RU2806635C2 - Комбинированная терапия, включающая соединение ацилтиомочевины и абиратерон - Google Patents
Комбинированная терапия, включающая соединение ацилтиомочевины и абиратерон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2806635C2 RU2806635C2 RU2021110680A RU2021110680A RU2806635C2 RU 2806635 C2 RU2806635 C2 RU 2806635C2 RU 2021110680 A RU2021110680 A RU 2021110680A RU 2021110680 A RU2021110680 A RU 2021110680A RU 2806635 C2 RU2806635 C2 RU 2806635C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- abiraterone
- castration
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 225
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 claims description 84
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 claims description 84
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical group CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 78
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 13
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- -1 acyl thiourea compound Chemical class 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 7
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 2
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- 208000015608 reproductive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXKALLRCOCGBV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(propan-2-ylamino)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(NC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 AZXKALLRCOCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJSTRWOPPBMEX-ABVATSDPSA-N 3-[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyridine Chemical compound CO[C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC=C([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C=1C=NC=CC=1 BWJSTRWOPPBMEX-ABVATSDPSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-4-[(2-phenylacetyl)carbamothioylamino]phenoxy]-7-methoxy-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=S)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004091 Parotid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LUQSJWRTYLGZJB-VJLLXTKPSA-N [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@@H](CC=C4C[C@H](CC[C@]34C)OS(O)(=O)=O)[C@@H]1CC=C2c1cccnc1 LUQSJWRTYLGZJB-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940025735 jevtana Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940066799 xofigo Drugs 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Противоопухолевое средство включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, которая составляет в расчете на свободную форму соединения I, от 150 мг до 450 мг. Указанное средство предназначено для применения в комбинации с абиратероном или его производным для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости. Производное абиратерона выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров кислот, алкиловых эфиров, карбонатов и карбаматов. Также представлено применение указанного средства в качестве активного агента для усиления противоопухолевого эффекта абиратерона или его производного для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости. Кроме того, раскрыто применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с абиратероном или его производным для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости. Использование изобретения обеспечивает лечение кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии рака с использованием соединения ацилтиомочевины или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпосылки создания изобретения
[0002]
Абиратерон ацетат представляет собой соединение, которое быстро гидролизуется до абиратерона in vivo и необратимо и селективно ингибирует активность 17α-гидроксилазы/C17,20-лиазы (CYP17), которая представляет собой андроген-синтезирующий фермент. Согласно сообщениям, абиратерон демонстрирует противоопухолевый эффект против кастрационно-резистентного рака предстательной железы посредством ингибирования синтеза андрогена, в частности, в мужских половых железах, надпочечниках и опухолевой ткани (Непатентная литература 1 и 2), а также сообщалось, что он демонстрирует клиническую эффективность также против рака предстательной железы, имеющего прогностический фактор высокого риска без применения эндокринной терапии (Непатентная литература 3), и адаптационными болезнями являются кастрационно-резистентный рак предстательной железы и рак предстательной железы, имеющий прогностический фактор высокого риска без эндокринной терапии.
[0003]
С другой стороны, группой авторов настоящего изобретения было обнаружено, что соединение ацилтиомочевины, имеющее специфическую структуру, или его фармацевтически приемлемая соль обладает c-Met-ингибирующим действием (Патентная литература 1), и, как сообщалось, является эффективным при раке легкого с метастазами в кости (Непатентная литература 4). Кроме того, сообщалось о противоопухолевом эффекте, обеспечиваемом комбинацией с различными противоопухолевыми средствами (Патентная литература 2). Кроме того, сообщалось, что соединение ацилтиомочевины или его фармацевтически приемлемая соль также эффективны против остеопороза (Патентная литература 3) и фиброза (Патентная литература 4). Кроме того, есть сообщения о кристаллах соединения ацилтиомочевины или его фармацевтически приемлемой соли (Патентная литература 5) и фармацевтической композиции, включающей соединение ацилтиомочевины или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин (Патентная литература 6).
[0004]
Кроме того, недавно были осуществлены клинические испытания соединений ацилтиомочевины или их фармацевтически приемлемых солей у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (Непатентная литература 5 и 6). Кроме того, сообщалось об эффекте применения комбинации кабозантиниба, обладающего c-Met-ингибирующим действием, и абиратерона при таком типе рака (Патентная литература 7).
