RU2849370C1

RU2849370C1 - Способы и схемы дозирования, содержащие ингибитор cdk2 и ингибитор cdk4, для лечения рака

Info

Publication number: RU2849370C1
Application number: RU2024114867A
Authority: RU
Inventors: Ларс АНДЕРС; Джерри ЛИ; Тунь Тунь ЛИНЬ; Тодд Ли Ванарсдейл; Пин ВЭЙ; Цзин Ян
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2021-12-02
Filing date: 2022-12-01
Publication date: 2025-10-24

Abstract

Группа изобретений относится к комбинированной терапии рака. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту: (a) количества соединения (А): (1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (PF-07104091) или его гидрата, (b) количества соединения (B): 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (PF-07220060) или его гидрата, где количества (a) и (b) вместе эффективны при лечении рака и где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка. Также раскрыта комбинация для лечения рака. Группа изобретений обеспечивает более высокую эффективность, чем лечение терапевтическими агентами по отдельности. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам и комбинированной терапии, применимым для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом. В частности, изобретение относится к способам и комбинациям, содержащим ингибитор циклинзависимой киназы 2 (CDK2), такой как (1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (далее PF-07104091) или его моногидрат в комбинации с селективным ингибитором циклинзависимой киназы 4 (CDK4), таким как 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (далее PF-07220060) или его фармацевтически приемлемая соль, где комбинация необязательно находится в дополнительной комбинации с дополнительным противораковым агентом, таким как агент эндокринной терапии. Настоящее изобретение также относится к соответствующим схемам дозирования, применениям и фармацевтическим композициям.

Описание известного уровня техники

Циклинзависимые - киназы (CDK) являются важными клеточными ферментами, которые выполняют важные функции в регуляции деления и пролиферации эукариотических клеток. Ингибиторы CDK могут быть полезны для лечения пролиферативных нарушений, включая рак.

Сверхэкспрессия CDK2 связана с аномальной регуляцией клеточного цикла. Комплекс циклин E/CDK2 играет важную роль в регуляции перехода G1/S, биосинтеза гистонов и дупликации центросом. Прогрессивное фосфорилирование ретинобластомы (RB) циклином D/Cdk4/6 и циклином E/Cdk2 высвобождает фактор транскрипции G1, E2F, и способствует входу в S-фазу. Активация циклина A/CDK2 во время ранней S-фазы способствует фосфорилированию эндогенных субстратов, которые обеспечивают репликацию ДНК и инактивацию E2F для завершения S-фазы. (Asghar et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146).

Циклин Е, регуляторный циклин CDK2, часто сверхэкспрессируется при раке. Амплификация или сверхэкспрессия циклина Е уже давно связана с плохими исходами при раке молочной железы. (Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). Сверхэкспрессия циклина E2 (CCNE2) связана с эндокринной резистентностью в клетках рака молочной железы, и ингибирование CDK2, как сообщается, восстанавливает чувствительность к тамоксифену или ингибиторам CDK4 в резистентных к тамоксифену и сверхэкспрессирующих CCNE2 клетках. (Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). Сообщается, что амплификация циклина Е также способствует резистентности к трастузумабу при раке молочной железы, положительном по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2+). (Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). Сообщалось также, что сверхэкспрессия циклина Е играет роль в базально-подобном и трижды отрицательном раке молочной железы (TNBC), а также воспалительном раке молочной железы. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911.)

Было обнаружено, что высокая экспрессия мРНК CCNE1 связана с относительной резистентностью к палбоциклибу, что указывает на роль ингибирования CDK2 в снижении или преодолении резистентности к ингибированию CDK4/6. (Turner et al., Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer, J. Clin. Oncol. (2019) 37:1169-1178). Амплификация или сверхэкспрессия циклина E1 (CCNE1) также связана с плохими исходами при раке яичников, желудка, эндометрия и других видах рака. (Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and АКТ Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874; Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67; Noske et al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805).

CDK4 и CDK6 являются важными регуляторами развития клеточного цикла в контрольной точке G1-S, которые контролируются циклинами D-типа и INK4 эндогенными ингибиторами CDK, такими как p16^INK4a (CDKN2A). Сообщалось, что нарушение регуляции пути циклин D-CDK4/6-INK4-ретинобластома (Rb) связано с развитием резистентности к эндокринной терапии.

Ингибирование CDK4/6 стало многообещающей стратегией терапии рака, особенно для лечения эндокринно-резистентного рака молочной железы (ВС). (Rani, A., et. al., Endocrine Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer-From Mechanism to Therapy. Front Endocrinol (Lausanne) 10:245, 2019).

Ингибиторы CDK4/6 (например, палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб) при дозировании в комбинации с эндокринной терапией значительно улучшают выживаемость без прогрессирования и/или общую выживаемость у пациентов с HR-положительным/HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы. (Spring, L.M., et. al., Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet, 395, 817-827, 2020). Однако ингибиторы CDK4/6 связаны с дозолимитирующей гематологической токсичностью, в первую очередь нейтропенией, и желудочно-кишечной токсичностью. Как и в случае с другими ингибиторами киназ, эффективность ингибиторов CDK4/6 может со временем ограничиваться развитием первичной или приобретенной резистентности.

Новые данные позволяют предположить, что циклин D3-CDK6 может быть связан с наблюдаемой гематологической токсичностью. (Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin- Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4): 493-504; Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060; Cooper et al. A unique function for cyclin D3 in early В cell development, (2006), Nat. Immunol. 5 (7): 489-497). CDK4 был идентифицирован как единственный онкогенный фактор во многих видах рака молочной железы. Соответственно, селективный ингибитор CDK4 может обеспечить улучшенный профиль безопасности или повышенную общую эффективность благодаря возможности более высоких и/или непрерывных дозировок по сравнению с двойными ингибиторами CDK4/6.

Соединение (1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (далее PF-07104091) представляет собой мощный и селективный ингибитор CDK2, имеющий структуру:

PF-07104091 (Pfizer Inc.) в настоящее время находится в клинической разработке для лечения некоторых видов рака. Получение PF-07104091 раскрыто в международной патентной публикации №WO 2020/157652 и в патенте США №11,014,911, содержание каждого из которых полностью включено сюда посредством ссылки. PF-07104091 также имеет название (1R,3S)-3-(3-(3-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-пиразол-5-ил)циклопентилизопропилкарбамат, созданное в ChemDraw 20.1.1.

Соединение 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (далее PF-07220060) представляет собой мощный и селективный ингибитор CDK4, имеющий структуру:

или его фармацевтически приемлемую соль.

PF-07220060 (Pfizer Inc.) в настоящее время находится в клинической разработке для лечения некоторых видов рака. Получение PF-07220060 раскрыто в международной патентной публикации №WO 2019/207463 и патенте США №10,766,884, содержание каждого из которых полностью включено сюда посредством ссылки. PF-07220060 также имеет название (3S,4R)-4-((5-хлор-4-(4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-изопропил-1Н-бензо[d])имидазол-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-3-ол, созданное в ChemDraw 20.1.1.

Сохраняется потребность в улучшенных терапиях для лечения рака. Считается, что комбинации, способы, схемы дозирования и применения, раскрытые в настоящем документе, имеют одно или несколько преимуществ, таких как более высокая эффективность, чем лечение любым терапевтическим агентом по отдельности; потенциал снижения межлекарственного взаимодействия; потенциал для улучшения схемы дозирования; потенциал для уменьшения побочных эффектов; потенциал преодоления механизмов резистентности и тому подобное.

СУШНОСЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам, комбинациям, схемам дозирования, применениям и фармацевтическим композициям для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, содержащим селективный ингибитор CDK2 Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и селективный ингибитор CDK4, такой как соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном аспекте, изобретение предлагает способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту: (а) количества соединения Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где:

R¹ представляет собой -L-(5-6-членный гетероарил) или -L-(фенил), где указанный 5-6-членный гетероарил или фенил необязательно замещен одним-тремя R³;

R² представляет собой С₁-С₆ алкил или С₃-С₇ циклоалкил, где указанный С₃-С₇ циклоалкил необязательно замещен C₁-C₄ алкилом;

L представляет собой связь или метилен; и

каждый R³ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил, C₁-C₄алкокси или SO₂-C₁-C₄ алкил, где каждый C₁-C₄ алкил необязательно замещен F, ОН или C₁-C₄ алкокси; и

(b) количества селективного ингибитора циклинзависимой киназы 4 (CDK4);

где количества (а) и (b) вместе эффективны при лечении рака.

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, изобретение предлагает способ, дополнительно включающий введение субъекту: (с) количества дополнительного противоракового агента; где количества (а), (b) и (с) вместе эффективны при лечении рака.

В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию, содержащую:

(а) соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

R¹ представляет собой -L- (5-6-членный гетероарил) или -L-(фенил), где указанный 5-6-членный гетероарил или фенил необязательно замещен одним-тремя R³;

L представляет собой связь или метилен; и

(b) селективный ингибитор циклинзависимой киназы 4 (CDK4);

где комбинация (а) и (b) эффективна при лечении рака.

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, комбинация дополнительно содержит (с) дополнительный противораковый агент; где комбинация (а), (b) и (с) эффективна при лечении рака.

В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию для применения при лечении рака, содержащую:

(a) соединение Формулы (I):

R¹ представляет собой -L-(5-6-членный гетероарил) или -L-(фенил), где указанный 5-6-членный гетероарил или фенил необязательно замещен одним-тремя R⁵;

R² представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₇ циклоалкил, где указанный С₃-С₇ циклоалкил необязательно замещен C₁-C₄ алкилом;

L представляет собой связь или метилен; и

(b) селективный ингибитор циклинзависимой киназы 4 (CDK4).

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, комбинация для применения дополнительно содержит (с) дополнительный противораковый агент.

В другом аспекте, изобретение предлагает использование комбинации, содержащей:

(а) соединение Формулы (I):

L представляет собой связь или метилен; и

где применение комбинации эффективно при лечении рака.

В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, комбинация дополнительно содержит (с) дополнительный противораковый агент, где применение комбинации (а), (b) и (с) эффективно при лечении рака.

В предпочтительных вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой {1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (PF-07104091), мощный ингибитор CDK2, имеющий структуру:

или его моногидрат.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления каждого из описанных здесь способов, комбинаций и применений, соединение Формулы (I) представляет собой моногидрат PF-07104091.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, комбинация соединения Формулы (I) и селективного ингибитора CDK4 является синергичной. В некоторых вариантах осуществления способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, комбинация соединения Формулы (I), ингибитора CDK4 и дополнительного противоракового агента является синергичной.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, селективный ингибитор CDK4 представляет собой соединение Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁵ представляет собой Н, С₁-С₅ алкил, С₁-С₅ фторалкил или С₃-С₈ циклоалкил, где каждый из указанных С₁-С₅ алкилов и С₁-С₅фторалкилов необязательно замещен R⁸ и каждый из указанных С₃-С₈циклоалкилов необязательно замещен R⁹;

R⁶ представляет собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ фторалкил, где каждый из указанных C₁-C₄ алкилов и C₁-C₄ фторалкилов необязательно замещен R⁸;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R⁸ независимо представляет собой ОН, C₁-C₄ алкокси или NR¹⁰R¹¹;

каждый R⁹ независимо представляет собой F, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄алкокси или NR¹⁰R¹¹; и

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или С₁-С₂алкил.

В предпочтительных вариантах осуществления, соединение Формулы (II) представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-треопентит (PF-07220060), мощный и селективный ингибитор CDK4, имеющий структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В предпочтительных вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой PF-07104091 или его фармацевтически приемлемый сольват, и соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль. В особенно предпочтительных вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой моногидрат PF-07104091, и соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, изобретение дополнительно включает один или несколько дополнительных противораковых агентов. В предпочтительных вариантах осуществления, рак представляет собой рак молочной железы (включая HR+/HER2- рак молочной железы), и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент. В некоторых таких вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, селективный биодеструктор эстрогеновых рецепторов (SERD) или селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM). В предпочтительных вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Варианты осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, могут быть объединены с одним или несколькими другими вариантами осуществления при условии, что такие варианты осуществления не противоречат друг другу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее раскрытие можно легче понять, обратившись к следующему подробному описанию предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него Примеров. Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если в настоящем документе специально не указано иное, используемой в настоящем документе терминологии следует придавать ее традиционное значение, известное в соответствующей области техники.

Е1. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту:

(a) количества соединения Формулы (I):

L представляет собой связь или метилен; и

(b) количества соединения Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁵ представляет собой Н, С₁-С₅ алкил, C₁-C₅ фторалкил или С₃-С₈ циклоалкил, где каждый из указанных С₁-С₅ алкилов и С₁-С₅фторалкилов необязательно замещен R⁸ и каждый из указанных С₃-С₈циклоалкилов необязательно замещен R⁹;

R⁶ представляет собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ фторалкил, где каждый из указанных С₁-С₄ алкилов и C₁-C₄ фторалкилов необязательно замещен R⁸;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R⁹ независимо представляет собой F, С₁-С₄ алкил, C₁-C₄алкокси или NR¹⁰R¹¹; и

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄алкил;

Е2. Способ по варианту осуществления Е1, дополнительно включающий введение субъекту: (с) количества дополнительного противоракового агента; где количества (а), (b) и (с) вместе эффективны при лечении рака.

Е3. Способ по варианту осуществления Е1 или Е2, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

Е4. Способ по варианту осуществления Е2 или Е3, где рак представляет собой рак молочной железы, положительный по гормональному рецептору (HR+), и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного биодеструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

Е5. Способ по варианту осуществления Е4, где эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Е6. Способ по любому из вариантов осуществления Е1-Е3, где рак представляет собой рак легких.

Е7. Способ по варианту осуществления Е6, где рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC).

Е8. Способ по варианту осуществления Е7, где SCLC характеризуется потерей функции ретинобластомы (RB).

Е9. Способ по варианту осуществления Е6, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC).

Е10. Способ по варианту осуществления Е9, где NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному легких (LUSC) или аденокарциному легких (LUAD).

Е11. Способ по варианту осуществления Е10, где NSCLC представляет собой аденокарциному легких, вызванную KRAS (LUAD).

Е12. Способ по любому из вариантов осуществления Е1-Е11, где соединение Формулы (I) представляет собой моногидрат (1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамата (PF-07104091).

Е13. Способ по варианту осуществления Е12, где количество PF-07104091 составляет от примерно 75 мг до примерно 500 мг BID.

Е14. Способ по варианту осуществления Е13, где количество PF-07104091 составляет примерно 75 мг BID, примерно 150 мг BID или примерно 225 мг BID.

Е15. Способ по варианту осуществления Е12, где количество PF-07104091 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг BID.

Е16. Способ по варианту осуществления Е15, где количество PF-07104091 составляет от примерно 150 мг до примерно 300 мг BID.

Е17. Способ по варианту осуществления Е15 или Е16, где количество PF-07104091 составляет примерно 150 мг BID, примерно 225 мг BID или примерно 300 мг BID.

Е18. Способ согласно любому из вариантов осуществления Е1-Е17, где соединение Формулы (II) представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (PF-07220060) или его фармацевтически приемлемую соль.

Е19. Способ по варианту осуществления Е18, где количество PF-07220060 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг BID.

Е20. Способ по варианту осуществления Е19, где количество PF-07220060 составляет от примерно 300 мг до примерно 500 мг BID.

Е21. Способ по варианту осуществления Е20, где количество PF-07220060 составляет примерно 100 мг BID, примерно 200 мг BID или примерно 300 мг BID.

Е22. Способ по варианту осуществления Е19 или Е20, где количество PF-07220060 составляет примерно 300 мг BID или примерно 400 мг BID.

