению с метронидазолом.
Вывод. Оба соединения NCL812 и NCL062 демонстрируют ингибирующую активность в отношении трофозоитов Giardia duodenalis in vitro.
ПРИМЕР 4: Анализ гемолиза эритроцитов
Цель. Целью данного исследование было определение токсичности in vitro NCL812, NCL099 и NCL062 против клеток млекопитающих.
Способы. Цельную кровь овец приобретали у компании Thermofisher scientific. Красные кровяные клетки отделяли от других компонентов крови посредством центрифугирования при 1500 g в течение 10 минут, и промывали солевым раствором 3 раза. Эритроциты разбавляли до концентрации примерно 1 × 1010 клеток/мл в солевом растворе. 50 мкл соединений NCL, разбавленных в ДМСО (см. ниже) добавляли в пробирки фирмы Eppendorf объемом 1,5 мл, и в каждую пробирку добавляли 500 мкл разбавленных красных кровяных клеток. Эритроциты инкубировали с соединениями в течение 30 минут при 37 °С при осторожном встряхивании (75 об./мин.). После инкубирования клетки на 5 минут помещали на лед, затем центрифугировали при 1500 об./мин. в течение 10 минут с получением клеточного осадка. Надосадочную жидкость удаляли и серийно разбавляли в солевом растворе. Поглощение надосадочной жидкости и разбавлений считывали при 550 нм. Лизис образца сравнивали с клетками, лизированными на 100 % в дистиллированной воде, и анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism версии 6.
Результаты. Результаты данного исследования представлены на Фиг. 7 (NCL062 испытывали от 1 до 128 мкг/мл, NCL812 испытывали от 2 до 256 мкг/мл, NCL099 испытывали от 8 до 124 мкг/мл). На Фиг. 7 представлен лизис эритроцитов как процент от положительного контроля (100 % лизированные клетки крови в воде) в различных концентрациях.
Вывод. В данном исследовании показано, что концентрация, необходимая для того, чтобы каждое соединение вызывало токсический эффект в клетках млекопитающих (эритроцитах), гораздо выше, чем концентрация, необходимая для воздействия на протозойные клетки (жиардий). В данном исследовании показано также, что NCL099 обладает более высокой селективностью в отношении бактериальных и протозойных клеток, чем в отношении клеток млекопитающих по сравнению с NCL812 и NCL062.
ПРИМЕР 5: Исследование просвечивающей электронной микроскопией
Цель. Определить влияние, которое NCL812 оказывает на ультраструктуру Giardia duodenalis.
Способы. Штамм Giardia WB выращивали до конфлюентности (как описано выше) и заменяли старую среду на новую среду, содержащую 6 мкг/мл NCL812, 25 мкг/мл метронидазола или 0,1% ДМСО (контроль). Образцы инкубировали при 37 °С в течение 1 часа (обработанные NCL) или 4 часов (обработанные метронидазолом и контрольные с ДМСО), затем подвергали «холодному шоку» для открепления трофозоитов. Обработанные образцы центрифугировали при 900 x g в течение 10 минут и дважды промывали холодным солевым раствором. Полученный клеточный осадок повторно суспендировали в предварительно охлажденном фиксаторе (1,25% глутеральдегида, 4% параформальдегида в PBS с 4% сахарозы, рН 7,2) и оставляли на ночь. Проводили последующую фиксацию образцов в 2% растворе тетраоксида осмия в течение 1 часа и дегидратировали с помощью изменяющихся серий этанола (70-100 %). Образцы заделывали в эпоксидную смолу и окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца, затем рассматривали в просвечивающем электронном микроскопе FEI Tecnai G2 Spirit.
Результаты. Результаты исследования представлены на Фиг. 8. На данной фигуре показано существенное изменение ультраструктуры трофозоитов, обработанных NCL (D-G) по сравнению с контрольными образцами (A-C). Наблюдали развитие вакуолей и разрушение цитоплазматической мембраны.
Вывод. NCL812 вызывает существенные изменения ультраструктуры Giardia duodenalis.
ПРИМЕР 6: Лекарственные формы соединений
Получали следующие лекарственные формы, используя стандартные в данной области техники способы.
Лекарственная форма A – Лекарственная форма для местного применения - гель на основе ПЭГ с соединениями согласно изобретению
4,0 г ПЭГ 4000;
3,5 г ПЭГ 200;
0,6 г пропиленгликоля;
1,9 г воды; и
0,204 г Соединения (например, NCL099)
ПЭГ 4000, ПЭГ 200 и пропиленгликоль смешивали и нагревали до 150 °С и до растворения всех твердых кристаллов. Соединения добавляли к воде и обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до полного суспендирования. Раствор Соединения и растворы геля смешивали и оставляли остывать и затвердевать. Лекарственная форма A вероятно демонстрирует приемлемую вязкость, простоту нанесения на кожу, равномерное суспендирование и однородную и тонкую текстуру.
Лекарственная форма В – Лекарственная форма для местного применения - гель на основе ПЭГ с соединениями согласно изобретению
3,0 г ПЭГ 4000;
1,0 г ПЭГ 8000;
3,0 г ПЭГ 200;
1,0 г пропиленгликоля;
1,9 г воды; и
0,202 г Соединения (например, NCL099)
ПЭГ 4000, ПЭГ 8000, ПЭГ 200 и пропиленгликоль смешивали и нагревали до 150 °С и до растворения всех твердых кристаллов. Соединение (например, NCL099) добавляли к воде и обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до полного суспендирования. Раствор Соединения и растворы геля смешивали и оставляли остывать и затвердевать. Лекарственная форма В демонстрирует приемлемую вязкость, простоту нанесения на кожу, равномерное суспендирование и однородную и тонкую текстуру.
Лекарственная форма С – Лекарственная форма для местного применения - гель на основе ПЭГ с Соединением-Soluplus
2,5 г ПЭГ 4000;
4,0 г ПЭГ 200;
2,5 г пропиленгликоля;
1,0 г воды; и
1,8 г твердой дисперсии Соединения-Soluplus.
Soluplus приобретали у компании BASF (www.soluplus.com). Соединение-Soluplus получали стандартными в данной области техники способами. ПЭГ 4000, ПЭГ 200, Соединение-Soluplus и пропиленгликоль смешивали и нагревали до 150 °С и до растворения всех твердых кристаллов. Добавляли воду, а затем обрабатывали раствор ультразвуком. Раствор оставляли остывать и затвердевать. Лекарственная форма С демонстрирует приемлемую вязкость, простоту нанесения на кожу, равномерное суспендирование и однородную и тонкую текстуру.
Лекарственная форма D - Лекарственная форма таблетки
30 мг безводного гидрофосфата кальция;
80 мг микрокристаллической целлюлозы;
50 мг лактозы;
8 мг гидроксипропилметилцеллюлозы
1,5 мг талька
10 мг Соединения (например, NCL099)
Вспомогательные вещества взвешивали и перемешивали в течение 5 минут. Смесь загружали в загрузочную воронку таблеточного пресса и эксплуатировали автомат стандартным в данной области техники способом. Лекарственная форма D демонстрирует приемлемую твердость таблетки, распадаемость и истираемость.
Лекарственная форма E – пероральная суспензия
2,0 мл глицерина;
1,5 мл абсолютного этанола;
600 мг NCL812; и
До 60 мл носителя (Ora Sweet и Ora Plus, 1: 1).
Порошок NCL 812 просеивали через сито с размером отверстий 75 мкм. 600 мг просеянного NCL 812 смешивали с 2,0 мл глицерина и 1,5 мл абсолютного этанола. Смесь помещали в ступку и вручную измельчали до равномерного суспендирования NCL 812. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут. Затем к суспензии добавляли носитель (55 мл смеси Ora Sweet и Ora Plus) и измельчали еще 10 минут. Объем доводили с помощью смеси Ora plus и Ora sweet до 60 мл, перенося смесь в мерный цилиндр.
Лекарственная форма E демонстрирует приемлемое суспендирование и приемлемую краткосрочную стабильность.
Лекарственная форма F – внутримышечная инъекция
20 мг/мл Поливинилпирролидон K30 (PVPK30);
0,09 мг/мл NCL812; и
50 мл вода.
Раствор PVP K30 с концентрацией два процента, мас./об., получали добавлением 1,0 г PVP K30 к 50 мл воды MilliQ. Затем раствор помещали в ультразвуковой диспергатор на 30 минут для уравновешивания и добавляли к раствору PVP 4,5 мг NCL 812, и помещали его в инкубатор-шейкер при максимальной скорости 10 об./мин. на 24 часа с контролируемой температурой 25±1°C. Раствор переносили в пробирки объемом 5 мл и проверяли на прозрачность, внешний вид, рН и краткосрочную стабильность. рН раствора составил 7,25.
Лекарственная форма F демонстрирует приемлемую прозрачность и краткосрочную стабильность.
ПРИМЕР 7: Высвобождение NCL812 и NCL099 из лекарственной формы B.
Цель: Цель данного исследования заключалась в измерении высвобождения NCL812 и NCL099 из лекарственной формы B, полученной в примере 6.
Методика: Диффузионные ячейки Франца использовали для количественного определения скорости высвобождения NCL 812 и NCL099 из их лекарственных форм для местного применения. В принимающую камеру загружали пять миллилитров абсолютного этанола, который выбрали в качестве требуемой среды высвобождения. Температуру принимающей жидкости поддерживали постоянной при 32±1°C с помощью водяной рубашки. Выбирали мембраны из ацетилцеллюлозы с размером пор 0,45 мкм (Pall Corporation) и помещали между донорной и рецепторной камерами. Затем в донорную камеру загружали ряд исследуемых образцов (лекарственная форма В). Один миллилитр рецепторной жидкости собирали с регулярными интервалами времени, составляющими 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часа, через отверстие для отбора проб. В рецепторную камеру сразу возвращали один миллилитр свежего абсолютного спирта. Использовали УФ-ВЭЖХ для анализа содержимого собранных рецепторных жидкостей.
Результаты и выводы: На Фиг. 9 представлено кумулятивное высвобождение NCL812 и NCL099 с течением времени. В данном исследовании показано, что лекарственная форма B обеспечивает приемлемый профиль высвобождения NCL812 и NCL099.
ПРИМЕР 8: Список данных ЯМР спектроскопии для соединений NCL812, NCL001-NCL275
ЯМР спектроскопию проводили на соединениях NCL812, NCL001-NCL275, используя стандартные в данной области техники методы. Списки данных ЯМР спектроскопии представлены в таблице 3.
Таблица 3: Список данных ЯМР спектроскопии для соединений NCL812, NCL001-NCL275
| Код NCL | ЯМР |
| NCL812 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (ш с, 2H), 8,48 (ш с, 1H), 8,37 (ш с, 2H), 7,97 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 4H) |
| NCL001 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,84 (ш с, 2H), 8,17 (ш с, 2H), 7,77 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 4H) |
| NCL002 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,06 (с, 2H), 8,58 (ш с, 2H), 8,17 (ш с, 2H), 7,50 - 7,52 (м, 2H), 7,41 - 7,45 (м, 4H) |
| NCL003 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,71 (с, 2H), 8,17 (ш с, 2H), 7,73 - 7,88 (м, 4H), 7,28 (т, J = 8,8 Гц, 4H) |
| NCL004 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,89 (ш с, 2H), 8,19 (ш с, 2H), 7,65 (ш с, 2H), 7,43 - 7,56 (м, 4H), 7,19 - 7,27 (м, 2H) |
| NCL005 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,94 (ш с, 2H), 8,43 (ш с, 2H), 8,10 (ш с, 2H), 7,39 - 7,52 (м, 2H), 7,21 - 7,35 (м, 4H) |
| NCL006 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,50 (с, 2H), 8,11 (ш с, 2H), 7,68 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,99 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 3,80 (с, 6H) |
| NCL007 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,10 (ш с, 2H), 8,24 (ш с, 2H), 7,81 - 8,03 (м, 8H) |
| NCL008 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,24 (ш с, 2H), 8,51 (ш с, 2H), 8,18 - 8,29 (м, 2H), 7,90 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,80 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,59 (т, J = 7,0 Гц, 2H) |
| NCL009 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,02 (с, 2H), 8,26 (ш с, 4H), 8,07 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,85 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,65 (т, J = 7,8 Гц, 2H) |
| NCL010 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,74 (ш с, 2H), 8,15 (ш с, 2H), 7,25 - 7,39 (м, 6H), 6,94-7,01 (м, 2H), 3,82 (с, 6H) |
| NCL011 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,02 (с, 2H), 8,28 (ш с, 2H), 8,13 (с, 2H), 8,04 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,68 (т, J = 8,0 Гц, 2H) |
| NCL012 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,04 (ш с, 2H), 8,27 (ш с, 2H), 7,97 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 7,80 (д, J = 8,2 Гц, 4H) |
| NCL013 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,22 (ш с, 2H), 8,55 (ш с, 2H), 8,35 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,73 - 7,82 (м, 4H), 7,57 - 7,65 (м, 2H) |
| NCL014 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,30 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,43 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,53 (ш с, 2H) |
| NCL015 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,02 (ш с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,27-8,33 (м, 1H), 7,79 (ш с, 3H), 7,51 - 7,56 (м, 1H), 7,39 - 7,51 (м, 2H) |
| NCL016 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,98 (ш с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,19-8,26 (м, 1H), 7,80 (ш с, 3H), 7,46 - 7,58 (м, 1H), 7,20 - 7,38 (м, 2H) |
| NCL017 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,79 (ш с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,87 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 7,71 (ш с, 3H), 7,62 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,45 - 7,54 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 1H) |
| NCL018 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,66 (с, 2H), 8,47 (ш с, 2H), 7,91-8,00 (м, 2H), 7,19 - 7,32 (м, 6H), 2,42 (с, 6H) |
| NCL019 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,68 (ш с, 2H), 8,15 (ш с, 2H), 7,57 (с, 2H), 7,52 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,32 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H) |
| NCL020 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,37 (ш с, 2H), 8,83 (ш с, 2H), 8,63 (ш с, 2H), 8,39 - 8,44 (м, 2H), 7,55 - 7,60 (м, 2H), 7,44 - 7,55 (м, 4H) |
| NCL021 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,11 (ш с, 1H), 8,52 (ш с, 2H), 8,40 (ш с, 2H), 8,02 (т, J = 8,6, 4H), 7,35 (т, J = 8,8 Гц, 4H) |
| NCL022 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,19 (ш с, 2H), 8,65 (ш с, 2H), 8,58 (ш с, 1H), 8,34 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,51 - 7,60 (м, 2H), 7,34 (т, J = 8,2 Гц 4H) |
| NCL023 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,08 (ш с, 2H), 8,38 (ш с, 2H), 7,92-8,00 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 2H), 7,50 - 7,58 (м, 2H), 7,29 - 7,37 (м, 2H) |
| NCL024 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,32 (ш с, 2H), 8,67 (ш с, 2H), 8,44 (ш с, 2H), 8,15 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,98 (д, J = 8,6 Гц, 4H) |
| NCL025 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75 (ш с, 2H), 8,50 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,97 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,85 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,68 (т, J = 7,6 Гц, 2H) |
| NCL026 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,26 (ш с, 1H), 8,66 (ш с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,43 (ш с, 2H), 8,21 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,94 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,71 (т, J = 7,8 Гц, 2H) |
| NCL027 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,78 (ш с, 2H), 8,31 (ш с, 3H), 7,87 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,04 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 3,83 (с, 6H) |
| NCL028 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,00 (ш с, 2H), 8,75 (ш с, 2H), 8,39 (ш с, 2H), 8,22 (д, J = 6,7 Гц, 2H), 7,44 - 7,52 (м, 2H), 7,14 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,05 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 3,89 (с, 6H) |
| NCL029 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,98 (ш с, 2H), 8,48 (ш с, 2H), 8,36 (ш с, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,35 - 7,49 (м, 4H), 7,04-7,10 (м, 2H), 3,84 (с, 6H) |
| NCL030 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,83 (ш с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (ш с, 1H), 7,53 (д, J = 8,2 Гц, 2H) |
| NCL031 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,91 (ш с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,09 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,93 (д, J = 8,2 Гц, 2H) |
| NCL032 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,38 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,86 (ш с, 2H), 7,80 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 7,64 (т, J = 7,6 Гц, 1H) |