Перечень цитируемых документов
Патентная литература
[0005]
[Патентная литература 1] Международная публикация № WO 2009/125597
[Патентная литература 2] Международная публикация № WO 2013/100014
[Патентная литература 3] Международная публикация № WO 2015/046484
[Патентная литература 4] Международная публикация № WO 2016/208744
[Патентная литература 5] Международная публикация № WO 2016/175305
[Патентная литература 6] Международная публикация № WO 2018/151177
[Патентная литература 7] Международная публикация № WO 2014/165779
Непатентная литература
[0006]
[Непатентная литература 1] N. Engl. J. Med., 2011, 364: 1995-2005
[Непатентная литература 2] N. Engl. J. Med., 2013, 368: 138-48
[Непатентная литература 3] Lancet Oncol., 2018, 19: 194-206
[Непатентная литература 4] H. Fujita, et al., PLoS ONE, volume 11(10), e0164830, 2016
[Непатентная литература 5] N. Matsubara, et al., Annals of Oncology, Volume 28, Issue suppl. 5, 1 September, 2017
[Непатентная литература 6]
https://rctportal.niph.go.jp/s/detail/jp?trial_id=JapicCTI-163448
Сущность изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
[0007]
Целью настоящего изобретения является обеспечение комбинированной терапии рака с использованием селективного ингибитора c-Met, соединения ацилтиомочевины или его фармацевтически приемлемой соли, и демонстрация отличного противоопухолевого эффекта с меньшими побочными эффектами.
Средства решения задач
[0008]
Автор настоящего изобретения обнаружил, что противоопухолевая терапия с использованием совместного введения соединения ацилтиомочевины, имеющего специфическую структуру, или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона или его производного демонстрирует отличный противоопухолевый эффект и усиливающийся противоопухолевый эффект без усиления побочных эффектов, и было создано настоящее изобретение.
[0009]
Настоящее изобретение обеспечивает следующее [1]-[16]:
[1] Противоопухолевое средство, содержащее соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, вводимое в комбинации с абиратероном или его производным;
[2] Противоопухолевое средство в соответствии с аспектом [1], где фармацевтически приемлемая соль представляет собой метансульфонатную соль;
[3] Противоопухолевое средство в соответствии с аспектом [1] или [2], где абиратерон или его производное представляет собой абиратерон ацетат;
[4] Противоопухолевое средство в соответствии с аспектами [1]-[3], вводимое человеку;
[5] Противоопухолевое средство в соответствии с любым из аспектов [1]-[4] для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы;
[6] Противоопухолевое средство в соответствии с любым из аспектов [1]-[5] для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости;
[7] Противоопухолевое средство в соответствии с любым из аспектов [1]-[6], где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I;
[8] Противоопухолевое средство в соответствии с любым из аспектов [1]-[6], где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I;
[9] Противоопухолевое средство в соответствии с любым из аспектов [1]-[8], где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении препарата в течение 2 дней;
[10] Средство, усиливающее противоопухолевый эффект абиратерона или его производного, включающее соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;
[11] Способ для лечения опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона или его производного;
[12] Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в комбинации с абиратероном или его производным в лечении опухоли;
[13] Применение соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для введения в комбинации с абиратероном или его производным;
[14] Способ для усиления противоопухолевого эффекта абиратерона или его производного, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли;
[15] Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для усиления противоопухолевого эффекта абиратерона или его производного; и
[16] Применение соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения усиливающего противоопухолевый эффект средства для усиления противоопухолевого эффекта абиратерона или его производного.
[0010]
Краткое описание чертежей
[0011]
[Фиг. 1] Фиг. 1 показывает изменения BSI значения при наилучшем ответе в каждой дозовой группе введения соединения I в комбинации с абиратероном. Вертикальная ось показывает BSI, когда был продемонстрирован наивысший эффект, из значений BSI, измеренных во время введения соединения I и в пределах 3 месяцев после прекращения введения, на основании метастазов в кости в тесте перед началом введения в каждой дозовой группе.
[Фиг. 2] Фиг. 2 показывает период введения соединения I, используемого в комбинации с абиратероном, для каждой дозовой группы. Горизонтальная ось показывает количество дней периода введения во всех случаях (n=24).
[Фиг. 3] Фиг. 3 показывает период введения соединения I, используемого в комбинации с абиратероном, для каждой дозовой группы. Горизонтальная ось показывает количество дней периода введения во всех случаях (n=24).
Подробное описание изобретения
[0012]
Соединение ацилтиомочевины для применения в настоящем изобретении представляет собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид (далее в настоящем описании указано как соединение I), представленный следующей формулой (I):
[0013]
[0014]
и является известным соединением в качестве ингибитора c-Met.
[0015]
Соединение I представляет собой одно из соединений ацилтиомочевины, описанных в Международной публикации № WO 2009/125597 и Международной публикации № WO 2016/175305, и может быть синтезировано в соответствии с описанными в них способами.
[0016]
Соединение I получают в виде белого твердого вещества, и оно может присутствовать в виде кристалла. Соединение I можно вводить в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
[0017]
Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения I включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, гиппуровая кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота (мезиловая кислота), п-толуолсульфоновая кислота (п-тозиловая кислота) и глутаминовая кислота; и соли с щелочными металлами, щелочно-земельными металлами и другими основаниями, такие как калиевая соль, натриевая соль, кальциевая соль, аммониевая соль, метиламмониевая соль и диметиламмониевая соль.