Е23. Комбинация, содержащая:

(a) соединение Формулы (I):

L представляет собой связь или метилен; и

(b) соединение Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль, где: R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁵ представляет собой Н, С₁-С₅ алкил, C₁-C₅ фторалкил или С₃-С₈ циклоалкил, где каждый из указанных C₁-C₅ алкилов и С₁-С₅фторалкилов необязательно замещен R⁸ и каждый из указанных С₃-С₈циклоалкилов необязательно замещен R⁹;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R независимо представляет собой ОН, C₁-C₄ алкокси или NR¹⁰R¹¹;

Е24. Комбинация по варианту осуществления Е23, дополнительно содержащая (с) дополнительный противораковый агент; где комбинация (а), (b) и (с) эффективна при лечении рака.

Е25. Комбинация по варианту осуществления Е23 или Е24, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

Е26. Комбинация по варианту осуществления Е24 или Е25, где рак представляет собой рак молочной железы положительный по гормональному рецептору (HR+), и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогенового рецептора (SERM) и селективного биодеструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

Е27. Комбинация по варианту осуществления Е26, где эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Е28. Комбинация по любому из вариантов осуществления Е23-Е25, где рак представляет собой рак легких.

Е29. Комбинация по варианту осуществления Е28, где рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC).

Е30. Комбинация по варианту осуществления Е29, где SCLC характеризуется потерей функции ретинобластомы (RB).

Е31. Комбинация по варианту осуществления Е28, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC).

Е32. Комбинация по варианту осуществления Е31, где NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному легких (LUSC) или аденокарциному легких (LUAD).

Е33. Комбинация по варианту осуществления Е32, где NSCLC представляет собой аденокарциному легких, вызванную KRAS (LUAD).

Е34. Комбинация по любому из вариантов осуществления Е23-Е33, где соединение Формулы (I) представляет собой (1R,35)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (PF-07104091) моногидрат.

Е35. Комбинация по варианту осуществления Е34, где количество PF-07104091 составляет от примерно 50 мг до примерно 250 мг BID.

Е36. Комбинация по варианту осуществления Е35, где количество PF-07104091 составляет от примерно 75 мг до примерно 150 мг BID.

Е37. Комбинация вариантов осуществления Е35 или Е36, где количество PF-07104091 составляет примерно 75 мг BID, примерно 100 мг BID, примерно 125 мг BID или примерно 150 мг BID.

Е38. Комбинация по варианту осуществления Е35, где количество PF-07104091 составляет примерно 75 мг BID, примерно 150 мг BID или примерно 225 мг BID.

Е39. Комбинация любого из вариантов осуществления Е23-Е38, где соединение Формулы (II) представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (PF-07220060) или его фармацевтически приемлемую соль.

Е40. Комбинация по варианту осуществления Е39, где количество PF-07220060 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг BID.

Е41. Комбинация по варианту осуществления Е40, где количество PF-07220060 составляет от примерно 300 мг до примерно 500 мг BID.

Е42. Комбинация по варианту осуществления Е40 или Е41, где количество PF-07220060 составляет примерно 300 мг BID или примерно 400 мг BID.

Е43. Способ по варианту осуществления Е40, где количество PF-07220060 составляет примерно 100 мг BID, примерно 200 мг BID или примерно 300 мг BID.

Е44. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту:

(a) количества PF-07104091; и

(b) количества PF-07220060 или его фармацевтически приемлемой соли;

Е45. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту:

(a) количества PF-07104091;

(b) количества PF-07220060, или его фармацевтически приемлемой соли; и

(c) количества дополнительного противоракового агента;

где количества (а), (b) и (с) вместе эффективны при лечении рака.

Е46. Способ по варианту осуществления Е44 или Е45, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

Е47. Способ по любому из вариантов осуществления Е44-Е46, где рак представляет собой рак молочной железы, положительный по рецептору гормона (HR+), отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-).

Е48. Способ по любому из вариантов осуществления Е45-Е47, где дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора ароматазы, SERM и SERD.

Е49. Способ по варианту осуществления Е48, где эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Е50. Способ согласно любому из вариантов осуществления Е44-Е46, где рак представляет собой рак легких.

Е51. Способ по варианту осуществления Е50, где рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC).

Е52. Способ по варианту осуществления Е51, где SCLC характеризуется потерей функции ретинобластомы (RB).

Е53. Способ по варианту осуществления Е50, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC).

Е54. Способ по варианту осуществления Е53, где NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному легких (LUSC) или аденокарциному легких (LUAD).

Е55. Способ по варианту осуществления Е54, где NSCLC представляет собой аденокарциному легких, вызванную KRAS (LUAD).

Е56. Способ по любому из вариантов осуществления Е44-Е55, где количество PF-07104091 составляет от примерно 50 мг до примерно 250 мг BID.

Е57. Способ по варианту осуществления Е56, где количество PF-07104091 составляет от примерно 75 мг до примерно 150 мг BID.

Е58. Способ по варианту осуществления Е56 или Е57, где количество PF-07104091 составляет примерно 75 мг BID, примерно 100 мг BID, примерно 125 мг BID или примерно 150 мг BID.

Е59. Способ по варианту осуществления Е56 или Е57, где количество PF-07104091 составляет примерно 75 мг BID, примерно 150 мг BID или примерно 225 мг BID.

Е60. Способ по любому из вариантов осуществления Е44-Е59, где соединение Формулы (II) представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентит (PF-07220060) или его фармацевтически приемлемую соль.

Е61. Способ по варианту осуществления Е60, где количество PF-07220060 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг BID.

Е62. Способ по варианту осуществления Е61, где количество PF-07220060 составляет от примерно 300 мг до примерно 500 мг BID.

Е63. Способ по варианту осуществления Е61, где количество PF-07220060 составляет примерно 100 мг BID, примерно 200 мг BID или примерно 300 мг BID.

Е64. Способ по варианту осуществления Е61 или Е62, где количество PF-07220060 составляет примерно 300 мг BID или примерно 400 мг BID.

Е65. Способ согласно любому из вариантов осуществления Е1-Е22, где рак представляет собой рак, резистентный к ингибитору CDK4/6.

Е66. Способ по варианту осуществления Е65, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.

Е67. Способ согласно любому из вариантов осуществления Е1-Е22, где субъекта ранее лечили ингибитором CDK4/6.

Е68. Способ по варианту осуществления Е67, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.

Определения:

Используемые в настоящем документе формы единственного числа «а», «an» и «the» включают ссылки на множественное число, если не указано иное. Например, заместитель «а» включает один или несколько заместителей.

Раскрытие, описанное в настоящем документе, может быть подходящим образом реализовано на практике в отсутствие какого-либо элемента(ов), конкретно не раскрытого в настоящем документе. Таким образом, например, в каждом случае в настоящем документе любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов.

Термин «примерно» означает наличие значения, находящегося в пределах принятого стандарта ошибки среднего, если его рассматривает специалист в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, термин «примерно» означает в пределах +10% от указанного значения. Например, дозу примерно 150 мг следует понимать как означающую, что доза может варьироваться от 135 мг до 165 мг.

Термины «рак», «раковый» или «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Как используется в настоящем документе, рак может относиться к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток, включая солидные опухоли, названные по типу клеток, которые их образуют, а также рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничены ими, саркомы и карциномы. Примеры рака крови включают, но не ограничены ими, лейкозы, лимфомы и миелому. Термин «рак» включает, но не ограничены ими, первичный рак, возникающий в определенном участке тела, метастатический рак, распространившийся из места, где он начался, на другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссия или второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у человека, в анамнезе которого уже был рак типа, отличающегося от последнего.

Используемый в настоящем документе термин «PF-07104091» может относиться к свободному основанию PF-07104091 и/или моногидрату PF-07104091. В предпочтительных вариантах осуществления, PF-07104091, как указано в настоящем документе, представляет собой моногидрат PF-07104091.

Используемый в настоящем документе термин «дозолимитирующая токсичность» (DLT) относится к дозе, например, PF-07104091 или другого агента, описанного в настоящем документе, которая является противопоказанием для дальнейшего увеличения дозировки.

Используемая в настоящем документе «максимально переносимая доза» (MTD) относится к самой высокой дозе PF-07104091 или другого агента, описанного в настоящем документе, которая не вызывает неприемлемых побочных эффектов или непереносимой токсичности. MTD оценивают с использованием mTPI на основе наблюдаемой степени DLT.

Термины «пациент» или «субъект» относятся к любому отдельному субъекту, для которого желательна терапия или который участвует в клиническом исследовании, эпидемиологическом исследовании или используется в качестве контроля, включая людей и ветеринарных пациентов-млекопитающих, например, домашних животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, собаки и кошки; не человекообразных приматов, таких как обезьяны; лабораторных животных, таких как крысы, мыши, морские свинки; и диких животных, содержащихся в неволе, таких как львы, тигры и подобные. В предпочтительных вариантах осуществления, субъектом является человек.

В некоторых вариантах осуществления субъектом является взрослый человек. В некоторых вариантах осуществления, взрослый субъект представляет собой женщину в любом состоянии менопаузы или мужчину. В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является женщина в постменопаузе или мужчина. В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является женщина в постменопаузе. В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является женщина в пременопаузе или в перименопаузе. В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является женщина в пременопаузе или в перименопаузе, получающая агонист гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH). В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является мужчина. В некоторых таких вариантах осуществления, субъектом является мужчина, получающий агонист LHRH. В некоторых вариантах осуществления, субъектом является ребенок в возрасте от рождения до 18 лет. В некоторых вариантах осуществления, субъектом является ребенок в возрасте от рождения до 15 лет, страдающий педиатрическим раком.

Для целей настоящего изобретения, полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, один или несколько из следующих: уменьшение пролиферации (или уничтожение) неопластических или раковых клеток; ингибирование метастазов или неопластических клеток; сокращение или уменьшение размера опухоли; ремиссия рака; уменьшение симптомов, возникающих в результате рака; повышение качества жизни больных раком; уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; задержка прогрессирования рака; лечение рака; преодоление одного или нескольких механизмов резистентности рака; и/или продление выживаемости пациентов с раком. Положительные терапевтические эффекты при раке можно измерить несколькими способами (см., например, W.A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009). Например, в отношении ингибирования роста опухоли (Т/С), согласно стандартам Национального института рака (NCI), Т/С менее или равное 42% представляет собой минимальный уровень противоопухолевой активности Т/С<10% считается высоким уровнем противоопухолевой активности, где Т/С (%)=средний объем леченной опухоли/средний объем контрольной опухоли × 100.

Терапевтический эффект способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, может быть определен со ссылкой на любой из следующих показателей: частичный ответ (PR), полный ответ (CR), выживаемость без прогрессирования (PFS), выживаемость без заболевания (DFS), продолжительность ответа (DoR), общая частота ответа (ORR) или общая выживаемость (OS). В некоторых вариантах осуществления, ответом на комбинацию, способ или применение, описанные в настоящем документе, является любой из PR, CR, PFS, DFS, DoR, ORR или OS, который оценивают с использованием критериев ответа RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J of Cancer, 2009; 45(2):228-47).

В некоторых вариантах осуществления, способы, комбинации и применения в настоящем документе относятся к неоадъювантной терапии, адъювантной терапии, терапии первой линии, терапии второй линии или терапии третьей линии или последующих линий. В каждом случае, как далее описано в настоящем документе, рак может быть локализованным, распространенным или метастатическим, и вмешательство может происходить в какой-либо точке континуума заболевания (т.е. на любой стадии рака).

Схема лечения для комбинации, способа или применения, которая эффективна для лечения рака у субъекта, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст и вес субъекта, и способность терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов, раскрытых в настоящем документе, может быть неэффективен для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен оказывать такой эффект на статистически значимом количестве субъектов, которое определяется любым статистическим критерием, известным в данной области техники, таким как t-критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, U-критерий по Манну и Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (Н-еритерий), критерий Джонкхира-Терпстрата и критерий Уилкона.

В настоящем документе, «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» для применения и/или для лечения субъекта относится к количеству, которое обеспечивает, в однократной или многократной дозе, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими агентами, лечением, протоколами или терапевтическими схемами, обнаруживаемый ответ любой продолжительности времени (временный, среднесрочный или долгосрочный), желаемый результат или объективную или субъективную пользу для субъекта в любой измеримой или обнаруживаемой степени или в течение любого периода времени (например, в течение часов, дней, месяцев, лет, в состоянии ремиссии или излечения). Такие количества обычно эффективны для облегчения заболевания или одного, нескольких или всех побочных эффектов/симптомов, последствий или осложнений заболевания в измеримой степени, хотя уменьшение или подавление прогрессирования или ухудшения заболевания или обеспечивание стабильности (т.е., отсутствие ухудшения) состояния заболевания, считается удовлетворительным исходом. Термин «терапевтически эффективное количество» также означает количество активного агента, эффективное для получения желаемого терапевтического эффекта при введении субъекту, например, для остановки роста или уменьшения раковой опухоли.

Эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес субъекта. При профилактическом применении, полезные или желаемые исходы могут включать устранение или снижение риска, уменьшение тяжести или отсрочку начала заболевания. Для терапевтического применения, полезные или желаемые исходы могут включать снижение заболеваемости или облегчение одного или нескольких симптомов заболевания, снижение дозы другого лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, повышение эффективности или безопасности другого лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, отсрочку время до прогрессирования заболевания или продление выживаемости.

Используемый в настоящем документе «цикл лечения» относится к периоду времени, включающему введение одного или нескольких агентов, с периодами отдыха между циклами лечения или без них. Цикл лечения может быть непрерывным, т.е. без периода отдыха между циклами лечения. Альтернативно, цикл лечения может быть прерывистым и включать период отдыха (т.е. период прерывания приема дозы на один или несколько дней или недель без лечения) между циклами лечения. В таких случаях, введение другого агента в период отдыха не должно мешать или наносить вред введению агента(ов), описанного(ых) в настоящем документе.

Например, 21-дневный или 28-дневный цикл лечения с 14 или 21 днями лечения соответственно, за которыми следует 7-дневный период отдыха (т.е. перерыв в лечении), является примером прерывистого цикла лечения. Циклы лечения, состоящие из 2 или 3 недель лечения и 1 недели перерыва в лечении, иногда называют 2/1-недельными или 3/1-недельными циклами лечения, соответственно. Альтернативно, прерывистый цикл лечения может включать 7-дневный цикл с 5 днями лечения и 2 днями перерыва в лечении.

Используемый в настоящем документе термин «улучшение» относится к любому уменьшению степени, тяжести, частоты и/или вероятности появления симптома или клинического признака, характерного для конкретного заболевания. «Симптом» относится к любому субъективному свидетельству заболевания или состояния субъекта.

Используемый в настоящем документе термин «лечить» или «лечение» рака и/или ассоциированного с раком заболевания означает введение моно- или комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением субъекту, пациенту или индивидууму, имеющему рак или с диагностированным раком, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, снижение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или снижение скорости метастазирования опухоли или роста опухоли, обращение вспять, облегчение, ингибирование прогрессирования или профилактика нарушения или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к действию лечения, как «лечение» определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта. Для целей настоящего описания, полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, один или несколько из следующих: уменьшение пролиферации (или разрушение) неопластических или раковых клеток; ингибирование метастазов или неопластических клеток; сокращение или уменьшение размера опухоли; ремиссия рака; уменьшение симптомов, возникающих в результате рака; повышение качества жизни больных раком; уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; задержка прогрессирования рака; лечение рака; преодоление одного или нескольких механизмов резистентности рака; и/или продление выживаемости пациентов с раком. Положительные терапевтические эффекты при раке можно измерить разными способами (см., например, W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)).

Термин «опухоль» применительно к субъекту с диагностированным или подозрением на наличие рака относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или тканевому образованию любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не содержит кист или участков с жидкостью. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкозы (раки крови) обычно не образуют солидных опухолей (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).

Используемые в настоящем документе термины «комбинация» или «комбинированная терапия» относятся к введению двух или нескольких терапевтических агентов комбинированной терапии либо в виде соединений, либо в форме фармацевтической композиции или лекарственного средства. Комбинированную терапию можно вводить последовательно, подряд или одновременно.

При назначении комбинированной терапии из двух или нескольких агентов, агенты можно вводить в одном и том же цикле лечения или с использованием разных циклов. В предпочтительных вариантах осуществления, PF-07104091 вводят непрерывно в течение 28-дневного цикла. В предпочтительных вариантах осуществления, PF-07220060 вводят непрерывно в течение 28-дневного цикла. Фулвестрант обычно вводят внутримышечно в 1, 15, 29 дни первого цикла лечения и в дальнейшем один раз в месяц. Летрозол обычно вводят непрерывно в течение 28-дневного цикла лечения.

Каждый терапевтический агент способов и комбинированной терапии, описанных в настоящем документе, можно вводить в виде соединения или в виде фармацевтической композиции (также называемой в настоящем документе лекарственным средством), которая содержит терапевтический агент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей согласно фармацевтической практике.

Термин «последовательный» или «последовательно» относится к введению каждого терапевтического агента комбинированной терапии, отдельно или в составе лекарственного средства, один за другим, где каждый терапевтический агент можно вводить в любом порядке. Последовательное введение может быть особенно полезным, когда терапевтические агенты в комбинированной терапии находятся в разных дозированных формах, например, один агент представляет собой таблетку, а другой агент представляет собой стерильную жидкость, и/или агенты вводят в соответствии с разными схемами дозирования, например, один агент вводят ежедневно, и второй агент вводят реже, например, еженедельно.

Термин «подряд» относится к введению каждого терапевтического агента в комбинированной терапии, отдельно или в виде отдельных лекарственных средств, где второй терапевтический агент вводят сразу после первого терапевтического агента, но эти терапевтические агенты можно вводить в любом порядке. В предпочтительном варианте осуществления, терапевтические агенты вводят подряд.

Термин «одновременное» относится к введению каждого терапевтического агента комбинированной терапии в одном и том же лекарственном средстве, например, в виде комбинации с фиксированной дозой, включающей два или несколько лекарственных средств в одной дозированной форме.

«Схема дозирования» относится к периоду введения одного или нескольких лекарственных средств, соединений или композиций, включающему один или несколько циклов лечения, где каждый цикл лечения может включать введение одного или нескольких агентов в разное время, с разной частотой или в разных количествах, с использованием одинаковых или разных путей введения. Повторение введения или схем дозирования или корректировка введения или схемы дозирования может проводиться по мере необходимости для достижения желаемого эффекта лечения.

«BID» или «bid» относится к введению лекарственного средства, соединения или композиции два раза в день.

«QD» или «qd» относится к введению лекарственного средства, соединения или композиции один раз в день.

«TID» или «tid» относится к введению лекарственного средства, соединения или композиции три раза в день.

Термин «аддитивный» означает, что результат комбинации двух или нескольких лекарственных средств, соединений или композиций не превышает сумму каждого лекарственного средства, соединения или композиции по отдельности.

Термин «синергия» или «синергический» означает, что результат комбинации двух или нескольких лекарственных средств, соединений или композиций превышает сумму каждого лекарственного средства, соединения или композиции по отдельности. Комбинации, обеспечивающие синергетический эффект, можно назвать синергетическими комбинациями.

«Синергическое количество» представляет собой количество двух или нескольких лекарственных средств, соединений или композиций в комбинации, которое приводит к синергическому эффекту. Синергетический эффект можно рассчитать, например, с использованием подходящих способов, таких как уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N.Н.G. and Scheiner, L.В., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp.Pathol. Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение медианного эффекта (Chou, Т. С.and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое уравнение, упомянутое выше, можно применить к экспериментальным данным для создания соответствующего графика, помогающего оценить эффекты комбинации лекарственных средств.

Соответствующие графики, связанные с упомянутыми выше уравнениями, представляют собой кривую концентрация-эффект, кривую изоболограммы и кривую комбинированного индекса, соответственно. Ma & Motsinger-Reif, Current Method for Quantifying Drug Synergism, Proteom. Bioinform (2019) 1 (2):43-48; Tang et al., What is Synergy? The Saariselka Agreement Revisited, Front Pharmacol. (2015) Article 181,6: 1-5.

Все ссылки в настоящем документе на ингибиторы CDK2 Формулы (I) или на ингибиторы CDK4 Формулы (II) включают (в той степени, в которой это химически осуществимо) ссылки на их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и комплексы, и на сольваты, гидраты и комплексы их фармацевтически приемлемых солей, и включают аморфные и полиморфные формы, стереоизомеры и их меченые изотопами версии.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Фраза «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», используемая в настоящем документе, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем документе. Например, соединения, имеющие основную природу, могут образовывать множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, выбраны из тех, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы. Примеры анионов, подходящих для моно- и ди-кислотно-аддитивных солей, включают, но не ограничены ими, ацетат, аспаратат, бензолсульфонат, бензоат, безилат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, деканоат, эдетат, эдислиат, эсталат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолат, гексаноат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, октаноат, олеат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат. Альтернативно, соединения, которые имеют кислотную природу, могут быть способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами, которые образуют нетоксичные основные соли. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничены ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимые соли присоединения аминов, такие как N-метилглюкамин- (меглумин), и низшие алканоламмониевые и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов. Примеры катионов, подходящих для таких солей, включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов и других катионов, включая алюминий, аргинин, бензатин, кальций, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этаноламин, этилендиамин, лизин, магний, гистидин, литий, меглумин, калий, прокаин, натрий, триэтиамин и цинк. Соли могут быть получены обычными методами. Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикальциевые соли. Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей известны специалистам в данной области техники. Терапевтические способы., комбинации,, применение Настоящее изобретение предлагает способы, комбинации и применения, включающие ингибитор CDK2, который представляет собой соединение Формулы (I):

R² представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₇ циклоалкил, где указанный С₃-С₇ циклоалкил необязательно замещен C₁-C₄ алкилом;

L представляет собой связь или метилен; и

каждый R³ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил, C₁-C₄алкокси или SO₂-C₁-C₄ алкил, где каждый C₁-C₄ алкил необязательно замещен F, ОН или C₁-C₄ алкокси.

В каждом приведенном в настоящем документе случае, ссылка на «соединение Формулы (I)» может быть заменена на «ингибитор CDK2 Формулы (I) ».

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способы, комбинации и применения, включающие селективный ингибитор CDK4, который представляет собой соединение Формулы (II):

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или C₁-C₂алкил.

L представляет собой связь или метилен; и

(b) количества соединения Формулы (II):

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или С₁-С₂алкил;

В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение субъекту (с) количества дополнительного противоракового агента; где количества (а), (b) и (с) вместе эффективны при лечении рака.

(а) соединение Формулы (I):

L представляет собой связь или метилен; и

каждый R³ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил, C₁-C₄алкокси или SO₂-C₁-C₄ алкил, где каждый C₁-C₄ алкил необязательно замещен F, ОН или С₁-С₄ алкокси; и (b) соединение Формулы (II):

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или C₁-C₂алкил;

В некоторых вариантах осуществления, комбинация дополнительно содержит (с) дополнительный противораковый агент; где комбинация (а), (b) и (с) эффективна при лечении рака.

В другом аспекте изобретение предлагает комбинацию для применения при лечении рака, содержащую:

(a) соединение Формулы (I):

L представляет собой связь или метилен; и

(b) соединение Формулы (II):

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁶ представляет собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ фторалкил, где

каждый из указанных C₁-C₄ алкилов и C₁-C₄ фторалкилов необязательно замещен R⁸;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

В некоторых вариантах осуществления, комбинация для применения дополнительно содержит (с) дополнительный противораковый агент.

(a) соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соли или сольвата, где:

L представляет собой связь или метилен; и

(b) соединение Формулы (II):

R⁴ представляет собой Н, F или Cl;

R⁷ представляет собой Н, F или Cl;

где применение комбинации (а) и (b) эффективно при лечении рака.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой (1R,3S)-3-[3-({[3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-ил]циклопентилпропан-2-илкарбамат (PF-07104091), имеющий структуру:

Понятно, что приведенная выше структурная формула PF-07104091 включает все таутомерные формы, которые могут сосуществовать и напрямую взаимопревращаться при соответствующих условиях. Например, в некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 имеет структуру:

В предпочтительных вариантах осуществления каждого из описанных способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (II) представляет собой 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-треопентит (PF-07220060), имеющий структуру:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту:

(a) количества моногидрата PF-07104091; и

(a) количества моногидрата PF-07104091;

(b) количества PF-07220060 или его фармацевтически приемлемой соли; и

(a) количества моногидрата PF-07104091; и

(b) количества селективного ингибитора CDK4;

где количества (а) и (и) вместе эффективны при лечении рака.

(a) количества моногидрата PF-07104091;

(b) количества селективного ингибитора CDK4; и

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль; где комбинация (а) и (b) эффективна при лечении рака.

(a) моногидрат PF-07104091;

(b) PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль; и дополнительный противораковый агент;

где комбинация (а), (b) и (с) эффективна при лечении рака. В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию, содержащую:

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) селективный ингибитор CDK4;

где комбинация (а) и (b) эффективна при лечении рака. В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию, содержащую:

(a) моногидрат PF-07104091;

(b) селективный ингибитор CDK4; и

(c) дополнительный противораковый агент;

где комбинация (а), (b) и (с) эффективна при лечении рака. В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию для применения при лечении рака, содержащую:

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль.

(a) моногидрат PF-07104091;

(b) PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль; и

(c) дополнительный противораковый агент.

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) селективный ингибитор CDK4.

(a) моногидрат PF-07104091;

(b) селективный ингибитор CDK4; и

(c) дополнительный противораковый агент.

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль;

(a) моногидрат PF-07104091;

(c) дополнительный противораковый агент;

где использование комбинации (а), (b) и (с) эффективно при лечении рака.

(a) моногидрат PF-07104091; и

(b) селективный ингибитор CDK4;

где использование комбинации (а) и (b) эффективно при лечении рака.

(a) моногидрат PF-07104091;

(b) селективный ингибитор CDK4; и

(c) дополнительный противораковый агент.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких (включая немелкоклеточный рак легкого, NSCLC, и мелкоклеточный рак легкого, SCLC), рака печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, НСС), рака почки (включая почечно-клеточную карциному, RCC), рака мочевого пузыря (включая уротелиальные карциномы, такие как уротелиальная карцинома верхних мочевых путей, UUTUC), рака яичников (включая эпителиальный рак яичников, ЕОС), рака брюшины (включая первичный рак брюшины, РРС), рака фаллопиевых труб, рака шейки матки, рака матки (включая рак эндометрия), рака поджелудочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака пищевода, рака головы и рак шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи (SCCHN), рак щитовидной железы и рак слюнных желез), рака яичек, рака надпочечников, рака кожи (включая базальноклеточную карциному и меланому), рака головного мозга (включая астроцитому, менингиому и глиобластому), саркомы (включая остеосаркому и липосаркому) и лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, MCL).

В некоторых таких вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака матки, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина Е1 (CCNE1) и/или циклина Е2 (CCNE2). В некоторых таких вариантах осуществления, рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1).

Примеры рака с преобладанием циклина Е включают, но не ограничены ими, рак яичников, рак молочной железы, рак печени, рак желудка, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак матки, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого. (NSCLC), рак толстой кишки, рак предстательной железы или рак поджелудочной железы.

Пен предрасположенности к ретинобластоме (RB1) был первым геном-супрессором опухоли, который был определен молекулярно. Продукт гена ретинобластомы, RB, часто мутирует или удаляется при ретинобластоме и остеосаркоме, а также мутирует или удаляется с различной частотой при других типах опухолей, таких как рак предстательной железы (включая нейроэндокринную карциному предстательной железы), рак молочной железы (включая трижды отрицательный рак молочной железы, TNBC), рак легких (включая мелкоклеточный рак легких, SCLC, и немелкоклеточный рак легких, NSCLC), рак печени, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, глиобластома и лимфома. При раке человека, функция RB может быть нарушена посредством нейтрализации связывающим белком (например, белком Е7 вируса папилломы человека при карциноме шейки матки; Ishiji, Т, 2000[0021], J Dermatol., 27: 73-86) или нарушения регуляция путей, в конечном итоге ответственных за его фосфорилирование.

Под «путем RB» подразумевается весь путь молекулярной передачи сигналов, который включает белок ретинобластомы (RB) и другие белки/семейства белков в этом пути, включая, но не ограничиваясь ими, CDK, E2f, атипичную протеинкиназу С и Skp2. Инактивация пути RB часто является результатом нарушения p16INK4a, циклина D1 и CDK4.

Термины «RB+», «RB плюс», «RB-профицитный» или «RB-положительный» могут использоваться для описания клеток, экспрессирующих обнаруживаемые количества функционального RB белка. RB-положительный включает RB белок дикого типа и не мутантный. Под RB дикого типа (RB-WT) обычно понимают ту форму RB белка, которая обычно присутствует в соответствующей популяции и которая имеет функцию, которая в настоящее время приписана этому белку. RB-положительными могут быть клетки, которые содержат функциональный ген RB. Клетки, которые являются RB-положительными, также могут быть клетками, которые могут кодировать обнаруживаемую функцию белка RB.

Термины «RB-», «RB минус», «RB-дефицитный» или «RB-отрицательный» описывают несколько типов клеток, в которых функция RB нарушена, включая клетки, которые не производят обнаруживаемых количеств функционального RB белка. Клетки, которые являются RB-отрицательными, могут представлять собой клетки, которые не содержат функциональный ген RB. Клетки, которые являются RB-отрицательными, также могут быть клетками, которые могут кодировать RB белок, но в которых этот белок не функционирует должным образом.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов и применений, описанных в настоящем документе, рак характеризуется как ретинобластома дикого типа (RB-WT). В некоторых вариантах осуществления каждого из способов и применений, описанных в настоящем документе, рак характеризуется как RB-положительный или RB-профицитный. Такие RB-положительные или RB-профицитные виды рака содержат по меньшей мере некоторые функциональные гены ретинобластомы. В некоторых вариантах осуществления, такие RB-WT, RB-положительные или RB-профицитные виды рака характеризуются как RB1-WT, RB1-положительные или RBI-профицитные виды рака.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак характеризуется как RB-отрицательный или RB-дефицитный. Такие RB-отрицательные или RB-дефицитные виды рака могут характеризоваться мутациями с потерей функции, которые могут кодировать миссенс-мутации (т.е. кодировать неправильную аминокислоту) или нонсенс-мутации (т.е. кодировать стоп-кодон). Альтернативно, такие RB-отрицательные виды рака могут характеризоваться делецией всего или части гена ретинобластомы. В некоторых вариантах осуществления, такие RB-отрицательные или RB-дефицитные виды рака характеризуются как RBI-отрицательные или RBI-дефицитные.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой распространенный или метастатический рак.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак является трудно поддающимся лечению, т.е. рак вообще не отвечает на лечение терапевтическим агентом или классом (включая стандартный агент или класс) или первоначально отвечает но начинает снова расти за очень короткий период времени.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак является резистентным к терапевтическому агенту или классу (включая стандартный агент или класс). В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак характеризуется врожденной или приобретенной резистентностью к терапевтическому агенту или классу (включая стандартный агент или класс).

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят последовательно, подряд или одновременно. В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, PF-07104091 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводятся последовательно, подряд или одновременно. В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, PF-07104091 и селективный ингибитор CDK4 вводят последовательно, подряд или одновременно.

В предпочтительных вариантах осуществления способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления каждого из описанных в настоящем документе подтипов рака молочной железы, рак молочной железы является распространенным или метастатическим раком молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы является положительным по гормональному рецептору (HR+), т.е. рак молочной железы является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+) и/или положительным по прогестероновому рецептору (PR+). В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы является отрицательным по гормональному рецептору (HR-), т.е. рак молочной железы является отрицательным по эстрогеновому рецептору (ER-) и отрицательным по прогестероновому рецептору (PR-).

В некоторых вариантах осуществления, где рак представляет собой HR+ рак молочной железы, способы, комбинации и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают дополнительный противораковый агент, где дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент. В некоторых таких вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, SERD или SERM. В предпочтительных вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы является отрицательным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-). В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы является положительным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2+).

В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы связан с геном BRCA1 или BRCA2.

В предпочтительных вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой HR+/HER2- рак молочной железы. В некоторых таких вариантах осуществления, HR+/HER2- рак молочной железы является резистентным к лечению ингибитором CDK4/6 или прогрессирует при лечении ингибитором CDK4/6. В некоторых таких вариантах осуществления, HR+/HER2- рак молочной железы является резистентным к лечению ингибитором CDK4/6, таким как палбоциклиб или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления, HR+/HER2- рак молочной железы характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) и/или циклина Е2 (CCNE2). В некоторых вариантах осуществления, HR+/HER2- рак молочной железы характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1). В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеизложенных, HR+/HER2- рак молочной железы представляет собой распространенный или метастатический HR+/HER2- рак молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой HR+/HER2+ рак молочной железы. В других вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой HR-/HER2+ рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, где рак молочной железы является HER2+, способы, комбинации и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают дополнительный противораковый агент, где дополнительный противораковый агент представляет собой агент, таргетирующий HER2 (например, трастузумаб эмтанзин, фам-трастузумаб дерукстекан, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб или тукатиниб) или агент, таргетирующий молекулярный путь PI3K/AKT (например, ипатасертиб).

В других вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой трижды отрицательный рак молочной железы (TNBC), т.е. рак молочной железы является ER-, PR- и HER2-. В некоторых вариантах осуществления, TNBC трудно поддается лечению или является резистентным к лечению ингибитором CDK4/6, таким как палбоциклиб или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления, TNBC характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) и/или циклина Е2 (CCNE2). В некоторых таких вариантах осуществления, TNBC характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1). В некоторых вариантах осуществления, TNBC представляет собой распространенный или метастатический TNBC.

В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеизложенных, рак молочной железы трудно поддается лечению одним или несколькими агентами стандарта лечения. В некоторых вариантах осуществления каждого из вышеизложенных, рак молочной железы является резистентным к лечению одним или несколькими агентами стандарта лечения.

В некоторых таких вариантах осуществления, рак молочной железы трудно поддается лечению или является резистентным к лечению эндокринными терапевтическими агентами, такими как ингибиторы ароматазы, SERD или SERM. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы трудно поддается лечению или является резистентным к лечению ингибитором CDK4/6 или прогрессирует на нем. В других вариантах осуществления, рак молочной железы трудно поддается лечению или является резистентным к лечению противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, такими как агенты платины, таксаны, антрациклины или антиметаболиты, или прогрессирует на них.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой рак легких. В некоторых таких вариантах осуществления, рак легких представляет собой распространенный или метастатический рак легких.

В некоторых таких вариантах осуществления, рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC). В некоторых таких вариантах осуществления, SCLC характеризуется потерей функции ретинобластомы (RB). В некоторых таких вариантах осуществления, SCLC представляет собой распространенный или метастатический SCLC. В некоторых таких вариантах осуществления, SCLC представляет собой распространенный или метастатический SCLC, характеризующийся потерей функции ретинобластомы (RB).

В некоторых вариантах осуществления способов и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой SCLC. В некоторых таких вариантах осуществления, SCLC является Rb-отрицательным или Rb-дефицитным.

В некоторых вариантах осуществления способов и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой NSCLC. В некоторых таких вариантах осуществления, NSCLC характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) и/или циклина Е2 (CCNE2). В некоторых вариантах осуществления, NSCLC характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина Е1 (CCNE1). В некоторых таких вариантах осуществления, NSCLC представляет собой распространенный или метастатический NSCLC. В некоторых таких вариантах осуществления, NSCLC представляет собой распространенный или метастатический NSCLC, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией циклина Е1 (CCNE1). В других вариантах осуществления, NSCLC представляет собой плоскоклеточную карциному легких (LUSC) или аденокарциному легких (LUAD). В предпочтительном варианте осуществления, рак легких представляет собой LUAD. Онкогенные драйверы управляющие одним геном, аденокарциномы легких, включают, но не ограничены ими, EGFR, BRAF и KRAS. Примерно 25% аденокарцином легких управляются KRAS, которые могут включать сегменты, управляемые KRAS G12C и нe-G12C, такие как опухоли, управляемые G12A, G12D, G12V, G13D и L19F.

В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак легких, включая SCLC или NSCLC, и способы, комбинации и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают дополнительный противораковый агент.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой рак яичников, рак брюшины или рак фаллопиевых труб (FTC). В некоторых таких вариантах осуществления, рак яичников представляет собой эпителиальный рак яичников (ЕОС). В некоторых таких вариантах осуществления, рак брюшины представляет собой первичный карциноматоз брюшины (РРС). В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой эпителиальный рак яичников (ЕОС), первичный карциноматоз брюшины (РРС) или рак фаллопиевых труб (FTC). В некоторых вариантах осуществления, рак яичников является персистирующим, трудно поддающимся лечению или рецидивирующим раком яичников. В некоторых вариантах осуществления, рак яичников является резистентным к платине раком яичников. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой распространенный или метастатический рак яичников. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой распространенный или метастатический рак яичников, резистентный к платине. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой запущенный или метастатический ЕОС, РРС или FTC. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой резистентный к платине распространенный или метастатический ЕОС, РРС или FTC.

В некоторых вариантах осуществления, каждый из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, дополнительно включает дополнительный противораковый агент. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный противораковый агент является агентом стандарта лечения для данного типа рака. В некоторых вариантах осуществления, каждый из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, дополнительно включает дополнительный противораковый агент, где соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, соединение Формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль или сольват и дополнительный противораковый агент вводят последовательно, подряд или одновременно.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой рак молочной железы (включая HR+ или HR+/HER2- рак молочной железы), и способы, комбинации и применения дополнительно включают дополнительный противораковый агент. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент. В некоторых таких вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, SERD или SERM. В некоторых вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы. В некоторых таких вариантах осуществления, ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из летрозола, анастрозола и эксеместана. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, ингибитор ароматазы представляет собой летрозол. В некоторых вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой SERD. В некоторых таких вариантах осуществления, SERD выбран из группы, состоящей из фулвестранта, элацестранта (RAD-1901, Radius Health), SAR439859 (Sanofi), RG6171 (Roche), AZD9833 (AstraZeneca), AZD94 96 (AstraZeneca), ринтодестранта (G1 Therapeutics), ZN-c5 (Zentalis), LSZ102 (Novartis), D-0502 (Inventisbio), LY3484356 (Lilly) и SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, SERD представляет собой фулвестрант. В некоторых вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой SERM. В некоторых таких вариантах осуществления, SERM выбран из группы, состоящей из таыоксифена, ралоксифена, торемифена, лазофоксифена, базедоксифена и афиноксифена. В некоторых таких вариантах осуществления, SERM представляет собой тамоксифен или ралоксифен.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, рак представляет собой рак молочной железы (включая HR+ или HR+/HER2- рак молочной железы), и способы, комбинации и применения дополнительно включают дополнительный противораковый агент, где соединение Формулы (I) представляет собой PF-07104091, соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, где эндокринный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, SERD или SERM. В некоторых таких вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Фармацевтические композиции, лекарственные средства и наборы Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, лекарственным средствам и наборам, содержащим соединение Формулы (I):

R² представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₇ циклоалкил, где указанный C₃-C₇ циклоалкил необязательно замещен С₁-С₄ алкилом;

L представляет собой связь или метилен; и

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄алкокси или SO₂-С₁-С4 алкил, где каждый С₁-С₄ алкил необязательно замещен F, ОН или С₁-С₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, селективный ингибитор CDK4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный противораковый агент (например, эндокринный терапевтический агент).

В другом аспекте, изобретение предлагает первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где первую и вторую фармацевтические композиции вводят последовательно, подряд или одновременно. Некоторые варианты осуществления этого аспекта дополнительно включают третью фармацевтическую композицию, содержащую дополнительный противораковый агент (например, эндокринный терапевтический агент) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где первую, вторую и третью фармацевтические композиции вводят последовательно, подряд или одновременно.

В другом аспекте, изобретение предлагает комбинацию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и селективный ингибитор CDK4 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта.

В другом аспекте, изобретение предлагает использование комбинации, содержащей PF-07104091 или его фармацевтически приемлемый сольват, и PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов, комбинация дополнительно содержит дополнительный противораковый агент (например, эндокринный терапевтический агент) для использования при производстве лекарственного средства.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при производстве лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство адаптировано для применения в комбинации с соединением Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при производстве лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство адаптировано для применения в комбинации с соединением Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, и дополнительным противораковым агентом, например, эндокринным терапевтическим агентом.

В предпочтительных вариантах осуществления каждой из фармацевтических композиций, наборов и лекарственных средств, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой PF-07104091 или его моногидрат. В предпочтительных вариантах осуществления каждой из фармацевтических композиций, наборов и лекарственных средств, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления каждой из фармацевтических композиций, наборов и лекарственных средств, описанных в настоящем документе, соединение Формулы (I) представляет собой моногидрат PF-07104091 и соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060.

В другом аспекте, изобретение предлагает набор, включающий первый контейнер, второй контейнер и вкладыш в упаковку, где первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу соединения Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли; и вкладыш в упаковку содержит инструкции по лечению рака у субъекта с использованием лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления, набор дополнительно включает третий контейнер, где третий контейнер содержит по меньшей мере одну дозу дополнительного противоракового агента (например, эндокринного терапевтического агента); и вкладыш в упаковку содержит инструкции по лечению рака у субъекта с использованием лекарственных средств.

В вариантах осуществления фармацевтических композиций, лекарственных средств и наборов, содержащих дополнительный противораковый агент, дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, такой как ингибитор ароматазы, SERD или SERM. В некоторых таких вариантах осуществления, эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

Фармацевтические композиции, лекарственные средства и наборы, описанные в настоящем документе, могут быть полезны для лечения рака, описанного выше в отношении способов, комбинаций и применений, раскрытых в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции, лекарственные средства и наборы могут быть полезны для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы (включая HR+/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+ или TNBC), рака легких (включая SCLC или NSCLC), рака яичников (включая ЕОС), рака брюшины (включая РРС), рака фаллопиевых труб (включая FTC), рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

Дозированные формы и схемы лечения

Каждый терапевтический агент, включенный в комбинации, схемы дозирования, способы и применения, описанные в настоящем документе, можно вводить либо отдельно, либо в виде лекарственного средства (также называемого в настоящем документе фармацевтической композицией), которое включает терапевтический агент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей, в соответствии с фармацевтической практикой.

Используемые в настоящем документе термины «комбинация» или «комбинированная терапия» относятся к введению двух или нескольких терапевтических агентов комбинированной терапии либо в виде соединения, либо в форме фармацевтической композиции. Комбинированную терапию можно вводить последовательно, подряд или одновременно.

В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество PF-07104091 при ежедневном использовании в комбинации с PF-07220060 (т.е. общая суточная доза) составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 450 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 400 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 375 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 350 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 325 мг в день, от примерно 100 до примерно 300 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 275 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 250 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 225 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 200 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 175 мг в день, от примерно 100 мг до примерно 150 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 500 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 450 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 400 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 375 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 350 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 325 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 300 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 275 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 250 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 225 мг в день, от примерно 150 мг до примерно 200 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 500 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 450 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 400 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 375 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 350 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 325 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 300 мг в день, от примерно 200 мг до примерно 275 мг в день или от примерно 200 мг до примерно 250 мг в день.

В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество PF-07104091 при введении QD в комбинации с PF-07220060 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 450 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 400 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 375 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 350 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 325 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 300 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 275 мг QD от примерно 100 мг до примерно 250 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 225 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 200 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 175 мг QD, от примерно 100 мг до примерно 150 мг QD от примерно 150 мг до примерно 500 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 450 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 400 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 375 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 350 мг QD от примерно 150 мг до примерно 325 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 300 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 275 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 250 мг QD, от примерно 150 мг до примерно 225 мг QD от примерно 150 мг до примерно 200 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 500 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 450 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 400 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 375 мг QD от примерно 200 мг до примерно 350 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 325 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 300 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 275 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 250 мг QD.

В предпочтительных вариантах осуществления, эффективное количество PF-07104091 при введении BID в комбинации с PF-07220060 составляет от примерно 50 мг до примерно 250 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 225 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 200 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 175 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 150 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 125 мг BID, от примерно 50 мг до примерно 100 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 250 мг BID от примерно 75 мг до примерно 225 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 200 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 175 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 150 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 125 мг BID, от примерно 75 мг до примерно 100 мг BID, от примерно 100 мг до примерно 250 мг BID, от примерно 100 мг до примерно 225 мг BID, от примерно 100 мг до примерно 200 мг BID, от примерно 100 мг до примерно 175 мг BID, от примерно 100 мг до примерно 150 мг BID, или от примерно 100 мг до примерно 125 мг BID,

В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 при использовании в комбинации с PF-07220060 вводят в дозе примерно 100 мг в день, примерно 150 мг в день, примерно 200 мг в день, примерно 250 мг в день, примерно 300 мг в день, примерно 350 мг в день или примерно 400 мг в день.

В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 при использовании в комбинации с PF-07220060 вводят в дозе примерно 100 мг QD, примерно 150 мг QD, примерно 200 мг QD, примерно 250 мг QD, примерно 300 мг QD, примерно 350 мг QD или примерно 400 мг QD.

В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 при использовании в комбинации с PF-07220060 вводят в дозе примерно 50 мг BID, примерно 75 мг BID, примерно 100 мг BID, примерно 125 мг BID, примерно 150 мг BID, примерно 175 мг Дважды в день или примерно 200 мг BID.

В предпочтительных вариантах осуществления, PF-07104091 вводят по схеме два раза в день (BID). В предпочтительных вариантах осуществления, эффективное количество PF-07104091 при использовании в комбинации с PF-07220060 составляет примерно 75 мг BID, примерно 100 мг BID, примерно 125 мг BID или примерно 150 мг BID.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество PF-07220060 при использовании в комбинации с PF-07104091 составляет от примерно 200 мг до примерно 1000 мг в день (т.е. общая суточная доза), например, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 450 мг, от примерно 200 мг до примерно 400 мг, от примерно 200 мг до примерно 350 мг, от примерно 200 мг до примерно 300 мг, от примерно 400 мг до примерно 950 мг, от примерно 400 мг до примерно 900 мг, от примерно 400 мг до примерно 850 мг, от примерно 400 мг до примерно 800 мг, от примерно 500 мг до примерно 950 мг, от примерно 500 мг до примерно 900 мг, от примерно 500 мг до примерно 850 мг, от примерно 500 мг до примерно 800 мг, от примерно 600 мг до примерно 950 мг, от примерно 600 мг до примерно 900 мг, от примерно 600 мг до примерно 850 мг или от примерно 600 мг до примерно 800 мг в день.

В некоторых вариантах осуществления, PF-07220060 при использовании в комбинации с PF-07104091 вводят в дозах от примерно 200 мг до примерно 1000 мг один раз в день (QD), например, от примерно 200 мг до примерно 500 мг QD, от примерно от примерно 200 мг до примерно 450 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 400 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 350 мг QD, от примерно 200 мг до примерно 300 мг QD, от примерно 400 мг до примерно 950 мг QD, от примерно 400 мг до примерно 900 мг QD, от примерно 400 мг до примерно 850 мг QD, от примерно 400 мг до примерно 800 мг QD, от примерно 500 мг до примерно 950 мг QD, от примерно 500 мг до примерно 900 мг QD, от примерно 500 мг до примерно 850 мг QD, от примерно 500 мг до примерно 800 мг QD, от примерно 600 мг до примерно 950 мг QD, от примерно 600 мг до примерно 900 мг QD, от примерно 600 мг до примерно 850 мг QD или от примерно 600 мг до примерно 800 мг QD.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество PF-07220060 при использовании в комбинации с PF-07104091 составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг два раза в день (BID), например, от примерно 200 мг до примерно 500 мг BID, от примерно 250 мг до примерно 500 мг BID, от примерно 300 мг до примерно 500 мг BID, от примерно 350 мг до примерно 500 мг BID, от примерно 400 мг до примерно 500 мг BID, от примерно 200 мг до примерно 450 мг BID, от примерно 250 мг до примерно 450 мг BID, от примерно 300 мг до примерно 450 мг BID, от примерно 350 мг до примерно 450 мг BID, от примерно 400 мг до примерно 450 мг BID, от примерно 200 мг до примерно 400 мг BID, от примерно 250 мг до примерно 400 мг BID, от примерно 300 мг до примерно 400 мг BID или от примерно 350 мг до примерно 400 мг BID.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят PF-07220060 при использовании в комбинации с PF-07104091 в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг в день, например, в суточных дозах примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 700 мг, примерно 800 мг, примерно 900 мг или примерно 1000 мг.

В некоторых вариантах осуществления, PF-07220060 вводят в дозах примерно 200 мг QD, примерно 300 мг QD, примерно 400 мг QD, примерно 500 мг QD, примерно 600 мг QD, примерно 7 00 мг QD, примерно 800 мг QD, примерно 900 мг QD или примерно 1000 мг QD.

В предпочтительных вариантах осуществления, PF-07220060 при использовании в комбинации с PF-07104091 вводят в дозе примерно 100 мг BID, примерно 200 мг BID, примерно 300 мг BID, примерно 400 мг BID или примерно 500 мг BID.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят PF-07104091 и PF-07220060 в дозе любого из эффективных количеств, раскрытых в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 75 мг PF-07104091 BID и примерно 100 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 150 мг PF-07104091 BID и примерно 100 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 225 мг PF-07104091 BID и примерно 100 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 75 мг PF-07104091 BID и 200 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 150 мг PF-07104091 BID и примерно 200 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 225 мг BID PF-07104091 и примерно PF-07220060. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 75 мг PF-07104091 BID и примерно 300 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 150 мг PF-07104091 BID и примерно 300 мг PF-07220060 BID. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят примерно 225 мг PF-07104091 BID и примерно 300 мг PF-07220060 BID.

Вводимые количества PF-07104091 и PF-07220060 могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от веса, возраста, здоровья, пола или состояния здоровья субъекта. Специалист в данной области техники сможет определить подходящую дозу для субъекта на основании этого описания.

При назначении комбинированной терапии, включающей PF-07104091 и PF-07220060, агенты можно вводить в одном и том же цикле лечения или с использованием разных циклов лечения.

PF-07104091 и PF-07220060 можно вводить циклами лечения с периодами отдыха между циклами лечения или без них. Цикл лечения может иметь продолжительность примерно 7 дней, примерно 14 дней, примерно 21 день, примерно 28 дней, примерно 35 дней и так далее или любые промежуточные дни. Период отдыха может составлять один день или несколько дней (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней и так далее), одну неделю, несколько недель (например, 2 недели, 3 недели и так далее) или любые промежуточные дни (например, 1 неделя и 3 дня).

В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 вводят непрерывно без периода отдыха между циклами лечения (т.е. непрерывное лечение до его прекращения). В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 вводят в течение цикла лечения (например, примерно 28 дней) с периодом отдыха или без него. В некоторых вариантах осуществления, PF-07104091 вводят в течение примерно 28 дней с периодом отдыха примерно одна неделя. PF-07104091 можно вводить в течение по меньшей мере примерно 7 дней, примерно 14 дней, примерно 21 дня, примерно 28 дней, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 12 месяцев, примерно 24 месяцев и более. В предпочтительном варианте осуществления, PF-07104091 вводят непрерывно в течение 28-дневного цикла лечения без периода отдыха.

В некоторых вариантах осуществления, PF-07220060 вводят непрерывно без периода отдыха между циклами лечения (т.е. непрерывное лечение до его прекращения). В некоторых вариантах осуществления, PF-07220060 вводят в течение цикла лечения (например, примерно 28 дней) с периодом отдыха или без него. В некоторых вариантах осуществления, PF-07220060 вводят в течение примерно 28 дней с периодом отдыха примерно одна неделя. 07220060 можно вводить в течение по меньшей мере примерно 7 дней, примерно 14 дней, примерно 21 дня, примерно 28 дней, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 12 месяцев, примерно 24 месяцев и более. В предпочтительном варианте, 07220060 вводят непрерывно в течение 28-дневного цикла лечения без периода отдыха.

Фармацевтические композиции можно вводить с пищей или без нее.

Фармацевтические композиции можно вводить одним или несколькими способами, которые специалист в данной области техники считает подходящими, и в зависимости от дозированной формы. Фармацевтические композиции можно вводить с пищей или без нее. Составы лекарственных препаратов обсуждаются в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa. Другие примеры составов лекарственных средств можно найти в Liberman, НА и Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms., Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY. Если соединение вводят перорально, оно может быть составлено в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем, глидантом или эксципиентом.

Фармацевтические композиции могут находиться в одной или нескольких дозированных формах (например, капсуле, таблетке, порошке или жидкости).

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, комбинированную терапию вводят субъекту, который ранее не лечился, т.е. ранее не получал лечения.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, комбинированную терапию вводят субъекту, у которого не удалось достичь длительного ответа после предшествующей терапии биотерапевтическим или химиотерапевтическим агентом, т.е. который прошел лечение.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, комбинированная терапия может вводиться субъекту, которого ранее лечили химиотерапией, лучевой терапией и/или хирургической резекцией.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений комбинированной терапии, описанных в настоящем документе, субъекта ранее лечили ингибитором CDK4/6. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.

В некоторых вариантах осуществления каждого из способов, комбинаций и применений, описанных в настоящем документе, изобретение относится к неоадъювантной терапии, адъювантной терапии, терапии первой линии, терапии второй линии или терапии третьей линии или более поздней терапии, в каждом случае для лечения рака как описано в настоящем документе далее. В каждом из вышеизложенных вариантов осуществления, рак может быть локализованным, распространенным или метастатическим, и вмешательство может происходить в какой-либо точке континуума заболевания (т.е. на любой стадии рака).

Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, терапевтический агент комбинированной терапии, раскрытой в настоящем документе, может вводиться в виде одного болюса, в виде нескольких разделенных доз, вводимых с течением времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, как указано, в зависимости от требований терапевтической ситуации. Может быть особенно выгодно составить терапевтический агент в стандартной дозированной форме для простоты введения и единообразия дозировки. Стандартная дозированная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных дозированных форм может быть продиктована и напрямую зависеть от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих области составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.

В некоторых вариантах осуществления, эндокринным терапевтическим агентом является летрозол, который можно вводить перорально в дозе 2,5 мг в день. В некоторых вариантах осуществления, эндокринным терапевтическим агентом является фулвестрант, который можно вводить внутримышечно в виде одной или двух инъекций в дозе 250 мг или 500 мг, соответственно, в 1, 15, 29 дни первого месяца, а затем в дальнейшем один раз в месяц.

В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (I) и соединение Формулы (II) вводят по прерывистой схеме дозирования. В других вариантах осуществления, соединение Формулы (I) и соединение Формулы (II) вводят по непрерывной схеме дозирования.

В других вариантах осуществления, одно из соединения Формулы (I) и соединения Формулы (II) вводят по прерывистой схеме дозирования (например, по схеме 2/1 недели или 3/1 недели), и другое вводят по непрерывной схеме дозирования. В некоторых таких вариантах осуществления, соединение Формулы (I) вводят по прерывистой схеме дозирования, и соединение Формулы (II) вводят по непрерывной схеме дозирования. В других таких вариантах осуществления, соединение Формулы (I) вводят по непрерывной схеме дозирования, и соединение Формулы (II) вводят по прерывистой схеме дозирования.

В некоторых вариантах осуществления, раскрытых в настоящем документе, соединение Формулы (I) и соединение Формулы (II) дозируют в количествах, которые вместе эффективны при лечении рака.

В некоторых вариантах осуществления, раскрытых в настоящем документе, соединение Формулы (I) и соединение Формулы (II) дозируют в количествах, которые вместе являются синергическими.

В некоторых вариантах осуществления, раскрытых в настоящем документе, соединение Формулы (I) и соединение Формулы (II) дозируют в количествах, которые вместе являются аддитивными.

В предпочтительных вариантах осуществления каждого из вышеизложенных, соединение Формулы (I) представляет собой PF-07104091 или его моногидрат, и соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060 или его фармацевтически приемлемую соль. В особенно предпочтительных вариантах осуществления каждого из вышеизложенных, соединение Формулы (I) представляет собой моногидрат PF-07104091, и соединение Формулы (II) представляет собой PF-07220060.

Фармацевтические композиции и пути введения «Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или нескольких терапевтических агентов, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения организма и не отменяет биологическую активность и свойства активного соединения или терапевтического агента.

Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой обычный фармацевтический носитель или эксципиент.Выбор носителя и/или эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа дозированной формы.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции при желании могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие агенты, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, содержащееся в них активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями и, необязательно, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, раствора или суспензии, для парентеральной инъекции, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозиториев.

Типовые формы парентерального введения включают растворы или суспензии активного соединения в стерильном водном растворе, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании, такие дозированные формы могут быть соответствующим образом забуферены.

Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных дозированных формах, подходящих для однократного введения точных количеств.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки терапевтических агентов комбинированной терапии, раскрытой в настоящем документе, и способы их получения будут легко очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Терапевтические агенты комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что терапевтический агент попадает в желудочно-кишечный тракт, или можно применять буккальное или сублингвальное введение, при котором терапевтический агент попадает в кровоток непосредственно изо рта.

Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, пастилки (в том числе наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), капсулы, спреи и жидкие составы.

Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы можно использовать в качестве наполнителей мягких или твердых капсул и они обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также можно приготовить путем восстановления твердого вещества, например, из саше.

Терапевтические агенты комбинированной терапии, раскрытые в настоящем документе, также могут быть использованы в быстро растворяющихся и быстро распадающихся дозированных формах, таких как те, что описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang and Chen (2001), раскрытие которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Для таблетированных дозированных форм, терапевтический агент может составлять от 1% масс. до 80% масс. дозированной формы, чаще от 5% масс. до 60% масс. дозированной формы. Помимо активного агента, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель может составлять от 1% масс. до 25% масс., предпочтительно, от 5% масс. до 20% масс. дозированной формы.

Связующие агенты обычно используют для придания когезионных свойств таблетированному составу. Подходящие связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, лиофилизированный моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки также необязательно могут включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные вещества, если они присутствуют, обычно находятся в количествах от 0,2% масс. до 5% масс. таблетки, и глиданты обычно составляют от 0,2% масс. до 1% масс. таблетки.

Таблетки также обычно содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты обычно присутствуют в количествах от 0,25% масс. до 10% масс., предпочтительно, от 0,5% масс. до 3% масс. таблетки.

Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и агенты, маскирующие вкус.

Типовые таблетки могут содержать до примерно 80% масс.активного агента, от примерно 10% масс. до примерно 90% масс. связующего агента, от примерно 0% масс. до примерно 85% масс. разбавителя, от примерно 2% масс. до примерно 10% масс. разрыхлителя и от примерно 0,25% масс. до примерно 10% масс. смазывающего агента.

Смеси для таблеток могут быть спрессованы непосредственно или с помощью валика с получением таблеток. Смеси для таблеток или части смесей альтернативно могут быть подвергнуты мокрому, сухому гранулированию или гранулированию в расплаве, застыванию в расплаве или экструдированию перед таблетированием. Конечный состав может включать один или несколько слоев и может быть с покрытием или без покрытия; или инкапсулирован.

Состав таблеток подробно обсуждается в «Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1», by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х), раскрытие которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Твердые составы для перорального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение.

Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США №6,106,864. Подробности о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 2000/035298. Раскрытие этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Описанные в настоящем документе наборы могут особенно подходить для введения различных дозированных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы облегчить комплаентность, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен приспособлением для запоминания. Набор может дополнительно включать другие материалы, которые могут быть полезны при введении лекарственных средств, такие как разбавители, фильтры, пакеты и катетеры для внутривенного вливания, иглы и шприцы и подобные.

Дополнительные противораковые агенты

Способы, комбинации и применения, раскрытые в настоящем документе, могут дополнительно включать один или несколько дополнительных противораковых агентов, таких как агенты, препятствующие ангиогенезу, ингибиторы сигнальной трансдукции или противоопухолевые агенты, описанные ниже, где указанные количества вместе эффективны при лечении рака. В некоторых вариантах осуществления способов, комбинаций и применений, раскрытых в настоящем документе, дополнительные противораковые агенты могут включать агент паллиативной помощи. Дополнительные противораковые агенты могут включать низкомолекулярные терапевтические средства и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, терапевтические антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC), гетеробифункциональные биодеструкторы белков (например, химеры, таргетирующие протеолиз, или PROTAC) или антисмысловые молекулы.

В некоторых вариантах осуществления, способы, комбинации и применения, раскрытые в настоящем документе, дополнительно включают один или несколько дополнительных противораковых агентов, выбранных из следующих:

Агенты против ангиогенеза включают, например, ингибиторы VEGF, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE-2, ингибиторы PDGFR, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы PKCβ, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфа-v/бета-3), ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9).

Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы киназы (например, ингибиторы тирозинкиназ, серии/треониновых киназ или циклинзависимых киназ), ингибиторы протеасом, ингибиторы пути PI3K/AKT/mTOR, ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторы изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и IDH2), ингибиторы В-клеточной лимфомы 2 (BCL2), ингибиторы рецепторной киназы нейротрофина (NTRK), ингибиторы реаранжированных во время трансфекции (RET), ингибиторы Notch, ингибиторы PARP, ингибиторы пути Hedgehog и селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE).

Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают, но не ограничены ими: акалабрутиниб, афатиниб, алектиниб, алпелисиб, акситиниб, биниметиниб, бортезомиб, бозутиниб, бригатиниб, кабозантиниб, карфилзомиб, церитиниб, кобиметиниб, копанлисиб, кризотиниб, дабрафениб, дакомитиниб, дазатиниб, дувелисиб, эназидениб, энкорафениб, энтректиниб, эрлотиниб, гефитиниб, гилтеритиниб, гласдегиб, ибрутиниб, иделалисиб, иматиниб, ипатасертиб, ивосидениб, иксазомиб, лапатиниб, ларотректиниб, ленватиниб, лорлатиниб, мидостаурин, нератиниб, нилотиниб, нирапариб, олапариб, осимертиниб, пазопаниб, понатиниб, регорафениб, рукапариб, руксолитиниб, сонидегиб, сорафениб, сунитиниб, талазопариб, траметиниб, вандетаниб, вемурафениб, венетоклакс и висмодегиб или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Противоопухолевые агенты включают, например, алкилирующие агенты, координационные комплексы платины, цитотоксические антибиотики, антиметаболические агенты, модификаторы биологического ответа, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), гормональные агенты, моноклональные антитела, ингибиторы факторов роста, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, алкалоиды барвинка и различные агенты.

Алкилирующие агенты включают: алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа и трабектедин.

Координационные комплексы платины включают: карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин.

Цитотоксические антибиотики включают: блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и валрубицин.

Антиметаболиты включают: антифолаты, такие как метотрексат, пеметрексед, пралатрексат и триметрексат; аналоги пурина, такие как азатиоприн, кладрибин, флударабин, меркаптопурин и тиогуанин; и аналоги пиримидина, такие как азацитидин, капецитабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, фторурацил, гемцитабин и трифлуридин/типрацил.

Модификаторы биологического ответа включают: альдеслейкин (IL-2), денилейкин дифтитокс и интерферон гамма.

Ингибиторы гистондеацетилазы включают белиностат, панобиностат, ромидепсин и вориностат.

Эндокринные терапевтические средства (т.е. агенты гормональной терапии) включают антиандрогены, антиэстрогены, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и пептидные гормоны. Примеры антиэстрогенов включают: ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, анастрозол и эксеместан; SERD, такие как фулвестрант, элацестрант (RAD-1901, Radius Health/Menarini), амценестрант (SAR439859, Sanofi), гиредестрант (GDC9545, Roche), RG6171 (Roche), камизестрант (AZD9833, AstraZeneca), AZD9496 (AstraZeneca), ринтодестрант (G1 Therapeutics), ZN-c5

(Zentalis), LSZ102 (Novartis), D-0502 (Inventisbio), LY3484356 (Eli Lilly), SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine); и SERM, такие как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, лазофоксифен, базедоксифен, афимоксифен. Примеры аналогов GnRH включают: дегареликс, гозерелин, гистрелин, лейпролид и трипторелин. Примеры пептидных гормонов включают: ланреотид, октреотид и пасиреотид. Примеры антиандрогенов включают: абиратерон, апалутамид, бикалутамид, ципротерон, энзалутамид, флутамид и нилутамид, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Моноклональные антитела включают: алемтузумаб, атезолизумаб, авелумаб, бевацизумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, цемиплимаб, цетуксимаб, даратумумаб, динутуксимаб, дурвалумаб, элотузумаб, гемтузумаб, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, изумаб, моксетумомаб пасудотокс, нецитумумаб, ниволумаб, офатумумаб, оларатумаб, панитумумаб, пембролизумаб, пертузумаб, рамуцирумаб, ритуксимаб, тозитумомаб и трастузумаб.

Таксаны включают: кабазитаксел, доцетаксел, паклитаксел и состав наночастиц, стабилизированных паклитакселом альбумином.

Ингибиторы топоизомеразы включают: этопозид, иринотекан, тенипозид и топотекан.

Алкалоиды барвинка включают: винбластин, винкристин и винорелбин, и их фармацевтически приемлемые соли.

Разные противоопухолевые агенты включают в себя: аспарагиназу (пегаспаргазу), бексаротин, эрибулин, эверолимус, гидроксимочевину, иксабепилон, леналидомид, митотан, омацетаксин, помалидомид, таграксофусп, телеротистат, темсиролимус, талидомид и венетоклакс.

В некоторых вариантах осуществления, дополнительный противораковый агент выбран из группы, состоящей из: абиратерона ацетата; акалабрутиниба; адо-трастузумаба эмтанзина; афатиниба дималеата; афимоксифена; альдеслейкина; алектиниба; алемтузумаба; алпелисиба; амифостина; анастрозола; апалутамида; апрепитанта; триоксида мышьяка; аспарагиназы erwinia chrysanthemi; атезолизумаба; авапритиниба; авелумаба; аксикабтагена цилолеуцела; акситиниба; азацитидина; AZD9833 (AstraZeneca); AZD9496 (AstraZeneca); базедоксифена; белиностата; бендамустина гидрохлорида; бевацизумаба; бексаротена; бикалутамида; биниметиниба; блеомицина сульфата; блинатумомаба; бортезомиба; босутиниба; брентуксимаба ведотина; бригатиниба; кабазитаксела; кабозантиниб-s-малата; каласпаргаза пегола-mknl; капецитабина; каплацизумаба-yhdp; капматиниба гидрохлорида; карбоплатина; карфилзомиба; кармустина; цемиплимаба-rwlc; церитиниба; цетуксимаба; хлорамбуцила; цисплатина; кладрибина; клофарабина; кобиметиниба; копанлисиба гидрохлорида; кризотиниба; циклофосфамида; цитарабина; D-0502 (Inventisbio); дабрафениба мезилата; дакарбазина; дакомитиниба; дактиномицина; даратумумаба; даратумумаба и гиалуронидазы-fihj; дарбепоэтина альфа; даролутамида; дазатиниба; даунорубицина гидрохлорида; децитабина; дефибротида натрия; дегареликса; денилейкина дифтитокса; деносумаба; дексаметазона; дексразоксана гидрохлорида; динутуксимаба; доцетаксела; доксорубицина гидрохлорида; дурвалумаба; дувелисиба; эластеранта; элотузумаба; элтромбопага оламина; эмапалумаба-lzsg; энасидениба мезилата; энкорафениба; энфортумаба ведотина-ejfv; энтректиниба; энзалутамида; эпирубицина гидрохлорида; эпоэтина альфа; эрдафитиниба; эрибулина мезилата; эрлотиниба гидрохлорида; этопозида; этопозида фосфата; эверолимуса; эксеместана; фам-трастузумаба дерукстекана-nxki; федратиниба гидрохлорида; филграстима; флударабина фосфата; фторурацила; флутамида; фостаматиниба динатрия; фулвестранта; гефитиниба; гемцитабина гидрохлорида; гемтузумаба озогамицина; гилтеритиниба фумарата; глаздегиба малеата; глюкарпидазы; гозерелина ацетата; гранисетрона; гранисетрона гидрохлорида; гидроксимочевины; ибритумомаба тиуксетана; ибрутиниба; идарубицина гидрохлорида; идеалисиба; ифосфамида; иматиниба мезилата; имихимода; инотузумаба озогамицина; рекомбинантного интерферона альфа-2b; иобенгуана I-131; ипатасертиба; ипилимумаба; иринотекана гидрохлорида; изатуксимаба-irfc; ивосидениба; иксабепилона; иксазомиба цитрата; ланреотида ацетата; лапатиниба дитозилата; ларотректиниба сульфата; лазофоксифена; леналидомида; ленватиниба мезилата; летрозола; лейковорина кальция; лейпролида ацетата; ломустина; лорлатиниба; LSZ102 (Novartis); лурбинектедина; LY3484356 (Lilly); мегестрола ацетата; мелфалана; мелфалана гидрохлорида; меркаптопурина; метотрексата; мидостаурина; митомицина; митоксантрона гидрохлорида; могамулизумаба-kpkc; моксетумомаба пасудотокса-tdfk; нецитумумаба; неларабина; нератиниба малеата; нилотиниба; нилутамида; нирапариба тозилата моногидрата; ниволумаба; обинутузумаба; офатумумаба; олапариба; омацетаксина мепесукцината; ондансетрона гидрохлорида; осимертиниба мезилата; оксалиплатина; паклитаксела; состав наночастиц, стабилизированных паклитакселом и альбумином; палифермина; палоносетрона гидрохлорида; памидроната динатрия; панитумумаба; панобиностата; пазопаниба гидрохлорида; пегаспаргазы; пегфилграстима; пегинтерферона альфа-2b; пембролизумаба; пеметрекседа динатрия; пемигатиниба; пертузумаба; пексидартиниба гидрохлорида; плериксафора; полатузумаба ведотина-piiq; помалидомида; понатиниба гидрохлорида; пралатрексата; преднизолона; прокарбазина гидрохлорида; пропранолола гидрохлорида; дихлорида радия 223; ралоксифена гидрохлорида; рамуцирумаба; расбуриказы; равулизумаба-cwvz; рекомбинантного интерферона альфа-2b; регорафениба; RG6171 (Roche); ринтодестранта; рипретиниба; ритуксимаба; роллапитанта гидрохлорида; ромидепсина; ромиплостима; рукапариба камзилата; руксолитиниба фосфата; сацитузумаба говитекана-hziy; SAR439859 (Sanofi); селинексора; селперкатиниба; селуметиниба сульфата; SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine); силтуксимаба; сипулеуцела-т; сонидгиба; сорафениба тозилата; таграксофуспа-erzs; талазопариба тозилата; талимогена лагерпарепвека; тамоксифена цитрата; таземетостата гидробромида; темозоломида; темсиролимуса; талидомида; тиогуанина; тиотепа; тисагенлеклеицела; тоцилизумаба; топотекана гидрохлорида; торемифена; трабектедина; траметиниба; трастузумаба; трастузумаба и гиалуронидазы-oysk; трифлуридина и типирацила гидрохлорида; тукатиниба; уридина триацетата; валрубицина; вандетаниба; вемурафениба; венетоклакса; винбластина сульфата; винкристина сульфата; винорелбина тартрата; висмодегиба; вориностата; занубрутиниба; ziv-афлиберцепта; ZN-c5 (Zentalis); и золедроновой кислоты; или свободного основания, фармацевтически приемлемой соли или сольвата вышеперечисленных; или их комбинации.

Эти и другие аспекты станут очевидными из идей, содержащихся в настоящем документе.

PF-07104091 можно получить, как описано в патенте США №11,014,911.

PF-07220060 можно получить, как описано в патенте США №10,766,884.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются лишь иллюстрацией описания и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, поскольку эти примеры и другие их эквиваленты станут очевидными для специалистов в данной области техники в свете настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1. Ингибирование роста сфероидов

Линии клеток аденокарциномы легких (LUAD) NCI-H1792 и NCI-Н23 получают от АТСС и поддерживают в среде RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и пенициллина-стрептомицина в соответствии с рекомендациями АТСС. Клетки поддерживают во влажном инкубаторе при 37°С с 5% CO₂.

Сфероидные анализы проводят в 96-луночных планшетах со сверхнизким прикреплением (ULA-96U) от Nexcelom & Thermo Fisher Scientific. Двести (200) клеток NCI-H1792 или NCI-H23 распределяют по 200 мкл полной среды для выращивания на лунку (n=10-12 лунок на группу обработки) каждого планшета со сверхнизким прикреплением, чтобы обеспечить формирование одного сфероида на лунку с диаметром между 200 и 250 мкм перед началом лечения (количество посева клеток предварительно оптимизируют так, чтобы сформированные сфероиды обладали желаемым размером). Чтобы способствовать образованию сфероидов, распределенные клетки центрифугируют при 220 g в течение 6б минут в планшетах со сверхнизким прикреплением и дают возможность сформировать компактные сфероиды в течение 4 дней до начала лечения. После образования сфероидов, из каждой лунки отсасывают по 150 мкл среды, не нарушая сфероид, и добавляют свежую среду RPMI того же объема, содержащую соединения одного агента (палбоциклиб, PF-07220060, PF-07104091) или их выбранные комбинации). Конечные концентрации каждого соединения в лунках составляют: 30 нМ палбоциклиба; 300 нМ PF-07220060 или PF-07104091. ДМСО (0,01%) используют в качестве контроля носителем. ДМСО и все соединения разводят в клеточной среде. Среду и соединения пополняют дважды в неделю с 3- и 4-дневными интервалами. Пополнение осуществляют путем отсасывания 150 мкл среды на лунку, не нарушая сфероид, и затем добавления такого же объема предварительно смешанной среды/раствора соединения к сфероидам. Диаметр сфероидов определяют количественно сразу после каждой замены среды два раза в неделю (на каждый 3 или 4 день) на протяжении всего анализа.

Средние диаметры опухолевых сфероидов наносят на график в GraphPad Prism 8 и рассчитывают AUC. Исходный уровень AUC определяют по среднему диаметру опухолевого сфероида в 0 день в контрольном носителе (ДМСО). Ингибирование роста сфероидов, или SGI, рассчитывают следующим образом: SGI=(1-AUC обработки/AUC ДМСО) × 100%. SGI для всех групп лечения определяют в момент времени, когда сфероиды, обработанные носителем (ДМСО), достигают максимального диаметра (обычно близкого к 1 мм, но он может различаться в зависимости от клеточной линии); это соответствует последней временной точке, взятой для сфероидов, обработанных носителем (ДМСО). СОС рассчитывают на основе n=10-12 лунок на тестируемую группу.

Рост сфероидов многоклеточной опухоли аденокарциномы легкого (MCTS) контролируют с течением времени для оценки: (i) амплитуды ответа (SGI) и (ii) продолжительности ответа на ингибитор CDK4 PF-07220060 как в виде отдельного агента, так и в комбинации с ингибитором CDK2 PF-07104091.

Предполагается, что PF-07220060 и PF-07104091 обеспечивают более высокую переносимость клинического воздействия (из-за снижения дозолимитирующей токсичности), чем палбоциклиб у людей (средняя концентрация свободного вещества в плазме 30 нМ). Поэтому сфероиды обрабатывают 300 нМ PF-07220060 или PF-07104091 и сравнивают с палбоциклибом в клинически значимой концентрации 30 нМ. Обработка PF-07104091 повышает чувствительность сфероидов NCT-H1792 и NCI-H23 к PF-07220060, что указывает на то, что использование обоих агентов в комбинации увеличивает противоопухолевый эффект по сравнению с каждым соединением по отдельности. Более того, 300 нМ PF-07220060 плюс 300 нМ PF-07104091 демонстрируют превосходное ингибирование роста сфероидов по сравнению с 30 нМ палбоциклиба плюс 300 нМ PF-07104091. Данные представлены в Таблице 1.

Пример 2. Ингибирование пролиферации ER+клеток рака молочной железы человека с помощью PF-07104091 в комбинации с ингибитором CDK4 PF-07220060

Комбинированные эффекты PF-07104091 и PF-07220060 оценивают в анализе клеточной пролиферации с клеточными линиями MCF7 и T47D ВС. Каждое соединение демонстрирует мощное дозозависимое ингибирование роста одним агентом в обеих клеточных моделях.

Комбинации лекарственных средств анализируют с использованием принципа эквивалентности дозы и оценки объема Лоу. При моделировании синергии с использованием принципа эквивалентности дозы, оценка объема Лоу для комбинированных соединений должна быть выше, чем у контроля само-перекрещивания соединений, и оценка показателя аддитивности (CI) для комбинированных соединений должна быть меньше, чем у контроля само-перекрещивания соединений. Комбинации PF-07104091 с PF-07220060 демонстрируют благоприятные профили для этих двух показателей, объема Лоу и CI, по сравнению с контролем самоперекрещивания в линии клеток рака молочной железы MCF7 (Таблица 2) и линии клеток рака молочной железы T47D (Таблица 3). Изоболограммы, установленные на порог анти-пролиферации на уровне 7 0%, подтверждают синергический ответ. Судя по объемам Лоу, значениям CI и изоболограммам, в этих клеточных линиях наблюдается умеренная комбинированная синергия с самым высоким комбинаторным преимуществом, наблюдаемым в модели MCF7.

Пример 3. Противоопухолевая эффективность PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 в моделях опухолей рака молочной железы

Способы

Оценка эффективности in vivo и статистический анализ

Самкам мышей NSG (Jackson Lab) подкожно имплантируют фрагмент (размером от 27 мм³ до 64 мм³) в дорсальную область. Всем мышам в исследованиях T47D, НСС1428 и ST941PBR добавляют 8,5 мкг/мл воды с эстрадиолом (β-эстрадиол Sigma-Aldrich, кат. №E2758-5G) и дают без ограничений до конца исследования. Для исследований эффективности in vivo, объем опухоли и массу тела измеряют два раза в неделю. Объем опухоли рассчитывают по формуле [(Длина × Ширина × Ширина)/2)]. TGI рассчитывают как 100*(1-ΔТ/ΔС). ΔС(ΔТ) получают путем вычитания средней опухолевой нагрузки в группе носителя (леченной) в первый день лечения (0 день) из средней опухолевой нагрузки в группе носителя (леченной) в день оценки. Статистический анализ проводят с использованием ANCOVA, когда средний объем опухоли у мышей, получающих носитель, достигает предельного размера опухоли.

Оценка эффективности in vivo PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 или палбоциклибом на модели HR+/HER2- T47D рака молочной железы

Модель T47D создают путем имплантации фрагментов опухоли третьего пассажа мышам-реципиентам. Для установления мышей-доноров T47D, опухолевые клетки (5×10⁶ клеток/мышь с 50% матрицей базальной мембраны Cultrex®) подкожно имплантируют самкам мышей NSG. После достижения диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли затем трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Когда объем опухоли достигает диапазона 101 мм³-255 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=8 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PD-0332991 в дозе 10 мг/кг; 5) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг PF; 6) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс палбоциклиб в дозе 10 мг/кг. PF-07104091 (партия 016), PF-07220060 (партия 019) и PD-0332991 (партия GR08498) вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов). Все мыши получают лечение непрерывно до 41 дня. TGI оценивают на 41 день после первой дозы.

Оценка эффективности in vivo PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 или палбоциклибом на модели HR+/HER2- НСС1428 рака молочной железы.

Модель НСС1428 создают путем имплантации фрагментов опухоли 4 пассажа мышам-реципиентам. Для установления мышей-доноров НСС1428, опухолевые клетки (5x10⁶ клеток/мышь с 50% матрицей базальной мембраны Cultrex®) подкожно имплантируют самкам мышей NSG. После достижения диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли впоследствии трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Когда объем опухоли достигает диапазона от 100 мм³ до 272 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=10 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе м150 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PD-0332991 в дозе 10 мг/кг; 5) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг PF; 6) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс палбоциклиб в дозе 10 мг/кг.PF-07104091 (партия 016), PF-07220060 (партия 019) и PD-0332991 (партия GR08498) вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов). Все мыши получают лечение непрерывно до 42 дня. TGI оценивают на 42 день после первой дозы.

Установление in vivo резистентности к палбоциклибу, модель HR+/HER2- ВС PDX, ST941PBR

Модель резистентности к палбоциклибу ST941PBR получают от XENOSTART™ LLC, San Antonio, Texas. Создают собственную модель путем непрерывного лечения мышей с опухолью ST941PBR с применением PD-0332991 в дозе 50 мг/кг, п/о, QD плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг, п/к, дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Для размножения доноров для исследования TGI, опухоли трансплантируют мышам-реципиентам. Через неделю после повторной имплантации, мыши-реципиенты получают непрерывное лечение палбоциклибом плюс фулвестрантом (схема дозирования описана выше). После 1-2 серийных размножений in vivo с той же схемой лечения, резистентные опухоли размером от 700 до 800 мм повторно имплантируют для расширения исследования. Остальные фрагменты опухоли замораживают для дальнейшего использования.

Для подтверждения резистентности к лечению, мыши ST941PBR с опухолями (р12) получают палбоциклиб (50 мг/кг) плюс фулвестрант (10 мг/кг), используя ту же схему лечения, что описана выше.

Оценка эффективности in vivo PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 или палбоциклибом в модели ST941PBR PDX

Живых мышей-доноров создают путем имплантации фрагментов опухоли ST941PBR (p11). После достижения диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли затем трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Для поддержания резистентных клонов, мышей, несущих опухоль ST941PBR, лечат PD-0332991 в дозе 50 мг/кг п/о, QD, плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг п/к дважды в первую неделю, затем еженедельно в течение 10 недель. Лечение начинают через неделю после имплантации до дня рандомизации для включения в исследование. Когда объем опухоли достигает диапазона от 121 мм³ до 22 8 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=10 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PD-0332991 в дозе 10 мг/кг; 5) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг PF; 6) PF-07104091 в дозе 150 мг/кг плюс палбоциклиб в дозе 10 мг/кг; 7) PD-0332991 в дозе 10 мг/кг плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг; 8) PD-0332991 в дозе 50 мг/кг плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг.PF-07104091 (партия 016), PF-07220060 (партия 019), PF-06873600 (партия 022) и PD-0332991 (партия GR08498) в дозе 10 мг/кг вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов); PD-0332991 (партия GR08498) в дозе 50 мг/кг вводят (п/о) QD и фулвестрант в дозе 10 мг/кг вводят п/к дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Все мыши получают лечение непрерывно до 28 дня. TGI оценивают на 28 день после первой дозы.

Результаты и обсуждения

PF-07104091 также оценивают как отдельный агент и в комбинации с палбоциклибом или PF-07220060 в трех моделях HR+, HER2- ВС: T47D, НСС1428 и резистентной к палбоциклибу ST941PBR PDX. Лечение вводят п/о, BID в дозе в мг/кг (мг/кг), указанной в Таблице 4 (за исключением группы палбоциклиба в дозе 50 мг/кг QD и фулвестранта п/к дважды в первую неделю и затем еженедельно).

Не отмечено значительных изменений массы тела или других клинических наблюдений на протяжении всего периода лечения у 10 любых из 3 моделей (клиническую патологию не проводят).

В модели T47D, лечение одним агентом PF-07104091, PF-07220060 и палбоциклибом демонстрируют значительную эффективность TGI по сравнению с носителем (р<0,05). Лечение PF-07104091 плюс PF-07220060 демонстрирует значительно повышенную эффективность (TGI 106%) по сравнению с монотерапией либо PF-07220060 (TGI 73%), либо PF-07104091 (TGI 82%) (р<0,05 против 15 для каждого из отдельных агентов). PF-07104091 в комбинации с палбоциклибом (TGI 100%) также демонстрирует значительно более высокую эффективность по сравнению с любой монотерапией (р<0,05 по сравнению с любым из отдельных агентов).

В модели НСС1428, лечение каждым отдельным агентом PF-07104091, PF-07220060 и палбоциклибом также демонстрирует значительную эффективность TGI по сравнению с носителем (р<0,05). Лечение 20 PF-07104091 плюс PF-07220060 демонстрирует значительно повышенную эффективность (TGI 110%) по сравнению с монотерапией PF-07220060 (TGI 89%) или PF-07104091 (TGI 95%) (Таблица 4).

В модели ST941PBR PDX, резистентной к палбоциклибу, лечение палбоциклибом (10 мг/кг BID или 50 мг/кг QD) в комбинации с фулвестрантом демонстрирует значительный, но минимальный ответ (30% и 26% TGI, соответственно, по сравнению с носителем), что подтверждает приобретенную резистентность (Таблица 4). PF-07104091 в комбинации с палбоциклибом приводит к значительному повышению TGI (49%) по сравнению с носителем или монотерапией PF-07104091 (TGI 34%) или палбоциклибом. Лечение PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 значительно повышает эффективность по сравнению с любой монотерапией (TGI для комбинации 98% против 34% для монотерапии PF-07104091 и 28% для монотерапии PF-07220060). Комбинация PF-07104091 плюс PF-07220060 приводит к значительному улучшению эффективности по сравнению с комбинацией PF-07104 091 плюс палбоциклиб в этой резистентной к палбоциклибу модели ST 941PBRPDX.

Пример 4. Противоопухолевая эффективность низкой дозы PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 на моделях опухоли рака молочной железы

Способы

Самкам мышей NSG (Jackson Lab) подкожно имплантируют фрагмент (размером от 27 мм³ до 64 мм³) в дорсальную область. Всем мышам в исследованиях НСС1428, MCF7 и ST941PBR добавляют 8,5 мкг/мл воды с эстрадиолом (β-эстрадиол Sigma-Aldrich, кат. №E2758-5G) и дают без ограничений до конца исследования. Для исследований эффективности in vivo, объем опухоли и массу тела измеряют два раза в неделю. Объем опухоли рассчитывают по формуле [(Длина × Ширина × Ширина)/2)]. TGI рассчитывают как 100*(1-ΔТ/ΔС). ΔС(ΔТ) получают путем вычитания средней опухолевой нагрузки в группе носителя (леченной) в первый день лечения (0 день) из средней опухолевой нагрузки в группе носителя (леченной) в день оценки. Статистический анализ проводят с использованием ANCOVA, когда средний объем опухоли у мышей, получающих носитель, достигает предельного размера опухоли.

Модель НСС1428 создают путем имплантации фрагментов опухоли 1 пассажа мышам-реципиентам. Для установления мышей-доноров НСС1428, опухолевые клетки (5x10⁶ клеток/мышь с 50% матрицей базальной мембраны Cultrex®) подкожно имплантируют самкам мышей NSG. Когда достигают диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли затем трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Когда объем опухоли достигает диапазона от 119 мм³до 267 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=10 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе 120 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PF-06873600 в дозе 30 мг/кг; 5) Палбоциклиб в дозе 10 мг/кг плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг; 6) PF-07104091 в дозе 120 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 20 мг/кг; 7) PF-07104091 в дозе 75 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 40 мг/кг; 8) PF-07104091 в дозе 35 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг. PF-07104091 (партия 022), PF-07220060 (партия CPo126812-01-SY-5700-01), PF-06873600 (партия 022) и PD-0332991 (партия GR08498) вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов), тогда как фулвестрант (партия 20160224-2) в дозе 10 мг/кг вводят п/к дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Все мыши получают лечение непрерывно до 42 дня. TGI оценивают на 42 день после первой дозы.

Оценка эффективности in vivo PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 или палбоциклибом на модели HR+/HER2- MCF7 рака молочной железы.

Модель MCF7 создают путем имплантации фрагментов донорской опухоли мышам-реципиентам. Для установления мышей-доноров MCF7, опухолевые клетки (5×10⁶ клеток/мышь с 50% матрицей базальной мембраны Cultrex®) подкожно имплантируют самкам мышей NSG. Когда достигают диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли затем трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Когда объем опухоли достигает диапазона от 141 мм³до 231 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=10 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе 120 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PF-06873600 в дозе 30 мг/кг; 5) Палбоциклиб в дозе 10 мг/кг плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг; 6) PF-07104091 в дозе 120 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 20 мг/кг; 7) PF-07104091 в дозе 75 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 40 мг/кг; 8) PF-07104091 в дозе 35 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг.PF-07104091 (партия 022), PF-07220060 (партия CPo126812-01-SY-5700-01), PF-06873600 (партия 022) и PD-0332991 (партия GR08498) вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов), тогда как фулвестрант (партия 20160224-2) в дозе 10 мг/кг вводят п/к дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Все мыши получают лечение непрерывно до 29 дня. TGI оценивают на 29 день после первой дозы.

Установление in vivo приобретенной резистентности к палбоциклибу в модели HR+/HER2- ВС PDX, ST941PBR

Модель резистентности к палбоциклибу ST941PBR получают от XENOSTART™ LLC, San Antonio, Texas. Создают собственную модель путем непрерывного лечения мышей с опухолью ST941PBR с применением PD-0332991 в дозе 50 мг/кг, п/о, QD плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг, п/к, дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Для размножения доноров для исследования TGI, опухоли трансплантируют мышам-реципиентам. Через неделю после повторной имплантации, мыши-реципиенты получают непрерывное лечение палбоциклибом плюс фулвестрантом (схема дозирования описана выше). После 1-2 серийных размножений in vivo с той же схемой лечения, резистентные опухоли размером от 700 до 800 мм³повторно имплантируют для расширения исследования. Остальные фрагменты опухоли замораживают для дальнейшего использования.

Для подтверждения резистентности к лечению, мыши ST941PBR с опухолями (р14) получают палбоциклиб (50 мг/кг) плюс фулвестрант (10 мг/кг), используя ту же схему лечения, что описана выше.

Оценка эффективности in vivo PF-07104091 в комбинации с PF-07220060 или палбоциклибом в модели ST941PBR PDX Живых мышей-доноров создают путем имплантации фрагментов опухоли ST941PBR (р13). После достижения диапазона 700-800 мм³, донорские опухоли затем трансплантируют вторичным мышам-реципиентам для расширения исследования. Для поддержания резистентных клонов, мышей, несущих опухоль ST941PBR, лечат PD-0332991 в дозе 50 мг/кг п/о, QD, плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг п/к дважды в первую неделю, затем еженедельно в течение 10 недель. Лечение начинают через неделю после имплантации до дня рандомизации для включения в исследование. Когда объем опухоли достигает диапазона от 137 мм³ до 216 мм³, мышей с опухолями случайным образом распределяют по группам (n=10 на группу) и вводят 1) носитель (0,5% МС с 0,1% Tween 80 в воде); 2) PF-07104091 в дозе 120 мг/кг; 3) PF-07220060 в дозе 60 мг/кг; 4) PF-06873600 в дозе 30 мг/кг; 5) Палбоциклиб в дозе 10 мг/кг плюс фулвестрант в дозе 10 мг/кг; 6) PF-07104091 по 120 мг/кг плюс PF-07220060 по 20 мг/кг; 7) PF-07104091 в дозе 75 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 40 мг/кг; 8) PF-07104091 в дозе 35 мг/кг плюс PF-07220060 в дозе 60 мг/кг.PF-07104091 (партия 021), PF-07220060 (партия CPol26812-01-SY-5700-01), PF-06873600 (партия 022) и PD-0332991 (партия GR08498) вводят (п/о) BID (с интервалом 7 часов), тогда как фулвестрант (партия 20160224-2) вводят в дозе 10 мг/кг п/к дважды в первую неделю, и затем еженедельно. Все мыши получают лечение непрерывно до 28 дня. TGI оценивают на 28 день после первой дозы.

Результаты и обсуждения

Более низкие уровни доз PF-07104091+PF-07220060 также оценивают с целью проверить, может ли комбинация улучшить эффективность по сравнению с монотерапией, PF-06873600 и SOC палбоциклиб + фулвестрант в трех моделях HR+, HER2 -ВС: MCF7, НСС1428 и резистентной к палбоциклибу ST941PBR PDX. Лечение вводят п/о, BID в дозе мг/кг (мкг), указанной в Таблице 5 (за исключением фулвестранта в дозе 10 мг/кг п/к дважды в первую неделю и затем еженедельно). Не отмечено никаких значительных изменений массы тела или других клинических наблюдений на протяжении всего периода лечения ни в одной из трех моделей (клиническую патологию не проводят).

В модели MCF7, SOC палбоциклиб 10 мг/кг + фулвестрант 10 мг/кг и PF-07104091 в дозе 120 мг/кг, PF-07220060 в дозе 60 мг/кг, PF-06873600 в дозе 30 мг/кг при лечении одним препаратом демонстрируют значительную эффективность TGI по сравнению с носителем (TGI 84%, 60%, 79% и 70%, соответственно; р<0,05). Низкие дозы групп лечения PF-07104091 + PF-07220060 - PF-4091 35 мг/кг + PF-0060 60 мг/кг, PF4091 75 мг/кг + PF-0060 40 мг/кг и PF-4091 120 мг/кг + PF0060 20 мг/кг, демонстрируют значительную регрессию (TGI 106%, 106%, 105%) по сравнению с носителем, SOC палбоциклибом 10 мг/кг + фулвестрантом 10 мг/кг и монотерапией PF-07104091 в дозе 120 мг/кг, PF-07220060 при 60 мг/кг и PF-06873600 при 30 мг/кг. Также нет значительной разницы в эффективности между группами низких доз PF-4091+PF-0060 (р>0,05) в модели MCF7.

В модели НСС1428, SOC палбоциклиб 10 мг/кг + фулвестрант 10 мг/кг и PF-07104091 в дозе 120 мг/кг, PF-07220060 в дозе 60 мг/кг, PF-06873600 в дозе 30 мг/кг при лечении одним препаратом демонстрируют значительную эффективность TGI по сравнению с носителем (TGI 70%, 79%, 70% и 97%, соответственно; р<0,05). Низкая доза групп лечения PF-07104091+PF-07220060 - PF-4091 35 мг/кг + PF-0060 60 мг/кг, PF4091 75 мг/кг + PF-0060 40 мг/кг и PF-4091 120 мг/кг + PF0060 20 мг/кг демонстрируют значительную регрессию (TGI 110%, 110%, 109%, соответственно) по сравнению с носителем, S0C палбоциклибом 10 мг/кг + фулвестрантом 10 мг/кг и монотерапией PF-07104091 в дозе 120 мг/кг, PF-07220060 при 60 мг/кг и PF-06873600 при 30 мг/кг. Также нет значительной разницы в эффективности между группами низких доз PF-4091+PF-0060 (р>0,05) в модели НСС1428.

В моделях ST941PBR PDX, резистентных к палбоциклибу, лечение палбоциклибом (10 мг/кг BID) в комбинации с фулвестрантом демонстрирует минимальный ответ (14% TGI по сравнению с носителем), что подтверждает приобретенную резистентность (Таблица 5). PF-07220060 в дозе 60 мг/кг демонстрирует минимальный ответ (TGI 19%, р>0,05), и PF-07104091 в дозе 120 мг/кг и PF-0873600 в дозе 30 мг/кг демонстрируют значительную, но умеренную эффективность по сравнению с носителем (TGI 36% и 47%, соответственно; р<0,05). Низкие дозы групп лечения PF-07104091+PF-07220060 - PF-4091 35 мг/кг + PF-0060 60 мг/кг, PF409175 мг/кг + PF-0060 40 мг/кг и PF-4091 120 мг/кг + PF-0060 в дозе 20 мг/кг демонстрируют значительное ингибирование (TGI 87%, 98%, 94%, соответственно) по сравнению с носителем, SOC палбоциклибом 10 мг/кг + фулвестрантом 10 мг/кг и монотерапией PF-07104091 при 120 мг/кг, PF-07220060 при 60 мг/кг и PF-06873600 при 30 мг/кг. Между группами с низкими дозами нет значительной разницы в эффективности между PF-4091 75 мг/кг + PF-0060 40 мг/кг и PF-4091 120 мг/кг + PF-0060 20 мг/кг, но существенно отличаются между PF-4091 75 мг/кг + PF-0060 40 мг/кг и PF-4091 120 мг/кг + PF-0060 20 мг/кг против PF-4091 35 мг/кг + PF-0060 60 мг/кг (р<0,05).

Результаты демонстрируют способность снижать воздействие любого агента или обоих и поддерживать максимальный контроль над опухолью (регрессия при исследовании) на моделях клеточной линии первичного заболевания (MCF7 и НСС1428). В модели резистентности к терапии STR941-PBR, снижение дозы CDK2i в комбинированной схеме до 35 мг BID действительно отличается от других тестируемых комбинированных групп, демонстрируя немного меньшее TGI в исследовании и более устойчивое восстановление после лечения.

Пример 5. Комбинаторная активность PF-07104091 и PF-07220060 при аденокарциномах легких

Комбинаторную активность PF-07104091 и PF-07220060 оценивают в LUAD как в качестве отдельных агентов (о.а.), так и в комбинации. Данные представлены в Таблице 6.

Пример 6. Предварительная оценка риска межлекарственного взаимодействия (DDI)

Предварительную оценка риска DDI субстрат/жертва PF-07104091 проводят с использованием статической механистической модели с PF-07220060 в клинически значимых концентрациях. (Fahmi OA, Hurst S, Plowchalk D, et al. Comparison of different algorithms for predicting clinical drug-drug interactions, based on the use of CYP3A4 in vitro data: predictions of 10 compounds as precipitants of interaction. Drug Metab Dispos 2009; 37(8):1658-66.)

На основании потенциальных комбинированных доз (300 мг PF-07220060 и 75 мг PF-07104091) спрогнозировано, что PF-07220060 будет демонстрировать времязависимое ингибирование (TDI) цитохрома Р450 3А (CYP3A) на основе потенциального нарушителя на PF-07104091 в комбинации, что дает коэффициент AUC (AUCR) составляет ~2.

Помимо потенциального DDI CYP3A, нет дополнительных данных, указывающих на значительный риск DDI между PF-07104 091 и PF-07220060 как в качестве нарушителя, так и в качестве субстрата/жертвы в клинически значимых концентрациях, а также при добавлении летрозола или фулвестранта к этой комбинации.

Пример 7. Открытое, многоцентровое, нерандомизированное исследование фазы 1b/2 с повышением и расширением дозы для оценки безопасности, переносимости, ФК, ФД и противоопухолевой активности PF-07220060, вводимого в комбинации с PF-07104091.

Открытое многоцентровое нерандомизированное исследование фазы 1b/2 с повышением и расширением дозы для оценки безопасности, переносимости, ФК, ФД и противоопухолевой активности PF-07220060 и PF-07104091 (двойная комбинация) у участников с метастатическим раком молочной железы (mBC) или распространенными другими солидными опухолями (Часть 1), а также при введении двойной комбинации с эндокринной терапией (ЕТ) у участников с метастатическим/распространенным mBC (Часть 2). На дату окончания сбора данных 12 участников получают двойную комбинированную терапию в Части 1 (повышение дозы) в 4 когортах доз.

В Части 2 для проверки безопасности будет задействовано приблизительно 6 участников для каждой из двух тройных комбинаций (PF-07220060, PF-07104091 и фулвестрант или PF-07220060, PF-07104091 и летрозол) для установления безопасности и переносимости комбинаций. В Часть 2А будут включены участники, которых ранее лечили ингибитором CDK4/6, и эти участники получат тройную комбинацию PF-07220060, PF-07104091 и фулвестранта. В Часть 2В будут включены участники, которых ранее не лечили ингибиторами CDK4/6, но ранее лечили 1 ЕТ, и эти участники будут получать тройную комбинацию PF-07220060, PF-07104091 и фулвестранта. В Часть 2С будут включены участники, которых ранее не лечили ингибиторами CDK4/6 и ЕТ при распространенном заболевании, и эти участники будут получать тройную комбинацию PF07220060, PF-07104091 и летрозола.

Повышение дозы PF-07220060 и PF-07104091 будет продолжаться поэтапно в соответствии с рекомендациями модели байесовской логистической регрессии (BLRM). Повышение дозы будет продолжаться до тех пор, пока не будет определена МТБ комбинации PF-07220060 и PF-07104091 или не будут выполнены критерии прекращения дальнейшего повышения. Самая высокая доза PF-07220060 и PF-07104091, которая будет протестирована в этом исследовании, не будет выше, чем MTD для монотерапии/рекомендованная доза для расширения (RDE) каждого лекарственного средства, определенная в исследованиях одного агента, соответственно. Решения о повышении дозы также будут принимать во внимание все доступные клинические данные этого исследования.

Для оценки потенциала ФК и DDI будет проведен отбор проб обогащенной ФК и PF-07220060, и PF-07104091. Для оценки потенциального DDI, участникам Части 1 будет введена однократная доза PF-07104091 в -1 день с оценкой ФК в течение 24 часов после приема дозы PF-07104091. В начале, участники в день 1 цикла будут получать как PF-07220060, так и PF-07104091 по непрерывной схеме, указанной в виде схемы BID, и оценка ФК после нескольких доз будут проводить в 15 день 1 цикла. Оценки ФК могут быть модифицированы (например, отмена оценка в -1 день 1 цикла) на основе развивающихся данных из первоначальных когорт по оценке DDI.

В Часть 1 будут включены участники с метастатическим/распространенным раком молочной железы и другими распространенными или метастатическими солидными опухолями без стандартного альтернативного варианта лечения для определения двойной MTD/RDE. В каждую когорту включат приблизительно 2-4 участника. По меньшей мере, 6 участников будут получать лечение рекомендованными комбинированными дозами PF-07220060 и PF-07104091 до начала расширения дозы.

Участники с ВС также могут получать фулвестрант после по меньшей мере 2 циклов комбинации PF-07220060 и PF-07104091 по усмотрению исследователя и с одобрения спонсора, если:

текущая доза PF-07220060 и PF-07104091, полученная участниками в виде комбинированной терапии, определена как безопасная по BLRM;

• у участника не наблюдалось нежелательного явления (АЕ), отвечающего критериям DLT, или;

• АЕ, соответствующее критериям DLT, разрешилось, и участник возобновил комбинированную терапию PF-07220060 и PF-07104091 в течение по меньшей мере 28 дней без АЕ, отвечающего критериям DLT.

В Часть 2 (расширение дозы) будут включены до 3 когорт участников с распространенным или метастатическим HR-положительным HER2-отрицательным ВС для лечения тройной комбинацией PF-07220060, PF07104091 и ЕТ (летрозола или фулвестранта).

• В часть 2А будут включены участники, которых ранее лечили ингибиторами CDK4/6.

• В часть 2В будут включены участники, которых ранее не лечили ингибиторами CDK4/6, но ранее лечили 1 ЕТ.

• В Часть 2С будут включены участники, которых ранее не лечили ингибиторами CDK4/6 и ЕТ при распространенном заболевании.

Участники Частей 2А и 2В будут получать тройную комбинацию PF-07220060, PF -07104091 и фулвестранта, начиная с 1 цикла, и участники Части 2С будут получать тройную комбинацию PF07220060, PF-07104091 и летрозола, начиная с 1 цикла.

Для выбора комбинации RDE будут использовать подход повышения или сокращения дозы при полной или промежуточной дозе PF-07220060 или PF-07104091, в зависимости от новых клинических данных. BLRM вместе с критериями EWOC будут использовать в Части 1 для определения МТБ.

Продолжительность всех циклов составляет 28 дней, и лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неконтролируемой токсичности, решения участника или исследователя о прекращении лечения или до прекращения исследования. Участников, у которых наблюдается токсичность, включая DLT, можно лечить путем модификации дозы или прекращения лечения либо PF-07220060, либо PF-07104091, либо обоими.

PF-07220060 и PF-07104091 будут вводиться перорально BID в непрерывной ежедневной дозе. Чтобы обеспечить оптимальную схему дозирования PF-07220060 и PF-07104091 в комбинации с эндокринной терапией, т.е. летрозолом или фулвестрантом, можно рассмотреть альтернативные схемы дозирования, графики и временные точки ФК на основе возникающих ФК данных, безопасности, переносимости, лабораторных данных и ФД.

По состоянию на дату окончания сбора данных, в общей сложности 12 участников получают PF-07220060 в комбинации с PF-07104091 (селективным ингибитором CDK2) в Части 1 (увеличение дозы) в 4 когортах доз.

Демография

В целом, всего 12 участников (11 женщин и 1 мужчина) со средним возрастом 55,25 лет (СО: 11,19) получают PF-07220060+PF-07104 091. Участники имеют распространенные раки, включая HR+HER2- рак молочной железы (n=8), мелкоклеточный рак (n=1), рак яичников (n=1), мелкоклеточный рак легкого (n=1), и о которых еще не сообщалось (n=1).

Нежелательные явления любой причинной обусловленности, возникшие при лечении

Из 12 участников, получающих лечение, 10 (83,3%) участников сообщают в общей сложности о 88 нежелательных явлениях, возникших во время лечения (ТЕАЕ).

Наиболее часто сообщаемыми (≥20%) явлениями любой причинной обусловленности являются тошнота (58,3%), диарея, снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов (по 50,0% каждое), анемия (41,7%), снижение количества лимфоцитов (33,3%), утомляемость, снижение количества тромбоцитов и рвота (по 25,0% каждое).

ТЕАЕ 4 степени не сообщается. В ходе исследования сообщается об одном ТЕАЕ 5 степени тяжести прогрессирования заболевания.

Нежелательные явления, связанные с лечением, вызванные лечением

В общей сложности 10 (83,3%) из 12 участников сообщают о ТЕАЕ, связанных с лечением.

Наиболее часто сообщаемыми (≥20%) АЕ, связанными с лечением, являются тошнота (58,3%), диарея, снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов (по 50,0% каждое), снижение количества лимфоцитов (33,3%), анемия, утомляемость, количество тромбоцитов, снижение и рвота (по 25,0% каждое).

В ходе исследования не сообщается о ТЕАЕ 4 или 5 степени тяжести, связанных с лечением.

Дозолимитирующая токсичность

На дату окончания сбора данных, у одного участника, получающего PF-07220060 300 мг BID+PF-07104091 150 мг BID, зарегистрирована одна DLT (утомляемость 3 степени).

Побочные явления, ведущие к прекращению приема

Ни один из участников не прекратил прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов.

Серьезные нежелательные явления и смерть

О серьезных нежелательных явлениях (SAE) или смертельных случаях, связанных с исследуемым лечением, не сообщается. Один участник группы лечения Части 1 PF-07220060 200 мг BID+PF-07104091 75 мг BID сообщает о SAE в виде одышки. Другой участник группы лечения Части 1 PF-07220060 300 мг BID+PF-07104091 150 мг BID сообщает о SAE прогрессирования заболевания, которое приводит к смерти. Оба SAE не связаны с исследуемым лечением.

Claims

1. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту:

(a) количества соединения (А):

(PF-07104091)

или его гидрата, и

(b) количества соединения (B):

(PF-07220060)

или его гидрата,

где количества (a) и (b) вместе эффективны при лечении рака и где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение субъекту: (c) количества дополнительного противоракового агента; где количества (a), (b) и (c) вместе эффективны при лечении рака.

3. Способ по п. 1 или 2, где рак представляет собой рак молочной железы, положительный по гормональному рецептору (HR+), и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного биодеструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

4. Способ по п. 3, где эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где соединение (А)

представляет собой моногидрат(PF-07104091).

6. Способ по п. 5, где количество PF-07104091 составляет от 75 мг до 500 мг BID.

7. Способ по п. 6, где количество PF-07104091 составляет 75 мг BID, 150 мг BID или 225 мг BID.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение (B)

представляет собой гидрат (PF-07220060).

9. Способ по п. 8, где количество PF-07220060 составляет от 100 мг до 500 мг BID.

10. Способ по п. 9, где количество PF-07220060 составляет 100 мг BID, 200 мг BID или 300 мг BID.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где рак представляет собой рак, резистентный к палбоциклибу.

12. Способ по любому из пп. 1-10, где субъекта ранее лечили ингибитором CDK4/6.

13. Способ по п. 12, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.

14. Комбинация для лечения рака, содержащая:

(a) соединение (А) :

(PF-07104091)

или его гидрат; и

(b) соединение (В):

(PF-07220060)

или его гидрат,

где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака брюшины, рака фаллопиевых труб, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака матки, рака предстательной железы, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.

15. Комбинация по п. 14, дополнительно включающая (c) дополнительный противораковый агент; где комбинации (a), (b) и (c) эффективны при лечении рака.

16. Комбинация по п. 14 или 15, где рак представляет собой рак молочной железы, положительный по гормональному рецептору (HR+), и дополнительный противораковый агент представляет собой эндокринный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного биодеструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

17. Комбинация по п. 16, где эндокринный терапевтический агент представляет собой летрозол или фулвестрант.

18. Комбинация по любому из пп. 14-17, где соединение (А)

представляет собой моногидрат (PF-07104091).

19. Комбинация по любому из пп. 14-18, где соединение (B)

представляет собой гидрат (PF-07220060).