| NCL033 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,93 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,14 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,66 (т, J = 7,8 Гц, 1H) |
| NCL034 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,87 (ш с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,09 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,70 (ш с, 2H), 7,38 - 7,49 (м, 1H), 7,11 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,01 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H) |
| NCL035 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,32 (ш с, 2H), 8,69 (ш с, 2H), 8,49 (ш с, 2H), 8,18 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 7,86 (д, J = 8,2 Гц, 4H) |
| NCL036 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (ш с, 1H), 8,80 (ш с, 2H), 8,72 (ш с, 1H), 8,59 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,78 - 7,91 (м, 4H), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 2H) |
| NCL037 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,28 (ш с, 2H), 8,70 (ш с, 2H), 8,50 (ш с, 2H), 8,38 (с, 2H), 8,22 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,85 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,74 (т, J = 7,8 Гц, 2H) |
| NCL038 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,92 (ш с, 2H), 8,41 (ш с, 2H), 8,36 (ш с, 2H), 7,83 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 2,37 (с, 6H) |
| NCL039 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,99 (ш с, 2H), 8,73 (ш с, 2H), 8,41 (ш с, 2H), 8,19 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,37 (т, J = 8,0 Гц, 2H), 7,30 (т, J = 7,8 Гц, 4H), 2,46 (с, 6H) |
| NCL040 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,97 (ш с, 2H), 8,44 (ш с, 2H), 8,37 (ш с, 2H), 7,76 (с, 2H), 7,71 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,38 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 2,38 (с, 6H) |
| NCL041 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,94 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,11 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,71 - 7,91 (м, 4H) |
| NCL042 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (с, 1H), 8,46 - 8,56 (м, 2H), 7,70 - 7,93 (м, 5H), 7,66 (т, J = 7,8 Гц, 1H) |
| NCL043 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,88 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,14 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,69 (т, J = 7,8 Гц, 1H) |
| NCL044 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,71 (ш с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,27 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H) |
| NCL045 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,69 (ш с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,06 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,67 (ш с, 2H), 7,30 - 7,39 (м, 1H), 7,20 - 7,29 (м, 2H), 2,42 (с, 3H) |
| NCL046 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,64 (ш с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,53 - 7,77 (м, 4H), 7,34 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H) |
| NCL047 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,16 - 8,21 (м, 1H), 7,42 - 7,50 (м, 1H), 7,30 - 7,40 (м, 2H), 6,57 (ш с, 2H) |
| NCL048 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,40 (с, 1H), 8,08 - 8,15 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,34 - 7,44 (м, 1H), 7,17 - 7,28 (м, 2H), 6,54 (ш с, 2H) |
| NCL049 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 1H), 7,93 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,83 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,63 (ш с, 2H) |
| NCL050 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,66 (с, 1H), 8,13 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,85 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,71 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 6,60 (ш с, 2H) |
| NCL051 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,43 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,77 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J = 7,8 Гц, 1H) |
| NCL052 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,95 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,80 (ш с, 2H), 7,76 (д, J = 7,0 Гц, 1H), 7,40 - 7,55 (м, 2H) |
| NCL053 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,88 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,95 (дд, J = 8,8, 5,7 Гц, 2H), 7,76 (ш с, 1H), 7,30 (т, J = 9,0 Гц, 2H) |
| NCL054 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,17 (ш с, 2H), 8,61 (ш с, 2H), 8,39 (ш с, 2H), 8,16 (с, 2H), 7,83 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,45 - 7,61 (м, 4H) |
| NCL055 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,34 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,54 - 7,67 (м, 1H), 7,32 - 7,46 (м, 2H), 6,58 (ш с, 1H) |
| NCL056 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,23 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,78 (дд, J = 8,8, 5,7 Гц, 2H), 7,21 (т, J = 8,8 Гц, 1H), 6,49 (ш с, 2H) |
| NCL057 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,33 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,71 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 7,35 - 7,53 (м, 2H), 7,10 - 7,23 (м, 1H), 6,57 (ш с, 1H) |
| NCL058 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,08 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,65 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 6,94 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,40 (ш с, 2H), 3,78 (с, 3H) |
| NCL059 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,23 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,29 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,91 (дд, J = 7,8, 2,0 Гц, 1H), 6,51 (ш с, 2H), 3,79 (с, 3H) |
| NCL060 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,56 (с, 1H), 8,41 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,19 (ш с, 1H), 7,74 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,67 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,62 (ш с, 2H) |
| NCL061 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,71 (ш с, 2H), 8,91 (ш с, 1H), 8,28 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 7,82 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 2,49 (ш с, 6H) |
| NCL062 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,68 (ш с, 2H), 8,78 (ш с, 1H), 8,10 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,52 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,43 (с, 6H) |
| NCL063 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,99 (ш с, 4H), 7,83 (д, J = 7,8 Гц, 6H) |
| NCL064 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,94 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 7,84 (т, J = 7,6 Гц, 4H), 7,64 (т, J = 7,6 Гц, 4H) |
| NCL065 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,20 (ш с, 1H), 11,86 (ш с, 1H), 8,65 (ш с, 1H), 8,50 (ш с, 1H), 8,03-8,27 (м, 3H), 7,90 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,68 (т, J = 7,6 Гц, 2H) |
| NCL066 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,43 - 7,67 (м, 7H), 7,23 - 7,34 (м, 2H) |
| NCL067 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,40 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,98 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,67 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 7,60 (т, J = 7,4 Гц, 1H) |
| NCL068 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,47 (ш с, 1H), 8,18 (д, J = 7,8 Гц, 3H), 8,07 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,85 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H) |
| NCL069 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,44 (ш с, 1H), 8,03 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,94 (ш с, 2H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H) |
| NCL070 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,12 (ш с, 1H), 7,71 (ш с, 3H), 7,49 (ш с, 6H) |
| NCL071 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,43 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,16 (ш с, 1H), 8,10 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,95 (ш с, 1H), 7,37 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,95 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H) |
| NCL072 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,91 (ш д, J = 8,2 Гц, 3H), 7,52 (д, J = 8,6 Гц, 2H) |
| NCL073 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (ш с, 1H), 8,22 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,01 (ш с, 2H), 7,77 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H) |
| NCL074 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,46 (ш с, 1H), 8,79 (ш с, 1H), 8,66 (ш с, 2H), 8,46 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,99 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,77 (ш с, 1H), 7,58 (д, J = 6,7 Гц, 3H) |
| NCL075 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,48 (ш с, 1H), 8,26 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 8,19 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,75-7,93 (м, 4H), 2,46 (с, 3H) |
| NCL076 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,53 (ш с, 2H), 8,29 - 8,46 (м, 2H), 7,99 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,83 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H) |
| NCL077 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,28 (ш с, 1H), 8,67 (ш с, 1H), 8,49 (ш с, 1H), 8,42 (ш с, 1H), 8,18 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 8,00 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,86 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J = 7,8 Гц, 2H) |
| NCL078 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,33 (ш с, 1H), 8,74 (ш с, 2H), 8,58 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 8,42 (ш с, 1H), 8,00 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J = 10,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 8,2 Гц, 2H) |
| NCL079 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,08 (ш с, 1H), 8,54 (ш с, 1H), 8,39 (ш с, 2H), 7,93 - 8,09 (м, 4H), 7,57 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,35 (т, J = 8,6 Гц, 2H) |
| NCL080 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (ш с, 1H), 11,36 (ш с, 1H), 8,40 (ш с, 1H), 8,25 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,00 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J = 6,7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H) |
| NCL081 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,39 (ш с, 1H), 8,07 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,99 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H) |
| NCL082 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,40 (ш с, 1H), 8,84 (ш с, 1H), 8,63 (ш с, 2H), 8,42 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,99 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J = 8,2 Гц, 3H), 7,43 - 7,54 (м, 2H) |
| NCL083 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,30 (ш с, 1H), 8,64 (ш с, 2H), 8,41 (ш с, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,82 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 7,45 - 7,64 (м, 4H) |
| NCL084 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (ш с, 1H), 8,64 (ш с, 2H), 8,30 - 8,50 (м, 2H), 7,99 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,62 (д, J = 10,4, 1,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,46 (д, J = 8,6 Гц, 1H) |
| NCL085 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,77 (ш с, 1H), 8,68 (ш с, 2H), 8,52 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,46 (ш с, 1H), 7,92 - 8,06 (м, 3H), 7,84 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,68 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 8,2 Гц, 2H) |
| NCL086 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,39 (ш с, 1H), 8,68 (ш с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,43 (ш с, 2H), 8,21 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,94 (д, J = 7,0 Гц, 1H), 7,70 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 7,8 Гц, 2H) |
| NCL087 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (ш с, 2H), 8,48 (ш с, 1H), 8,43 (ш с, 1H), 8,16 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,99 (т, J = 8,0 Гц, 4H), 7,58 (д, J = 8,6 Гц, 2H) |
| NCL088 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,33 (ш с, 1H), 8,68 (ш с, 1H), 8,61 (ш с, 2H), 8,42 (ш с, 1H), 8,35 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,49 - 7,64 (м, 3H), 7,27 - 7,41 (м, 2H) |
| NCL089 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,45 (ш с, 1H), 8,76 - 8,94 (м, 1H), 8,11 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 7,53 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 2,42 (ш с, 6H) |
| NCL090 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,60 (ш с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,09 (ш с, 1H), 7,95 (ш с, 4H), 7,32 - 7,71 (м, 10H) |
| NCL091 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,61 (ш с, 1H), 8,19 (д, J = 6,3 Гц, 2H), 7,90 (ш с, 2H), 7,56 - 7,73 (м, 2H), 7,26 - 7,40 (м, 2H) |
| NCL092 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (ш с, 1H), 7,82 - 7,94 (м, 2H), 7,18 - 7,63 (м, 7H), 4,39 (ш с, 2H) |
| NCL 093 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,64 (с, 4H), 8,35 – 8,24 (м, 4H), 8,06 – 7,93 (м, 6H), 7,64 – 7,54 (м, 4H), |
| NCL 094 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,16 (д, J = 4,7 Гц, 2H), 6,10 (ш с, 3H), 2,27 – 2,14 (м, 2H), 1,84 – 1,61 (м, 10H), 1,37 – 1,13 (м, 10H). |
| NCL 095 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,39 (с, 2H), 8,36 – 8,11 (м, 4H), 7,78 (с, 2H), 7,12 (д, J = 1,4 Гц, 2H). |
| NCL 096 | 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,08 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,61 – 7,53 (м, 4H), 7,45 – 7,30 (м, 6H), 7,17 – 6,97 (м, 4H). |
| NCL 097 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,06 (ш с, 6H), 8,25 – 8,01 (м, 4H), 6,83 (с, 4H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 152,2, 149,7, 146,2, 136,5, 123,7, 107,4. |
| NCL 098 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,65 (с, 2H), 8,53 (с, 2H), 8,40 (с, 2H), 8,24 (д, J = 7,3 Гц, 2H), 8,09 – 7,98 (м, 2H), 7,62 (т, J = 7,7 Гц, 2H). |
| NCL 099 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,56 – 8,32 (м, 4H), 7,85 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,49 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 1,31 (с, 18H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 153,7, 152,7, 148,8, 130,7, 127,8, 125,6, 34,7, 31,0. |
| NCL 100 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,39 (ш с, 2H), 8,55 (с, 2H), 8,46 (с, 2H), 8,01 – 7,88 (м, 4H), 7,55 – 7,41 (м, 6H). |
| NCL 101 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,06 (ш с, 2H), 9,71 (ш с, 2H), 9,21 (ш с, 2H), 8,70 (с, 2H), 8,30 (с, 2H), 7,50 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,90 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,70 (т, J = 7,7 Гц, 2H). |
| NCL 102 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,86 (ш с, 2H), 8,89 (с, 2H), 8,77 (с, 2H), 8,52 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 8,11 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,91 – 7,78 (м, 2H), 7,77 – 7,65 (м, 2H). |
| NCL 103 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,81 (ш с, 2H), 10,32 – 9,85 (м, 4H), 8,52 (с, 2H), 8,12 (с, 2H), 7,85 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,43 (с, 2H), 6,33 (д, J = 8,5 Гц, 2H). |
| NCL 104 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,72 (ш с, 2H), 9,78 (ш с, 2H), 9,45 (с, 2H), 8,48 (с, 2H), 8,34 (ш с, 2H), 8,04 (с, 2H), 7,33 (с, 2H), 6,44 (с, 2H). |
| NCL 105 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,75 (ш с, 2H), 9,71 (ш с, 2H), 9,15 (ш с, 2H), 8,86 – 8,40 (м, 4H), 8,13 (с, 2H), 7,33 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,42 (д, J = 8,6 Гц, 2H). |
| NCL 106 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,12 (ш с, 4H), 8,29 (с, 2H), 8,20 (с, 2H), 7,10 (с, 2H), 6,93 (с, 2H), 3,84 (с, 6H). |
| NCL 107 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,19 (с, 2H), 10,25 (с, 2H), 8,70 (с, 2H), 8,34 (с, 2H), 8,06 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,35 – 7,23 (м, 2H), 7,00 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,87 (т, J = 7,5 Гц, 2H). |