Из этих солей примером соли, которую можно использовать подходящим образом, является метансульфонатная соль, и более предпочтительно метансульфонатная соль может представлять собой соль метансульфоновой кислоты и соединения I при молярном соотношении 1:1. Метансульфонатная соль может быть в форме монокристалла, в виде смеси двух или более кристаллических полиморфизмов, в аморфной форме или в виде смеси вышеперечисленных.
[0018]
Кроме того, абиратерон, химическое название которого 17-(пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен-3β-ол, имеет следующую структуру:
[0019]
[0020]
Абиратерон обладает CYP17A1-ингибирующим действием, и его метаболический предшественник, ацетатный эфир, представленный следующей формулой (17-(пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен-3β-ил ацетат: абиратерон ацетат), поставляется на рынок как терапевтическое средство для лечения рака предстательной железы (торговое название: Zytiga).
[0021]
[0022]
В настоящем изобретении примеры абиратерона или его производного, которые можно вводить в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, включают, помимо абиратерона, метаболические предшественники абиратерона в виде производных абиратерона, т.е. сложных эфиров различных кислот, таких как абиратерон ацетат, абиратерон формиат, абиратерон пропионат, абиратерон бутаноат, абиратерон 2-метилпропионат, абиратерон фосфат, абиратерон сульфат, абиратерон метансульфонат, глицин абиратерон и аланин абиратерон; различных алкиловых эфиров, таких как метил абиратерон (3-[(3β)-3-метоксиандроста-5,16-диен-17-ил]пиридин), метоксиметил абиратерон, бензил абиратерон, тетрагидропиран абиратерон и тритил абиратерон; различных карбонатов, таких как этоксикарбонил абиратерон и пропоксикарбонил; и различных карбаматов, таких как метиламинокарбонил абиратерон. Предпочтительно производное представляет собой абиратерон ацетат.
[0023]
Как показано в Примерах, описанных ниже, метансульфонатная соль соединения I демонстрирует отличный эффект подавления метастазов в кости, не вызывая серьезных побочных эффектов при введении в комбинации с абиратерона ацетатом пациенту с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Соответственно, соединение I или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать, в случае введения в комбинации с абиратероном или его производным, в качестве противоопухолевого средства, проявляющего отличный противоопухолевый эффект, предпочтительно эффект подавления рецидива или метастазов опухоли, более предпочтительно в качестве противоопухолевого средства для профилактики или лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ассоциированного с метастазами в кости, или в качестве ингибитора кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости.
Кроме того, соединение I или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве усиливающего противоопухолевый эффект средства, которое усиливает противоопухолевый эффект абиратерона или его производного, в частности, противоопухолевый эффект на кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ассоциированный с метастазами в кости. Кроме того, абиратерон или его производное можно использовать в качестве усиливающего противоопухолевый эффект средства, которое усиливает противоопухолевый эффект соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, противоопухолевый эффект против кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ассоциированного с метастазами в кости.
[0024]
Что касается применения противоопухолевого средства или усиливающего противоопухолевый эффект средства по настоящему изобретению, злокачественная опухоль, которая является целью лечения и усиления противоопухолевого эффекта, представляет собой, например, эпителиальный рак (рак дыхательной системы, рак пищеварительной системы, рак репродуктивной системы, рак секреторной системы и т.д.), саркому, опухоль гематопоэтических клеток (В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, периферическая Т-клеточная лимфома, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и т.д.), опухоль центральной нервной системы, опухоль периферической нервной системы или множественную миелому. Тип рака в качестве мишени предпочтительно представляет собой эпителиальный рак, и более предпочтительно рак репродуктивной системы
Кроме того, тип органа, в котором развивается опухоль, конкретно не ограничивается, и примеры опухоли включают рак головы и шеи, такой как рак околоушной железы, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почек, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, уротелиальный рак, тестикулярную опухоль, саркому кости/мягких тканей, гематологический рак, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому. Опухоль, которая является целью лечения, предпочтительно представляет собой рак предстательной железы, и более предпочтительно кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
[0025]
Противоопухолевое действие противоопухолевого средства по настоящему изобретению охватывает ингибирование роста опухоли, замедление роста опухоли, регрессию опухоли и уменьшение объема опухоли, а также супрессию рецидива и метастазов опухоли.
Место метастазирования рака различается в зависимости от первичного поражения и характеристик рака. В качестве первичного рака в настоящем изобретении из вышеперечисленных типов рака указан рак предстательной железы, более предпочтительно кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Кроме того, в таком случае местом метастазирования из первичной области в основном является кость, и противоопухолевое средство по настоящему изобретению особенно полезно для подавления метастазов в кости при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. При лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы, сам рак предстательной железы, который является первичным поражением, может быть удален кастрацией, или кастрированное состояние может поддерживаться с использованием средства. В таком случае противоопухолевый эффект против кастрационно-резистентного рака предстательной железы оценивается по противоопухолевому эффекту в месте метастазирования.
Соответственно, настоящее изобретение относится к ингибитору метастазирования опухоли, включающему соединение I или фармацевтически приемлемую соль, которое отличается тем, что его используют в комбинации с производным абиратерона, предпочтительно к ингибитору метастазирования опухоли в кость, более предпочтительно к ингибитору метастазирования рака предстательной железы в кость, и более предпочтительно к ингибитору метастазирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы в кость.
Кроме того, усиливающее противоопухолевый эффект средство в соответствии с настоящим изобретением усиливает, когда одно средство имеет противоопухолевый эффект, противоопухолевое действие другого средства.
Когда соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению вводят в комбинации с абиратероном или его производным, можно также вводить еще одно противоопухолевое средство. Такое дополнительное противоопухолевое средство конкретно не ограничивается, при условии, что оно обладает противоопухолеым действием.
[0026]
Соединение I или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде препарата (фармацевтической композиции), включающего их в качестве активных ингредиентов и дополнительно соответствующим образом смешанного с фармацевтическим носителем. В качестве используемого для этого фармацевтического носителя используются различные органические или неорганические носители, которые обычно используются в качестве веществ для получения препаратов. Например, эксципиент, связующее, разрыхлитель, лубрикант и краситель могут быть смешаны в твердом препарате. Кроме того, агент, способствующий растворению, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент и успокаивающее средство могут быть смешаны в жидком препарате. При необходимости можно использовать добавки для формулирования композиций, такие как консервант, антиоксидант, подсластитель и стабилизатор.
[0027]
Для получения перорального твердого препарата сначала к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли добавляют эксципиент и, если необходимо, например, еще один эксципиент, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель и корригент. Затем с использованием обычных способов можно получить таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошки и капсулы. Для получения препарата для инъекций сначала к соединению добавляют регулятор pH, буферный агент, стабилизатор, изотонический агент, местный анестетик и т.д. Затем можно получить препараты для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций обычными способами. Соединение I или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят перорально, поскольку оно имеет превосходную абсорбционную способность при пероральном введении.
[0028]
В настоящем изобретении абиратерон или его производное, который вводят в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, зависит от типа каждого средства, и его вводят, например, путем внутривенного введения, интраперитонеального введения, с использованием суппозитория или путем перорального введения, предпочтительно путем перорального введения.
Кроме того, абиратерон или его производное и соединение I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены отдельно в соответствующих препаратах или представлены в виде комбинированного средства. Кроме того, абиратерон или его производное и соединение I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в виде набора, включающего их в виде отдельных препаратов, состоящих из них только.
[0029]
В настоящем изобретении доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли конкретно не ограничивается и может быть подходящим образом установлена на основании рака, побочных эффектов и т.д. Доза может составлять, в расчете на свободную форму соединения I, 25 мг или больше, предпочтительно от 50 мг до 1000 мг, более предпочтительно от 150 мг до 450 мг, еще более предпочтительно от 200 мг до 400 мг, еще более предпочтительно от 250 мг до 350 мг и особенно предпочтительно 300 мг.
[0030]
Кроме того, в другом варианте осуществления, доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой, в расчете на свободную форму соединения I, дозу, выбранную из группы, состоящей из 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг и 700 мг, предпочтительно дозу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг и 500 мг, и более предпочтительно дозу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг.
[0031]
Кроме того, в настоящем изобретении соединение I или его фармацевтически приемлемую соль используют в дозе, величина которой 0,1-1,0-кратна рекомендованной дозе (RD), когда соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят отдельно, и предпочтительно используют в дозе, величина которой 0,3-0,7-кратна, более предпочтительно 0,4-0,7-кратна и более предпочтительно 0,4-0,5-кратна RD.
[0032]
В настоящем изобретении соединение I или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день.
Кроме того, в настоящем изобретении соединение I или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить каждый день, или может быть предусмотрен перерыв в применении препарата на основании тира рака, побочных эффектов и т.д., в зависимости от обстоятельств. Предпочтительно соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении препарата в течение 2 дней.
[0033]
В настоящем изобретении доза абиратерона или его производного конкретно не ограничивается и может быть подходящим образом установлена на основании типа рака, побочных эффектов и т.д. Доза может составлять 200 мг или больше, предпочтительно от 400 мг до 1600 мг, более предпочтительно от 700 мг до 1300 мг и особенно предпочтительно от 900 мг до 1100 мг.
Кроме того, когда абиратерон или его производное представляет собой абиратерона ацетат, устанавливают такую же дозу, которая указана выше. Кроме того, в другом варианте осуществления, доза абиратерона ацетата может представлять собой дозу, выбранную из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1250 мг и 1500 мг, предпочтительно дозу, выбранную из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг, более предпочтительно дозу, выбранную из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг, более предпочтительно дозу, выбранную из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, и особенно предпочтительно 1000 мг.
[0034]
В настоящем изобретении абиратерон или его производное можно вводить один раз или два или больше раз в день. Количество введений в день может быть от 1 до 3, и предпочтительно один раз в день.
Кроме того, в настоящем изобретении абиратерон или его производное можно вводить каждый день, или может быть предусмотрен перерыв в применении препарата на основании типа рака, побочных эффектов и т.д., в зависимости от обстоятельств. Предпочтительно абиратерон или его производное вводят каждый день.
[0035]
Молярное соотношение вводимого соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в день может составлять от 0,1 до 1,0 молей свободной формы соединения I в расчете на 1 моль абиратерона или его производного, и предпочтительно составляет от 0,15 до 0,30 моль, более предпочтительно от 0,20 до 0,25 моль и более предпочтительно 0,23 моль.
[0036]
В настоящем изобретении числовые значения, указанные, например, в отношении доз абиратерона или его производного и соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, и соотношения между этими средствами, как предполагается, включают значения в пределах ± 20% или ± 10% отклонения от заявленных значений. Специалистам в данной области должно быть понятно, что дозы или соотношения в таких диапазонах могут вызывать эффекты, аналогичные тем, когда дозы или соотношения являются такими, которые указаны выше.
[0037]
Вид животных, которым можно вводить соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, может представлять собой млекопитающего, и предпочтительно включает, помимо млекопитающего в качестве объекта лечения, млекопитающего, которое обычно используют в экспериментах на животных для определения фармакокинетики, фармакологической эффективности и т.д., или человека, которому необходимо введение в клиническом испытании, в частности человека, крысу, мышь, кролика и собаку, и предпочтительно человека.
[0038]
В настоящем изобретении, независимо от истории лечения рака до начала введения соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона или его производного, может достигаться противоопухолевый эффект и лечение или предотвращение метастазирования опухоли. История лечения может быть такой, которая установлена в виде стандартного лечения, или может представлять собой лечение в соответствии с индивидуальными симптомами. Известно, что система стандартного лечения варьируется в зависимости от рака.
[0039]
Стандартной фармакотерапией рака предстательной железы является эндокринная терапия (гормональная терапия), а эндокринная терапия, впервые полученная после поражения раком предстательной железы, называется первичной эндокринной терапией. Если после первичной эндокринной терапии наблюдается рецидив простатспецифического антигена (PSA), обострение метастатического поражения или появление нового поражения, это диагностируется как кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Стандартным лечением в этом случае является введение доцетаксела, абиратерона ацетата, энзалутамида (торговое название: XTANDI), кабазитаксела (торговое название: JEVTANA), радия-223 (торговое название: Xofigo) и т.п. Настоящее изобретение также может применяться к кастрационно-резистентному раку предстательной железы до и после лечения доцетакселом, независимо от того, осуществляется или нет лечение энзалутамидом или радием-223.
[0040]
Как описано выше, настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, отличающемуся тем, что его вводят в комбинации с абиратероном или его производным, и предпочтительно к противоопухолевому средству, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, отличающемуся тем, что его вводят в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с от 250 мг до 1000 мг абиратерона ацетата, который вводят один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I, отличающемуся тем, что его вводят человеку в комбинации с 1000 мг абиратерона ацетата, который вводят один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение от 3 дней до 5 дней, а затем делают перерыв в применении средства в течение 1-3 дней, отличающемуся тем, что его вводят в комбинации с 1000 мг абиратерона ацетата, который вводят один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к противоопухолевому средству для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, которое вводят человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении средства в течение 2 дней, отличающемуся тем, что его вводят в комбинации с 1000 мг абиратерона ацетата, который вводят один раз в день.
[0041]
Кроме того, настоящее изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона или его производного, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и вводимому человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и вводимому человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, вводимого в дозе от 250 мг до 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого в дозе от 250 мг до 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в количестве от 250 мг до 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в количестве 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в количестве 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I.
Более предпочтительно, изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект абиратерона ацетата для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, вводимого один раз в день в количестве 1000 мг, включающему соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое вводят человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении средства в течение 2 дней.
[0042]
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу для лечения опухоли, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона или его производного.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения опухоли у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона ацетата.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона ацетата.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I и абиратерона ацетата в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I и абиратерона ацетата в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I один раз в день и абиратерона ацетата в количестве от 250 мг до 1000 мг один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, один раз в день и абиратерона ацетата в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг, один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, один раз в день и абиратерона ацетата в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000, мг один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, один раз в день и абиратерона ацетата в дозе, выбранной из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг, один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, один раз в день и абиратерона ацетата в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, один раз в день и 1000 мг абиратерона ацетата один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, один раз в день и 1000 мг абиратерона ацетата один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение от 3 дней до 5 дней, с последующим перерывом в течение от 1 дня до 3 дней, и 1000 мг абиратерона ацетата один раз в день.
Более предпочтительно, изобретение относится к способу для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости у человека, включающему введение пациенту терапевтически эффективных количеств соединения I или его фармацевтически приемлемой соли один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение 5 дней, с последующим перерывом в течение 2 дней, и 1000 мг абиратерона ацетата один раз в день.
[0043]
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с абиратероном или его производным в лечении опухоли.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с абиратерона ацетатом в лечении опухоли.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с абиратерона ацетатом в лечении опухоли путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с абиратерона ацетатом в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в дозе от 250 мг до 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в количестве 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в количестве 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
Более предпочтительно, изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимому один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение 5 дней, с последующим перерывом в течение 2 дней, для применения в комбинации с абиратерона ацетатом, вводимым один раз в день в количестве 1000 мг, в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости путем введения человеку.
[0044]
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для введения в комбинации с абиратероном или его производным.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для введения в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для введения человеку в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы для введения человеку в комбинации с абиратерона ацетатом.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы для введения человеку в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе от 250 мг до 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 500 мг, 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг, 300 мг и 400 мг, в расчете на свободную форму соединения I, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 750 мг и 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 200 мг и 300 мг, в расчете на свободную форму соединения I, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в количестве 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в количестве 1000 мг.
Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости для введения человеку один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I в течение 5 дней, с последующим перерывом в течение 2 дней, в комбинации с абиратерона ацетатом, который вводят один раз в день в количестве 1000 мг.
Примеры
[0045]
Примеры и Ссылочные примеры показаны ниже для более подробного описания комбинированного введения соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и абиратерона или его производного по настоящему изобретению. Настоящее изобретение не ограничивается этими Примерами.
[0046]
<Ссылочный Пример 1: Получение метансульфонатной соли соединения I>
Соединение I получали способом, описанным в Патентной литературе 1, а метансульфонатную соль соединения I получали способом, описанным в Патентной литературе 5. Получение можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Патентной литературе 6.
[0047]
<Ссылочный Пример 2: Получение абиратерона ацетата>
Абиратерон ацетат получали из коммерческого продукта или на основании информации, известной из литературы.
[0048]
<Пример: Испытание комбинированного введения метансульфонатной соли соединения I и абиратерона ацетата>
Метансульфонатную соль соединения I и абиратерона ацетат вводили пациентам с кастрационно-резистентным раком предстательной железы с метастазами в кости в качестве субъектов, и оценивали эффективность и побочные эффекты. Повторяли схему введения метансульфонатной соли соединения I в любой из трех доз, в расчете на свободную форму (200, 300 или 400 мг/субъект/день), пациентам, которые получали вторичную эндокринную терапию до лечения доцетакселом, в качестве субъектов, один раз в день в течение 5 дней, и делая перерыв в приеме соединения I только в течение 2 дней. В течение этого периода 1000 мг абиратерона ацетата вводили каждой дозовой группе каждый день один раз в день, и в каждой дозовой группе обследовали шесть субъектов. Когда "побочные эффекты степени 2 или выше, продолжающиеся без улучшения или восстановления симптоматическим лечением, или побочные эффекты степени 3 или выше (за исключением аномальных значений клинического обследования)" из-за соединения I наблюдались у двух или более субъектов на 21-й день с начала введения соединения I в каждой дозовой группе, Руководящий комитет рассматривал возможность прекращения регистрации и оценки и т.д. этой дозовой группы или группы с превышением дозы. Побочные эффекты, которые определяют прекращение регистрации и оценки, и т.д., не включают аномальные значения клинического обследования, такие как повышение уровня аланинаминотрансферазы (ALT), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (AST) и повышение уровня креатинкиназы в крови (CK). Кроме того, после завершения оценки каждой дозовой группы Руководящий комитет оценивал целесообразность увеличения количества случаев для оценки побочных эффектов и эффективности, и увеличение количества случаев допускалось в пределах, не превышающих 24, как количество случаев для оценки всей данной когорты при переносимой дозе. Соответственно, поскольку количество случаев для оценки каждой дозовой группы невелико, т.е. 6 случаев, с точки зрения эффективности, побочных эффектов и продолжительности приема, дополнительно оценивались 6 случаев при дозе 300 мг/субъект/день.
[0049]
Что касается эффективности, делали сцинтиграфию костей, используемую для обнаружения метастазов в кости, и оценку осуществляли на основе индекса костного сканирования (BSI) с использованием аналитических данных BONE NAVI и критериев, установленных в Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 или Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3). BSI представляет собой индекс для оценки распространения метастазов в кости и рассчитывает отношение области высокой аккумуляции (Artificial Neural Networks (ANN значение) выше 0,5), которая, по-видимому, является опухолью, к костной массе всего тела. ANN значение указывает степень достоверности метастазирования по шкале от 0 до 1, и ANN значение, превышающее 0,5, оценивается как имеющее риск метастазирования в кости. Кроме того, на Фиг. 1 наилучшее значение из BSI, измеренных в течение периода введения соединения I, показано как Лучший ответ, на основании метастазов в кости в день начала введения в каждой дозовой группе. То есть, на Фиг.1 0% означает, что значение BSI не изменилось в течение периода введения соединения I, а 100% означает, что область высокой аккумуляции, где ANN значение превышает 0,5, увеличилась за этот период и что значение BSI удвоилось. Напротив, -100% указывает на то, что область высокой аккумуляции, где ANN значение превышает 0,5, исчезла за этот период и что значение BSI стало равным 0.
[0050]
В результате, при 200 мг, подавление метастазов в кости наблюдалось в двух из шести случаев. При 300 мг, подавление метастазов в кости наблюдалось в 10 из 12 случаев, а BSI значение стало равным 0 в трех случаях. При 400 мг метастазы в кости невозможно было измерить ни в одном из шести случаев, а подавление метастазов в кости наблюдалось в пяти из оставшихся пяти случаев.
[0051]
Степень серьезности побочных эффектов оценивали с использованием Общих терминологических критериев для оценки нежелательных явлений (CTCAE) Ver. 4.03. В каждой группе "побочные эффекты 3 степени или выше, продолжающиеся без улучшения или восстановления симптоматическим лечением" не были обнаружены у двух или более субъектов.
Кроме того, Фиг. 2 показывает количество дней, в течение которых можно было вводить соединение I и абиратерон в каждой дозовой группе. То есть, большее количество дней введения позволяет ожидать противоопухолевый эффект и также указывает на то, что доза представляет собой дозу, которую можно более безопасно вводить. Кроме того, указание "продолжается" означает, что испытание комбинации продолжалось когда было создано описание и т.п. настоящей заявки, и средние количества дней введения, рассчитанные для соответствующих дозовых групп в тот момент, составили 211 дней в дозовой группе 200 мг, 158 дней в дозовой группе 300 мг и 87 дней в дозовой группе 400 мг. Следовательно, во всех дозовых группах среднее количество дней введения превышало 50 дней, в частности, было продемонстрировано, что среднее количество дней введения в дозовых группах 200 мг и 300 мг превышало 100 дней.
Кроме того, Фиг. 3 показывает количество дней, в течение которых можно было вводить соединение I и абиратерон в каждой дозовой группе, на момент времени примерно через один год после того, как были получены результаты, показанные на Фиг. 2. То есть, большее количество дней введения позволяет ожидать противоопухолевый эффект и также указывает на то, что доза представляет собой дозу, которую можно более безопасно вводить. Кроме того, указание "продолжается" означает, что испытание комбинации продолжалось, когда было создано описание и т.п. настоящей заявки, и средние количества дней введения, рассчитанные для соответствующих дозовых групп в тот момент, составили 225 дней в дозовой группе 200 мг, 225 дней в дозовой группе 300 мг и 87 дней в дозовой группе 400 мг. Следовательно, во всех дозовых группах среднее количество дней введения превышало 50 дней, в частности, было продемонстрировано, что среднее количество дней введения в дозовых группах 200 мг и 300 мг превышало 200 дней.
[0052]
Приведенные выше результаты демонстрируют, что в каждой дозовой группе (200 мг, 300 мг и 400 мг), получавшей соединение I, подавление метастазов в кости у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной наблюдалось при введении в комбинации с ацетатным эфиром абиратерона, в частности, в дозовых группах 300 мг и 400 мг частота подавления была высокой. Кроме того, в дозовой группе 300 мг также был обнаружен эффект достижения BSI значения, равного 0. Кроме того, в каждой дозовой группе побочные эффекты были приемлемыми. Также было продемонстрировано, что можно продолжать комбинированное введение в каждой дозовой группе, в частности, результаты определения среднего количества дней введения в дозовых группах 200 мг и 300 мг продемонстрировали, что можно ожидать противоопухолевого эффекта и безопасности.
Таким образом, было продемонстрировано, что комбинация соединения I и производного абиратерона может проявлять противоопухолевый эффект.
Claims (25)
1. Противоопухолевое средство, включающее соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, которая составляет в расчете на свободную форму соединения I, от 150 мг до 450 мг:
предназначенное для применения в комбинации с абиратероном или его производным для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, где производное абиратерона выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров кислот, алкиловых эфиров, карбонатов и карбаматов.
2. Противоопухолевое средство для применения по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой метансульфонатную соль.
3. Противоопухолевое средство для применения по п. 1 или 2, где абиратерон или его производное представляет собой абиратерона ацетат.
4. Противоопухолевое средство для применения по пп. 1-3, вводимое человеку.
5. Противоопухолевое средство для применения по любому из пп. 1-4, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в расчете на свободную форму соединения I.
6. Противоопухолевое средство для применения по любому из пп. 1-4, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве 300 мг в расчете на свободную форму соединения I.
7. Противоопухолевое средство для применения по любому из пп. 1-6, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 5 дней, и затем делают перерыв в применении препарата в течение 2 дней.
8. Применение соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, которая составляет в расчете на свободную форму соединения I, от 150 мг до 450 мг:
в качестве активного агента для усиления противоопухолевого эффекта абиратерона или его производного для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, где производное абиратерона выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров кислот, алкиловых эфиров, карбонатов и карбаматов.
9. Применение по п.8, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой метансульфонатную соль.
10. Применение по п.8 или 9, где абиратерон или его производное представляет собой ацетат абиратерона.
11. Применение по любому из пп.8-10, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в виде свободной формы соединение I.
12. Применение по любому из пп.8-11, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве 300 мг в виде свободной формы соединения I.
13. Применение по любому из пп.8-12, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении препарата в течение 2 дней.
14. Применение соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, которая составляет в расчете на свободную форму соединения I, от 150 мг до 450 мг:
в комбинации с абиратероном или его производным для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости, где производное абиратерона выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров кислот, алкиловых эфиров, карбонатов и карбаматов.
15. Применение по п.14, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль метансульфоната.
16. Применение по п.14 или 15, где абиратерон или его производное представляет собой ацетат абиратерона.
17. Применение по любому из пп.14-16, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве от 200 мг до 400 мг в виде свободной формы соединения I.
18. Применение по любому из пп.14-17, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день в количестве 300 мг в виде свободной формы соединения I.
19. Применение по любому из пп.14-18, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 5 дней, а затем делают перерыв в применении препарата в течение 2 дней.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-174221 | 2018-09-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021110680A RU2021110680A (ru) | 2022-10-20 |
| RU2806635C2 true RU2806635C2 (ru) | 2023-11-02 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589713C2 (ru) * | 2011-12-28 | 2016-07-10 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств |
| WO2016175305A1 (ja) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | アシルチオウレア化合物のメシル酸塩及びその結晶並びにそれらの製造方法 |
| CN106913538A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589713C2 (ru) * | 2011-12-28 | 2016-07-10 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств |
| WO2016175305A1 (ja) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | アシルチオウレア化合物のメシル酸塩及びその結晶並びにそれらの製造方法 |
| CN106913538A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FUJITA H et al. The novel VEGF receptor/MET-targeted kinase inhibitor TAS-115 has marked in vivo antitumor properties and a favorable tolerability profile. Mol Cancer Ther., 2013, 12(12):2685-96. * |
| MATSUBARA N et al. Phase I expansion cohort of TAS-115, a novel oral MET/VEGFR/FMS inhibitor, for castration-resistant prostate cancer patients (CRPC pts) with bone metastases. Annals of Oncology, 2017, vol. 28, no. Suppl. 5, page v274. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105873440B (zh) | 抑制tie2激酶的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途 | |
| AU2016256469B2 (en) | Methods for treating cancer | |
| KR101950044B1 (ko) | Ａｋｔ 억제제 화합물 및 베무라페닙의 조합물, 및 사용 방법 | |
| US20190060275A1 (en) | Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer | |
| US20200281949A1 (en) | Methods for treating castration-resistant and castration-sensitive prostate cancer | |
| CN101998851A (zh) | 吡铂和西妥昔单抗治疗结直肠癌的用途 | |
| JP2019516733A (ja) | Ｎｏｔｃｈ阻害剤とＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤との併用療法 | |
| TWI873485B (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案 | |
| KR20220143154A (ko) | 네라티닙을 이용한 유방암의 치료법 | |
| US20200281923A1 (en) | Use of parp inhibitor in treating chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer | |
| CA3002137A1 (en) | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression | |
| JP2023537595A (ja) | 併用治療 | |
| US20250262214A1 (en) | Intermittent dosing regimen for azenosertib in treating cancer | |
| RU2806635C2 (ru) | Комбинированная терапия, включающая соединение ацилтиомочевины и абиратерон | |
| AU2019344764B2 (en) | Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer | |
| JP7540946B2 (ja) | アシルチオウレア化合物とアビラテロンの併用療法 | |
| CN119997942A (zh) | 用于治疗癌症的化合物 | |
| RU2849370C1 (ru) | Способы и схемы дозирования, содержащие ингибитор cdk2 и ингибитор cdk4, для лечения рака | |
| RU2777519C2 (ru) | Применение ингибитора parp в лечении резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы | |
| WO2025228596A1 (en) | Combination of pm14 and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer | |
| NZ788180A (en) | Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors |