RU2812609C1 - Method of predicting risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage i of disease - Google Patents
Method of predicting risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage i of disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812609C1 RU2812609C1 RU2023108669A RU2023108669A RU2812609C1 RU 2812609 C1 RU2812609 C1 RU 2812609C1 RU 2023108669 A RU2023108669 A RU 2023108669A RU 2023108669 A RU2023108669 A RU 2023108669A RU 2812609 C1 RU2812609 C1 RU 2812609C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endometrial
- squamous cell
- cell carcinoma
- patients
- stage
- Prior art date
Links
- 201000000217 endometrial squamous cell carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 24
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 34
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 29
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 13
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 7
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000000452 adenoid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 208000013368 pseudoglandular squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000009397 lymphovascular invasion Effects 0.000 description 2
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 101710111216 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Proteins 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 101710202081 FAD-linked sulfhydryl oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000009875 Ki-67 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710156990 Protein S100-A9 Proteins 0.000 description 1
- 206010037651 Pyometra Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037323 Rare tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000033218 Serous carcinoma of the corpus uteri Diseases 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012303 cytoplasmic staining Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000003683 endocervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016052 endometrial endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018463 endometrial serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000002765 pyometritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019694 serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, точнее, к онкологии и может быть использовано для своевременной оценки злокачественного потенциала - способности к раннему рецидивированию плоскоклеточного рака эндометрия.The invention relates to medicine, more precisely, to oncology and can be used for timely assessment of malignant potential - the ability for early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma.
В последние годы отмечен постоянный рост заболеваемости раком тела матки (РТМ) во всём мире и особенно в экономически развитых странах Северной Америки и Европы, где он прочно занял первое место в структуре онкогинекологической патологии (см. McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay, H.J., 2016; см. A. Santoro, A. Travaglino, D. Arciuolo et al. 2022). В России наблюдается аналогичная тенденция, при которой РТМ вышел на 3-е место среди онкологических заболеваний у женщин (см. Вторушин С.В., Малых Р.Д., 2017; см. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова, 2022).In recent years, there has been a constant increase in the incidence of uterine cancer (UC) throughout the world and especially in the economically developed countries of North America and Europe, where it has firmly taken first place in the structure of gynecological oncology pathology (see McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay, H.J., 2016; see A. Santoro, A. Travaglino, D. Arciuolo et al. 2022). In Russia, there is a similar trend, in which RTM has taken 3rd place among oncological diseases in women (see Vtorushin S.V., Malykh R.D., 2017; see A.D. Kaprin, V.V. Starinsky , A.O. Shakhzadova, 2022).
Морфологически РТМ представляет собой множество подтипов рака эндометрия (РЭ), которые разделены на 2 основных гистотипа: эндометриоидную аденокарциному, составляющую 75-80% случаев, и неэндометриоидные (серозные и серозно-подобные) аденокарциномы-25-20% случаев. Последние относят к редким злокачественным опухолям тела матки с неблагоприятным прогнозом, в отличие от эндометриоидных РТМ (см. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф., 2022). Однако гистологически РТМ представляется не столь однородным заболеванием, в котором, согласно морфологической классификации ВОЗ от 2020 г., различают злокачественные эпителиальные и неэпителиальные мезенхимальные опухоли.Morphologically, RTM represents many subtypes of endometrial cancer (EC), which are divided into 2 main histotypes: endometrioid adenocarcinoma, accounting for 75-80% of cases, and non-endometrioid (serous and serous-like) adenocarcinoma, 25-20% of cases. The latter are classified as rare malignant tumors of the uterine body with an unfavorable prognosis, in contrast to endometrioid RTM (see Ulrich E.A., Urmancheeva A.F., 2022). However, histologically, RTM does not appear to be such a homogeneous disease, in which, according to the 2020 WHO morphological classification, malignant epithelial and nonepithelial mesenchymal tumors are distinguished.
Эпителиальные опухоли эндометрия (собственно, аденокарциномы) представлены 10 вариантами:Epithelial endometrial tumors (actually adenocarcinomas) are represented by 10 options:
- эндометриоидная аденокарцинома;- endometrioid adenocarcinoma;
- вариант с плоскоклеточной метаплазией;- variant with squamous metaplasia;
- виллограндулярный вариант;- villograndular variant;
- секреторный вариант;- secretory variant;
- муцинозный рак;- mucinous cancer;
- серозный рак;- serous cancer;
- светлоклеточный рак;- clear cell cancer;
- нейроэндокринные опухоли;- neuroendocrine tumors;
- смешанные аденокарциномы;- mixed adenocarcinomas;
- недифференцированный рак.- undifferentiated cancer.
Наиболее частым вариантом злокачественных эпителиальных опухолей эндометрия является эндометриоидная аденокарцинома, за ней следуют аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией и серозный рак. Остальные варианты, в совокупности, не превышают 5%.The most common type of malignant epithelial tumors of the endometrium is endometrioid adenocarcinoma, followed by adenocarcinoma with squamous metaplasia and serous carcinoma. The remaining options, in total, do not exceed 5%.
Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией составляет до 25% всех эндометриоидных карцином и включает в себя плоскоклеточный рак эндометрия, который до изменения классификации в 2013 году относился к редким злокачественным опухолям вместе с серозной аденокарциномой. Плоскоклеточный рак эндометрия, как морфологический вариант РЭ, был впервые описан в 1892 г. Гебхардом (см. F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. 2018).Adenocarcinoma with squamous metaplasia accounts for up to 25% of all endometrioid carcinomas and includes endometrial squamous cell carcinoma, which was classified as a rare malignancy along with serous adenocarcinoma until a reclassification in 2013. Squamous cell carcinoma of the endometrium, as a morphological variant of endometrial cancer, was first described in 1892 by Gebhard (see F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. 2018).
Именно этому гистотипу эндометриоидного РТМ были посвящены работы отечественных учёных-морфологов Смирнова А.О. и Хмельницкого О.К., которые относили плоскоклеточный рак эндометрия к редким и опасным вариантам, с непредсказуемым прогнозом в общем подвиде «благополучной» эндометриоидной карциномы (см. Смирнов О.А., 1983; О.К. Хмельницкий, Л.Н. Мкртчян, А.А. Черемных, 1991 г.; О.К. Хмельницкий., 2000 г.). Диагноз плоскоклеточного рака эндометрия устанавливается согласно критериям Fluhmann, соблюдая которые, следует исключить карциному шейки матки с распространением на эндометрий или одновременное сосуществование карциномы шейки матки и тела матки.It was this histotype of endometrioid RTM that the works of domestic morphological scientists A.O. Smirnov were devoted to. and Khmelnitsky O.K., who classified endometrial squamous cell carcinoma as a rare and dangerous variant, with an unpredictable prognosis in the general subtype of “safe” endometrioid carcinoma (see Smirnov O.A., 1983; O.K. Khmelnitsky, L.N. Mkrtchyan, A.A. Cheremnykh, 1991; O.K. Khmelnitsky, 2000). The diagnosis of squamous cell carcinoma of the endometrium is established according to the Fluhmann criteria, following which it is necessary to exclude carcinoma of the cervix with spread to the endometrium or the simultaneous coexistence of carcinoma of the cervix and uterine body.
В 2003 году критерии Fluhmann C.F. были обновлены, к ним добавлены требования о наличии в опухоли плоскоклеточного рака тела матки межклеточных мостиков или кератина (см. Fluhmann C.F., 1953; Giordano G., D'Adda T., Merisio C. et al. 2005). По предложению патологов R. J. Zaino, R. J. Kurman (1988) плоскоклеточный рак эндометрия из-за недостаточной изученности и редкости был отнесён в общую группу эндометриоидных аденокарцином с плоскоклеточной метаплазией (дифференцировкой).In 2003, the criteria of Fluhmann C.F. were updated to include requirements for the presence of intercellular bridges or keratin in the tumor of squamous cell carcinoma of the uterine body (see Fluhmann C.F., 1953; Giordano G., D'Adda T., Merisio C. et al. 2005). At the suggestion of pathologists R. J. Zaino, R. J. Kurman (1988), endometrial squamous cell carcinoma, due to insufficient study and rarity, was classified in the general group of endometrioid adenocarcinomas with squamous metaplasia (differentiation).
Однако в последние десятилетия интерес к этому редкому варианту РЭ значительно возрос. За рубежом появились многочисленные публикации о спорадических случаях возникновения плоскоклеточного рака эндометрия в Японии, Индии, Турции, Западной Европе и Америке (см. N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; см. S. Goodrich, M. Kebria-Moslemi et al. 2013; см. Giorgio Bogani, Stefano Uccella et al. 2014; см. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami et. al. 2018; Mario Puljiz, Luka Marcelić et al. 2022). Все клинические находки объединились похожей клиникой, глубоким менопаузальным возрастом больных, наличием в анамнезе хронического эндометрита или пиометры, иногда с возникновением ихтиоза матки, преимущественным поражением полости матки, включая нижний сегмент. Возможность установления морфологического диагноза плоскоклеточного рака эндометрия при биопсии затруднён и доступен только после исследования удалённых во время операции органов и тканей (см. L. Brown, 2008; N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; см. S. Goodrich, M. Kebria-Moslemi, J. Broshears et al. 2013; см. G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014; Bhardwaj N., Diwaker P., Gogoi P. et al. 2017; см. M. Puljiz, L. Marcelić, Damir Danolić et al. 2022). Но главное беспокойство клиницистов плоскоклеточная карцинома тела матки вызывает высокая степень риска возврата заболевания для пациенток ранних стадий заболевания, излеченных от плоскоклеточного рака эндометрия по радикальной программе.However, in recent decades, interest in this rare variant of RE has increased significantly. Numerous publications have appeared abroad about sporadic cases of endometrial squamous cell cancer in Japan, India, Turkey, Western Europe and America (see N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; see S. Goodrich, M. Kebria -Moslemi et al. 2013; see Giorgio Bogani, Stefano Uccella et al. 2014; see Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami et al. 2018; Mario Puljiz, Luka Marcelić et al. 2022). All clinical findings were united by a similar clinic, deep menopausal age of patients, a history of chronic endometritis or pyometra, sometimes with the occurrence of uterine ichthyosis, predominant damage to the uterine cavity, including the lower segment. The ability to establish a morphological diagnosis of endometrial squamous cell carcinoma with a biopsy is difficult and is only available after examining organs and tissues removed during surgery (see L. Brown, 2008; N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; see S. Goodrich, M. Kebria-Moslemi, J. Broshears et al. 2013; see G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014; Bhardwaj N., Diwaker P., Gogoi P. et al. 2017; see M. Puljiz, L. Marcelić, Damir Danolić et al. 2022). But the main concern of clinicians about squamous cell carcinoma of the uterine body is the high risk of recurrence of the disease for patients in the early stages of the disease cured of squamous cell carcinoma of the endometrium using a radical program.
Отмечены ранние рецидивы и метастазы у больных с I стадией плоскоклеточного рака эндометрия после оптимального лечения.Early relapses and metastases were observed in patients with stage I endometrial squamous cell carcinoma after optimal treatment.
В последние 5 лет были опубликованы несколько ретроспективных аналитических исследований, посвящённых как карциноме эндометрия с плоскоклеточной метаплазией, так и первичному плоскоклеточному раку эндометрия. Наиболее авторитетными считаются работы W. Jiang, J. Chen, X. Tao et al. (2017); Jain M., Kashyap A., Biswas R., (2017); F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. (2018); Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019).In the last 5 years, several retrospective analytical studies have been published on both endometrial carcinoma with squamous metaplasia and primary endometrial squamous cell carcinoma. The most authoritative are the works of W. Jiang, J. Chen, X. Tao et al. (2017); Jain M., Kashyap A., Biswas R., (2017); F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. (2018); Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019).
Анализируя отдалённые результаты лечения больных РТМ эндометриоидного гистотипа и варианта с плоскоклеточной дифференцировкой при I стадии заболевания после оптимального идентичного лечения, Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019) пришли к неожиданному выводу о том, что плоскоклеточная дифференцировка при раке эндометрия низкого и среднего риска имела в 5,6 раз повышенные шансы рецидива. И это при том, что из плоскоклеточной диференцировки не был выделен чистый плоскоклеточный РЭ. Приведенные результаты подтвердили данные, ранее опубликованные Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K. et al. (2012), с утверждением что, плоскоклеточный компонент в эндометриоидной аденокарциноме РТМ является фактором риска рецидива на ранней стадии. Китайские исследователи W. Jain, J. Chen et al. (2017) сообщили о возможных факторах риска возникновения лёгочных метастазов у пациенток с I стадией РТМ эндометриоидного типа.Analyzing the long-term results of treatment of patients with RTM of the endometrioid histotype and the variant with squamous differentiation at stage I of the disease after optimal identical treatment, Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019) came to the surprising conclusion that squamous differentiation in low- and intermediate-risk endometrial cancer had a 5.6-fold increased odds of recurrence. And this despite the fact that pure squamous EC was not isolated from squamous cell differentiation. The presented results confirmed the data previously published by Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K. et al. (2012), with the assertion that the squamous cell component in endometrioid adenocarcinoma RTM is a risk factor for relapse at an early stage. Chinese researchers W. Jain, J. Chen et al. (2017) reported possible risk factors for the occurrence of pulmonary metastases in patients with stage I RTM of the endometrioid type.
На основании детального анализа авторы пришли к выводу о том, что плоскоклеточная дифференцировка эндометриоидной аденокарциномы на фоне высокого индекса Ki-67 - 49,6% может служить фактором риска развития метастазов в лёгкие у подобных пациенток в 58,3% случаев. Хотя подобный дисбаланс внутри подтипа эндометриоидной аденокарциномы давно признан морфологами, его биологическое значение малоизвестно и остаётся предметом постоянных дискуссий. Молекулярно-генетическая классификация TCGA, в которой первые 3 из 4 классов изменений включают эндометриоидную аденокарциному, не внесла ясности о месте и значении плоскоклеточного рака эндометрия в планировании и оценке результатов лечения больных с плоскоклеточным раком тела матки.Based on a detailed analysis, the authors came to the conclusion that squamous differentiation of endometrioid adenocarcinoma against the background of a high Ki-67 index of 49.6% can serve as a risk factor for the development of lung metastases in such patients in 58.3% of cases. Although such an imbalance within the subtype of endometrioid adenocarcinoma has long been recognized by morphologists, its biological significance is little known and remains the subject of ongoing debate. The TCGA molecular genetic classification, in which the first 3 of 4 classes of changes include endometrioid adenocarcinoma, did not clarify the place and significance of endometrial squamous cell carcinoma in planning and assessing the results of treatment of patients with squamous cell carcinoma of the uterus.
В клинических рекомендациях по лечению больных РТМ от 2022 г. течение РЭ разделено на 4 подгруппы: низкого, промежуточного, промежуточно высокого и высокого риска, - согласно которым следует стратифицировать адъювантную терапию.In clinical guidelines for the treatment of patients with RTM from 2022, the course of EC is divided into 4 subgroups: low, intermediate, intermediate high and high risk, according to which adjuvant therapy should be stratified.
Первые 3 подгруппы включают эндометриоидные аденокарциномы I стадии, различной дифференцировки с наличием (отсутствием) лимфоваскулярной инвазии. Классификация TCGA в полномасштабном формате, предложенная Американским сообществом онкологов, сегодня малодоступна для широкого использования в клинической практике не только в Америке, но и в других Западных странах по финансово-экономическим причинам (см. E. Crosbie, S. Kitson, J. McAlpine et al. 2022 г.).The first 3 subgroups include endometrioid adenocarcinomas of stage I, of various differentiation with the presence (absence) of lymphovascular invasion. The TCGA classification in full format, proposed by the American Society of Oncologists, is today not widely available for widespread use in clinical practice not only in America, but also in other Western countries for financial and economic reasons (see E. Crosbie, S. Kitson, J. McAlpine et al. 2022).
Усовершенствованные системы стратификации риска карциномы эндометрия, которые включают как гистопатологические параметры, так и геномные особенности, помогут сформировать подгруппы пациенток РТМ в соответствии с биологическим и клиническим поведением опухоли для выбора оптимального терапевтического подхода. Однако сегодня было бы непомерно дорого и непрактично применять диапазон и объём геномных и молекулярных тестов, используемых в классификации TCGA, для пациенток с карциномой эндометрия (КЭ) в клинических условиях (см. J. McAlpine, S. Temkin et al. 2016; см. R.A. Brooks, G.F. Fleming, R.R. Lastra et al. 2019). Интеграция клинико-патологических и молекулярных данных, основанных на TCGA, тем не менее, требует, в первую очередь, оценки шкалы FIGO, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, наличия или отсутствия лимфоваскулярной инвазии.Improved risk stratification systems for endometrial carcinoma that include both histopathological parameters and genomic features will help to form subgroups of RTM patients according to the biological and clinical behavior of the tumor to select the optimal therapeutic approach. However, today it would be prohibitively expensive and impractical to apply the range and scope of genomic and molecular tests used in the TCGA classification to patients with endometrial carcinoma (EC) in a clinical setting (see J. McAlpine, S. Temkin et al. 2016; see R. A. Brooks, G. F. Fleming, R. R. Lastra et al. 2019). Integration of clinicopathological and molecular data based on TCGA, however, requires, first of all, assessment of the FIGO score, tumor histotype and grade, and the presence or absence of lymphovascular invasion.
Дополнительные одномаркерные анализы, включающие ИГХ, флуоресцентный анализ или ПЦР для определения мутаций на основе гибридизации in situ повсеместно используются для анализа подтипов карциномы эндометрия и прогнозирования её биологического поведения (см. A. Santoro, A. Travaglino et al. 2022). Плоскоклеточный рак эндометрия представляет собой редкое заболевание, на которое приходится около 1% всех злокачественных опухолей эндометрия (см. G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014), но от 15 до 25% всех эндометриоидных карцином эндометрия с плоскоклеточной метаплазией (см. Хмельницкий О.К., 2000). Данные о патологических особенностях и биологическом поведении плоскоклеточного рака эндометрия скудны и противоречивы, вследствие чего, не существует единого мнения о классификации и клинико-патологических особенностях данного типа РЭ. Большинство авторов склоняются к единому мнению, что плоскоклеточный рак эндометрия - редкое и агрессивное заболевание, характерное для пациенток пожилого возраста (см. Jain M., Kashyap A., Biswas R., 2017). Пролиферативная активность является драйвером неопластической трансформации клеточной популяции и одновременно свидетельствует о степени злокачественного потенциала возникшего фенотипа опухоли. Феномен пролиферативной активности злокачественной опухоли включает скорость роста, способность к активному метастазированию и раннему, не контролируемому проведением лечения, рецидивированию. Для определения степени пролиферативной активности опухолей давно и широко используется антиген Ki-67. Что касается РТМ, способность маркера Ki-67 прогнозировать рецидив после лечения был описан в 2002 г. L. Li, Z. Xiao, Y. Wang et al. даже для больных с минимальной карциномой эндометрия на фоне органосохраняющего лечения. О негативных прогностических признаках активности белка Ki-67 у больных РЭ с плоскоклеточной метаплазией сообщали M. Jain, A. Kashyap, R. Biswas et al. (2017); A. Travallino, A. Raffone, A. Gencarelly et al. (2020); D. Fanni, M. Peiretti, V. Mais et al. (2022).Additional single-marker assays, including IHC, fluorescence assay, or PCR to detect mutations based on in situ hybridization, are widely used to analyze subtypes of endometrial carcinoma and predict its biological behavior (see A. Santoro, A. Travaglino et al. 2022). Endometrial squamous cell carcinoma is a rare disease that accounts for about 1% of all endometrial malignancies (see G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014), but accounts for 15 to 25% of all endometrioid endometrial carcinomas with squamous cell carcinomas. metaplasia (see Khmelnitsky O.K., 2000). Data on the pathological features and biological behavior of endometrial squamous cell carcinoma are scarce and contradictory, as a result of which there is no consensus on the classification and clinicopathological features of this type of endometrial cancer. Most authors tend to agree that endometrial squamous cell carcinoma is a rare and aggressive disease characteristic of elderly patients (see Jain M., Kashyap A., Biswas R., 2017). Proliferative activity is the driver of neoplastic transformation of the cell population and at the same time indicates the degree of malignant potential of the emerging tumor phenotype. The phenomenon of proliferative activity of a malignant tumor includes growth rate, the ability to actively metastasize and early, uncontrolled by treatment, relapse. The Ki-67 antigen has long been widely used to determine the degree of proliferative activity of tumors. Regarding RTM, the ability of the Ki-67 marker to predict relapse after treatment was described in 2002 by L. Li, Z. Xiao, Y. Wang et al. even for patients with minimal endometrial carcinoma during organ-sparing treatment. Negative prognostic signs of Ki-67 protein activity in patients with EC with squamous metaplasia were reported by M. Jain, A. Kashyap, R. Biswas et al. (2017); A. Travallino, A. Raffone, A. Gencarelly et al. (2020); D. Fanni, M. Peiretti, V. Mais et al. (2022).
Агрессивный характер PESCC подтверждают исследования по ИГХ-изучению высокого (более 40%) индекса пролиферации Ki-67 в данной опухоли (см. B. Ocak, F. Öz Atalay, A. B. Sahin et al. 2021).The aggressive nature of PESCC is confirmed by IHC studies of the high (more than 40%) Ki-67 proliferation index in this tumor (see B. Ocak, F. Öz Atalay, A. B. Sahin et al. 2021).
Однако даже высокий индекс маркера Ki-67 в такой редкой опухоли, как плоскоклеточный рак тела матки, не может служить абсолютным прогностическим фактором. В 2006г опубликована оригинальная статья C.J. O'Neill, W. Glenn McCluggage, касающаяся экспрессии p16 в женских половых путях и её значение для диагностики.However, even a high index of the Ki-67 marker in such a rare tumor as squamous cell carcinoma of the uterine body cannot serve as an absolute prognostic factor. In 2006, an original article by C.J. was published. O'Neill, W. Glenn McCluggage regarding p16 expression in the female genital tract and its implications for diagnosis.
Белок р16-это клеточный протеин, участвующий в регуляции клеточного цикла и являющийся ингибитором активности циклинзависимой киназы CDk4/6p16. В норме киназа неактивна и клеточная пролиферация ингибирована. Стимулом к активации циклинзависимой киназы и стимуляции чрезмерной клеточной пролиферации может служить онкобелок Е7 ВПЧ с высоким онкогенным риском. По этой причине диффузная позитивность р16 в шейке матки рассматривается как суррогатный маркер наличия ВПЧ высокого риска.The p16 protein is a cellular protein involved in the regulation of the cell cycle and is an inhibitor of the activity of the cyclin-dependent kinase CDk4/6p16. Normally, the kinase is inactive and cell proliferation is inhibited. The HPV E7 oncoprotein with a high oncogenic risk can serve as a stimulus for the activation of cyclin-dependent kinase and stimulation of excessive cell proliferation. For this reason, diffuse p16 positivity in the cervix is considered a surrogate marker for the presence of high-risk HPV.
В то же время, аденокарциномы эндометриоидного типа обычно негативны в реакции на р16 или имеют очаговую позитивность. Именно этот факт, по мнению выше указанных авторов, служит важным дифференциальным отличием эндометриальной карциномы от цервикальной аденокарциномы, только в одном случае, - если карцинома эндометрия не имеет сквамозных элементов. Эндометриоидная аденокарцинома тела матки с плоскоклеточной метаплазией или с обширным плоскоклеточным компонентом демонстрирует сильно выраженную реакцию на маркер р16 - до 90% даже при отрицательной гибридизации in situ для ВПЧ, утверждали C. J. O'Neill et W. Glenn McCluggage (2006).At the same time, endometrioid-type adenocarcinomas are usually negative for p16 or have focal positivity. It is this fact, according to the above authors, that serves as an important differential difference between endometrial carcinoma and cervical adenocarcinoma, only in one case - if endometrial carcinoma does not have squamous elements. Endometrioid adenocarcinoma of the uterine body with squamous metaplasia or with an extensive squamous component shows a strong response to the p16 marker - up to 90%, even with negative in situ hybridization for HPV, stated C. J. O'Neill et W. Glenn McCluggage (2006).
Дальнейшие исследования подтвердили, что ИГХ накопление и гиперэкспрессия белка р16 в тканях плоскоклеточной карциномы эндометрия не связаны с ВПЧ и могут играть особую роль в патогенезе PESCC (L-C. Horn, C.E. Richter et al., 2006; G. Giordano, C. Azzoni, T. D'Adda, C. Merisio, 2007; A. Yemelyanova, H. Ji, Ie-Ming Shih et al. 2009; N. Bures, G. Nelson, Q. Duan et al. 2013). Критическую переоценку диагностических критериев и клинико-патологический анализ биологических особенностей первичной плоскоклеточной карциномы эндометрия провели в 2022году M. R. Hopkins, D. N. Palsgrove, B. M. Ronnett et al.Further studies confirmed that IHC accumulation and overexpression of p16 protein in endometrial squamous cell carcinoma tissues are not associated with HPV and may play a special role in the pathogenesis of PESCC (L-C. Horn, C.E. Richter et al., 2006; G. Giordano, C. Azzoni, T D'Adda, C. Merisio, 2007; A. Yemelyanova, H. Ji, Ie-Ming Shih et al. 2009; N. Bures, G. Nelson, Q. Duan et al. 2013). A critical re-evaluation of diagnostic criteria and clinicopathological analysis of the biological features of primary endometrial squamous cell carcinoma was carried out in 2022 by M. R. Hopkins, D. N. Palsgrove, B. M. Ronnett et al.
Авторы, на основании собственного исследования, пришли к выводу о том, что плоскоклеточный рак эндометрия I стадии представляет собой редкий уникальный клинически агрессивный подтип рака эндометрия, связанный с коммутациями CDKN2Ap16, который кардинально отличается от ВПЧ независимой эндометриоидной карциномы с плоскоклеточной дифференцировкой и ассоциированной с ВПЧ первичной плоскоклеточной карциномой шейки матки, и может быть использован для целей дифференциальной диагностики указанных заболеваний и прогноза плоскоклеточного рака эндометрия.The authors, based on their own research, came to the conclusion that stage I squamous cell carcinoma of the endometrium is a rare unique clinically aggressive subtype of endometrial cancer associated with CDKN2Ap16 mutations, which is fundamentally different from HPV-independent endometrioid carcinoma with squamous cell differentiation and HPV-associated primary squamous cell carcinoma of the cervix, and can be used for the purposes of differential diagnosis of these diseases and prognosis of squamous cell carcinoma of the endometrium.
Это заключение полностью согласуется с результатами исследований, проведенных L-C. Horn et. al. (2006) и G.Giordano et.al. (2007), в которых подтверждена ИГХ гиперэкспрессия p16 в плоскоклеточных карциномах эндометрия, свидетельствующая о высоком риске и агрессивности плоскоклеточного рака тела матки.This conclusion is entirely consistent with the results of the studies conducted by L-C. Horn et. al. (2006) and G.Giordano et.al. (2007), which confirmed IHC overexpression of p16 in squamous cell carcinomas of the endometrium, indicating a high risk and aggressiveness of squamous cell carcinoma of the uterine body.
Известен «Способ прогнозирования риска рецидива у больных раком эндометрия I стадии», с помощью которого авторы прогнозируют высокий или низкий риск развития рецидива по количеству циркулирующих опухолевых стволовых клеток (см. патент на изобретение RU 2762493 опубл. 21.12.2021 г., Бюл. № 36). The “Method for predicting the risk of relapse in patients with stage I endometrial cancer” is known, with the help of which the authors predict a high or low risk of relapse based on the number of circulating tumor stem cells (see patent for invention RU 2762493 publ. December 21, 2021, Bulletin No. 36).
Перед операцией исследуют венозную кровь больных, в которой методом многоцветной проточной цитометрии с помощью меченных различными флуорохромами моноклональных антител к EpCam, CD45, CD44, CD24, N-Cadherin и ядерного красителя NucBlue Live cell stain ready probes reagent. Затем определяют количество Epcam+ CD45- (клеток/мл крови) (X1), количество ЦОК с фенотипом Epcam+ CD45-CD44-CD24-Ncadherin+(клеток/мл) (X2), количество стволовых ЦОК без экспрессии Epcam на мембране с фенотипом Epcam(m)-CD45-CD44+CD24- (клеток/мл) (X3); количество атипичных/гибридных форм ЦОК с фенотипом Epcam+ CD45+(клеток/мл) (X4). Затем рассчитывают значение уравнения регрессии γ по оригинальной формуле. При γ ≥0,5 определяют высокий, а при γ <0,5 определяют низкий риск рецидива рака эндометрия. Способ обеспечивает возможность прогноза рецидивирования РТМ I стадии по показателям проточной цитометрии - ЦОК стволовых клеток, - до клинического появления, что позволяет использовать его при планировании тактики ведения больных и выборе метода лечения. Однако, указанным способом предлагается прогнозировать развитие рецидивов только при одном гистотипе рака тела матки - эндометриоидной аденокарциноме. Указанный способ не применим для прогнозирования рецидивов при плоскоклеточном раке теле матки.Before surgery, the venous blood of patients is examined using multicolor flow cytometry using monoclonal antibodies labeled with various fluorochromes to EpCam, CD45, CD44, CD24, N-Cadherin and the nuclear dye NucBlue Live cell stain ready probes reagent. Then the number of Epcam+ CD45- (cells/ml of blood) (X1), the number of CTCs with the Epcam+ CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ phenotype (cells/ml) (X2), the number of stem CTCs without Epcam expression on the membrane with the Epcam phenotype (m )-CD45-CD44+CD24- (cells/ml) (X3); number of atypical/hybrid forms of CTCs with the Epcam+ CD45+ phenotype (cells/ml) (X4). Then the value of the regression equation γ is calculated using the original formula. When γ ≥0.5, a high risk of endometrial cancer recurrence is determined, and when γ <0.5, a low risk of endometrial cancer recurrence is determined. The method provides the ability to predict the recurrence of stage I RTM based on flow cytometry indicators - stem cell CTCs - before clinical appearance, which allows its use in planning patient management tactics and choosing a treatment method. However, this method is proposed to predict the development of relapses only in one histotype of uterine cancer - endometrioid adenocarcinoma. This method is not applicable for predicting relapses in squamous cell carcinoma of the uterine body.
Таким образом, мы выделили из научных источников 2 показателя, характеризующих степень злокачественности плоскоклеточной карциномы эндометрия: Ki-67 и p16. Однако мы не нашли публикаций, касающихся прогностической ценности одновременного обнаружения этих маркеров для определения скорости наступления рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с начальной I стадией заболевания.Thus, we have identified 2 indicators from scientific sources that characterize the degree of malignancy of endometrial squamous cell carcinoma: Ki-67 and p16. However, we did not find publications regarding the prognostic value of the simultaneous detection of these markers to determine the rate of relapse of endometrial squamous cell carcinoma in patients with initial stage I of the disease.
Техническим результатом изобретения является разработка способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания, позволяющего на этапе хирургического вмешательства определить потенциальную биологическую агрессивность опухоли по времени возникновения рецидива.The technical result of the invention is the development of a method for predicting the risk of early relapse of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I of the disease, which allows, at the stage of surgery, to determine the potential biological aggressiveness of the tumor based on the time of relapse.
Технический результат достигается тем, что в ткани опухоли эндометрия методом иммуногистохимического анализа одновременно определяют экспрессию уровней маркеров Ki-67 и р16, при уровне экспрессии в опухоли Ki-67 равно и более 35% и р16 равно и более 40% прогнозируют развитие рецидивов в культе влагалища в сроки от 8 до 10 месяцев.The technical result is achieved by the fact that in the endometrial tumor tissue, the expression of the levels of Ki-67 and p16 markers is simultaneously determined by immunohistochemical analysis; with the level of expression in the tumor Ki-67 is equal to or more than 35% and p16 is equal to and more than 40%, the development of relapses in the vaginal stump is predicted within a period of 8 to 10 months.
Изобретение «Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» является новым, так как оно не известно в онкологии при интраоперационном осуществлении у больных при плоскоклеточном раке тела матки I стадии и прогнозе рецидивов на основе ИГХ-исследований.The invention “Method for predicting the risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I of the disease” is new, since it is not known in oncology when used intraoperatively in patients with stage I squamous cell carcinoma of the uterine body and predicting relapses based on IHC studies.
Новизна «Способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» заключается в том, что во время операции по поводу рака тела матки в ткани карциномы эндометрия методом ИГХ определяют уровень экспрессии Ki-67 и p16. При уровне p16 (>40%) и Ki-67 (>35%) прогнозируют развитие рецидива в сроки до 8-10 месяцев.The novelty of the “Method for predicting the risk of early relapse of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I of the disease” lies in the fact that during surgery for uterine cancer in endometrial carcinoma tissue, the expression level of Ki-67 and p16 is determined by IHC. At the level of p16 (>40%) and Ki-67 (>35%), the development of relapse is predicted within a period of up to 8-10 months.
Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания выполняли следующим образом.A method for predicting the risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I disease was performed as follows.
Больные прооперированы по поводу рака тела матки стандартным способом. Из удалённого препарата производился забор ткани опухоли эндометрия объёмом 1 см³. Для фиксации материала использовался раствор 10% нейтрального забуференного формалина с последующей стандартной проводкой. Далее приготавливали срезы толщиной 3-5 мкм. Иммуногистохимическое исследование проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Для окрашивания использовали поликлональные антитела к p16 (фирмы Ventana, США, RTU), Ki-67 (фирмы Diagnostic BioSystems, США, в разведении 1:200) и систему детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System для визуализации иммуногистохимической реакции. Оценка результатов проводилась с применением светового микроскопа «AxioLab.A1» (Германия) при увеличении х100, х200, х400. В исследовании применяли следующие критерии оценки маркеров:The patients were operated on for uterine cancer in a standard manner. Endometrial tumor tissue with a volume of 1 cm³ was collected from the removed specimen. To fix the material, a solution of 10% neutral buffered formalin was used, followed by standard wiring. Next, sections with a thickness of 3-5 µm were prepared. Immunohistochemical studies were carried out on sections from paraffin blocks of tumors intended for standard morphological examination. For staining, polyclonal antibodies to p16 (Ventana, USA, RTU), Ki-67 (Diagnostic BioSystems, USA, diluted 1:200) and the Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System were used to visualize the immunohistochemical reaction. The results were assessed using a light microscope “AxioLab.A1” (Germany) at a magnification of x100, x200, x400. The following criteria for assessing markers were used in the study:
1. Экспрессию Ki-67 выявляли путем подсчета количества положительно-окрашенных данным маркером опухолевых клеток, приходящихся на 100 опухолевых клеток в процентном содержании в 10-ти полях зрения.1. Expression of Ki-67 was detected by counting the number of tumor cells positively stained with this marker per 100 tumor cells as a percentage in 10 fields of view.
2. Оценка экспрессии р16 производилась с помощью балльной системы: 0 - нет окрашивания; 1 - окрашено 1-10% опухолевых клеток; 2 - 11-40%; 3 - 41-70%; 4 - >71%. Гиперэкспрессия р16 (р16-позитивность) определялась в случае ядерного и/или цитоплазматического окрашивания >40% (3 и 4 балла).2. Evaluation of p16 expression was carried out using a scoring system: 0 - no staining; 1 - 1-10% of tumor cells are stained; 2 - 11-40%; 3 - 41-70%; 4 - >71%. Overexpression of p16 (p16 positivity) was defined as nuclear and/or cytoplasmic staining >40% (scores 3 and 4).
При одновременном обнаружении экспрессии маркеров p16 (>40%) и Ki-67 (>35%) в опухоли пациенток прогнозировали наступление рецидива в течение 8-10 месяцев после окончания лечения.When the expression of p16 (>40%) and Ki-67 (>35%) markers was simultaneously detected in the patient’s tumor, relapse was predicted within 8-10 months after the end of treatment.
Методом иммуногистохимического анализа было проведено определение содержания Ki-67 и p16 в карциноме. Установили, что экспрессия маркеров в опухоли эндометрия больных плоскоклеточным раком тела матки без рецидива отличалась от показателей больных в исследуемой группе (см. Таблица 1).Immunohistochemical analysis was used to determine the content of Ki-67 and p16 in carcinoma. It was found that the expression of markers in the endometrial tumor of patients with squamous cell carcinoma of the uterine body without relapse differed from the indicators of patients in the study group (see Table 1).
Уровень экспрессии маркеров Ki-67 и р16 в ткани карциномы эндометрия (%).Table 1
Expression level of Ki-67 and p16 markers in endometrial carcinoma tissue (%).
Me [Q1-Q2]Ki-67
Me [Q 1 -Q 2 ]
Me [Q1-Q2]p16
Me [Q 1 -Q 2 ]
По результатам ИГХ-исследования больные с плоскоклеточным раком эндометрия были разделены на 2 группы: I группа - с высокой экспрессией маркеров Ki-67 и p16 и II группа - значения экспрессии Ki-67 и p16 соответствовали аналогичным показателям в других гистотипах опухолей эндометрия (эндометриоидной аденокарциномой и аденокарциномой с плоскоклеточной метаплазией). Больные I группы были выделены в категорию пациентов высокого риска развития рецидива заболевания.According to the results of the IHC study, patients with endometrial squamous cell carcinoma were divided into 2 groups: Group I - with high expression of Ki-67 and p16 markers and Group II - Ki-67 and p16 expression values corresponded to similar indicators in other histotypes of endometrial tumors (endometrioid adenocarcinoma and adenocarcinoma with squamous metaplasia). Patients of group I were identified as patients at high risk of developing a relapse of the disease.
После выписки из стационара все больные находились под динамическим наблюдением, в ходе которого у 8 больных I группы в сроки от 8 до 10 месяцев после завершения лечения по поводу плоскоклеточного рака тела матки, были выявлены рецидивы в культе влагалища. Ретроспективный анализ уровней показателей Ki-67 и р16, был сопоставлен с продолжительностью безрецидивного периода больных сравниваемых групп. Установлено, что на фоне высокого уровня экспрессии маркёров Ki-67(>35%) и р16(>40%) в ткани карциномы эндометрия рецидивы во влагалище развились у больных с плоскоклеточным раком эндометрия в срок от 8 до 10 месяцев после окончания лечения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что одновременная экспрессия в ткани опухоли маркеров Ki-67 и р16 является одним из информативных лабораторных тестов, для предикторной оценки характера дальнейшего развития плоскоклеточного рака тела матки и отражает высокую агрессивность опухоли даже при первой стадии заболевания.After discharge from the hospital, all patients were under dynamic observation, during which in 8 patients of group I, within 8 to 10 months after completion of treatment for squamous cell carcinoma of the uterine body, relapses in the vaginal stump were detected. A retrospective analysis of Ki-67 and p16 levels was compared with the duration of the disease-free period of patients in the compared groups. It was found that against the background of a high level of expression of Ki-67 (>35%) and p16 (>40%) markers in endometrial carcinoma tissue, relapses in the vagina developed in patients with endometrial squamous cell carcinoma within 8 to 10 months after the end of treatment. The results obtained indicate that the simultaneous expression of Ki-67 and p16 markers in tumor tissue is one of the informative laboratory tests for predictive assessment of the nature of further development of squamous cell carcinoma of the uterine body and reflects the high aggressiveness of the tumor even at the first stage of the disease.
Клиническое применение предлагаемого теста позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделить группу больных с плоскоклеточным раком эндометрия с высоким риском быстрого рецидивирования для оптимизации адъювантного лечения.Clinical application of the proposed test will make it possible, already at the stage of surgery, to identify a group of patients with endometrial squamous cell carcinoma with a high risk of rapid recurrence to optimize adjuvant treatment.
Приводим примеры клинического наблюдения.We give examples of clinical observation.
Клинический пример №1Clinical example No. 1
Больная Д., 70 лет, по поводу рака тела матки St1B (pT1bN0M0), подтверждённого гистологически (гистологический анализ - аденокарцинома с очагами плоскоклеточной дисплазии), в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ Онкологии» МЗ РФ 01.06.2020 выполнена операция в объёме нервосберегающей экстирпации матки с придатками, 1/3 влагалища, тазовой лимфаденэктомией.Patient D., 70 years old, due to cancer of the uterine body St1B (pT1bN0M0), confirmed histologically (histological analysis - adenocarcinoma with foci of squamous cell dysplasia), in the gynecological department of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation on 01.06.2020, an operation was performed in the amount of nerve-sparing hysterectomy with appendages, 1/3 of the vagina, pelvic lymphadenectomy.
Интраоперационно макроскопически: матка увеличена в размерах соответственно 6-недельной беременности, придатки визуально не изменены, при ревизии тазовые лимфатические узлы не увеличены. На разрезе: вся полость матки до нижнего сегмента выполнена эндофитной опухолью без перехода на цервикальный канал.Intraoperative macroscopically: the uterus is enlarged in size corresponding to a 6-week pregnancy, the appendages are not visually changed, and during revision the pelvic lymph nodes are not enlarged. On the section: the entire uterine cavity to the lower segment is filled with an endophytic tumor without transition to the cervical canal.
Интраоперационно произведен забор фрагментов опухоли для ИГХ-исследования на антитела Ki-67 и p16. П/о гистологический анализ - в теле матки - G2 плоскоклеточная карцинома с переходом на нижний сегмент матки без вовлечения цервикального канала; инвазия в миометрий до 9 мм, при толщине стенки матки 1,5 см. В трубах, яичниках, удалённых тазовых л/у метастазов нет. При ИГХ-исследовании опухоли эндометрия обнаружена экспрессия Ki-67 - 62%, а p16 - 80%.Intraoperatively, tumor fragments were collected for IHC testing for Ki-67 and p16 antibodies. P/o histological analysis - in the body of the uterus - G2 squamous cell carcinoma with transition to the lower segment of the uterus without involving the cervical canal; invasion into the myometrium up to 9 mm, with a uterine wall thickness of 1.5 cm. There are no metastases in the tubes, ovaries, or distant pelvic lymph nodes. An IHC study of an endometrial tumor revealed expression of Ki-67 - 62%, and p16 - 80%.
Больная получила в адъювантном периоде сочетаннолучевую терапию, которую завершила в августе 2020 года. В июне 2021 года зафиксирован рецидив заболевания в культе влагалища, подтверждённый данными МРТ, комбинированного УЗИ и морфологического исследования. Были назначены курсы химиотерапии. Продолжительность безрецидивного периода - 10 месяцев.The patient received combined radiation therapy in the adjuvant period, which was completed in August 2020. In June 2021, a relapse of the disease was recorded in the vaginal stump, confirmed by MRI data, combined ultrasound and morphological examination. Chemotherapy courses were prescribed. The duration of the relapse-free period is 10 months.
Клинический пример №2Clinical example No. 2
Больная Г., 69 лет, по поводу рака тела матки St1B (pT1bN0M0), подтверждённого гистологически (гистологический анализ - аденокарцинома с очагами плоскоклеточной дисплазии), в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ Онкологии» МЗ РФ 30.06.2020 г. выполнена операция в объёме нервосберегающей экстирпации матки с придатками, верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией. Интраоперационно макроскопически: матка нормальных размеров, придатки визуально не изменены, тазовые лимфатические узлы не увеличены. На разрезе: вся полость матки поражена опухолью смешанной формы роста, эндоцервикс патологически не изменён. П/о гистологический анализ - G2 плоскоклеточная карцинома без ороговения, без вовлечения цервикального канала. Инвазия в миометрий до 10 мм, при толщине стенки матки - 1,8 см. В трубах, яичниках, удалённых тазовых л/у метастазов нет. При ИГХ-исследовании опухоли эндометрия экспрессия Ki-67 - 19%, а p16 - 32%.Patient G., 69 years old, due to cancer of the uterine body St1B (pT1bN0M0), confirmed histologically (histological analysis - adenocarcinoma with foci of squamous cell dysplasia), in the gynecological department of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation on June 30, 2020, a nerve-sparing operation was performed extirpation of the uterus with appendages, the upper third of the vagina and pelvic lymphadenectomy. Intraoperative macroscopically: the uterus is of normal size, the appendages are not visually changed, the pelvic lymph nodes are not enlarged. On the section: the entire uterine cavity is affected by a tumor of mixed growth form, the endocervix is not pathologically changed. P/o histological analysis - G2 squamous cell carcinoma without keratinization, without involvement of the cervical canal. Invasion into the myometrium is up to 10 mm, with a thickness of the uterine wall of 1.8 cm. There are no metastases in the tubes, ovaries, or remote pelvic lymph nodes. In an IHC study of an endometrial tumor, the expression of Ki-67 was 19%, and p16 was 32%.
Проведена внутриполостная брахитерапия, которую больная завершила в июле 2021 года. Наблюдается в ФГБУ «НМИЦ Онкологии МЗ РФ» согласно плану диспансерного наблюдения. Больная находится в ремиссии по настоящее время (более 20 месяцев).Intracavitary brachytherapy was performed, which the patient completed in July 2021. She is being observed at the Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation” according to the dispensary observation plan. The patient is in remission to date (more than 20 months).
Данным способом был составлен прогноз для 15 больных плоскоклеточным раком тела матки I стадии.Using this method, a prognosis was made for 15 patients with stage I squamous cell carcinoma of the uterine body.
Технико-экономическая эффективность способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания заключается в том, что на этапе первичного хирургического вмешательства возможно прогнозировать развитие рецидива плоскоклеточной карциномы эндометрия. При этом уровни экспрессии маркеров Ki-67 и р16 в ткани плоскоклеточного рака эндометрия служат информативным лабораторным тестом для предикторной оценки характера дальнейшего течения заболевания. Клиническое применение предлагаемого «Способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с высоким риском скорого рецидивирования для осуществления планирования оптимального адъювантного лечения и углубленного динамического наблюдения после его окончания с целью своевременного проведения необходимых после возникновения рецидива адекватных лечебных мероприятий.The technical and economic efficiency of the method for predicting the risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I of the disease lies in the fact that at the stage of primary surgery it is possible to predict the development of relapse of endometrial squamous cell carcinoma. At the same time, the expression levels of Ki-67 and p16 markers in endometrial squamous cell carcinoma tissue serve as an informative laboratory test for predictive assessment of the nature of the further course of the disease. Clinical application of the proposed “Method for predicting the risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage I of the disease” will make it possible, already at the stage of surgical intervention, to identify groups of patients with a high risk of early recurrence for planning optimal adjuvant treatment and in-depth follow-up after its completion for the purpose of timely implementation necessary after a relapse of adequate therapeutic measures.
Список литературы:Bibliography:
1. McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay H.J. Endometrial cancer: not your grandmother's cancer. Cancer.2016; 122 : 2787-2798. View in Article. Scopus (103).1. McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay H.J. Endometrial cancer: not your grandmother's cancer. Cancer.2016; 122: 2787-2798. View in Article. Scopus (103).
2. Вторушин С.В., Малых Р.Д. Современные предпосылки для молекулярно-генетической классификации рака эндометрия. Журнал: Архив патологии. 2017;79(3): 57-62 DOI: 10.17116/patol201779357-62.2. Vtorushin S.V., Malykh R.D. Modern prerequisites for the molecular genetic classification of endometrial cancer. Journal: Pathology Archive. 2017;79(3): 57-62 DOI: 10.17116/patol201779357-62.
3. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2021 ГОДУ (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - ил. - 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3.3. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. MALIGNANT NEOPLOGMS IN RUSSIA IN 2021 (morbidity and mortality) - M.: MNIOI im. P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, - 2022. - ill. - 252 s. ISBN 978-5-85502-280-3.
4. Е.А. Ульрих, А.Ф. Урманчеева «Редкие злокачественные гинекологические опухоли» ISBN 978-5-907201-57 -6. Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2022г. С. 65-66.4. E.A. Ulrich, A.F. Urmancheeva “Rare malignant gynecological tumors” ISBN 978-5-907201-57 -6. St. Petersburg: Eco-Vector, 2022. pp. 65-66.
5. L. Brown. Pathology of uterine malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Aug;20(6):433-47. PMID: 18499412 DOI: 10.1016/j.clon.2008.04.005.5. L. Brown. Pathology of uterine malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Aug;20(6):433-47. PMID: 18499412 DOI: 10.1016/j.clon.2008.04.005.
6. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J. 2018 May 4; 30:8. PMID: 30123411 PMCID: PMC6093596 DOI: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983.6. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J. 2018 May 4; 30:8. PMID: 30123411 PMCID: PMC6093596 DOI: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983.
7. Fluhmann C.F. The histogenesis of squamous cell metaplasia of the cervix and endometrium. Surg Ginecoo Obstet. 1953; 97:45-58.7. Fluhmann C.F. The histogenesis of squamous cell metaplasia of the cervix and endometrium. Surg Ginecoo Obstet. 1953; 97:45-58.
8. Giovanna Giordano, Tiziana D'Adda, Carla Merisio, Letizia Gnetti. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: a case report with immunohistochemical and molecular study. Case Reports Gynecol Oncol. 2005 Mar; 96(3):876-9. PMID: 15721443 DOI: 10.1016/j.ygyno.2004.11.019.8. Giovanna Giordano, Tiziana D'Adda, Carla Merisio, Letizia Gnetti. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: a case report with immunohistochemical and molecular study. Case Reports Gynecol Oncol. 2005 Mar; 96(3):876-9. PMID: 15721443 DOI: 10.1016/j.ygyno.2004.11.019.
9. R. J. Zaino, R. J. Kurman. Squamous differentiation in carcinoma of the endometrium: a critical appraisal of adenoacanthoma and adenosquamous carcinoma. Semin Diagn Pathol . 1988 May; 5(2):154-71. PMID: 3041509.9. R. J. Zaino, R. J. Kurman. Squamous differentiation in carcinoma of the endometrium: a critical appraisal of adenoacanthoma and adenosquamous carcinoma. Semin Diagnosis Pathol. May 1988; 5(2):154-71. PMID: 3041509.
10. N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey, D. Hemming, R. Naik, M. H. Hatem, A. Lopes. Primary endometrial squamous cell carcinoma. Case Reports Arch Gynecol Obstet . 2008 Aug;278(2):177-80. PMID: 18236059 DOI: 10.1007/s00404-008-0567-x. 10. N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey, D. Hemming, R. Naik, M. H. Hatem, A. Lopes. Primary endometrial squamous cell carcinoma. Case Reports Arch Gynecol Obstet. 2008 Aug;278(2):177-80. PMID: 18236059 DOI: 10.1007/s00404-008-0567-x.
11. Sarah Goodrich, Mehdi Kebria-Moslemi, John Broshears, Gregory P Sutton, Peter Rose. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: two cases and a review of the literature. Diagn Cytopathol 2013 Sep;41(9):817-20. PMID: 22241749. DOI: 10.1002/dc.22814.11. Sarah Goodrich, Mehdi Kebria-Moslemi, John Broshears, Gregory P Sutton, Peter Rose. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: two cases and a review of the literature. Diagn Cytopathol 2013 Sep;41(9):817-20. PMID: 22241749. DOI: 10.1002/dc.22814.
12. Angela Santoro, Antonio Travaglino, Damiano Arciuolo, Caterina Fulgione, Sandra Pasquini, Angelo Minucci, Antonio Raffone, Frediano Inzani, Gian Franco Zannoni. Endometrial serous carcinoma with extensive squamous differentiation mimicking primary endometrial squamous cell carcinoma: Clinicopathological and molecular analysis of a case with literature review. Pathol Res Pract . 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.12. Angela Santoro, Antonio Travaglino, Damiano Arciuolo, Caterina Fulgione, Sandra Pasquini, Angelo Minucci, Antonio Raffone, Frediano Inzani, Gian Franco Zannoni. Endometrial serous carcinoma with extensive squamous differentiation mimicking primary endometrial squamous cell carcinoma: Clinicopathological and molecular analysis of a case with literature review. Pathol Res Pract. 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.
13. Giorgio Bogani, Stefano Uccella, Antonella Cromi, Maurizio Serati, Jvan Casarin, Nicoletta Donadello, Fabio Ghezzi. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium in elderly women: a report of four cases. Case Reports Aging Clin Exp Res . 2014 Oct;26(5):543-5. PMID: 24615329 DOI: 10.1007/s40520-014-0211-5.13. Giorgio Bogani, Stefano Uccella, Antonella Cromi, Maurizio Serati, Jvan Casarin, Nicoletta Donadello, Fabio Ghezzi. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium in elderly women: a report of four cases. Case Reports Aging Clin Exp Res. 2014 Oct;26(5):543-5. PMID: 24615329 DOI: 10.1007/s40520-014-0211-5.
14. Bhardwaj N., Diwaker P., Gogoi P., Wadhwa N., Mishra K. Ichthyosis Uteri Associated with Endometrial Adenocarcinoma: A Case Report. Author information Journal of Clinical and Diagnostic Research : JCDR, 01 Jun 2017, 11(6):ED24-ED25. DOI:10.7860/jcdr/2017/27951.10116 PMID: 28764184 PMCID: PMC5535377.14. Bhardwaj N, Diwaker P, Gogoi P, Wadhwa N, Mishra K. Ichthyosis Uteri Associated with Endometrial Adenocarcinoma: A Case Report. Author information Journal of Clinical and Diagnostic Research : JCDR, 01 Jun 2017, 11(6):ED24-ED25. DOI:10.7860/jcdr/2017/27951.10116 PMID: 28764184 PMCID: PMC5535377.
15. Mario Puljiz, Luka Marcelić, Damir Danolić, Ilija Alvir, Ivica Mamić, Lucija Šušnjar. Ichthyosis uteri associated with squamous cell carcinoma of the endometrium - a case report. Show all Received 15 Feb 2022, Accepted 09 Jul 2022. https://doi.org/10.1080/00015458.2022.2101332.15. Mario Puljiz, Luka Marcelić, Damir Danolić, Ilija Alvir, Ivica Mamić, Lucija Šušnjar. Ichthyosis uteri associated with squamous cell carcinoma of the endometrium - a case report. Show all Received 15 Feb 2022, Accepted 09 Jul 2022. https://doi.org/10.1080/00015458.2022.2101332.
16. Wei Jiang, Jun Chen, Xiang Tao, Feifei Huang, Menghan Zhu, Chao Wang, Weiwei Feng. Possible Risk Factors of Pulmonary Metastases in Patients With International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage I Endometrioid-Type Endometrial Cancer. Int J Gynecol Cancer . 2017 Jul;27(6):1206-1215. PMID: 28448305 PMCID: PMC5499968 DOI: 10.1097/IGC.0000000000001002.16. Wei Jiang, Jun Chen, Xiang Tao, Feifei Huang, Menghan Zhu, Chao Wang, Weiwei Feng. Possible Risk Factors of Pulmonary Metastases in Patients With International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage I Endometrioid-Type Endometrial Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017 Jul;27(6):1206-1215. PMID: 28448305 PMCID: PMC5499968 DOI: 10.1097/IGC.0000000000001002.
17. Jain M., Kashyap A., Biswas R. Primary endometrial squamous cell carcinoma in-situ. with extensive icthyosis uteri: a rare case. report. Journal of clinical and diagnostic. research: JCDR. 2017 Aug;11(8):ED13.17. Jain M, Kashyap A, Biswas R. Primary endometrial squamous cell carcinoma in situ. with extensive icthyosis uteri: a rare case. report. Journal of clinical and diagnostic. research: JCDR. 2017 Aug;11(8):ED13.
18. Fanni, Daniela M.D., P.hD.; Peiretti, Michele M.D., P.hD.; Mais, Valerio M.D., P.hD.; Massa, Elena M.D.; Gerosa, Clara M.D.; Ledda, Francesca M.D.; Fais, Maria Luisa M.D.; Faa, Gavino M.D.; Angioni, Stefano M.D., P.hD. PAX8 Positivity, Abnormal p53 Expression, and p16 Negativity in a Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature. PATHOLOGY OF THE CORPUS: CASE REPORTS. International Journal of Gynecological Pathology 41(4):p 431-435, July 2022. | DOI: 10.1097/PGP.0000000000000820.18. Fanni, Daniela M.D., P.h.D.; Peiretti, Michele M.D., P.h.D.; Mais, Valerio M.D., P.h.D.; Massa, Elena M.D.; Gerosa, Clara M.D.; Ledda, Francesca M.D.; Fais, Maria Luisa M.D.; Faa, Gavino M.D.; Angioni, Stefano M.D., P.h.D. PAX8 Positivity, Abnormal p53 Expression, and p16 Negativity in a Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature. PATHOLOGY OF THE CORPUS: CASE REPORTS. International Journal of Gynecological Pathology 41(4):p 431-435, July 2022. | DOI: 10.1097/PGP.0000000000000820.
19. Giovanna Giordano a, Cinzia Azzoni a, Tiziana D’Adda a, Carla Merisio b. TEACHING CASES P16INK4a overexpression independent of Human Papilloma Virus (HPV) infection in rare subtypes of endometrial carcinomas. Pathology - Research and Practice Volume 203, Issue 7, 1 августа 2007 г. , страницы 533-538. https://doi.org/10.1016/j.prp.2007.03.001.19. Giovanna Giordano a, Cinzia Azzoni a, Tiziana D’Adda a, Carla Merisio b. TEACHING CASES P16INK4a overexpression independent of Human Papilloma Virus (HPV) infection in rare subtypes of endometrial carcinomas. Pathology - Research and Practice Volume 203, Issue 7, August 1, 2007, pages 533-538. https://doi.org/10.1016/j.prp.2007.03.001.
20. Liwei Li, Zerui Xiao, Yiqin Wang, Yijiao He, Zhiqi Wang, Danhua Shen, Jianliu Wang. PMID: 35098335 DOI: 10.1007/s00404-022-06398-3. Analysis of immunohistochemical characteristics and recurrence after complete remission with fertility preservation treatment in patients with endometrial carcinoma and endometrial atypical hyperplasia. Pathol Res Pract . 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.20. Liwei Li, Zerui Xiao, Yiqin Wang, Yijiao He, Zhiqi Wang, Danhua Shen, Jianliu Wang. PMID: 35098335 DOI: 10.1007/s00404-022-06398-3. Analysis of immunohistochemical characteristics and recurrence after complete remission with fertility preservation treatment in patients with endometrial carcinoma and endometrial atypical hyperplasia. Pathol Res Pract. 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.
21. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J . 2018 May 4;30:8. doi: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983. eCollection 2018.21. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J . 2018 May 4;30:8. doi: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983. eCollection 2018.
22 Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A., Vieira M.A., Andrade C.E.M., Schmidt R.L., Reis R.M., DOS Reis R. Squamous differentiations portends poor prognosis in low and intermediate - risk endometrioid endometrial cancer. Plos one. 10 Okt 2019.14 (10): е 0220086. DOI:10.1371/journal.pone.0220086. PMID:31600211. PMCID: PMC 6786591.22 Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A., Vieira M.A., Andrade C.E.M., Schmidt R.L., Reis R.M., DOS Reis R. Squamous differentiations portends poor prognosis in low and intermediate - risk endometrioid endometrial cancer. Plos one. 10 Okt 2019.14 (10): e 0220086. DOI:10.1371/journal.pone.0220086. PMID:31600211. PMCID: PMC 6786591.
23. Crosbie E.J., Kitson S.J., McAlpine J.N. et al. Endometrial cancer. Lancet. 2022;399(10333):1412-1428.23. Crosbie E.J., Kitson S.J., McAlpine J.N. et al. Endometrial cancer. Lancet. 2022;399(10333):1412-1428.
24. Rebecca A. Brooks, Gini F. Fleming, Ricardo R. Lastra, Nita K. Lee, John W. Moroney, Christina H. Son, Ken Tatebe, Jennifer L. Veneris. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin . 2019 Jul;69(4):258-279. PMID: 31074865 DOI: 10.3322/caac.21561.24. Rebecca A. Brooks, Gini F. Fleming, Ricardo R. Lastra, Nita K. Lee, John W. Moroney, Christina H. Son, Ken Tatebe, Jennifer L. Veneris. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin. 2019 Jul;69(4):258-279. PMID: 31074865 DOI: 10.3322/caac.21561.
25. О.К. Хмельницкий. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - СПб.: СОТИС, 2000г. ISBN 5-85503-076-8 С.246-250. УДК 618.146-07.25. O.K. Khmelnitsky. Cytological and histological diagnosis of diseases of the cervix and uterine body. - St. Petersburg: SOTIS, 2000. ISBN 5-85503-076-8 pp. 246-250. UDC 618.146-07.
26. Ciaran J. O'Neill, W. Glenn McCluggage. p16 expression in the female genital tract and its value in diagnosis. Review Adv Anat Pathol . 2006 Jan;13(1):8-15. PMID: 16462152 DOI: 10.1097/01.pap.0000201828.92719.f3.26. Ciaran J. O'Neill, W. Glenn McCluggage. p16 expression in the female genital tract and its value in diagnosis. Review Adv Anat Pathol. 2006 Jan;13(1):8-15. PMID: 16462152 DOI: 10.1097/01.pap.0000201828.92719.f3.
27. Lars-Christian Horn, Christine E. Richter, Jens Einenkel, Andrea Tannapfel, Uwe-Gerd Liebert, Cornelia Leo. p16, p14, p53, cyclin D1, and steroid hormone receptor expression and human papillomaviruses analysis in primary squamous cell carcinoma of the endometrium. Ann Diagn Pathol . 2006 Aug;10(4):193-6. PMID: 16844559 DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2005.09.001.27. Lars-Christian Horn, Christine E. Richter, Jens Einenkel, Andrea Tannapfel, Uwe-Gerd Liebert, Cornelia Leo. p16, p14, p53, cyclin D1, and steroid hormone receptor expression and human papillomaviruses analysis in primary squamous cell carcinoma of the endometrium. Ann Diagn Pathol. 2006 Aug;10(4):193-6. PMID: 16844559 DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2005.09.001.
28. Anna Yemelyanova, Hongxiu Ji, Ie-Ming Shih, Tian-Li Wang, Lee-Shu-Fune Wu, Brigitte M Ronnett. Utility of p16 expression for distinction of uterine serous carcinomas from endometrial endometrioid and endocervical adenocarcinomas: immunohistochemical analysis of 201 cases. Am J Surg Pathol . 2009 Oct;33(10):1504-14. PMID: 19623034 DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ac35f5.28. Anna Yemelyanova, Hongxiu Ji, Ie-Ming Shih, Tian-Li Wang, Lee-Shu-Fune Wu, Brigitte M Ronnett. Utility of p16 expression for distinguishing of uterine serous carcinomas from endometrial endometrioid and endocervical adenocarcinomas: immunohistochemical analysis of 201 cases. Am J Surg Pathol. 2009 Oct;33(10):1504-14. PMID: 19623034 DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ac35f5.
29. Mark R. Hopkins, Doreen N. Palsgrove, Brigitte M. Ronnett, Russell Vang, Jeffrey Lin, Tricia A. Murdock. Molecular Analysis of HPV-independent Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma Reveals TP53 and CDKN2A Comutations : A Clinicopathologic Analysis With Re-evaluation of Diagnostic Criteria. Am J Surg Pathol . 2022 Dec 1;46(12):1611-1622. PMID: 36069815 DOI: 10.1097/PAS.0000000000001970.29. Mark R. Hopkins, Doreen N. Palsgrove, Brigitte M. Ronnett, Russell Vang, Jeffrey Lin, Tricia A. Murdock. Molecular Analysis of HPV-independent Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma Reveals TP53 and CDKN2A Comutations: A Clinicopathologic Analysis With Re-evaluation of Diagnostic Criteria. Am J Surg Pathol. 2022 Dec 1;46(12):1611-1622. PMID: 36069815 DOI: 10.1097/PAS.0000000000001970.
30. Nicole Bures, Gregg Nelson, Qiuli Duan, Anthony Magliocco, Doug Demetrick, Máire A. Duggan. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: clinicopathologic and molecular characteristics. Int J Gynecol Pathol . 2013 Nov;32(6):566-75. PMID: 24071873 DOI: 10.1097/PGP.0b013e31828cb0be.30. Nicole Bures, Gregg Nelson, Qiuli Duan, Anthony Magliocco, Doug Demetrick, Máire A. Duggan. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: clinicopathologic and molecular characteristics. Int J Gynecol Pathol. 2013 Nov;32(6):566-75. PMID: 24071873 DOI: 10.1097/PGP.0b013e31828cb0be.
31. Birol Ocak, Fatma Öz Atalay, Ahmet Bilgehan Sahin, Mine Ozsen, Bahar Dakiki, Seray Türe, Merve Mesohorli, Hikmet Utku Odman, Özgür Tanriverdi, Gökhan Ocakoğlu, Mehmet Bayrak, Hakan Ozan, Candan Demiröz, Seda Sali, Sibel Oyucu Orhan, Adem Deligönül, Erdem Cubukcu, Türkkan Evrensel. The impact of Ki-67 index, squamous differentiation, and several clinicopathologic parameters on the recurrence of low and intermediate-risk endometrial cancer.31. Birol Ocak, Fatma Öz Atalay, Ahmet Bilgehan Sahin, Mine Ozsen, Bahar Dakiki, Seray Türe, Merve Mesohorli, Hikmet Utku Odman, Özgür Tanriverdi, Gökhan Ocakoğlu, Mehmet Bayrak, Hakan Ozan, Candan Demiröz, Seda Sali, Sibel Oyucu Orhan , Adem Deligönül, Erdem Cubukcu, Türkkan Evrensel. The impact of Ki-67 index, squamous differentiation, and several clinicopathologic parameters on the recurrence of low and intermediate-risk endometrial cancer.
32. Chao Hu, Dan Fang, Haojun Xu, Qianghu Wang, Hongping Xia. The androgen receptor expression and association with patient's survival in different cancers. Genomics. 2020 Mar; 112(2):1926-1940. PMID: 31759122 DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.11.005.32. Chao Hu, Dan Fang, Haojun Xu, Qianghu Wang, Hongping Xia. The androgen receptor expression and association with patient's survival in different cancers. Genomics. Mar 2020; 112(2):1926-1940. PMID: 31759122 DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.11.005.
33. Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K., Gumurdulu D., Vardar M.A. Prognostic factors determining recurrence in early-stage endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2012; 33(6):610-4. pmid: 23327055.33. Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K., Gumurdulu D., Vardar M.A. Prognostic factors determining recurrence in early-stage endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2012; 33(6):610-4. pmid: 23327055.
34. Смирнов О.А. О биологической сущности плоскоклеточных структур в двух компонентных раках эндометрия. // Архив патологии. - 1983. - 45. - №6. - С. 47-51.34. Smirnov O.A. On the biological essence of squamous cell structures in two component endometrial cancers. // Archives of pathology. - 1983. - 45. - No. 6. - P. 47-51.
35. О.К. Хмельницкий, Л.Н. Мкртчян, А.А. Черемных. Морфологическая диагностика дисгормональных и опухолевых заболеваний эндометрия. 1991г. С. 186-191.35. O.K. Khmelnitsky, L.N. Mkrtchyan, A.A. Cheremnykh. Morphological diagnosis of dishormonal and tumor diseases of the endometrium. 1991 pp. 186-191.
36. О.К. Хмельницкий. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - СПб.: СОТИС, 2000г. ISBN 5-85503-076-8 С. 246-250. УДК 618.146-07.36. O.K. Khmelnitsky. Cytological and histological diagnosis of diseases of the cervix and uterine body. - St. Petersburg: SOTIS, 2000. ISBN 5-85503-076-8 pp. 246-250. UDC 618.146-07.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812609C1 true RU2812609C1 (en) | 2024-01-30 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018138668A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Mor Research Applications Ltd. | Methods of diagnosing malignant diseases |
| RU2708786C1 (en) * | 2019-02-15 | 2019-12-11 | Анастасия Игоревна Стукань | Method for predicting the outcome of squamous cell carcinoma of the tongue and oropharynx |
| RU2712307C1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-01-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of the pathological process in uterine body cancer |
| RU2762493C1 (en) * | 2021-05-25 | 2021-12-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for preoperative prediction of the risk of recurrence in patients with stage t1 endometrial cancer |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018138668A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Mor Research Applications Ltd. | Methods of diagnosing malignant diseases |
| RU2712307C1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-01-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of the pathological process in uterine body cancer |
| RU2708786C1 (en) * | 2019-02-15 | 2019-12-11 | Анастасия Игоревна Стукань | Method for predicting the outcome of squamous cell carcinoma of the tongue and oropharynx |
| RU2762493C1 (en) * | 2021-05-25 | 2021-12-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for preoperative prediction of the risk of recurrence in patients with stage t1 endometrial cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Гудцкова Т.Н., Двадненко К.В. Прогностическое значение маркеров Ki-67 и P16/INK4a в гистологической диагностике степени дисплазии шейки матки. Исследования и практика в медицине. 2020; 7(1): 8-15. Peng Jiang et all. Prognostic Value of Ki67 in Patients with Stage 1-2 Endometrial Cancer: Validation of the Cut-off Value of Ki67 as a Predictive Factor. Onco Targets Ther. 2020; 13: 10841-10850. Gun Yoon et all. Stromal p16 expression is significantly increased in endometrial carcinoma. Oncotarget. 2017 Jan 17; 8(3): 4826-4836. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pinzani et al. | Isolation by size of epithelial tumor cells in peripheral blood of patients with breast cancer: correlation with real-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction results and feasibility of molecular analysis by laser microdissection | |
| DuBESHTER et al. | Endometrial carcinoma: the relevance of cervical cytology | |
| WO2022012289A1 (en) | Peripheral blood tcr marker for ovarian cancer, and detection kit and use thereof | |
| Lemech et al. | Enumeration and molecular characterisation of circulating tumour cells in endometrial cancer | |
| Makanjuola et al. | Breast cancer receptor status assessment and clinicopathological association in Nigerian women: A retrospective analysis | |
| RU2812609C1 (en) | Method of predicting risk of early recurrence of endometrial squamous cell carcinoma in patients with stage i of disease | |
| AL-Bedairy et al. | Molecular subtypes by immunohistochemical for iraqi women with breast cancer | |
| EP1844335B1 (en) | Method for diagnosing tumours | |
| RU2613302C1 (en) | Method of determining duration of recurrence-free interval in serous ovarian cancer | |
| Wang et al. | The significance of biomarkers in nipple discharge and serum in diagnosis of breast cancer | |
| Zhang et al. | Expression of high-risk HPV DNA and CK19 in pelvic lymph nodes in stage Ⅰa-Ⅱa cervical cancer and their clinical value | |
| RU2730952C1 (en) | Method for early diagnosis of neoplastic transformation of endometrioid ovarian cysts | |
| Vamesu | Angiogenesis and tumor histologic type in primary breast cancer patients: an analysis of 155 needle core biopsies | |
| US20160024592A1 (en) | Single-cell analysis as a sensitive and specific method for early prostate cancer detection | |
| Erol et al. | Comparison of p57, c-erbB-2, CD117, and Bcl-2 expression in the differential diagnosis of hydatidiform mole and hydropic abortion | |
| Abd El Hafeez et al. | The role of circulating cell-free DNA and its integrity as a biomarker for diagnosis of breast cancer using ALU (247/115) bP sequences | |
| Bijelić et al. | Neoadjuvant Chemotherapy Affects TFF3 Peptide Expression in Luminal B Subtype of Breast Cancer–A Pilot Study | |
| Blair et al. | Enhanced touch preps improve the ease of interpretation of intraoperative breast cancer margins | |
| RU2762493C1 (en) | Method for preoperative prediction of the risk of recurrence in patients with stage t1 endometrial cancer | |
| RU2268475C2 (en) | Method for verifying early diagnoses of fibrous-cystic disease and mammary cancer | |
| RU2350966C1 (en) | Method of determination of orientation of pathological process at cancer of ovaries | |
| Kyama et al. | Evaluation of human epidermal growth factor receptor-2 and hormonal receptor expression patterns in breast cancer from fine needle aspiration cytology | |
| Alnuaimy et al. | Clarification of Ki67 Expression in Association with the Histological Picture of Endometrium in Cases with Abnormal Uterine Bleeding in Nineveh Province | |
| Chan et al. | Advances in Oncopathology Research | |
| Kwa et al. | Ultrasound‐Guided Endometrial Aspiration and Immunohistochemistry for Detecting Focal Metastatic Cancer |