| NCL 108 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,00 (с, 2H), 7,26 – 7,08 (м, 6H), 6,98 – 6,43 (м, 4H). |
| NCL 109 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,60 (д, J = 1,2 Гц, 2H), 8,33 – 8,19 (м, 4H), 8,15 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 – 7,61 (м, 2H), 7,12 (с, 2H). |
| NCL 110 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,85 (с, 2H), 8,58 (с, 2H), 8,31 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 8,23 (д, J = 8,9 Гц, 4H). |
| NCL 111 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,80 (ш с, 2H), 10,30 – 9,80 (м, 4H), 8,52 (с, 2H), 8,12 (с, 2H), 7,84 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,42 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 6,33 (д, J = 8,6 Гц, 2H). |
| NCL 112 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,48 (ш с, 2H), 8,62 (с, 2H), 8,51 (с, 2H), 8,04 (д, J = 7,5 Гц, 4H), 7,85 – 7,69 (м, 8H), 7,54 – 7,36 (м, 6H). |
| NCL 113 | 73 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,92 (ш с, 2H), 8,24 (с, 2H), 8,16 (с, 2H), 7,71 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 6,74 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 2,98 (с, 12H). |
| NCL 114 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,67 (ш с, 2H), 8,81 (с, 2H), 8,40 (с, 2H), 8,06 (д, J = 1,8 Гц, 4H), 7,68 (т, J = 1,8 Гц, 2H). |
| NCL 115 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,09 (ш с, 2H), 8,44 (с, 2H), 8,34 (с, 2H), 7,63 (д, J = 1,4 Гц, 2H), 7,33 (дд, J = 8,3, 1,6 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 3,86 (с, 6H), 3,81 (с, 6H). |
| NCL 116 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,27 (ш с, 2H), 8,49 (с, 2H), 8,44 – 8,27 (м, 4H), 7,57 – 7,44 (м, 10H), 7,41 – 7,33 (м, 6H). |
| NCL 117 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,77 (ш с, 2H), 8,36 (с, 2H), 8,29 (с, 2H), 7,58 (д, J = 1,5 Гц, 2H), 7,23 (дд, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 6H). |
| NCL 118 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,83 (ш с, 2H), 8,76 (с, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,31 – 8,21 (м, 2H), 7,45 – 7,31 (м, 4H). |
| NCL 119 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,13 (ш с, 2H), 10,35 (с, 2H), 8,39 (с, 2H), 8,35 (с, 2H), 7,85 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 7,72 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,08 (с, 6H). |
| NCL 120 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,62 – 8,29 (м, 4H), 7,85 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,33 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 2,98 – 2,87 (м, 2H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 12H). |
| NCL 121 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 – 8,30 (м, 4H), 7,84 (д, J = 8,1 Гц, 4H), 7,28 (д, J = 8,1 Гц, 4H), 2,59 (т, J = 7,5 Гц, 4H), 1,64 – 1,54 (м, 4H), 0,88 (т, J = 7,3 Гц, 6H). |
| NCL 122 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (с, 2H), 8,42 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 8,38 (с, 2H), 8,09 (дд, J = 8,7, 2,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J = 8,7 Гц, 2H). |
| NCL 123 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,68 (с, 2H), 8,43 (с, 2H), 8,28 – 8,16 (м, 2H), 7,77 – 7,64 (м, 2H), 7,58 – 7,46 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 153,0, 150,8 (дд, J = 250,6, 13,0 Гц), 149,9 (дд, J = 245,9, 13,2 Гц), 146,6, 131,2 (дд, J = 6,4, 3,4 Гц), 126,0 (дд, J = 6,4, 2,8 Гц), 117,8 (д, J = 17,7 Гц), 115,7 (д, J = 18,5 Гц). |
| NCL 124 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,84 (ш с, 2H), 9,29 (с, 2H), 8,80 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,43 (с, 2H), 7,94 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 7,64 – 7,56 (м, 2H), 7,43 – 7,38 (м, 2H), 7,34 (д, J = 8,9 Гц, 2H). |
| NCL 125 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,21 (ш с, 2H), 8,42 – 8,17 (м, 4H), 7,43 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,25 (дд, J = 8,4, 1,9 Гц, 2H), 6,99 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 6H). |
| NCL 126 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,27 (ш с, 2H), 8,58 (с, 2H), 8,42 (с, 2H), 7,96 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,58 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 4,39 (с, 2H). |
| NCL 127 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,84 (ш с, 2H), 8,84 (с, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,46 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,71 (д, J = 1,6 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 8,6, 1,2 Гц, 2H). |
| NCL 128 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,64 (с, 2H), 8,36 (с, 2H). |
| NCL 129 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,84 (с, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,41 (дд, J = 7,8, 1,7 Гц, 2H), 7,70 (дд, J = 8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,48 (т, J = 7,3 Гц, 2H)*, 7,44 – 7,37 (м, 2H)*. |
| NCL 130 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (с, 2H), 8,37 (с, 2H), 7,79 (д, J = 1,6 Гц, 2H), 7,68 – 7,62 (м, 2H), 3,92 (с, 6H), 3,78 (с, 6H). |
| NCL 131 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,45 (ш с, 2H), 8,68 (с, 2H), 8,41 (с, 2H), 8,29 (с, 2H), 7,87 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,70 – 7,63 (м, 2H), 7,44 (т, J = 7,9 Гц, 2H). |
| NCL 132 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,69 (ш с, 2H), 8,61 (с, 4H), 7,34 (дд, J = 9,0, 2,8 Гц, 2H), 7,22 (тд, J = 8,6, 2,9 Гц, 2H), 7,03 (дд, J = 8,8, 4,6 Гц, 2H), 5,29 (с, 4H). |
| NCL 133 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (ш с, 2H), 8,49 – 8,28 (м, 4H), 8,16 (с, 2H), 7,35 (с, 2H). |
| NCL 134 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,42 (ш с, 2H), 8,60 (с, 2H), 8,42 (с, 2H), 7,91 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 7,69 (д, J = 8,5 Гц, 4H). |
| NCL 135 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,24 (ш с, 2H), 8,66 (с, 2H), 8,49 (ш с, 2H), 7,79 (с, 2H), 7,24 (с, 2H), 3,88 (с, 6H), 3,85 (с, 6H). |
| NCL 136 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,21 (ш с, 2H), 8,44 (с, 2H), 8,39 (с, 2H), 7,83 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,30 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 2,63 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,61 – 1,52 (м, 4H), 1,36 – 1,26 (м, 4H), 0,90 (т, J = 7,3 Гц, 6H). |
| NCL 137 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,94 (ш с, 2H), 8,68 (с, 2H), 8,33 (с, 2H), 7,60 (д, J = 7,9 Гц, 4H)*, 7,49 (дд, J = 8,7, 7,4 Гц, 2H)*. |
| NCL 138 | 74 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,12 (ш с, 2H), 8,21 (с, 2H), 7,97 (с, 2H), 7,54 – 7,47 (м, 6H), 7,42 – 7,36 (м, 6H), 7,31 – 7,21 (м, 8H), 6,84 (д, J = 9,8 Гц, 2H). |
| NCL 139 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,65 (ш с, 2H), 9,63 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 8,88 – 8,58 (м, 6H), 8,13 – 8,01 (м, 4H), 7,88 – 7,79 (м, 2H), 7,68 (т, J = 7,4 Гц, 2H). |
| NCL 140 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,17 (ш с, 2H), 8,46 (с, 2H), 8,37 (с, 2H), 7,86 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,34 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 2,53 (с, 6H). |
| NCL 141 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (с, 2H), 8,60 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 8,52 (ш с, 2H), 8,49 (с, 2H), 8,09 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,50 (дд, J = 8,6, 2,0 Гц, 2H). |
| NCL 142 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,80 (с, 2H), 7,41 – 7,20 (м, 12H), 5,56 (с, 2H), 3,79 (д, J = 3,4 Гц, 4H). |
| NCL 143 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,91 (ш с, 2H), 8,66 (ш с, 2H), 8,10 – 8,00 (м, 4H), 7,51 – 7,41 (м, 6H), 2,45 (с, 6H). |
| NCL 144 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,36 (ш с, 2H), 8,38 – 8,23 (м, 4H), 7,16 (д, J = 3,5 Гц, 2H), 6,82 (д, J = 3,5 Гц, 2H). |
| NCL 145 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (ш с, 2H), 8,41 – 8,21 (м, 4H), 7,20 (д, J = 3,5 Гц, 2H), 6,73 (д, J = 3,5 Гц, 2H). |
| NCL 146 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,97 (ш с, 2H), 11,45 (с, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,30 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,80 (дд, J = 8,6, 0,9 Гц, 2H), 7,48 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,45 – 7,40 (м, 2H), 6,53 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 152,4, 150,6, 137,4, 127,6, 126,7, 124,5, 121,8, 120,3, 111,9, 102,0. |
| NCL 147 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,09 (ш с, 2H), 9,97 (с, 2H), 9,01 (с, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,19 – 8,09 (м, 4H), 7,95 – 7,84 (м, 4H). |
| NCL 148 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 4H), 8,60 (с, 2H), 8,44 (с, 2H), 7,99 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,81 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,63 (д, J = 16,0 Гц, 2H), 6,66 (д, J = 16,0 Гц, 2H). |
| NCL 149 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75 (д, J = 6,1 Гц, 4H), 8,68 (с, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,07 (д, J = 6,1 Гц, 4H). |
| NCL 150 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 (ш с, 2H), 8,23 – 8,07 (м, 4H), 7,55 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 7,13 (д, J = 16,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 6,81 (дд, J = 16,0, 9,4 Гц, 2H), 3,79 (с, 6H). |
| NCL 151 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,92 (ш с, 2H), 10,13 (ш с, 2H), 8,28 (с, 4H), 7,75 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 6,86 (д, J = 8,5 Гц, 4H). |
| NCL 152 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,08 (ш с, 2H), 9,35 (с, 2H), 8,66 (с, 2H), 8,48 (с, 2H), 7,67 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 6,88 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 6H). |
| NCL 153 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,68 (с, 2H), 8,78 (с, 2H), 8,09 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 7,52 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,92 (к, J = 7,5 Гц, 4H), 1,12 (т, J = 7,4 Гц, 6H). |
| NCL 154 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,09 (с, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,07 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 3,01 – 2,88 (м, 4H), 1,49 – 1,39 (м, 8H), 0,88 (т, J = 6,6 Гц, 6H). |
| NCL 155 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,63 (с, 2H), 8,76 (с, 2H), 8,01 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,65 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,41 (с, 6H). |
| NCL 156 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,18 (с, 2H), 8,71 (с, 2H), 8,08 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 3,01 – 2,87 (м, 4H), 1,58 – 1,46 (м, 4H), 1,01 (т, J = 7,1 Гц, 6H). |
| NCL 157 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,71 (ш с, 2H), 8,40 (с, 2H), 8,37 (с, 2H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 6,73 (ш с, 4H), 6,59 (дд, J = 8,3, 2,0 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 152,1, 151,5, 148,9, 136,0, 134,7, 115,1, 114,5, 112,8. |
| NCL 158 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,03 (ш с, 1H), 10,49 (ш с, 1H), 9,35 (ш с, 1H), 7,24 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 7,11 – 6,61 (м, 6H), 2,5 (содержит группы CH2, определенные с помощью COSY, но они закрыты сигналом растворителя), 0,93 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 157,8, 155,4, 152,9, 134,4, 130,1, 118,7, 115,6, 29,9, 10,8. *Использовали корреляционную спектроскопию (COSY) для определения того, что сигнал, обусловленный протонами метилена, возникает под сигналом ДМСО. Очевидно расширение линии в спектре 13C-ЯМР (вследствие эффектов таутомеризации), что затрудняет отнесение углерода. |
| NCL 159 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,69 (ш с, 1H), 10,44 (ш с, 1H), 9,15 (ш с, 1H), 7,21 (с, 2H), 7,09 – 6,60 (м, 6H), 2,98 (п, J = 7,7 Гц, 2H), 1,84 – 1,01 (м, 16H). |
| NCL 160 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (ш с, 2H), 8,65 (с, 2H), 8,49 (с, 2H), 8,10 (д, J = 8,7 Гц, 4H)*, 7,47 (д, J = 8,3 Гц, 4H)*. |
| NCL 161 | 75 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,73 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 3,22 – 3,13 (м, 4H), 2,99 – 2,86 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). |
| NCL162 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 – 7,70 (м, 2H), 7,35 – 7,30 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,34 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,35 (т, J = 7,1 Гц, 3H). |
| NCL 163 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,88 (с, 1H), 13,21 (с, 1H), 11,50 (с, 2H), 9,70 (с, 2H), 7,70 (с, 2H), 7,43 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 7,14 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 7,00 (д, J = 7,8 Гц, 2H). |
| NCL164 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,85 (с, 2H), 9,38 (с, 2H), 8,64 (с, 3H), 7,90 (с, 3H), 7,34 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,19 (с, 3H), 6,83 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 6,57 (дд, J = 8,5, 2,1 Гц, 2H). |
| NCL165 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,87 (ш с, 1H), 9,53 (ш с, 1H), 8,77 (ш с, 3H), 7,61-7,44 (м, 8H), 7,40 (ш с, 3H), 7,27 (ш с, 3H), 4,07 (ш с, 2H). |
| NCL166 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,70 (ш с, 2H), 8,75 (ш с, 2H), 8,55 (ш с, 2H), 8,13 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,81 (д, J = 8,1 Гц, 4H). |
| NCL167 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 14,09 (с, 1H), 8,12 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 7,97 (дд, J = 6,4, 3,0 Гц, 2H), 7,56 (ддд, J = 8,2, 6,7, 2,9 Гц, 7H). |
| NCL168 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,86 (ш с, 2H), 8,42 (ш с, 4H), 7,35 (д, J = 6,8 Гц, 4H), 6,75 (с, 2H), 6,67 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 3,44 (д, J = 6,9 Гц, 2H)*, 1,24 (т, J = 5,3 Гц, 6H). *Сигнал частично закрыт сигналом H2O в ДМСО |
| NCL170 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,29 (с, 2H), 10,29 (с, 2H), 8,55 (с, 2H), 8,45 (с, 2H), 8,13 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,71 (с, 2H), 7,35 (дд, J = 8,5, 1,8 Гц, 2H), 2,12 (с, 6H). |
| NCL171 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,63 (с, 2H), 9,84 (с, 2H), 8,46 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,74 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,30 (д, J = 7,4 Гц*, 2H), 6,17 (с, 2H), 2,94 (с, 12H). *Плохо разделенный дублет обусловливает сниженную константу связывания. |
| NCL172 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,00 (с, 2H), 8,92 (с, 2H), 8,64 (дд, J = 4,7, 0,6 Гц, 2H), 8,57 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,89 (тд, J = 8,0, 1,6 Гц, 2H), 7,50 – 7,41 (м, 2H), 2,52 (с, 6H). |
| NCL 173 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,49 (ш с, 2H), 10,62 (ш с, 2H), 8,55 (ш с, 2H), 7,59 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,98 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 6,92 (дд, J = 8,4, 2,0 Гц, 2H), 2,37 (с, 6H). |
| NCL174 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,02 (с, 2H), 10,81 (с, 2H), 8,63 (с, 2H), 8,38 (с, 2H), 8,12 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,13 – 6,84 (м, 4H). |
| NCL 175 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (ш с, 2H), 8,90 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,56 – 8,42 (м, 4H), 7,66 (д, J = 8,4 Гц, 2H). |
| NCL 176 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,94 (ш с, 2H), 8,44 (с, 2H), 8,36 (с, 2H), 8,07 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 2H), 7,72 (дд, J = 7,6, 1,4 Гц, 2H), 7,19 (с, 4H), 6,67 (дд, J = 7,5, 4,9 Гц, 2H). |
| NCL 177 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,67 (с, 2H), 7,97 (с, 4H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 4,81 (с, 4H). |
| NCL178 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,17 (с, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,83 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,97 (с, 1H), 2,32 (с, 6H). |
| NCL179 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 6,28 (с, 1H), 5,85 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8, 162,6, 138,8, 134,1, 133,1, 128,9, 127,6, 73,5. |
| NCL180 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,62 (с, 2H), 8,22 (д, J = 0,9 Гц, 1H), 7,82 – 7,74 (м, 4H), 7,53 – 7,47 (м, 4H), 6,93 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 5,85 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 4,74 (д, J = 5,2 Гц, 4H). |
| NCL181 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,20 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,72 (д, J = 7,4 Гц, 4H), 7,54 (д, J = 7,6 Гц, 4H), 6,83 (с, 1H). |
| NCL182 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 – 7,19 (м, 6H), 5,67 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,95 – 4,63 (м, 1H), 1,52 (д, J = 6,8 Гц, 3H). |
| NCL183 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,43 – 7,13 (м, 10H), 6,19 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,95 – 4,48 (м, 2H), 1,56 (д, J = 6,8 Гц, 4H), 1,50 (д, J = 6,5 Гц, 2H). |
| NCL184 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,44 – 7,04 (м, 10H), 5,26 – 4,53 (м, 7H), 1,51 – 1,35 (м, 6H). |
| NCL188 | 76 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,54 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,90 (с, 3H), 7,47 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,91 – 2,82 (м, 2H), 1,48 – 1,32 (м, 4H), 0,89 – 0,84 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,2, 153,8, 134,8, 134,4, 128,7, 128,4, 28,1, 26,6, 22,0, 13,8. |
| NCL190 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1H), 8,06 (д, J = 8,7 Гц, 3H), 8,01 – 7,71 (м, 5H), 7,53 (д, J = 8,7 Гц, 3H), 4,90 (с, 2H), 3,69 (ш с, 3H). |
| NCL191 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,51 (с, 1H), 8,85 (с, 3H), 7,99 (д, J = 8,6 Гц, 7H), 7,46 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,35 (с, 3H). |
| NCL192 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,65 (с, 1H), 8,21 (с, 4H), 7,82 (дд, J = 7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,53 – 7,39 (м, 3H). |
| NCL193 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,71 (с, 2H), 8,00 (с, 2H), 7,66 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 7,60 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,27 (с, 1H), 5,86 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,7, 162,6, 138,8, 134,5, 131,8, 127,9, 121,7, 73,5. |
| NCL194 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,01 (ш с, 1H), 10,84 (с, 2H), 9,98 (ш с, 1H), 9,79 (ш с, 1H), 7,96 (ш с, 3H), 7,79 (ш с, 2H), 7,67 – 7,37 (м, 6H), 5,37 (ш с, 1H). |
| NCL195 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 2H), 8,00 (с, 2H), 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 7,26 (д, J = 7,9 Гц, 4H), 6,26 (с, 1H), 5,77 (с, 2H), 2,34 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8, 162,6, 140,1, 138,4, 132,5, 129,4, 126,0, 73,3, 21,0. |
| NCL196 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,31 (с, 2H), 9,74 (с, 2H), 7,94 (с, 2H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,83 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,20 (с, 1H), 5,70 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,7, 162,5, 158,3, 140,5, 127,7, 126,3, 115,7, 73,0. |
| NCL197 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 2H), 9,55 (с, 2H), 7,95 (с, 2H), 7,22 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 7,11 – 7,04 (м, 4H), 6,76 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,23 (с, 1H), 5,80 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8, 162,6, 157,7, 140,4, 136,4, 129,9, 117,4, 116,1, 112,4, 73,3. |
| NCL199 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,60 (с, 2H), 8,04 (с, 2H), 7,66 (д, J = 7,5 Гц, 4H), 7,45 (т, J = 7,1 Гц, 4H), 7,40 – 7,34 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,82 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 163,3, 163,1, 140,5, 135,7, 129,3, 129,2, 126,5, 73,9. |
| NCL200 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,58 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,47 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 6,25 (с, 1H), 5,77 (с, 2H), 1,31 (с, 18H). |
| NCL201 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,19 (с, 2H), 7,91 (с, 2H), 7,47 (д, J = 8,8 Гц, 4H), 6,77 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 6,16 (с, 1H), 5,63 (с, 2H). |
| NCL202 | 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 13,43 (с, 1H), 11,45 (с, 2H), 10,28 (ш с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 7,71 (дд, J = 7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,67 (ш д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,53 – 7,48 (м, 1H), 7,28 – 7,23 (м, 2H), 7,03 – 6,98 (м, 2H), 6,96 – 6,90 (м, 4H), 6,56 (ш с, 1H). *Вследствие таутомеров и ротамеров, обусловленных близостью фенола с гидразоном, наблюдали >17 протонов. 13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 167,7, 163,2, 162,6, 156,7*, 141,4*, 135,3, 133,9, 131,0, 130,5, 120,7*, 119,95, 119,8, 118,9, 117,6, 116,7, 116,6*. *Расширение линии вследствие таутомеров и ротамеров затрудняет отнесение сигналов. |
| NCL203 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 – 10,94 (м, 3H), 7,79 – 7,39 (м, 3H), 2,25 (с, 2H), 1,82 – 1,59 (м, 10H), 1,35 – 1,15 (м, 10H). |
| NCL204 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,58 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 7,82 (с, 4H), 7,50 (с, 4H), 6,45 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 2,28 (д, J = 9,3 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 163,48, 162,11, 143,34, 137,68, 132,88, 128,34, 127,16, 75,15, 13,01. |
| NCL205 | 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,92 (с, 2H), 8,42 (с, 2H), 7,98 (д, J = 7,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,44 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,95 (с, 2H). 13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 162,75, 162,68, 136,0, 132,4, 132,0, 130,1, 129,9, 127,6, 126,2, 73,7. |
| NCL206 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,75 (с, 2H), 8,09 (с, 2H), 7,52 (д, J = 8,1 Гц, 4H), 7,24 (д, J = 8,0 Гц, 4H), 6,71 (с, 1H), 2,33 (с, 6H). |
| NCL207 | 77 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,43 (с, 2H), 11,05 (с, 2H), 8,31 (с, 2H), 7,42 (с, 2H), 7,29 – 7,18 (м, 2H), 6,89 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 6,74 (с, 2H). |
| NCL208 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,63 (с, 2H), 7,82 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 7,46 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 6,73 (с, 2H), 2,29 (с, 6H). |
| NCL209 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,75 (с, 2H), 9,55 (с, 2H), 8,04 (с, 2H), 7,21 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 7,06 (с, 2H), 7,02 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,84 – 6,57 (м, 4H). |
| NCL210 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,16 (с, 2H), 8,22 (с, 2H), 7,85 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,80 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 6,92 (с, 2H). |
| NCL211 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,56 (с, 2H), 9,78 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,80 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 6,62 (с, 2H). |
| NCL212 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,94 (с, 2H), 8,10 (с, 2H), 7,67 – 7,60 (м, 4H), 7,61 – 7,54 (м, 4H), 6,80 (с, 2H). |
| NCL213 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,23 (ш с, 2H), 7,27 (с, 2H), 2,27 – 1,98 (м, 2H), 1,78 – 1,42 (м, 10H), 1,33 – 1,00 (м, 10H). |
| NCL214 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,84 (с, 2H), 8,14 (с, 2H), 7,63 (д, J = 7,4 Гц, 4H), 7,46 – 7,33 (м, 3H), 6,76 (с, 2H). |
| NCL215 | 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 12,06 (с, 2H), 8,72 (с, 2H), 7,97 (т, J = 8,4 Гц, 2H), 7,56 (дд, J = 11,1, 1,9 Гц, 2H), 7,38 (дд, J = 8,5, 1,9 Гц, 2H), 2,42 (д, J = 2,9 Гц, 6H). |
| NCL216 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (ш с, 2H), 8,66 (ш с, 2H), 8,62 (ш с, 2H), 8,38 (т, J = 8,3 Гц, 2H), 7,61 (дд, J = 10,5, 1,9 Гц, 2H), 7,45 (дд, J = 8,6, 1,6 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,7 (д, J = 254,5 Гц), 152,8*, 140,8*, 136,3 (д, J = 10,8 Гц), 128,5, 125,3, 120,2 (д, J = 10,0 Гц), 116,7 (д, J = 24,7 Гц). *Широкие сигналы |
| NCL217 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,66 (с, 2H), 8,61 (с, 2H), 7,94 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,25 (д, J = 8,1 Гц, 4H), 2,41 (с, 6H), 2,35 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 154,0, 153,3, 139,7, 133,9, 129,0, 127,0, 21,0, 14,9. |
| NCL218 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,73 (с, 2H), 8,05 (с, 2H), 7,70 (д, J = 8,58 Гц, 4H), 7,31 – 7,27 (м, 4H), 6,24 (с, 1H), 5,92 (с, 2H), 4,17 (дк, J = 7,06, 8,70 Гц, 8H), 1,28 (тд, J = 1,01, 7,05 Гц, 12H). |
| NCL219 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,74 (с, 2H), 8,60 (с, 2H), 7,95 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 2,42 (с, 6H), 1,31 (с, 18H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 154,1, 153,3, 152,6, 134,0, 126,8, 125,0, 34,5, 31,0, 14,9. |
| NCL220 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,61 (с, 2H), 8,03 (с, 2H), 7,70 (дд, J = 8,7, 5,6 Гц, 4H), 7,29 (т*, J = 8,9 Гц, 4H), 6,27 (с, 1H), 5,82 (с, 2H). |
| NCL221 | 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,89 (с, 2H), 8,11 (с, 2H), 7,86 (д, J = 8,2 Гц, 4H), 7,81 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 6,34 (с, 1H), 5,94 (с, 2H). |
| NCL222 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,76 (с, 2H), 7,99 (с, 2H), 7,70 (тд, J = 1,7, 9,2 Гц, 2H), 7,54 – 7,41 (м, 4H), 6,30 (с, 1H), 5,87 (с, 2H). |
| NCL223 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,48 (с, 2H), 10,07 (с, 2H), 7,98 (с, 2H), 7,65 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 7,58 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 6,24 (с, 1H), 5,76 (с, 2H), 2,07 (с, 6H). |
| NCL224 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (с, 1H), 7,96 – 7,90 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,79 – 7,73 (м, 2H), 7,54 – 7,47 (м, 6H), 4,26 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 1,27 (т, J = 7,1 Гц, 3H). |
| NCL225 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (с, 1H), 7,98 – 7,91 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,79 – 7,74 (м, 2H), 7,51 (дд, J = 2,8, 8,5 Гц, 6H), 3,99 (д, J = 6,5 Гц, 2H), 1,95 (гепт, J = 6,7 Гц, 1H), 0,93 (д, J = 6,7 Гц, 6H). |
| NCL226 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,95 (с, 1H), 9,18 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J = 10,1 Гц, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,99 – 7,92 (м, 2H), 7,83 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,57 – 7,46 (м, 5H), 3,30 – 3,20 (м, 2H), 1,14 (т, J = 7,2 Гц, 3H). |
| NCL227 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,00 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,01 – 7,80 (м, 4H), 7,56 – 7,46 (м, 4H), 7,36 (д, J = 6,00 Гц, 4H), 7,30 – 7,21 (м, 1H), 4,56 – 4,33 (м, 2H). |
| NCL228 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,95 (с, 1H), 9,22 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,98 – 7,90 (м, 2H), 7,87 – 7,80 (м, 2H), 7,55 – 7,48 (м, 4H), 3,22 (к, J = 6,6 Гц, 2H), 1,56 – 1,46 (м, 2H), 1,39 – 1,25 (м, 6H), 0,88 (т, J = 6,6 Гц, 3H). |
| NCL229 | 78 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,98 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,01 – 7,89 (м, 2H), 7,85 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,64 – 7,59 (м, 1H), 7,54 – 7,47 (м, 4H), 6,42 (дд, J = 1,8, 3,3 Гц, 1H), 6,31 (м, 1H), 4,44 (д, J = 5,5 Гц, 2H). |
| NCL230 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,41 (с, 2H), 7,98 (с, 2H), 7,59 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 7,02 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 6,23 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 3,80 (с, 6H). |
| NCL231 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,71 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,07 (с, 2H), 5,78 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,28 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 159,03, 149,99, 147,94, 137,04, 125,31, 124,70, 34,22, 31,09, 13,59. |
| NCL232 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,96 (с, 1H), 7,57 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 7,3 Гц, 2H), 5,91 (с, 2H), 5,53 (с, 2H), 1,28 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,25, 150,33, 143,29, 134,17, 126,01, 125,10, 34,35, 31,08. |
| NCL233 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,52 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,89 (с, 4H), 7,46 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 2,90 – 2,78 (м, 2H), 1,53 – 1,37 (м, 2H), 0,97 (т, J = 7,3 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,12, 153,60, 134,76, 134,39, 128,69, 128,38, 28,39, 19,40, 13,60. |
| NCL234 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1H), 8,00 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,86 (с, 4H), 7,48 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 2,85 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 1,06 (т, J = 7,6 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,08, 154,70, 134,44, 134,38, 128,64, 128,42, 20,07, 10,69. |
| NCL235 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,25 (с, 1H), 8,22 (т, J = 8,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J = 10,5 Гц, 1H), 7,42 (с, 4H), 7,34 (д, J = 8,4 Гц, 1H). ИЛИ 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 – 8,15 (м, 2H), 7,73 – 7,14 (м, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,16 (д, J = 253,3 Гц), 157,07, 136,99 (д, J = 4,2 Гц), 134,83 (д, J = 10,7 Гц), 128,07 (д, J = 3,6 Гц), 125,08 (д, J = 3,2 Гц), 121,22 (д, J = 10,0 Гц), 116,45 (д, J = 24,8 Гц). |
| NCL236 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,36 (с, 1H), 7,95 – 7,64 (м, 5H), 7,53 (д, J = 10,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 159,90 (д, J = 252,9 Гц), 156,21, 148,64, 134,88 (д, J = 10,8 Гц), 131,48 (д, J = 3,9 Гц), 125,07 (д, J = 11,4 Гц), 124,74 (д, J = 3,3 Гц), 116,79 (д, J = 26,3 Гц), 17,80 (д, J = 6,1 Гц). |
| NCL237 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 14,38 (с, 1H), 7,30 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 6,73 – 6,66 (м, 2H), 6,39 (с, 2H), 6,27 (с, 2H), 2,57 (д, J = 7,3 Гц, 2H), 1,63 – 1,46 (м, 5H), 1,32 (с, 1H), 1,13 – 0,97 (м, 3H), 0,89 – 0,77 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,62, 158,15, 152,94, 134,16, 130,52, 124,27, 119,53, 116,22, 44,10, 36,13, 32,45, 25,98, 25,57. |
| NCL238 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,92 (с, 2H), 8,61 (д, J = 1,7 Гц, 2H), 8,14 (дд, J = 8,3, 2,0 Гц, 2H), 8,05 (с, 2H), 7,59 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,93 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,67, 162,59, 149,65, 147,85, 135,86, 130,63, 124,61, 73,64. |
| NCL239 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,82 (с, 2H), 8,80 (д, J = 1,6 Гц, 2H), 8,54 (дд, J = 4,7, 1,5 Гц, 2H), 8,11 – 8,03 (м, 4H), 7,46 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,91 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,74, 162,62, 149,41, 147,69, 137,19, 132,57, 131,02, 123,96, 73,55. |
| NCL240 | 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,91 (с, 2H), 8,60 – 8,53 (м, 2H), 8,10 (с, 2H), 7,94 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 7,87 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 7,38 – 7,30 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,94 (ш с, 2H). 13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 162,7*, 154,0, 149,4, 140,8, 136,7, 123,2, 119,1, 73,7* *2D ЯМР анализ позволяет предположить, что сигналы двух четвертичных атомов углерода пиримидинового ядра возникают при 162,7 ppm. |
| NCL241 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,03 (с, 2H), 8,62 (д, J = 3,3 Гц, 4H), 8,01 (с, 2H), 7,60 (д, J = 3,2 Гц, 4H), 6,38 (с, 1H), 6,00 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,71, 162,69, 150,18, 142,21, 137,53, 120,15, 73,96. |
| NCL242 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,61 (с, 2H), 10,42 (с, 1H), 9,78 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 8,20 (с, 2H), 7,08 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J = 2,5 Гц, 2H), 6,89 – 6,76 (м, 2H), 6,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 6,64 (дд, J = 8,7, 2,7 Гц, 2H), 5,91 (с, 1H), 5,84 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,66, 162,18, 151,58, 149,94, 149,88, 149,08, 140,17, 120,97, 120,39, 118,32, 117,43, 117,23, 116,73, 115,04, 112,60, 72,69. |
| NCL243 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,25 (с, 2H), 9,18 (с, 4H), 7,87 (с, 2H), 7,11 (д, J = 1,4 Гц, 2H), 6,90 (дд, J = 8,1, 1,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,14 (с, 1H), 5,69 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 163,16, 162,89, 147,24, 146,03, 141,55, 127,12, 119,30, 116,24, 113,09, 73,36. |
| NCL244 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,71 (с, 3H), 9,95 (с, 3H), 9,30 (с, 3H), 8,96 (с, 1H), 8,26 (с, 2H), 7,13 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 6,95 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,86 – 6,74 (м, 3H), 6,71 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,85 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 163,39, 162,70, 162,18, 147,40, 145,67, 145,47, 144,80, 140,68, 121,27, 120,58, 119,43, 119,18, 118,88, 118,44, 117,96, 116,00, 72,75. |
| NCL245 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,75 (с, 2H), 8,83 – 8,78 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,05 – 8,00 (м, 2H), 7,98 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,92 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 7,67 – 7,53 (м, 6H), 6,51 (с, 1H), 5,92 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,94, 162,74, 139,74, 133,69, 130,51, 129,90, 129,25, 128,84, 126,93, 126,11, 125,99, 125,60, 123,98, 73,46. |
| NCL246 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,55 (с, 2H), 7,87 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J = 7,4 Гц, 4H), 7,37 (т, J = 7,5 Гц, 4H), 7,29 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 7,01 (дд, J = 16,1, 9,3 Гц, 2H), 6,84 (д, J = 16,0 Гц, 2H), 6,13 (с, 1H), 5,78 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,52, 142,73, 136,42, 135,24, 128,76, 128,19, 126,69, 126,04, 73,35. |
| NCL247 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,20 (с, 2H), 9,00 (с, 4H), 8,43 (с, 2H), 7,80 (с, 2H), 6,59 (с, 4H), 6,07 (с, 1H), 5,67 (с, 2H). |
| NCL248 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (с, 1H), 8,66 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,60 – 7,44 (м, 3H), 5,95 (с, 2H), 5,58 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,68, 142,16, 133,59, 132,18, 130,24, 128,52, 127,94, 126,48, 125,77, 125,58, 125,02, 124,11. |
| NCL249 | 80 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,82 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J = 7,5 Гц, 2H), 7,33 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,23 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 6,95 (дд, J = 16,0, 9,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 16,0 Гц, 1H), 4,38 (с, 4H). |
| NCL250 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (с, 2H), 7,78 – 7,65 (м, 4H), 7,54 – 7,43 (м, 4H), 3,87 (с, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,85, 135,20, 134,84, 129,44, 128,77, 60,70. |
| NCL251 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (с, 2H), 7,79 – 7,70 (м, 4H), 7,55 – 7,45 (м, 4H), 3,60 (д, J = 0,9 Гц, 4H), 1,67 (т, J = 2,7 Гц, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 159,49, 135,06, 134,98, 129,42, 128,74, 60,20, 28,25. |
| NCL252 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (с, 2H), 7,71 – 7,60 (м, 4H), 7,42 – 7,33 (м, 4H), 3,71 (тд, J = 6,8, 1,1 Гц, 4H), 2,10 (п, J = 6,8 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,00, 136,54, 134,74, 129,25, 128,90, 59,16, 31,90. |
| NCL253 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,89 (с, 1H), 7,47 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 6,67 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 2,91 (с, 6H). |
| NCL254 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,30 (с, 1H), 7,98 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,80 (с, 4H), 7,47 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 2,99 – 2,68 (м, 2H), 1,68 – 1,13 (м, 6H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,06, 153,87, 134,79, 134,40, 128,68, 128,41, 30,95, 26,63, 25,60, 21,95, 13,86. |
| NCL255 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,69 (с, 2H), 8,09 (с, 2H), 7,77 (с, 8H), 7,71 (д, J = 7,5 Гц, 4H), 7,47 (т, J = 7,6 Гц, 4H), 7,37 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,87 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,80, 162,64, 140,22, 139,71, 139,48, 134,31, 128,97, 127,64, 127,05, 126,66, 126,55, 73,49. |
| NCL256 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47 (с, 4H), 9,81 (с, 2H), 8,14 (с, 2H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,40 – 6,24 (м, 4H), 5,78 (с, 3H). |
| NCL257 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,73 (с, 1H, изомер A), 10,65 (с, 1H, изомер A), 8,99 (с, 1H, изомер A), 8,75 (д, J = 8,6 Гц, 1H, изомер A), 7,92 (д, J = 8,9 Гц, 1H, изомер A маскирует сигнал изомера B), 7,85 (д, J = 7,7 Гц, 1H, изомер A), 7,73 – 7,50 (м, 5H, изомеры A & B), 7,39 (т, J = 7,6 Гц, 1H, изомер A маскирует сигнал изомера B), 7,24 (д, J = 8,9 Гц, 1H, изомер A). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,88 (с, 1H, изомер B), 9,99 (с, 1H, изомер B), 8,65 (д, J = 8,8 Гц, 1H, изомер B), 8,07 – 8,01 (м, 2H, изомер B), 7,95 (д, J = 9,0 Гц, 1H, изомер B), 7,47 – 7,42 (м, 1H), 7,30 (д, J = 8,8 Гц, 1H, изомер B), 7,29 (д, J = 9,0 Гц, 1H, изомер B). Замаскированные сигналы идентифицированы в ЯМР изомера A. 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 157,22, 154,74, 146,77, 133,32, 131,19, 128,61, 128,20, 128,07, 124,17, 123,58, 118,12, 109,69. |
| NCL258 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,33 (с, 8H), 3,64 (с, 4H), 2,42 (с, 4H), 1,42 (с, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 140,20, 130,86, 129,64, 127,95, 52,14, 48,53, 27,32. |
| NCL259 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,37 (с, 1H), 7,98 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,84 (с, 4H), 7,46 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,83 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 1,69 – 1,43 (м, 6H), 1,08 (с, 5H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,02, 153,02, 135,35, 134,32, 128,84, 128,33, 35,79, 33,41, 31,97, 25,65. |
| NCL260 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 7,21 (д, J = 8,4 Гц, 4H), 3,70 (с, 4H), 2,70 (с, 4H). |
| NCL261 | 81 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,09 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,24 – 8,17 (м, 2H), 7,96 (дд, J = 8,8, 4,6 Гц, 3H), 7,83 (с, 4H), 7,61 – 7,54 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 155,42, 146,87, 133,90, 132,70, 131,23, 129,46, 128,35, 128,31, 127,81, 127,35, 126,82, 123,04. |
| NCL262 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,98 (с, 2H), 7,42 – 7,07 (м, 12H), 5,97 (д, J = 25,2 Гц, 1H), 5,59 (с, 2H), 2,79 (т, J = 7,6 Гц, 4H), 2,57 – 2,44 (м, 4H ). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,74, 162,47, 143,11, 141,16, 128,40, 128,27, 125,86, 72,62, 33,61, 32,43. |
| NCL263 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,15 (с, 1H), 8,47 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,90 (с, 4H), 7,81 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,3 Гц, 1H). |
| NCL264 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,78 (с, 2H), 8,23 (с, 2H), 8,10 – 7,87 (м, 10H), 7,56 (с, 4H), 6,46 (с, 1H), 5,88 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,83, 162,67, 140,09, 133,19, 133,12, 133,00, 128,45, 128,08, 127,76, 126,96, 126,67, 126,53, 122,37, 73,63. |
| NCL265 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,78 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 5,85 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 2,90 – 2,74 (м, 2H), 1,49 – 1,33 (м, 2H), 1,33 – 1,11 (м, 8H), 0,84 (т, J = 6,9 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,12, 149,95, 138,11, 131,48, 127,92, 127,10, 31,31, 29,43, 28,69, 26,44, 25,86, 22,07, 13,96. |
| NCL266 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,77 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 5,85 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 2,90 – 2,77 (м, 2H), 1,82 – 1,65 (м, 3H), 1,62 – 1,28 (м, 6H), 1,21 – 1,00 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 160,07, 150,06, 138,09, 131,49, 127,96, 127,08, 39,95, 32,79, 32,22, 25,17, 24,86. |
| NCL267 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,62 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,06 (д, J = 4,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,48 (д, J = 8,5 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 152,2, 145,5, 141,3, 133,8, 133,4, 132,6, 128,8, 128,2. |
| NCL268 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,49 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,62 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 7,4 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 152,4, 145,5, 142,9, 139,2, 132,1, 131,7, 129,4, 128,7, 126,6, 21,0. |
| NCL269 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,66 (с, 1H), 10,89 (ш с, 1H), 8,23 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,51 (ш с, 3H), 7,42 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,22 – 7,14 (м, 1H), 7,14 – 7,06 (м, 1H), 2,39 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 155,6, 151,9, 137,2, 129,5, 124,2, 122,8, 122,3, 120,6, 113,8, 111,7, 15,9. |
| NCL270 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,71 (с, 2H), 11,33 (ш с, 2H), 8,33 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 8,05 (д, J = 2,7 Гц, 2H), 7,83 (ш с, 2H), 7,45 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,24 – 7,18 (м, 2H), 7,18 – 7,12 (м, 2H), 2,50 (с, 6H, скрыт сигналом ДМСО-d6). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) д 153,2, 153,0, 137,2, 129,8, 124,2, 122,8, 122,4, 120,6, 113,7, 111,8, 15,9. |
| NCL271 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (ш с, 2H), 8,68 (ш с, 2H), 8,06 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 3,03 – 2,86 (м, 4H), 1,52 – 1,36 (м, 8H), 1,34 – 1,23 (м, 4H), 0,84 (т, J = 7,3 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 155,7, 154,4, 134,6, 134,6, 128,9, 128,4, 30,9, 27,2, 25,8, 22,0, 13,9. |
| NCL272 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,28 (ш с, 2H), 8,68 (ш с, 2H), 8,06 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 7,50 (д, J = 8,5 Гц, 4H), 3,04 – 2,86 (м, 4H), 1,53 – 1,35 (м, 8H), 1,32 – 1,14 (м, 12H), 0,83 (т, J = 6,7 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 155,6, 154,3, 134,6 (2 × C)*, 128,9, 128,4, 31,2, 28,6, 28,5, 27,1, 26,1, 22,0, 13,9. *Определено с помощью 2D ЯМР анализа. |
| NCL273 | 1H ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 13,20 (ш с, 2H), 8,19 (ш с, 2H), 7,96 (д, J = 8,6 Гц, 4H), 7,46 (д, J = 8,7 Гц, 4H), 3,14 – 3,05 (м, 4H), 2,15 (дт, J = 15,5, 7,8 Гц, 2H), 1,88 – 1,78 (м, 4H), 1,67 – 1,46 (м, 12H), 1,31 – 1,17 (м, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, ацетон) δ 157,7, 156,6, 136,2, 136,1, 129,5, 129,4, 40,9, 33,3, 33,1, 28,4, 25,8. |
| NCL274 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,99 (с, 2H), 11,64 (с, 2H), 8,50 (ш с, 4H), 8,10 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,44 (д, J = 7,3 Гц, 2H), 7,36 (д, J = 7,0 Гц, 2H). |
| NCL275 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,51 (ш с, 2H), 8,77 (ш с, 2H), 8,10 – 7,90 (м, 4H), 7,54 (д, J = 8,3 Гц, 4H), 4,81 (ш с, 4H), 3,59 (к, J = 6,8 Гц, 4H), 1,20 – 1,03 (м, 6H). |
ПРИМЕР 9: Противогардиазная активность NCL аналогов 231 – 247 и NCL219.
Цель: Целью данного исследования было определить активность NCL219 и NCL231 – NCL247 против Giardia duodenalis in vitro с применением анализа восстановления резазурина.
Способы: Трофозоиты жиардий выращивали до конфлюентности. Среду заменяли на свежую среду и подвергали «холодному шоку» в течение 40 минут. Соединения получали в ДМСО и серийно 2-кратно разбавляли в ДМСО, начиная с разбавления исходного раствора 1/100 (например, первоначальное разбавление исходного раствора с концентрацией 128 мг/мл составит 128 мкг/мл). 2 мкл разбавлений добавляли в соответствующие лунки и в каждую лунку добавляли 198 мкл среды TYI-S-33. Клетки разбавляли до концентрации примерно 500 000 клеток/мл и добавляли 100 мкл к каждой лунке аналитического планшета (за исключением лунки, содержащей только контрольный образец со средой). Аналитическую смесь инкубировали в анаэробных условиях (в склянке для свечей) в течение 5 часов при 37 °С. Среду удаляли и заменяли на 100 мкл теплого PBS, затем добавляли Alamarblue™ до концентрации 10 %. Образцы инкубировали в анаэробных условиях до появления цвета. После инкубации считывали поглощение каждого образца при 570 и 630 нм. Рассчитывали процент восстановления резазурина (Alamarblue™) (по представленной ниже формуле) и анализировали данные с помощью программного обеспечения GraphPad Prism версии 6. Процентное восстановление Alamarblue рассчитывали по формуле: ((Eoxi630 × A570) – (Eoxi570 × A630))/((Ered570 × C630)-(Ered × C570)) × 100, где: Eoxi630 = 34798, Eoxi570 = 80586, A570 = поглощение при 570 нм, A630 = поглощение при 630 нм, Ered570 = 155677, Ered630 = 5494, C630 = поглощение в лунке с отрицательным контролем при 630 нм и C570 = поглощение в лунке с отрицательным контролем при 570 нм.
Результаты и выводы: Три из исследованных в данном анализе соединений продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении Giardia duodenalis in vitro, NCL245 (9,6 мкМ), NCL246 (5,4 мкМ) и NCL219 (1,03 мкМ). Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4
| Код NCL | [Исходный раствор] (мг/мл) | S. aureus ATCC 29213 (мкг/мл) |
Giardia WB (мкг/мл) |
Giardia WB (мкМ) |
| NCL231 | 25,6 | 32,00 | 9,6 | 41,24 |
| NCL232 | 12,8 | 64,32 | 20 | 93,48 |
| NCL233 | 25,6 | 64,32 | 68 | 247,3 |
| NCL234 | 25,6 | 64,00 | Более 64* | 0 |
| NCL235 | 25,6 | 128 | Более 64* | NC |
| NCL236 | 25,6 | 16 | Более 64* | NC |
| NCL237 | 25,6 | 4,8 | 22,8 ^ | NC |
| NCL238 | 6,4 | Более 64 | Более 64* | NC |
| NCL239 | 12,8 | 32 | 111 | 334 |
| NCL240 | 25,6 | Более 128 | Примерно 30 | Примерно 91,73 |
| NCL241 | 25,6 | Более 128 | Примерно 30 | Примерно 91,29 |
| NCL242 | 25,6 | Более 128 | 32 | Примерно 60,33 |
| NCL243 | 25,6 | Более 128 | 639 | 1754 |
| NCL244 | 25,6 | 16 | Более 64* | NC |
| NCL245 | 25,6 | 8 | 4 | 9,591 |
| NCL246 | 25,6 | 8 | 2 | 5,446 |
| NCL247 | 25,6 | Более 128 | 40 | 92,87 |
| NCL219 | 10,0 | Более 100 | 0,4 | 1,030 |
*IC50 не удалось вычислить
^только 1 повтор
IC50 через 5 часов, MIC через 24 часа, NC – не конвергируется
ПРИМЕР 10: Активность аналогов NCL против трипаносоматид
Общие сведения: Трипаносоматиды являются причиной значительной заболеваемости и смертности людей с оценочным количеством новых случаев 1,3 млн. в год, приводящих к примерно 30 000 смертей только из-за Leishmania sp. Помимо этого, трипаносоматиды, такие как Trypanosoma brucei (эндемичные для Африки), являются причиной значительной заболеваемости и смертности людей (поражено до 66 миллионов людей), а также существенных потерь в животноводческой отрасли промышленности (заболевание известно как нагана). В настоящее время химиотерапия, доступная для указанных организмов, ограничена и вызывает нежелательные токсичные побочные эффекты. В данном исследовании изучали in vitro эффективность 20 химических аналогов из серии NCL (подробности представлены в таблице 5) против проциклической стадии T. brucei и промастиготной стадии Leishmania donovani. Аналоги, демонстрировавшие перспективную in vitro активность против любого из указанных паразитов, испытывали in vitro на селективность в отношении клеточной линии макрофагов мышей (ATCC RAW 264. 7).
Цель: Целью данного исследования было: (1) оценить in vitro антипаразитарную активность 20 структурно родственных аминогуанидинов (из серии NCL) против T. brucei и L. donovani; и (2) определить селективность указанных соединений в отношении паразитов по сравнению с клетками млекопитающих.
Способы: Антимикробные агенты (таблица 5) растворяли в ДМСО до конечной концентрации 10 мМ. В качестве положительного контроля использовали пентамидин (Sigma), который готовили так же, как соединения NCL.
Таблица 5.
Скрининг L. donovani. Для всех анализов использовали проциклические промастиготы из экспоненциально выращенных культур, выдержанных в среде DME-L+ с добавлением Bob. Соединения первоначально проверяли на активность при 10 мкМ. Соединения разбавляли в культуральной среде до конечного объема 10 мкМ в 96-луночных планшетах. Промастиготы разбавляли до плотности примерно 8 × 105 клеток/мл, затем добавляли в аналитический планшет с получением конечной плотности клеток 4 × 105 клеток/мл в 96-луночных планшетах. Клетки инкубировали в течение 96 часов при 27 °С, затем добавляли Alamarblue (Thermofisher). Флуоресценцию считывали при возбуждении 530 нм и испускании 590 нм. Соединения, которые демонстрировали ингибирующую активность при 10 мкМ, дополнительно исследовали для определения значений IC50. Соединения серийно разбавляли в трех экземплярах в 96-луночном планшете в среде для выращивания клеток, так что концентрации варьировались от 0,005 до 10 мкМ, и добавляли промастиготы до конечной концентрации 1 × 106 клеток/мл. Клетки инкубировали при 27 °С в течение 72 часов, затем добавляли аламаровый синий. Флуоресценцию измеряли так, как описано выше.
Скрининг T. brucei. Для всех анализов использовали проциклические промастиготы из экспоненциально выращенных клеток, выдержанных в среде SDM-79. Соединения первоначально проверяли на активность при 10 мкМ. Соединения разбавляли в культуральной среде до концентрации 20 мкМ и добавляли в 96-луночный планшет; после добавления промастиготов (конечная концентрация 4 × 105 клеток/мл) концентрация соединений составляла 10 мкМ. Клетки инкубировали в течение 48 часов при 27 °С, затем добавляли аламаровый синий и измеряли флуоресценцию, как описано выше. Соединения, которые демонстрировали ингибирующую активность при 10 мкМ, дополнительно исследовали для определения значений IC50. Соединения серийно разбавляли в трех экземплярах в культуральной среде с получением конечных концентраций в диапазоне 0,004 – 10 мкМ. Промастиготы добавляли в конечной концентрации 4 × 105 клеток/мл. Клетки инкубировали при 27 °С в течение 48 часов, затем добавляли аламаровый синий. Кроме того, промастиготы в концентрации 8 × 105 обрабатывали соединением NCL026 в течение 1,5 часов, затем удаляли лекарственное вещество центрифугированием при 5000 об./мин. в течение 7 минут и повторно суспендировали клетки в культуральной среде. Клетки инкубировали в течение 96 часов при 27 °С и ежедневно наблюдали метаболическую активность (анализ с аламаровым синим) и морфологические изменения. Контрольную культуру обрабатывали ДМСО вместо NCL026.
Анализ клеточной токсичности. Мышиные макрофаги (RAW 264. 7) выращивали в среде RPMI1640 с добавлением L-глутамина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки трипсинизировали при 80% конфлюентности и пересевали каждые 3-4 дня. Для анализа цитотоксичности клетки разбавляли до конечной концентрации клеток 2 × 104 клеток/мл и добавляли 198 мкл в каждую лунку 96-луночного планшета. Клетки инкубировали в увлажненном инкубаторе в течение 2 часов при 37 °C с 5% CO2, затем добавляли соединения NCL (2 мкл/лунку, предварительно разбавленные в ДМСО). В качестве контрольных образцов использовали только кампотецин, тритон X и ДМСО. Клетки обрабатывали соединениями в течение 24 часов. Метаболическую активность клеток определяли с помощью аналитической системы WST-1 (Roche Life Science). Надосадочную жидкость удаляли, в каждую лунку добавляли 100 мкл PBS с 10% WST-1 и инкубировали в течение 1 часа, затем считывали поглощение при 450 нм. Коэффициент селективности соединений определяли делением IC50 макрофагов на IC50 против паразитов. IC50 определяли с помощью программного обеспечения Graphpad Prism.
Результаты: Проверяли активность робенидина и 19 структурных аналогов против проциклической промастиготной стадии L. donovani и T. brucei при 10 мкМ. Среди испытанных соединений 70 % демонстрировали ≥90% снижение метаболической активности в L. donovani, при этом 15% демонстрировали аналогичное снижение метаболической активности в T. brucei (см. Фиг. 10). Проциклическую стадию T. brucei и промастиготную стадию L. donovani обрабатывали указанными соединениями в течение 48 или 96 часов, соответственно, затем измеряли действие с помощью красителя резазурина. Анализы проводили в трех экземплярах. P = пентамидин. Погрешность ± СО.
Среди соединений, активных против L. donovani, NCL026, NCL028, NCL041, NCL042, NCL062, NCL099, NCL195, NCL201, NCL219 и NCL246 обладали наибольшей активностью, ингибирующей паразитов на 100 %. Наибольшим ингибирующим действием против T. brucei обладали NCL026, NCL062 и NCL246. NCL026, NCL062 и NCL246 были весьма эффективными против обоих видов паразитов. Проводили дополнительное исследование выбора соединений, обладающих активностью против паразитов, для определения значений IC50. Значения IC50 определяли для NCL028, NCL099, NCL166, NCL201, NCL245, NCL246 и NCL812 против L. donovani. IC50 варьировались от 0,37 мкМ (NCL028) до 6,48 мкМ (NCL245 и NCL246). Значение IC50 против T. brucei определяли для 6 наиболее эффективных аналогов NCL024, NCL026, NCL062, NCL171, NCL195 и NCL246. Среди указанных аналогов наиболее эффективными были NCL026, NCL171 и NCL195 со значениями IC50 1,7, 1,4 и 1,5 мкМ, соответственно. Наибольшее определенное значение IC50 составляло 4,2 мкМ для NCL246. Проводили анализ восстановления для определения способности T. brucei к восстановлению после кратковременного воздействия NCL026. Через 1,5 часа воздействия определяли GI50 или IC50. Коэффициент селективности (SI) определяли делением GI50 макрофагов на IC50 паразитов. При SI ≥10 соединение считали селективным в отношении паразита. Анализы проводили в трех экземплярах. Погрешность ± СО. На основании данного анализа, селективность соединений варьировалась от 0,57 до 27,9. В целом, считают, что коэффициент селективности меньше 10 означает относительное отсутствие селективности, тогда как коэффициент селективности больше 10 считают показателем селективности в отношении паразита. На основании такого правила, только соединение (NCL171) можно считать относительно селективным в отношении T. brucei, и 4 соединения являются высокоселективными в отношении L. donovani in vitro (NCL028, NCL 099, NCL113 и NCL219).
Таблица 6
| Соединение | GI50 макрофага (мкМ) | T. brucei | L. donovani | ||
| IC50 (мкМ) | SI | IC50 (мкМ) | SI | ||
| NCL 024 | 12,74±2,79 | 3,35±0,11 | 3,79 | - | - |
| NCL 026 | 9,60±0,99 | 1,68±0,63 | 5,71 | 2,5±0,13 | 3,84 |
| NCL 028 | 8,10±2,76 | - | - | 0,29±0,05 | 27,9 |
| NCL 062 | 7,15±1,27 | 4,04±0,83 | 1,75 | - | - |
| NCL 099 | 7,66±0,56 | - | - | 0,37±0,04 | 20,7 |
| NCL 113 | 12,90±3,49 | - | - | 0,92±0,06 | 14 |
| NCL 166 | 9,46±0,05 | - | - | 3,23±1,00 | 2,78 |
| NCL 171 | 12,50±3,61 | 1,37±0,03 | 9,14 | - | - |
| NCL 195 | 5,78±0,33 | 1,46±0,76 | 3,79 | - | - |
| NCL 201 | 12,28±2,06 | - | - | 2,92±0,22 | 4,23 |
| NCL 219 | 19,26±3,77 | - | - | 0,80±0,10 | 24,08 |
| NCL 245 | 3,7±0,71 | - | - | 7,17±2,05 | 0,57 |
| NCL 246 | 13,83±0,07 | 4,18±0,37 | 3. 31 | 6,72±2,99 | 2,06 |
| NCL 812 | 14,85±1,34 | - | - | 2,9±0,24 | 5,12 |
Выводы. В данном исследовании показано, что некоторые из испытанных соединений продемонстрировали высокую ингибирующую активность против L. donovani или T. brucei in vitro. На основании коэффициента селективности in vitro NCL171 является наиболее перспективным против T. brucei, а NCL028, NCL099 и NCL219 являются наиболее перспективными против L. donovani.
ПРИМЕР 11: Физико-химические и метаболические свойства NCL026, NCL028, NCL099, NCL171, NCL177, NCL195, NCL217, NCL259 и NCL812.
Цель: Целью данного исследования было определить физико-химические и метаболические свойства NCL026, NCL028, NCL099, NCL171, NCL177, NCL195, NCL217, NCL259 и NCL812.
Физико-химические и метаболические характеристики девяти соединений оценивали с применением комбинации in silico и экспериментальных технологий, а результаты обобщены на Фиг. 11.
Рассчитанные физико-химические параметры каждого соединения, в целом, были в пределах, обычно ассоциирующихся с соединениями, обладающими свойствами «лекарств». Однако значения полярной площади поверхности NCL026 и NCL171 приближались к верхнему пределу, рекомендованному для хорошей проницаемости мембраны, что отражает относительно высокое количество гетероатомов в указанных двух структурах. Все соединения демонстрировали низкую кинетическую растворимость в условиях нейтрального рН, за исключением NCL259, растворимость которого была более умеренной. Большинство соединений демонстрировали высокую растворимость в кислотных условиях (рН 2), позволяя предположить увеличение ионизации при низком рН. Измеренные значения коэффициента распределения были относительно высокими при рН 7,4, со значениями LogD7,4 от 3,6 до более 5,3. Значения LogD были ниже в кислотных условиях (рН 3), однако их все еще можно считать умеренными или высокими (от 2,8 до 4,9). Наблюдаемые результаты рН-зависимой растворимости и коэффициента распределения согласуются с основными характеристиками соединений, предсказанными на основании их структур. Метаболическую стабильность девяти соединений оценивали в микросомах печени человека и мышей. Пять из указанных соединений, NCL026, NCL177, NCL195, NCL259 и NCL812, демонстрировали низкую скорость разложения в обоих видах печеночных микросом (значения EH менее 0,3). NCL099, NCL171 и NCL217 демонстрировали промежуточные или высокие скорости разложения (значения EH от 0,49 до 0,88), при этом скорости разложения каждого соединения в значительной степени сравнимы между видами. NCL028 продемонстрировало низкую скорость разложения в микросомах печени человека и высокую скорость разложения в микросомах печени мышей, что может свидетельствовать о существенной разнице метаболизма данного соединения у разных видов. Не наблюдали измеримого разложения любого из соединений в контрольных (без кофактора) инкубационных смесях в обоих видах, что позволяет предположить отсутствие независимого от главного кофактора метаболизма, способствующего общей скорости метаболизма.
Экспериментальные способы
Физико-химические параметры, рассчитанные с помощью программного обеспечения ChemAxon JChem
Теоретические физико-химические значения для каждого соединения рассчитывали с помощью химического картриджа ChemAxon в JChem для программного обеспечения Excel. Рассчитанные параметры и краткое пояснение их значения представлено ниже.
Молекулярная масса (MW): В идеале, MW должна быть менее 500 для хорошей проницаемости мембраны.
Полярная площадь поверхности (PSA): Рассчитывали с помощью упрощенного 2-мерного метода моделирования, правильность которого подтверждали, сравнивая с более сложной 3-мерной стратегией моделирования. Значение рассчитывали при рН 7,4, что учитывает ионизацию молекулы. Как правило, принято, что значения PSA менее, чем около 120 Å2, обеспечивают приемлемую пероральную абсорбцию лекарства и проницаемость мембраны.
Свободно вращающиеся связи: Количество одинарных связей, которые не расположены в кольцевой или стерически затрудненной системе и не связаны с атомом водорода. Для хорошей проницаемости мембраны количество свободно вращающихся связей (FRB) должно быть меньше или ровно 10 (см. D. Veber et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623).
Доноры / акцепторы водородной связи: Количество доноров и акцепторов водородной связи обеспечивает показатель способности молекулы к водородному связыванию, которая находится в обратной зависимости с проницаемостью мембраны. В идеале, количество доноров водородной связи должно быть меньше 5, а количество акцепторов водородной связи должно быть меньше 10.
рКа: Основная физико-химическая мера кислотности соединения. В контексте разработки лекарств сами эти значения указывают лишь на значимость ионизации в физиологических условиях.
Оценка растворимости с помощью нефелометрии
Соединения в ДМСО вносили либо в фосфатный буфер с рН 6,5, либо в 0,01 М HCl (рН около 2,0) с конечной концентрацией в ДМСО 1%. Затем образцы анализировали с помощью нефелометрии для определения диапазона растворимости. (См. C. D. Bevan and R. S. Lloyd, Anal. Chem. 2000, 72, 1781-1787).
Измерение LogD
Значения коэффициента распределения (LogD) исследуемых соединений оценивали по корреляции их свойств хроматографического удерживания и характеристик ряда стандартных соединений с известными значениями коэффициента распределения. Использованный способ представлял собой ВЭЖХ-модификацию способа, разработанную Lombardo (см. F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 2490-2497).
Микросомальная стабильность
Способы инкубации: Анализ метаболической стабильности проводили посредством инкубации каждого исследуемого соединения (при 1 мкМ) с микросомами печени человека и мышей (Xenotech, серия № 1210057 и 1310211, соответственно) при 37 °C и при концентрации белка 0,4 мг/мл. Метаболическую реакцию инициировали добавлением НАДФН-регенерирующей системы (т. е. НАДФН представляет собой кофактор, необходимый для CYP450-опосредованного метаболизма) и гасили в различные моменты времени в течение 60 минут периода инкубации, добавляя ацетонитрил, содержащий диазепам, в качестве внутреннего стандарта. Включали контрольные образцы (не содержащие НАДФН) (и гасили через 2, 30 и 60 минут) для контролирования возможного разложения в отсутствие кофактора. Аналитические условия: Прибор: Waters Micromass Xevo G2 QTOF, подключенный к прибору СВЭЖХ Waters Acquity; обнаружение: Режим положительной электрораспылительной ионизации при MSE; напряжение на конусе 30 В; колонка: амидная колонка Ascentis Express (50 × 2,1 мм, 2,7 мкм); условия ЖХ: Продолжительность цикла градиента: 4 минуты; вводимый объем: 5 мкл; скорость потока: 0,4 мл/мин.; подвижная фаза: градиент ацетонитрила-воды с 0,05% муравьиной кислоты; метаболит; определение: В данное исследование не включали скрининг метаболита, однако поскольку данные считывали в режиме MSE, который обеспечивает возможность одновременного получения МС спектров с низкой и высокой энергией столкновений, по полученным результатам позже может быть проведен поиск метаболита, если это оправдано.
Расчеты: Данные зависимости концентрации исследуемого соединения от времени подгоняли к функции экспоненциального затухания для определения константы скорости первого порядка для истощения субстрата. Если наблюдали очевидное отклонение от кинетики первого порядка, то для определения константы скорости разложения (k) использовали только первоначальную линейную часть профиля. Затем, используя стандартные в данной области техники способы, использовали константу скорости истощения каждого субстрата для расчета: [1] периода полуразложения, [2] собственного значения клиренса in vitro (CLint, in vitro); [3] прогнозируемого значения собственного клиренса в печени in vivo (CLint); [4] прогнозируемого значения клиренса в крови in vivo (CLblood); и [5] прогнозируемого коэффициента очищения печени in vivo (EH). В описанных выше расчетах учитывали следующие параметры масштабирования (таблица 7).
Таблица 7
| Виды | Масса печени (г печени/кг массы тела) | Микросомальный белок (мг/г массы печени) | Печеночный кровоток (Q) (мл/мин./кг массы тела) |
| Человек a | 25,7 | 32 | 20,7 |
| Мышь a | 54,9 | 47 | 120 |
a Ring et al. (2011) Journal of Pharmaceutical Sciences, 100:4090-4110.
Прогнозирование коэффициента очищения печени in vivo: Прогнозируемые на основе микросомальных данных коэффициенты очищения печени (EH), полученные на основании относительных скоростей разложения исследуемых соединений in vitro, использовали для классификации соединений на соединения с низким (менее 0,3), промежуточным (0,3 – 0,7), высоким (0,7 – 0,95) или очень высоким (более 0,95) клиренсом.
Результаты: Физико-химические и метаболические характеристики девяти соединений оценивали с применением комбинации in silico и экспериментальных технологий, а результаты обобщены на Фиг. 11.
ПРИМЕР 12: Воздействие NCL026, NCL195, NCL259 и NCL812 на самцов швейцарских нелинейных мышей после IV введения
Цель: Целью данного исследования было оценить системное воздействие NCL026, NCL195, NCL259 и NCL812 на самцов швейцарских нелинейных мышей после IV введения в дозе 5 мг/кг.
Способы: Системное воздействие NCL026, NCL195, NCL259 и NCL812 исследовали на не подверженных голоданию самцах швейцарских нелинейных мышей массой 26,2 – 32,1 г. Животным давали пищу и воду ad libitum в течение периода отбора образцов до и после введения дозы. Каждое соединение вводили IV посредством болюсной инъекции в хвостовую вену (носитель 20 % (об./об.) ДМСО в ПЭГ 400, объем дозы 1 мл/кг, n=8 мышей на одно соединение). После введения брали образцы крови через 5, 15, 30, 120, 240 и 480 минут после введения дозы (n = 2 на один момент времени для каждого соединения). У каждой мыши брали максимум два образца, при этом образцы брали либо субмандибулярной пункцией (около 120 мкл; образец брали у животных в сознании), либо терминальной сердечной пункцией (0,6 мл; при анестезии мышей с помощью ингаляции изофлурана). Образцы мочи не собирали, поскольку во время исследования мышей содержали в клетках с подстилкой. Кровь собирали непосредственно в полипропиленовые пробирки фирмы Eppendorf, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта и стабилизирующий коктейль (содержащий Complete® (коктейль ингибитора протеазы с ЭДТА) и фторид калия) для минимизации возможного разложения исследуемых соединений ex vivo в образцах крови/плазмы. После отбора образцы крови сразу центрифугировали, удаляли надосадочную плазму и хранили при минус 80 °С до анализа с помощью ЖХ-МС известными в данной области техники методами.
Каждое соединение вводили в носителе, состоящем из 20 % (об./об.) ДМСО в ПЭГ 400. Лекарственные формы получали посредством растворения соединений в ДМСО перед добавлением ПЭГ 400. Лекарственные формы не фильтровали перед введением дозы и вводили мышам в течение 2,5 часов после получения. Средняя измеренная концентрация каждого соединения в аликвотах (n=2) их соответствующих лекарственных форм составляла 4,58, 4,31, 5,26 и 5,25 мг/мл для NCL026, NCL195, NCL259 и NCL812, соответственно. Дозу, вводимую каждой мыши, рассчитывали на основании измеренной концентрации в IV лекарственной форме, объема дозы и индивидуальной массы тела мыши. Зависимость концентрации от плазмы анализировали с помощью некомпартментных методов (WinNonlin версии 6. 3. 0. 395). Стандартные расчеты для каждого фармакокинетического параметра проводили стандартными в данной области техники способами.
Одна мышь, которой вводили дозу NCL812, демонстрировала ненормальное поведение (суматошное, гиперактивное), начавшееся через несколько минут после введения дозы; мышь усыпили и собрали кровь через 15 минут после введения дозы. Другие животные в данном исследовании не демонстрировали никаких неблагоприятных реакций или побочных эффектов, связанных с введенным соединением. Существуют данные о гемолизе, наблюдаемом в образцах плазмы, однако это вероятно обусловлено растворителями, использованными в IV лекарственных формах (20 (об./об.) ДМСО в ПЭГ 400), которые были необходимы вследствие ограниченной растворимости исследуемых соединений в водном носителе для лекарственной формы.
Результаты: Профили зависимости концентрации в плазме от времени для NCL026, NCL195, CL259 и NCL812 представлены на Фиг. 12. Фармакокинетические параметры представлены в таблице 8. Все соединения демонстрировали средний или большой кажущийся терминальный период полувыведения.
Таблица 8
| NCL026 | NCL195 | NCL259 | NCL812 | |
| Измеренная доза (мг/кг) | 4,8 | 4,4 | 5,4 | 5,3 |
| Кажущийся t1/2 (ч.) | 1,5 | 2,4 | 2,9 | 8,2 b |
| Плазменный клиренс (мл/мин./кг) | 100,6 | 16,3 | 56,0 a | 9,5 b |
| Vss плазмы (л/кг) | 6,9 | 2,6 | 12,8 a | 5,9 b |
| AUC0-inf (ч.*мкМ) | 2,5 | 12,5 | 5,5 a | 27,9 b |
a Концентрация в плазме в нулевой момент времени не может быть определена логарифмически линейной регрессией первых двух измерений, и поэтому принята равной первому наблюдаемому измерению. Следовательно, AUC от 0 до 5 минут (и, соответственно, AUC0-inf) будет занижена, и параметры, рассчитанные на основании AUC0-inf, представляют собой лишь приближения.
b Терминальная фаза выведения определена недостаточно, значение является лишь приближенным.
ПРИМЕР 13: Воздействие NCL195 на самцов швейцарских нелинейных мышей после IP введения.
Цель: Целью данного исследования было получить предварительный показатель воздействия NCL195 на плазму после IP введения в целевой дозе 50 мг/кг.
Способы: Лекарственную форму получали посредством растворения твердого NCL195 в ДМСО (до 20 % (об./об.) конечного объема) с последующим добавлением ПЭГ 400, с получением прозрачного желтого раствора, дозу которого вводили мышам в течение 30 минут после получения. Измеренная концентрация NCL195 в готовой лекарственной форме составляла 21,9 мг/мл, что обеспечивает среднюю введенную дозу 43 мг/кг. После введения собирали образцы крови в течение до 24 часов после введения дозы (n = 2 мышей на одну точку времени). У каждой мыши брали максимум два образца, при этом образцы брали либо субмандибулярной пункцией (около 120 мкл; образец брали у животных в сознании), либо терминальной сердечной пункцией (0,6 мл; при анестезии мышей с помощью ингаляции изофлурана). Образцы мочи не собирали, поскольку во время исследования мышей содержали в клетках с подстилкой. Кровь собирали непосредственно в полипропиленовые пробирки фирмы Eppendorf, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта и стабилизирующий коктейль (содержащий Complete® (коктейль ингибитора протеазы), фторид калия и ЭДТА) для минимизации возможного ex vivo разложения NCL195 в образцах крови/плазмы. После отбора образцы крови сразу центрифугировали, удаляли надосадочную плазму и хранили при минус 20 °С до анализа с помощью ЖХМС известными в данной области техники методами.
Результаты: Ни у одной мыши не наблюдали никаких неблагоприятных реакций или связанных с введенным соединением побочных эффектов после IP введения NCL195 в дозе 43 мг/кг. Профиль зависимости концентрации в плазме от времени (Фиг. 13) показывает, что NCL195 быстро абсорбируется после введения дозы. В течение первых 7,5 часов после введения дозы концентрации в плазме оставались выше 3-4 мкг/мл, однако концентрации снижались до 0,2-0,5 мкг/мл в интервале от 7,5 до 24 часов после введения дозы. Принимая, что 2-кратное увеличение дозы приведет к пропорциональному увеличению воздействия NCL195, представленные данные позволяют предположить, что IP введение NCL195 в дозе 100 мг/кг (в виде лекарственной формы в форме раствора) приведет к по меньшей мере 7,5-часовому воздействию с концентрацией в плазме боле 8 мкг/мл.
ПРИМЕР 14: Активность аналогов NCL против Trypanosoma cruzi
Общие сведения: Болезнь Шагаса, также известная как американский трипаносомоз, является потенциально опасной для жизни болезнью, вызванной простейшими паразитами Trypanosoma cruzi (T. cruzi). T. cruzi передаются при инокуляции инфицированных фекалий переносчиков-триатоминов через место укуса или через неповрежденную слизистую оболочку хозяина-млекопитающего. Передача через переносчиков ограничена регионами Северной Америки, Центральной Америки и Южной Америки. В эндемичных и не эндемичных регионах другие пути инфицирования включают трансфузию, трансплантацию органов и костного мозга, а также передачу по наследству. Вспышки заболевания, приписываемые зараженной пище или питью, описаны в северной части Южной Америки с выраженными циклами передачи, включающими популяции диких переносчиков и млекопитающих резервуарных хозяев. При отсутствии эффективного лечения инфекция становится пожизненной. Наиболее серьезное последствие инфекции T. cruzi представляет собой кардиомиопатию, которая возникает в 20-30 % инфицированных субъектов. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения, в 2015 году во всем мире инфицировано около 6-7 миллионов людей, по большей части в Латинской Америке.
Существует только два лекарства, нифуртимокс, относящийся к нитрофуранам, и бензнидазол, относящийся к нитроимидазолам, которые являются достоверно эффективными против инфекции T. cruzi. Однако каждый из этих агентов имеет значительные ограничения по эффективности и безопасности.
У пациентов с острой болезнью Шагаса и у пациентов с врожденной болезнью Шагаса бензнидазол и нифуртимокс снижают тяжесть симптомов, сокращают клиническое время течения заболевания и уменьшают продолжительность паразитемии; но частота выздоровления в острой фазе составляет лишь порядка 80-90 %.
Исследования бензнидазола с участием детей с хронической инфекцией T. cruzi выявило частоту выздоровления лишь около 60 % на основании перевода в отрицательные результаты серологического испытания через 3-4 года после лечения.
Применение нифуртимокса связано с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, потеря массы, тошнота и рвота) у 70 % пациентов. Неврологические токсические эффекты включают раздражительность, бессонницу, нарушение ориентации и тремор. Редкие, но более тяжелые побочные эффекты включают парестазию, полиневропатию и периферический неврит.
Применение бензнидазола зачастую связано с дерматологическими неблагоприятными эффектами, обычно умеренными высыпаниям, которые поддаются лечению антигистаминами. Однако тяжелый или шелушащийся дерматит, или дерматит, связанный с лихорадкой и лимфаденопатией, указывают на необходимость незамедлительного прекращения лечения. Дозозависимая периферическая нейропатия, возникающая на поздних стадиях курса терапии, требует незамедлительной отмены лечения. Хотя угнетение костного мозга является редким, его возникновение указывает на необходимость незамедлительного прекращения лечения.
Отсутствие безопасных и эффективных средств лечения обусловило классификацию болезни Шагаса как обделенной вниманием паразитарной инфекции со значительными осложнениями для здоровья людей. Мировые потери от болезни Шагаса оцениваются в более 7 млрд. долларов США (Lee, B. Y.,K. M. Bacon, M. E. Bottazzi and P. J. Hotez (2013). "Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. "The Lancet Infectious Diseases 13(4): 342-348), и сохраняется крайняя и неудовлетворенная потребность в идентификации и разработке улучшенных средств лечения.
Цель и способы: В попытках идентификации новых агентов для лечения болезни Шагаса исследовали биологическую активность робенидина и 79 аналогов против Trypanosoma cruzi в in vitro анализе скрининга, проведенном в соответстсвии со способами, описанными авторами Keenan et al (Keenan, M.,M. J. Abbott, P. W. Alexander, T. Armstrong, W. M. Best, B. Berven, A. Botero, J. H. Chaplin, S. A. Charman, E. Chatelain, T. W. von Geldern, M. Kerfoot, A. Khong, T. Nguyen, J. D. McManus, J. Morizzi, E. Ryan, I. Scandale, R. A. Thompson, S. Z. Wang and K. L. White (2012). "Analogues of fenarimol are potent inhibitors of Trypanosoma cruzi and are efficacious in a murine model of Chagas disease. "Journal of medicinal chemistry 55(9): 4189-4204), Buckner и коллегами (Buckner, F. S., C. L. Verlinde, A. C. La Flamme and W. C. Van Voorhis (1996). "Efficient technique for screening drugs for activity against Trypanosoma cruzi using parasites expressing beta-galactosidase. "Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40(11): 2592-2597) и авторами Van Voorhis и Eisen (Van Voorhis, W. C. and H. Eisen (1989). "Fl-160. A surface antigen of Trypanosoma cruzi that mimics mammalian nervous tissue. "The Journal of Experimental Medicine 169(3): 641-652).
In vitro анализ T. cruzi для определения IC50.
В анализе T. cruzi использовали трипомастиготы Tulahuen, экспрессирующие ген ß-галактозидазы. Паразитов выдерживали in vitro с серийным пересевом в клетках L6. Вкратце, клетки L6 помещали в 96-луночные плоскодонные планшеты для выращивания тканей и инкубировали при 37 °C в 5% CO2 в течение 24 часов для обеспечения возможности прикрепления клеток. Затем добавляли трипомастиготы T. cruzi при множественности заражения 3 и инкубировали планшеты еще 48 часов для обеспечения возникновения инфекции. Все стадии проводили в среде RPMI 1640 (без фенолового красного) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, Bovogen). Затем удаляли внеклеточные трипомастиготы и добавляли соединения NCL в семиточечных серийных разбавлениях, выполненных в трех экземплярах. В качестве контрольного образца включали бензнидазол (Epichem Pty Ltd.). Через 96 часов инкубации с соединениями добавляли колориметрический агент, хлорфеноловый красный-fl-D-галактопиранозид (CPRG, Roche) с 0,3% об./об. Nonidet P-40. Через 4-6 часов наблюдали изменение цвета после катаболизации реагента жизнеспособными T. cruzi и считывали поглощение при 530 нм с помощью микропланшет-ридера Dynex. % ингибирования рассчитывали по следующему уравнению: % ингибирования = 100 - [(T. cruzi с соединением - только соединение)/(только T. cruzi - только среда)] × 100. Для каждого соединения значения % ингибирования использовали для построения калибровочной кривой, по которой рассчитывали IC50. Каждый анализ проводили по меньшей мере дважды и использовали среднее значение.
Результаты: Значения IC50 80 соединений NCL представлены в таблице 9.
Таблица 9
| Активность против Trypanosoma cruzi | |
| Соединение | IC50 мкМ |
| NCL026 | 1,4 |
| NCL089 | 3,0 |
| NCL042 | 4,9 |
| NCL080 | 7,8 |
| NCL036 | 8,3 |
| NCL039 | 9,9 |
| NCL024 | 12 |
| NCL028 | 13 |
| NCL027 | 14 |
| NCL041 | 14 |
| NCL086 | 14 |
| NCL052 | 15 |
| NCL075 | 15 |
| NCL021 | 16 |
| NCL037 | 16 |
| NCL038 | 16 |
| NCL040 | 16 |
| NCL043 | 16 |
| NCL083 | 16 |
| NCL087 | 17 |
| NCL030 | 18 |
| NCL023 | 19 |
| NCL029 | 19 |
| NCL054 | 19 |
| NCL076 | 19 |
| NCL088 | 19 |
| NCL025 | 20 |
| NCL035 | 20 |
| NCL081 | 20 |
| NCL085 | 20 |
| NCL015 | 21 |
| NCL082 | 22 |
| NCL084 | 22 |
| NCL016 | 24 |
| NCL020 | 24 |
| NCL073 | 24 |
| NCL045 | 29 |
| NCL046 | 32 |
| NCL074 | 33 |
| NCL002 | 38 |
| NCL044 | 39 |
| NCL072 | 46 |
| NCL022 | 49 |
| NCL053 | 49 |
| NCL010 | 50 |
| NCL034 | 53 |
| NCL004 | 56 |
| NCL017 | 56 |
| NCL032 | 58 |
| NCL019 | 61 |
| NCL031 | 69 |
| NCL033 | 80 |
| NCL007 | 82 |
| NCL003 | 83 |
| NCL077 | >10 |
| NCL078 | >10 |
| NCL079 | >10 |
| NCL812 | >11 |
| NCL011 | >11 |
| NCL005 | >33 |
| NCL018 | >33 |
| NCL001 | >100 |
| NCL006 | >100 |
| NCL008 | >100 |
| NCL009 | >100 |
| NCL012 | >100 |
| NCL013 | >100 |
| NCL014 | >100 |
| NCL047 | >100 |
| NCL048 | >100 |
| NCL049 | >100 |
| NCL050 | >100 |
| NCL051 | >100 |
| NCL055 | >100 |
| NCL056 | >100 |
| NCL057 | >100 |
| NCL058 | >100 |
| NCL059 | >100 |
| NCL060 | >100 |
| NCL071 | >100 |
Вывод: Видно, что 6 соединений имели IC50 менее 10 мкМ, тогда как 30 соединений имели значения IC50 менее или ровно 20 мкМ. Серия NCL обеспечивает богатый источник агентов, обладающих активностью против Trypanosoma cruzi.
Claims (257)
1. Применение фармацевтической композиции для лечения или предупреждения колонизации или инфекции, вызванной протозойным агентом, у субъекта, где фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из группы, состоящей из:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидина (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL179);
(2Z,2'Z)-2,2'-(пиримидин-4,6-диилбис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(2-(4-хлорфенил)этан-1-ола) (NCL180);
4,6-бис(2-((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидина (NCL181);
6-хлор-N4-(1-фенилэтил)пиримидин-2,4-диамина (NCL182);
N4,N6-бис(1-фенилэтил)пиримидин-4,6-диамина (NCL183);
N4,N6-бис(1-фенилэтил)пиримидин-2,4,6-триамина (NCL184);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин гидрохлорида (NCL185);
4,6-бис(2-((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин гидрохлорида (NCL187);
(2Z,2'Z)-2,2'-(пиримидин-4,6-диилбис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(2-(4-хлорфенил)этан-1-ол) гидрохлорида (NCL189);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL193);
N',N'''-(2-аминопиримидин-4,6-диил)ди(бензoгидрaзида) (NCL194);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL195);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL196);
3,3'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL197);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорида (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL199);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL200);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилина) (NCL201);
2,2'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL202);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорида (NCL203);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL205);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL206);
2,2'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL207);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL208);
3,3'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL209);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL210);
4,4'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL211);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL212);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL213);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL214);
4-((E)-(2-(2-амино-6-(2-((E)-4-((диэтоксифосфорил)окси)бензилиден)гидразинил)пиримидин-4-ил)гидразоно)метил)фенилдиэтилфосфата (NCL218);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL222);
N,N'-(((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(4,1-фенилен))диацетамида (NCL223);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL240);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,5-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-4-гидроксифенoлята (NCL242);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL243);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлята (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-3,4,5-тригидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL247);
4,6-бис(2-((E)-[1,1'-бифенил]-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL255);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL264).
2. Применение по п. 1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL179);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL193);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL195);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL196);
3,3'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL197);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL199);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилин) (NCL201);
2,2'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL202);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL203);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL205);
2,2'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL207);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL210);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL212);
4-((E)-(2-(2-амино-6-(2-((E)-4-((диэтоксифосфорил)окси)бензилиден)гидразинил)пиримидин-4-ил)гидразоно)метил)фенилдиэтилфосфат (NCL218);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL222);
N,N'-(((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(4,1-фенилен))диацетамид (NCL223);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлят (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
3. Применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL179);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL193);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL195);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL199);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилин) (NCL201);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL205);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL210);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL212);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL222);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
4. Применение по п. 3, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
5. Применение по любому из пп. 1-4, где соединение представляет собой хлоридную соль.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где субъект представляет собой животное, выбранное из группы, содержащей: человека, виды псовых, кошачьих, бычьих, овечьих, козьих, свиней, птиц, рыб и лошадиных.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где композиция адаптирована для введения соединения субъекту в диапазоне доз от 0,1 до 250 мг/кг массы тела.
8. Применение по любому из пп. 1-7, где протозойный агент выбран из группы рода простейших, содержащей: Acanthamoeba, Babesia, Balamuthia, Balantidium, Besnoitia, Blastocystis, Chilomastix, Cochlosoma, Cryptosporidium, Cyclospora, Cystoisospora, Cytauxzoon, Dientamoeba, Eimeria, Endolimax, Entamoeba, Giardia, Haemoproteus, Hammondia Hartmannella, Hepatozoon, Hexamita, Histomonas, Isospora, Leishmania, Leucocytozoon, Naegleria, Neospora, Pentatrichomonas, Plasmodium, Sappinia, Sarcocystis, Tetratrichomonas, Theileria, Toxoplasma, Trichomonas, Tritrichomonas, Trypanosoma (подроды Duttonella, Herpetosoma, Nannomonas, Schizotrypanum, Trypanozoon), Tyzzeria и Wenyonella.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где инфекция или колонизация вызвана смесью по меньшей мере двух протозойных агентов.
10. Применение по любому из пп. 1-9, где инфекция или колонизация, вызванная протозойным агентом, у субъекта представляет собой зооноз.
11. Применение по любому из пп. 1-10, где композиция адаптирована для перорального введения, парентерального введения или местного введения.
12. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции или колонизации, вызванной протозойным агентом, у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из группы, состоящей из:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидина (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL179);
(2Z,2'Z)-2,2'-(пиримидин-4,6-диилбис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(2-(4-хлорфенил)этан-1-ола) (NCL180);
4,6-бис(2-((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидина (NCL181);
6-хлор-N4-(1-фенилэтил)пиримидин-2,4-диамина (NCL182);
N4,N6-бис(1-фенилэтил)пиримидин-4,6-диамина (NCL183);
N4,N6-бис(1-фенилэтил)пиримидин-2,4,6-триамина (NCL184);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин гидрохлорида (NCL185);
4,6-бис(2-((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин гидрохлорида (NCL187);
(2Z,2'Z)-2,2'-(пиримидин-4,6-диилбис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(2-(4-хлорфенил)этан-1-ол) гидрохлорида (NCL189);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL193);
N',N'''-(2-аминопиримидин-4,6-диил)ди(бензoгидрaзида) (NCL194);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL195);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL196);
3,3'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL197);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорида (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL199);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL200);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилина) (NCL201);
2,2'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL202);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорида (NCL203);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL205);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL206);
2,2'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL207);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL208);
3,3'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL209);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL210);
4,4'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенола (NCL211);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL212);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL213);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амина (NCL214);
4-((E)-(2-(2-амино-6-(2-((E)-4-((диэтоксифосфорил)окси)бензилиден)гидразинил)пиримидин-4-ил)гидразоно)метил)фенилдиэтилфосфата (NCL218);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL222);
N,N'-(((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(4,1-фенилен))диацетамида (NCL223);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL240);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,5-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-4-гидроксифенoлята (NCL242);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL243);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлята (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-3,4,5-тригидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL247);
4,6-бис(2-((E)-[1,1'-бифенил]-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL255);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL264).
13. Композиция по п. 12, где соединение или его фарацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL179);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL193);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL195);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL196);
3,3'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL197);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL199);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилин) (NCL201);
2,2'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL202);
4,6-бис(2-((E)-циклогексилметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL203);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL205);
2,2'-((1E,1'E)-((6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))дифенол (NCL207);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL210);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL212);
4-((E)-(2-(2-амино-6-(2-((E)-4-((диэтоксифосфорил)окси)бензилиден)гидразинил)пиримидин-4-ил)гидразоно)метил)фенилдиэтилфосфат (NCL218);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL222);
N,N'-(((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(4,1-фенилен))диацетамид (NCL223);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлят (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
14. Композиция по п. 13, где соединение или его фарацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин (NCL178);
4,6-бис(2((E)-4-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL179);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL193);
4,6-бис(2-((E)-4-метилбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL195);
4,6-бис(2-((E)-4-(трет-бутил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин дигидрохлорид (NCL198);
4,6-бис(2-((E)-бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL199);
4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил)бис(гидразин-2-ил-1-илиден))бис(метанилилиден))бис(N,N-диметиланилин) (NCL201);
4,6-бис(2-((E)-1-(4-хлорфенил)этилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL204);
4,6-бис(2-((E)-2-хлорбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL205);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL210);
4,6-бис(2-((E)-4-бромбензилиден)гидразинил)-1,3,5-триазин-2-амин (NCL212);
4,6-бис(2-((E)-4-фторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL220);
4,6-бис(2-((E)-4-(трифторметил)бензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL221);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дифторбензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL222);
4,6-бис(2-((E)-4-метоксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL230);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
15. Композиция по п. 14, где соединение или его фарацевтически приемлемая соль выбрано из группы, содержащей:
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амин (NCL264).
16. Композиция по любому из пп. 12-15, которая представляет собой ветеринарную композицию.
17. Композиция по любому из пп. 12-16, где соединение представляет собой хлоридную соль.
18. Композиция по любому из пп. 12-17, где субъект представляет собой животное, выбранное из группы, содержащей: человека, виды псовых, кошачьих, бычьих, овечьих, козьих, свиней, птиц, рыб и лошадиных.
19. Композиция по любому из пп. 12-18, где композиция адаптирована для введения соединения субъекту в диапазоне доз от 0,1 до 250 мг/кг массы тела.
20. Композиция по любому из пп. 12-19, где протозойный агент выбран из группы рода простейших, содержащей: Acanthamoeba, Babesia, Balamuthia, Balantidium, Besnoitia, Blastocystis, Chilomastix, Cochlosoma, Cryptosporidium, Cyclospora, Cystoisospora, Cytauxzoon, Dientamoeba, Eimeria, Endolimax, Entamoeba, Giardia, Haemoproteus, Hammondia Hartmannella, Hepatozoon, Hexamita, Histomonas, Isospora, Leishmania, Leucocytozoon, Naegleria, Neospora, Pentatrichomonas, Plasmodium, Sappinia, Sarcocystis, Tetratrichomonas, Theileria, Toxoplasma, Trichomonas, Tritrichomonas, Trypanosoma (подроды Duttonella, Herpetosoma, Nannomonas, Schizotrypanum, Trypanozoon), Tyzzeria и Wenyonella.
21. Композиция по любому из пп. 12-20, где инфекция или колонизация вызвана смесью по меньшей мере двух протозойных агентов.
22. Композиция по любому из пп. 12-21, где инфекция или колонизация, вызванная протозойным агентом, у субъекта представляет собой зооноз.
23. Композиция по любому из пп. 12-22, где композиция адаптирована для перорального введения, парентерального введения или местного введения.
24. Медицинское устройство для лечения или предупреждения колонизации или инфекции, вызванной протозойным агентом, у субъекта, где указанное медицинское устройство содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 12-23 и представлено в форме, выбранной из группы, содержащей: пластырь, бандаж, повязку или имплантат.
25. Соединение, выбранное из списка соединений или их фармацевтически приемлемых солей, состоящего из:
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL240);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,5-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-4-гидроксифенoлята (NCL242);
4,6-бис(2-((E)-3,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL243);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлята (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-3,4,5-тригидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL247);
4,6-бис(2-((E)-[1,1'-бифенил]-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL255);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL264).
26. Соединение по п. 25, выбранное из списка соединений или их фармацевтически приемлемых солей, состоящего из:
4,6-бис(2-((E)-(6-хлорпиридин-3-ил)метилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL238);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-3-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL239);
4,6-бис(2-((E)-пиридин-4-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL241);
4,6-бис(2-((E)-2,3-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-аминия 2-формил-6-гидроксифенoлята (NCL244);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-1-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL245);
4,6-бис(2-((1E,2E)-3-фенилаллилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL246);
4,6-бис(2-((E)-2,4-дигидроксибензилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL256);
4,6-бис(2-((E)-3-фенилпропилиден)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL262);
4,6-бис(2-((E)-нафталин-2-илметилен)гидразинил)пиримидин-2-амина (NCL264).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2014903503A AU2014903503A0 (en) | 2014-09-02 | Methods For Treating Protozoan Infections | |
| AU2014903503 | 2014-09-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017109719A Division RU2719593C2 (ru) | 2014-09-02 | 2015-08-28 | Способы лечения протозойных инфекций |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020113652A RU2020113652A (ru) | 2020-06-10 |
| RU2818168C2 true RU2818168C2 (ru) | 2024-04-25 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992446A (en) * | 1973-07-27 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Substituted aminochlorobenzylamino guanidine compounds |
| US4015016A (en) * | 1975-02-03 | 1977-03-29 | The Dow Chemical Company | [(2-Alkoxyberzylidine)amino]quanidines and their anticoccidal use |
| WO1994006280A1 (en) * | 1992-09-11 | 1994-03-31 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of metazoan parasite proteases |
| WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
| WO2008014266A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | University Of Maryland, Baltimore | Heme oxygenase inhibitors and methods of therapeutic use |
| EP2332925A1 (en) * | 2008-08-25 | 2011-06-15 | Hamari Chemicals, Ltd. | Novel dihydrotriazine derivative |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992446A (en) * | 1973-07-27 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Substituted aminochlorobenzylamino guanidine compounds |
| US4015016A (en) * | 1975-02-03 | 1977-03-29 | The Dow Chemical Company | [(2-Alkoxyberzylidine)amino]quanidines and their anticoccidal use |
| WO1994006280A1 (en) * | 1992-09-11 | 1994-03-31 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of metazoan parasite proteases |
| WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
| WO2008014266A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | University Of Maryland, Baltimore | Heme oxygenase inhibitors and methods of therapeutic use |
| EP2332925A1 (en) * | 2008-08-25 | 2011-06-15 | Hamari Chemicals, Ltd. | Novel dihydrotriazine derivative |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10562880B2 (en) | Methods for treating protozoan infections | |
| EP2720696B1 (en) | Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm | |
| CN106255685B (zh) | 用于预防或治疗疟疾的三氨基嘧啶化合物 | |
| US20150274742A1 (en) | Treating Brain Cancer using Agelastatin A (AA) and Analogues Thereof | |
| EP2970128B1 (en) | Base addition salts of nitroxoline and uses thereof | |
| EP0831813B1 (en) | Methods of inhibiting pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor | |
| JPH11505854A (ja) | 寄生性原生動物に対する使用のための薬剤 | |
| RU2818168C2 (ru) | Способы лечения протозойных инфекций | |
| WO2009113569A1 (ja) | ベンゾ[a]フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| EP0831811B1 (en) | Carbazoles for treating microbial infections | |
| EP3225240A1 (en) | Medicine | |
| SK281559B6 (sk) | Kombinácia atovakvonu s proguanilom, jej použitie a farmaceutický prostriedok | |
| NZ729460B2 (en) | Methods for treating protozoan infections | |
| JP2007513888A (ja) | 縮合環ジカチオン性抗原虫剤及びそれらのプロドラッグ | |
| US20150094294A1 (en) | Compounds and methods for treating malaria | |
| EP1686990B1 (en) | 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof | |
| WO2021090194A1 (en) | Treatment of malaria using histone deacetylase (hdac) inhibitors | |
| US20190202843A1 (en) | Silicon based cyclic compounds and pharmaceutical compositions for treating malaria and toxoplasmosis | |
| WO2012051251A1 (en) | Methods of treating giardiasis | |
| PL237513B1 (pl) | Pochodne tiazolidyn-4-onu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| JPWO2000010571A1 (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬 |