RU2804280C2 - Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения - Google Patents
Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2804280C2 RU2804280C2 RU2019136694A RU2019136694A RU2804280C2 RU 2804280 C2 RU2804280 C2 RU 2804280C2 RU 2019136694 A RU2019136694 A RU 2019136694A RU 2019136694 A RU2019136694 A RU 2019136694A RU 2804280 C2 RU2804280 C2 RU 2804280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- amino
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 102100034174 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Human genes 0.000 claims description 20
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 claims description 10
- 101710089751 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- HLLGQFADOTVZQN-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[4-(4-amino-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenyl]-2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2C1=C(C=C(C=C1)NC([C@H](O)C1=CC(=CC=C1)F)=O)C)C HLLGQFADOTVZQN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- BRIWRAFDHZTJPE-OAQYLSRUSA-N 2-amino-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-2-methylphenyl]-N-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC(C)C)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@H](O)C1=CC(=CC(=C1)F)F)=O)C BRIWRAFDHZTJPE-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- WFLLOUGNTSBEON-GOSISDBHSA-N 3-amino-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-2-methylphenyl]-N-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC=1C(=NC(=CN=1)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@H](O)C1=CC(=CC(=C1)F)F)=O)C)C(=O)NC WFLLOUGNTSBEON-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940123090 PERK inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108091008010 PERKs Proteins 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 7
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- BRIWRAFDHZTJPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-2-methylphenyl]-N-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC(C)C)C1=C(C=C(C=C1)NC(C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)F)=O)C BRIWRAFDHZTJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFLLOUGNTSBEON-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-2-methylphenyl]-N-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC=1C(=NC(=CN=1)C1=C(C=C(C=C1)NC(C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)F)=O)C)C(=O)NC WFLLOUGNTSBEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZMUAVWNSFFTLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZZMUAVWNSFFTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHMLPPFFMSRWBK-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 PHMLPPFFMSRWBK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPSBGPLNFZDOGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-amino-2-methylphenyl)-N-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC(C)C)C1=C(C=C(C=C1)N)C WPSBGPLNFZDOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFLNVTRLRJQAAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-amino-2-methylphenyl)-N-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC=1C(=NC(=CN=1)C1=C(C=C(C=C1)N)C)C(=O)NC JFLNVTRLRJQAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000926535 Homo sapiens Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQMIJNFMXXAQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-n-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1N CBQMIJNFMXXAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNIXIKGOAPQCH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromo-n-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1N JHNIXIKGOAPQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNAQEKMSVDTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C(O)=O MTNAQEKMSVDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGDLOLPALCTJQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2N(C)C=CC2=C1Cl BJGDLOLPALCTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQBAKGNAQBDLD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-2-methylphenyl)-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN(C=2N=CN=C(C=21)N)C)C BFQBAKGNAQBDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGPYXNYRUAFOHC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2N(C)C=C(Br)C2=C1Cl QGPYXNYRUAFOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCHJLAFNBDGWJN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C)C=C(Br)C2=C1N SCHJLAFNBDGWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023583 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 2
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101000905743 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000926530 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000926508 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 108091006081 Inositol-requiring enzyme-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- HNUJOYMRHWMPOM-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC(F)=C1 HNUJOYMRHWMPOM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PHMLPPFFMSRWBK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 PHMLPPFFMSRWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUJOYMRHWMPOM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 HNUJOYMRHWMPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(O)=O IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CN=C1C(O)=O ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001020123 Arabidopsis thaliana Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100023580 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710104774 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102100034169 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000905751 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001010787 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000044003 human EIF2AK2 Human genes 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы
, где R выбран из группы, состоящей из и ; X представляет собой CH или N; R1 представляет собой водород или фтор и R2 представляет собой С1–С3 алкил; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора PERK, на основе указанного соединения. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине в качестве эффективных лекарственных средств для лечения рака поджелудочной железы. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим соединения, к способам применения соединений для лечения физиологических расстройств, а также к промежуточным соединениям и способам, которые могут использоваться для синтеза соединений.
Настоящее изобретение относится к области лечения рака и других заболеваний и нарушений, связанных с протеинкиназа R (PKR)-подобной протеинкиназой эндоплазматического ретикулума (PERK). PERK, киназа eIF2, участвующая в реакции несвернутых белков (UPR), регулирует синтез белка, помогает клеткам смягчать влияние стресса эндоплазматического ретикулума и участвует в опухолеобразование и выживании раковых клеток.
Опухолевые клетки процветают в агрессивной микроокружающей среде, вызванной главным образом ограничением питательных веществ и кислорода, высокой метаболической потребностью и окислительным стрессом. Известно, что эти стрессы нарушают способность эндоплазматического ретикулума (ER) к сворачиванию белков, вызывая клеточный ответ на ремедиацию, известный как реакция несвернутых белков (UPR). Стресс ER способствует увеличению онкогенного потенциала раковых клеток, метастаз опухоли, устойчивости опухоли к лекарственным средствам и способности раковых клеток избегать эффективных иммунных реакций.
Существует три основных ER трансмембранных сенсора UPR: 1) инозитол-требующий фермент (IRE1α/IRE1β, кодируемый ERN1 и ERN2, соответственно); 2) PKR-подобная ER-киназа (PERK, также известная как PEK, кодируемая EIF2AK3); и 3) активирующий фактор транскрипции 6α (кодируемый ATF6). Каждый из этих трех сенсоров регулируется аналогичным образом посредством связывания люминального белка-шаперона ER GRP78 или BiP (кодируемого HSPA5). Когда потребности ER в сворачивании белка превышают емкость, сниженное связывание BiP приводит к активации этих белков-сенсоров ER, что приводит к индукции скоординированных сигнальных путей для увеличения способности ER к сворачиванию и ослаблению основного стресса. Эффективные ответы приводят к адаптации и выживанию клеток, а непоправимый стресс ER вызывает гибель клеток и апоптоз.
PERK является трансмембранной серин/треонин киназой типа I и членом семейства киназ, которые фосфорилируют эукариотический фактор инициации трансляции 2α (eIF2-α) и регулируют инициацию трансляции. Другие члены семьи включают HRI (EIF2AK1), PKR (EIF2AK2) и GCN2 (EIF2AK4). Каждая киназа eIF2 реагирует на различные сигналы клеточного стресса, чтобы регулировать общую трансляцию и ген-специфичный контроль трансляции. Фосфорилирование eIF2 приводит к снижению инициации общей трансляции из-за снижения активности фактора обмена eIF2B, уменьшая количество белка, поступающего в ER (и, следовательно, нагрузку сворачивания белка) и потребности в трансляции ATP. Фосфорилирование eIF2 также увеличивает трансляцию некоторых мРНК ген-специфическим образом, включая транскрипционный фактор ATF4. Транскрипционные мишени ATF4 включают многочисленные гены, участвующие в адаптации и выживании клеток, в том числе несколько генов, участвующих в фолдинге белка, поглощении питательных веществ, метаболизме аминокислот, окислительно-восстановительном гомеостазе и аутофагии (4). Предполагается, что селективное ингибирование ветви PERK UPR сильно повлияет на рост и выживание опухолевых клеток. Таким образом, считается, что соединения, которые ингибируют PERK, являются полезными при лечении рака.
При современном состоянии медицинского лечения у больных раком поджелудочной железы часто бывает плохой прогноз, даже если заболевание выявляется на ранних стадиях. Таким образом, сохраняется значительная потребность в новых и эффективных способах лечения рака поджелудочной железы. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами PERK и, как полагают, являются полезными при лечении рака, в частности, рака поджелудочной железы.
В WO 2015/136463 раскрыты некоторые производные пирролидинона, которые обладают ингибирующей активностью в отношении PERK, и, кроме того, раскрыты соединения, полезные для лечения рака и заболеваний, связанных с активированной реакцией несвернутых белков, включая рак поджелудочной железы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
где
R выбран из группы, состоящей из
и ;
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой водород или фтор; и
R2 представляет собой С1-С3 алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы Ia:
где
R выбран из группы, состоящей из
и ;
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой водород или фтор; и
R2 представляет собой С1-С3 алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или Ia:
где R представляет собой
.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или Ia: где X представляет собой CH или N; R1 представляет собой водород или фтор; и R2 представляет собой метил или изопропил; или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или Ia: где R представляет собой
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению 3-амино-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамид, которое может быть представлено формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению 2-амино-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид, которое может быть представлено формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению (2R)-N-[4-(4-амино-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метил-фенил]-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-ацетамид, которое может быть представлено формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или Ia, или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности PERK, приводящей к противоопухолевой активности у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или Ia, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака поджелудочной железы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или Ia, или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или Ia, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, в частности, для лечения рака поджелудочной железы. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или Ia или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака поджелудочной железы. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака поджелудочной железы.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. В дополнительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит одно или несколько других терапевтических средств. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения формулы I или Ia или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Настоящее изобретение также охватывает новые промежуточные соединения и способы синтеза соединений формулы I и Ia.
Используемые в настоящем описании термины «лечение» или «лечить» включают ограничение, замедление, остановку или обращение прогрессирования или серьезности существующего симптома или расстройства.
Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству или дозе соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое при однократном или многократном введении дозы пациенту обеспечивает желаемый эффект у пациента, подвергаемого диагностике или лечению.
Эффективное количество может быть легко определено специалистом в данной области техники с использованием известных методик и путем наблюдения результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества для пациента учитывается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь: род пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание или расстройство; степень или поражение или тяжесть заболевания или расстройства; ответ отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующих лекарственных средств; и другие соответствующие обстоятельства.
Соединения по настоящему изобретению обычно эффективны в широком диапазоне доз. Например, дозировки в день обычно находятся в диапазоне от около 0,1 до около 50 мг/кг массы тела. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы с приемлемыми побочными эффектами, и, следовательно, указанный выше диапазон дозировок никоим образом не предназначен для ограничения объема изобретения. Понятно, что количество фактически вводимого соединения будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение или соединения, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, а также тяжесть симптомов пациента.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают в виде фармацевтических композиций, вводимых любым путем, который делает соединение биодоступным, включая пероральный, внутривенный и трансдермальный пути введения. Наиболее предпочтительно такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012).
Понятно, что соединения формулы I могут существовать в виде стереоизомеров. Варианты осуществления настоящего изобретения включают все энантиомеры, диастереомеры и их смеси. Конкретный энантиомер соединения формулы I представлен соединением формулы Ia
где R и R1 являются такими, как определено ранее.
Специалисту в данной области также понятно, что обозначения Кана-Ингольда-Прелога (R) или (S) для всех хиральных центров будут варьироваться в зависимости от схемы замещения конкретного соединения. Отдельные энантиомеры или диастереомеры могут быть получены, исходя из хиральных реагентов или с помощью стереоселективных или стереоспецифических методов синтеза. Альтернативно, отдельные энантиомеры или диастереомеры могут быть выделены из смесей стандартными методами хиральной хроматографии или кристаллизации в любой удобной точке синтеза соединений по изобретению. См., например, J. Jacques, et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994. Отдельные энантиомеры соединений по изобретению являются предпочтительным вариантом осуществления изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть образована, например, путем взаимдействия подходящего свободного основания соединения по изобретению и подходящей фармацевтически приемлемой кислоты в подходящем растворителе в стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники. Образование таких солей хорошо известно и оценено в данной области. См., например, Gould, P.L., “Salt selection for basic drugs,” International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. “Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,” Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); and Berge, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977).
In vitro ингибирование ферментативной активности PERK (выделенный)
Получали рекомбинантный каталитический домен EIF2AK2 (PKR) человека (аминокислоты 252-551), каталитический домен EIF2AK3 (PERK) (аминокислоты 536-1116), субстрат GFP-eIF2α и меченое тербием фосфо-eIF2α антитело (Invitrogen, Carlsbad, CA). Каталитический домен HIS-SUMO-GCN2 (аминокислоты 584-1019) экспрессировали и очищали из E. coli. Осуществляли анализы киназы TR-FRET в отсутствие или в присутствии ингибиторов в реакционном буфере, состоящем из 50 мМ HEPES, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1,0 мМ EGTA и 0,01% Brij-35 и 100-200 нМ GFP-eIF2α субстрата. Анализы PKR содержат 14 нг/мл фермента и 2,5 мкМ ATP (Km, приблизительно ~2,5 мкМ), анализы PERK содержат 62,5 нг/мл фермента и 1,5 мкМ ATP (Km, приблизительно ~1,5 мкМ), и анализы GCN2 содержат 3 нМ фермента и 90 мкМ ATP (Km, приблизительно ~200 мкМ). Добавляли исследуемое соединение, инициировали реакцию путем добавления фермента и инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут. Останавливали реакцию добавлением EDTA до конечной концентрации 10 мМ, добавляли меченное тербием фосфо-eIF2α антитело в конечной концентрации 2 нМ и инкубировали в течение 90 минут. Мониторинг получаемой флуоресценции осуществляли с помощью ридера EnVison® Multilabel reader (PerkinElmer, Waltham, MA). Определяли отношения TR-FRET и полученные значения IC50, используя 4-параметрическое нелинейное логистическое уравнение, как показано(A+((B-A)/(1+((C/x)∧D)))), где Y=% специфическое ингибирование, A=нижняя часть кривой, B=верхняя часть кривой, C=абсолютная IC50 (концентрация, вызывающая 50% ингибирования) и D=угловой коэффициент Хилла.
Соединения примеров 1, 5 и 9 тестировали, по существу, как описано выше, и показали значения IC50, показанные в таблице 1. Эти данные демонстрируют, что соединения примеров 1, 5 и 9 ингибируют активность выделенного фермента PERK in vitro.
Таблица 1
| Пример No. | Фермент IC50 (мкМ) | ||
| PERK | GCN2 | PKR | |
| Пример 1 | 0,0022±0,0012 (N=3) |
18,1±1,5 (N=2) |
>20 (N=1) |
| Пример 5 | 0,0020±0,0005 (Ν=3) |
10,8±2,1 (N=4) |
>20 (N=1) |
| Пример 9 | 0,0024±0,0010 (N=4) |
16,4±2,9 (N=4) |
Не определяли |
In vitro ингибирование активности фермента PERK (целая клетка)
Высевали клетки GripTite™ 293 (Invitrogen, Carlsbad, CA), экспрессирующие GFP-eIF2α, при 10000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты и оставляли на ночь для прикрепления. Клетки предварительно обрабатывали исследуемыми соединениями в течение 1 часа. Добавляли туникамицин (1 мкМ), чтобы вызвать активность PERK, и планшеты инкубировали при 37°C в течение 2 часов. Удаляли культуральную среду и лизировали клетки в буфере, состоящем из 20 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ EDTA, 1% NP-40, 5 мМ NaF, ингибиторов протеаз (Sigma, St. Louis, MO), ингибиторов фосфатазы (Sigma, St. Louis, MO) и 2 нМ тербий-меченого антитела против фосфо-eIF2 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Инкубировали лизаты клеток в течение 2 часов в темноте при комнатной температуре и контролировали флуоресценцию в ридере EnVison® Multilabel reader (PerkinElmer, Waltham, MA). Определяли соотношения TR-FRET и полученные значения IC50 по соответствующим кривым ингибирования, используя неиндуцированные (100% ингибирование) и индуцированные (0% ингибирование) лунки в качестве контролей.
Соединения примеров 1, 5 и 9 тестировали по существу так же, как описано выше, и показали значения IC50, показанные в таблице 2. Эти данные демонстрируют, что соединения примеров 1, 5 и 9 ингибируют активность фермента PERK целой клетки in vitro.
Таблица 2
| Пример No. | Клетка IC50 (мкМ) |
| Пример 1 | 0,054±0,060 (N=9) |
| Пример 5 | 0,117±0,102 (N=14) |
| Пример 9 | 0,028±0,011 (N=12) |
In vivo Ингибирование рака поджелудочной железы (модель ксенотрансплантата у мышей)
Имплантировали самкам бестимусных мышей (Harlan Laboratories) подкожно 5×106 клеток BxPC-3 с матригелем в правый бок, и контролировали рост опухоли с помощью калипера. Начинали введение соединения, когда опухоли достигали ~250 мм3, и введение мышам осуществляли два раза в день перорально с помощью желудочного зонда (8 животных на группу) в течение 28 дней. Соединения получают в 10% аравийской камеди, содержащей 0,05% антивспенивателя или 20% каптизола в 25 мМ буфере NaPO4, рН 2, для 30 соединений примеров 5 и 9, соответственно. Контрольным животным вводили только носитель аравийскую камедь. Оценивали объемы опухоли, используя формулу l×w 2×(π/6), где l представляет собой больший измеренный диаметр, а w представляет собой меньший перпендикулярный диаметр. Рассчитывали процент дельта T/C, используя формулу 100×[(T-T0)/(C-C0)], и процент регрессии, используя формулу 100×[(T-T0)/T0], где T и C представляют собой средние объемы опухоли в обработанной и контрольной группах, соответственно. T0 и C0 представляют собой соответствующие исходные средние объемы опухоли. Преобразованиее процент дельта Т/С в процент дельта ингибирования роста опухоли (TGI), используя уравнение, 100 - процент дельта Т/С. Для статистического анализа преобразование данных об объеме опухоли в шкалу log10 для выравнивания дисперсии по времени и группам лечения. Анализ данных объема log10 с помощью двухстороннего дисперсионного анализа повторных измерений (корреляционная модель пространственной статистической мощности) по времени и лечению с использованием смешанных процедур в программном пакете SAS (версия 9.3). Сравнение группы, получающей лечения, с контрольной группой в каждый момент времени.
Соединения Примеров 5 и 9 были протестированы, по существу, как описано выше, и показали значения ингибирования роста опухоли, показанные в Таблицах 3 и 4, соответственно. Эти данные демонстрируют, что соединения примеров 5 и 9 ингибируют рост опухоли поджелудочной железы in vivo.
Таблица 3
| Сводные значения объема опухоли | |||||||
| День после имплантации | Контрольный носитель | Пример 5 30 мг/кг п/о 2 р/сут |
p-значение | T/Cb (%) | TGIc (%) | ||
| Среднее (мм3) | SEa | Среднее (мм3) | SEa | ||||
| 21 | 108,3 | 4,6 | 123,9 | 13,3 | NA | NA | NA |
| 24 | 115,8 | 7,9 | 132,8 | 11,6 | NA | NA | NA |
| 32 | 153,4 | 13,5 | 143,4 | 10,4 | NA | NA | NA |
| 35 | 163,9 | 10,7 | 174,6 | 17,2 | NA | NA | NA |
| 39 | 180,5 | 13,4 | 183,8 | 19,0 | NA | NA | NA |
| 47 | 206,4 | 19,2 | 213,7 | 20,7 | NA | NA | NA |
| 52d | 252,2 | 39,6 | 252,0 | 21,6 | NA | NA | NA |
| 60 | 337,0 | 52,9 | 311,8 | 26,7 | 0,667 | 71,5 | 28,5 |
| 67 | 498,1 | 78,2 | 387,8 | 33,2 | 0,182 | 55,8 | 44,2 |
| 72 | 602,3 | 94,6 | 435,0 | 37,3 | 0,084 | 52,7 | 47,3 |
| 74 | 720,0 | 113,0 | 487,5 | 41,8 | 0,039* | 50,7 | 49,3 |
| 76 | 762,5 | 119,7 | 528,8 | 45,3 | 0,052 | 54,5 | 45,5 |
| 79 | 971,5 | 152,5 | 593,2 | 50,8 | 0,010* | 47,7 | 52,3 |
а) Стандартная ошибка среднего геометрического объема опухоли
b) Рассчитывали с использованием 100×[(T-T0)/(C-C0)], где T и C представляют собой средние объемы опухолей в получающей лечение и контрольной группах, соответственно, T0 и C0 представляют собой соответствующие исходные средние объемы опухолей.
c) TCI представляет собой ингибирование роста опухоли, рассчитанное с использованием 100 - %T/C
d) День рандомизации и начало лечения
*Значимый, p < 0,05
Таблица 4
| Сводные значения объема опухоли | |||||||
| День после имплантации | Контрольный носитель | Пример 9 30 мг/кг п/о 2 р/сут |
p-значение | T/Cb (%) | TGIc (%) | ||
| среднее (мм3) | SEa | среднее (мм3) | SEa | ||||
| 21 | 108,3 | 4,6 | 111,9 | 7,5 | NA | NA | NA |
| 24 | 115,8 | 7,9 | 134,3 | 8,4 | NA | NA | NA |
| 32 | 153,4 | 13,5 | 153,7 | 12,4 | NA | NA | NA |
| 35 | 163,9 | 10,7 | 162,6 | 14,6 | NA | NA | NA |
| 39 | 180,5 | 13,4 | 167,1 | 12,8 | NA | NA | NA |
| 47 | 206,4 | 19,2 | 196,4 | 15,5 | NA | NA | NA |
| 52d | 252,2 | 39,6 | 244,2 | 28,4 | NA | NA | NA |
| 60 | 337,0 | 52,9 | 284,8 | 33,2 | 0,367 | 40,8 | 59,2 |
| 67 | 498,1 | 78,2 | 317,2 | 36,9 | 0,018* | 27,4 | 72,6 |
| 72 | 602,3 | 94,6 | 380,5 | 44,3 | 0,016* | 37,3 | 62,7 |
| 74 | 720,0 | 113,0 | 418,3 | 48,7 | 0,005* | 36,0 | 64,0 |
| 76 | 762,5 | 119,7 | 480,4 | 55,9 | 0,015* | 45,1 | 54,9 |
| 79 | 971,5 | 152,5 | 541,6 | 63,1 | 0,002* | 40,5 | 59,5 |
а) Стандартная ошибка среднего геометрического объема опухоли
b) Рассчитывали с использованием 100×[(T-T0)/(C-C0)], где T и C представляют собой средние объемы опухолей в получающей лечение и контрольной группах, соответственно, T0 и C0 представляют собой соответствующие исходные средние объемы опухолей.
c) TCI представляет собой ингибирование роста опухоли, рассчитанное с использованием 100 - %T/C
d) День рандомизации и начало лечения
*Значимый, p < 0,05
Соединения по настоящему изобретению или их соли могут быть получены различными способами, известными специалисту в данной области, некоторые из которых проиллюстрированы на схемах, препаратах и примерах ниже. Специалист в данной области признает, что конкретные стадии синтеза для каждого из описанных способов могут комбинироваться различными способами или в сочетании со стадиями из различных схем для получения соединений по изобретению или их солей. Продукты каждой стадии в схемах ниже могут быть извлечены обычными способами, хорошо известными в данной области, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, измельчение и кристаллизацию. На схемах ниже все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные материалы легко доступны для специалиста в данной области. Без ограничения объема изобретения для дальнейшей иллюстрации изобретения приводятся следующие схемы, препараты и примеры. Кроме того, специалист в данной области понимает, что соединения формулы Ia могут быть получены с использованием исходного вещества с соответствующей стереохимической конфигурацией, которое может быть получено специалистом в данной области. Например, на приведенных ниже схемах используются исходные вещества с конфигурацией, по существу, соответствующей формуле Ia.
Обычно соединение формулы I может быть получено из соединения формулы III (схема 1). Более конкретно, соединение формулы III взаимодействует с соединением формулы II и подходящим реагентом для реакций сочетания, таким как HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат) в присутствии подходящего аминного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин или триметиламина. Соединение формулы I может быть разделено на его изомеры с помощью хиральной хроматографии.
Соответственно, соединение формулы Ia может быть получено из соединения формулы IIa. Более конкретно, соединение формулы III взаимодействует с соединением формулы IIa и подходящим реагентом для реакций сочетания, таким как HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат) в присутствии подходящего аминного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин или триметиламина. Соединение формулы IIa может быть получено из соединения формулы II с липолитическим ферментом, таким как Lipase PS Amano SD. Дополнительную информацию относительно этого метода оптического разрешения можно найти у Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312−1316.
Схема 1
Обычно соединение формулы III может быть получено из соединения формулы IV. Соединение формулы III может быть получено путем обработки соединения формулы R-Br 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином в присутствии основания, такого как K2CO3, и палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)2Cl2.
Схема 2
R-Br представляет собой или
Соединение формулы R-Br, представленное соединением формулы VI или VII, может быть получено способами, известными в области химии, а также способами, описанными в приведенных ниже Получениях и Примерах.
Получение 1
Синтез 4-хлор-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин.
Добавляли Cs2CO3 (845 г, 2,60 моль) при 15°C к раствору 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (200 г, 1,29 моль) в N-метил-2-пирролидоне (1,20 л). Нагревали до 23°C, добавляли MeI (202 г, 1,43 моль) по каплям в течение 30 минут, и перемешивали в течение 4 ч. По истечении этого времени выливали на ледяную воду (2,00 л) и перемешивали в течение 30 мин. Фильтровали, затем суспендировали вещество в H2O (1,00 л). Фильтровали и сушили с получением указаннго в заголовке соединения (180 г, 81%). ES/MS m/z (35Cl) 168,0 (M+H).
Получение 2
Синтез 5-бром-4-хлор-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидина.
Добавляли N-бромсукцинимид (418 г, 2,35 моль) порциями в течение 20 мин при 15°C к раствору 4-хлор-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидина (355 г, 2,12 моль) в дихлорметане (3,19 л), и перемешивали при 23°C в течение 3 ч. По прошествии этого времени, фильтровали, промывали H2O (5,32 л) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (448 г, 86%) в виде белого твердого вещества. ES/MS m/z (35Cl, 79Br) 245,9 (M+H).
Получение 3
Синтез 5-бром-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.
Перемешивали суспензию 5-бром-4-хлор-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидина (454 г 1,84 моль) в аммиаке (30% в H2O, 3,63 л) при 120°C в сосуде под давлением Hastelloy™ в течение 18 ч. Охлаждали до 20°C, фильтровали, промывали H2O (1,80 л) и метанолом (900 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (351 г, 82%) в виде белого твердого вещества. ES/MS m/z (79Br) 227,2 (M+H).
Получение 4
Синтез 3-амино-6-бром-пиразин-2-карбоновой кислоты.
Добавляли 3-аминопиразин-2-карбоновую кислоту (50,0 г, 369,4 ммоль) к раствору N-бромсукцинимида (61,2 г, 377,3 ммоль) и диметилформамида (236,3 г, 3,2 моль) при 0°C. Через 1 час при комнатной температуре образовалось оранжевое твердое вещество. Твердый остаток промывали этилацетатом (500 мл) и отбрасывали его. Сушили органическую фазу сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (32,0 г, 146,7 ммоль, 41%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 217,1/219,0 (M+H).
Получение 5
Синтез 3-амино-6-бром-N-метил-пиразин-2-карбоксамида.
Обрабатывали раствор 3-амино-6-бром-пиразин-2-карбоновой кислоты (214 г, 983 ммоль) в диметилформамиде (1,07 л) метиламин гидрохлоридом (79,7 г, 1,18 моль) и N, N-диизопропилэтиламином (445 г, 3,44 моль) при 23°C. К полученной суспензии, добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (449 г, 1,18 моль) в течение 30 минут. Через 30 мин, добавляли H2O (4,29 л) в течение 2 ч. Перемешивали при 23°C в течение 30 мин и затем 1 ч при 10°C. Фильтровали, промывали твердое вещество H2O (2×428 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (227 г, 82%). ES/MS m/z (79Br) 231,0 (M+H).
Получение 6
Синтез 2-амино-5-бром-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида.
Добавляли пропан-2-амин (42,5 г, 0,719 моль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (127 г, 0,664 моль) и гидроксибензотриазол (89,7 г, 0,660 моль) к суспензии 2-амино-5-бром-пиридин-3-карбоновой кислоты (120 г, 0,553 моль) в тетрагидрофуране (1,2 л) при 12°C. Перемешивали смесь при 23°C в течение ночи. Добавляли этилацетат (250 мл) и насыщенный водный NaHCO3 (250 мл), отделяли фазы, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические фазы промывали H2O (300 мл) и насыщенным водным NaCl (300 мл), и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (125 г, 88%). ES/MS m/z (79Br) 258,0 (M+H).
Получение 7
Выделение (2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты.
Поддерживали липазу PS Amano (см. Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316) в диатомовой земле перед использованием, смешивая 200 г диатомовой земли и 200 г липазы PS Amano SD. Добавляли H2O для покрытия твердого вещества, и смесь перемешивали. Удаляли H2O в духовом шкафу при 4 мбар и 40°C в течение 16 ч. Контролировали H2O ниже 1% путем титрования по Карлу Фишера для определения воды.
Добавляли нанесенную липазу PS amano SD (250 г) и винилацетат (312 мл; 3,36 моль к суспензии рацемической 2-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (125 г, 664 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (2,50 л), и смесь перемешивали при 26°C в течение 72 ч. По прошествии этого времени, фильтровали, промывали твердое вещество метил-трет-бутиловым эфиром (1,50 л) и концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Суспендировали остаток в дихлорметане (160 мл) при 23°C в течение 4 ч. Фильтровали, промывали твердое вещество петролейным эфиром (150 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (47,0 г, 36%). 1H ЯМР (d6-DMSO) δ 5,11 (с, 1H), 6,20 (шир.с, 1H), 7,11-7,21 (м, 3H), 12,8 (шир.с, 1H). Абсолютную конфигурацию определяли с помощью вибрационного кругового дихроизма (см. Freedman T.B et al, Chirality, 2003 Nov., 15(9), 743-758). Хиральная ВЭЖХ: Rt=7,39 мин (УФ); Колонка: Chiralpak® AD 4,6×150 мм 5 мкм; 5% EtOH в н-гексане (0,05% TFA) изократический; Скорость потока: 1,5 мл/мин, ee >98%.
Получение 8
Выделение (2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты.
Поддерживали липазу PS Amano SD (см. Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316) в диатомовой земле перед использованием, смешивая 100 г диатомовой земли и 100 г липазы PS Amano SD. Добавляли H2O для покрытия твердого вещества, и смесь перемешивали. Удаляли H2O в духовом шкафу при 4 мбар и 40°C в течение 16 ч. Контролировали H2O ниже 1% путем титрования по Карлу Фишера для определения воды.
Добавляли нанесенную липазу PS amano SD (200 г) и винилацетат (269 мл; 2,90 моль к суспензии рацемической 2-(3-фторфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (96 г, 560 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (2,00 л), и смесь перемешивали при 26°C в течение 90 ч. По прошествии этого времени, фильтровали, промывали твердое вещество метил-трет-бутиловым эфиром (1,50 л) и концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Суспендировали остаток в дихлорметане (160 мл) при 23°C в течение 4 ч. Фильтровали, промывали твердое вещество петролейным эфиром (150 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (31,0 г, 32%). 1H ЯМР (d6-DMSO) δ 5,07 (с, 1H), 6,17 (шир.с, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 12,8 (шир.с, 1H). [α]D 20 = -119° (C=2,83, ацетон). Хиральная ВЭЖХ: Rt=10,22 мин (УФ); Колонка: Chiralpak® AD 4,6×150 мм 5 мкм; 5% EtOH в н-гексане (0,05% TFA) изократический; Скорость потока: 1,5 мл/мин, ee >98%.
Получение 9
Синтез 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина.
Нагревали суспензию трициклогексилфосфина (59,85 г, 213 ммоль) в 1,4-диоксане (2,98 л) при 95°C в течение 10 мин, пока не получали раствор. Затем, добавляли 4-бром-3-метиланилин (752 г, 2,67 моль), бис(пинаколато)диборон (745,17 г, 2,93 моль), ацетат калия (524 г, 5,34 моль), и ацетат палладия(II) (23,96 г, 107 ммоль), и продолжали нагревать смесь при 95°C в течение 4 ч. По прошествии этого времени, охлаждали до 23°C, разбавляли метил трет-бутиловым эфиром (2,5 л), фильтровали через кизельгур, и промывали твердое вещество метил-трет-бутиловым эфиром (1 л). Объединяли фильтраты, промывали H2O (1,5 л) и насыщенным водным NaCl (1,2 л), и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (593 г, 95%). Для получения аналитического образца, суспендировали с гексаном (1,6 мл/г) при 40°C в течение 2 ч, затем охлаждали до 23°C, фильтровали и твердое вещество промывали гексаном (2×0,5 мл/г). ES/MS m/z 234,1 (M+H).
Получение 10
Синтез 2-амино-5-(4-амино-2-метил-фенил)-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида.
Добавляли 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (93,6 г, 0,401 моль), K2CO3 (119g, 0,860 моль) и Pd(dppf)2Cl2 (10,6 г, 140 ммоль) к раствору 2-амино-5-бром-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида (74,0 г, 0,287 моль) в диоксане (888 мл) и H2O (296 мл), и нагревали смесь до 55°C в течение ночи. Охлаждали до 23°C, добавляли этилацетат (150 мл), фильтровали полученную суспензию через кизельгур, и промывали твердое вещество этилацетатом (50 мл). Промывали объединенные фильтраты H2O (30 мл) и насыщенным водным NaCl (300 мл), и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (78,0 г, 96%). ES/MS m/z 285,1 (M+H).
Получение 11
Синтез 3-амино-6-(4-амино-2-метилфенил)-N-метилпиразин-2-карбоксамида.
Добавляли 3-амино-6-бром-N-метилпиразин-2-карбоксамид (99,1 г, 429 ммоль), Na2CO3, (2 M в H2O, 500 мл, 1,00 моль), и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий (II) хлорид (19 г, 22,8 ммоль) к раствору 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (122 г, 450 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 л), и нагревали смесь до 85°C в течение 32 ч. Охлаждали до 30°C, добавляли этилацетат (4,00 л), фильтровали через слой силикагеля, и промывали твердое вещество этилацетатом (3×1,00 л). Промывали объединенные фильтраты H2O (2×1,50 л), и концентрировали при пониженном давлении. Очищали остаток с помощью хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат 5:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 72%) в виде желтого твердого вещества. ES/MS m/z 258,1 (M+H).
Получение 12
Синтез 5-(4-амино-2-метил-фенил)-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.
Добавляли Pd(II) ацетат (635 мг, 2,83 ммоль), cataCXium A™ (2,03 г, 5,65 ммоль) и насыщенный водный NaHCO3 (186 мл, 188 ммоль) к суспензии 5-бром-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (21,4 г, 94,3 ммоль) и 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (28,6 г, 123 ммоль) в 2-метил-тетрагидрофуране (214 мл) при 23°C, и смесь перемешивали в запаянной трубке при 100°C в течение 3 ч. Охлаждали до 23°C, фильтровали через слой кизельгура, и промывали твердое вещество H2O (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Отделяли органический слой, промывали его насыщенным водным NaCl (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент: гексан/ацетон 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, 51%) в виде желтого твердого вещества. ES/MS m/z 254,1 (M+H).
Пример 1
Синтез 2-амино-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида.
Обрабатывали смесь (2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (29,0 г, 0,154 моль), 2-амино-5-(4-амино-2-метил-фенил)-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида (43,83 г, 0,154 моль), и N, N-диизопропилэтиламина (39,8 г, 0,308 моль) в тетрагидрофуране (960 мл), (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом) (87,9 г, 0,231 моль) при 0°C в течение 30 мин, и затем нагревали до 20°C и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь фильтровали. Концентрировали фильтрата при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии (элюент: 2:1 петролейный эфир/этилацетат) и затем с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии, SFC (Колонка: Chiralpak® IC 30×250 мм 5 мкм (Daicel); MeOH/CO2= 30:70 изократический; Скорость потока: 80 г/мин; Обратное давление: 100 Бар; Температура колонки: 40°C) с получением указанного в заголовке соединения (27,5 г, 39%) в виде белого твердого вещества. ES/MS m/z 455,2 (M+H).
Пример 2
Синтез 2-амино-5-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида.
Добавляли 2-амино-5-(4-амино-2-метил-фенил)-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид (1000,5 мг, 3,5 ммоль) к раствору 2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты (793 мг, 4,2 ммоль), (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфата) (1,7 г, 4,6 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (909,5 мг, 7,0 ммоль) в тетрагидрофуране (7,9 г, 93,6 моль). Через 2 часа при комнатной температуре добавляли 3 мл этилацетата и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Отфильтровывали твердое вещество и восстанавливали органическую фазу при пониженном давлении. Промывали остаток насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали DCM (2×10 мл). Сушили органическую фазу сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищают с помощью ВЭЖХ, Rt (время удерживания) = 2,036 минут (УФ), ЖХ-колонка: XTerra MS C18 (2,1×50 мм, 3,5 мкм; H2O:ацетонитрил; градиент 0,25 мин при 5%B; от 5%B до 100%B в 3 мин; выдержка 0,25 мин при 100%B; Температура колонки: 50°C; Скорость потока 1,1 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси изомера 1 и изомера 2 в виде твердого вещества белого цвета (0,97 г, 60%). ES/MS (m/z): 455,4 (M+H).
Пример 3 и 4
Разделение 2-амино-5-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамида на изомер 1 и изомер 2.
Смесь изомера 1 и изомера 2 разделяли, используя Chiralcel® OD-H (4,6×100 мм, 5 мкм), 20% MeOH-DMEA (0,2%) в CO2), 2,5 мл/мин, 100 бар давление на выходе, 35°C температура для получения индивидуального изомера 1 и изомера 2 в виде белого твердого вещества.
Пример 3: 2-амино-5-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид изомер 1. Rt (время удерживания) = 1,131 минут (430 мг, ee > 98%), ES/MS m/z 455,4 (M+H).
Пример 4: 2-амино-5-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид изомер 2. Rt (время удерживания) = 1,823 минут (404 мг, ee > 98%), ES/MS m/z 455,4 (M+H).
Пример 5
Синтез 3-амино-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамида.
Добавляли N, N- (15,3 мл 87,5 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (33,2 г, 87,5 ммоль) к раствору 3-амино-6-(4-амино-2-метилфенил)-N-метилпиразин-2-карбоксамида (18,0 г, 70,0 ммоль) и (2R)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты (13,2 г, 70,0 ммоль) в тетрагидрофуране (90,0 мл), и смесь перемешивали при 23°C в течение 5 ч. По прошествии этого времени, концентрировали смесь при пониженном давлении, суспендировали остаток в этилацетате (100 мл) в течение 15 мин, фильтровали, и промывали твердое вещество этилацетатом (2×25 мл). Концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии (элюент: гексан/ацетон 2:1, затем гексан/этанол 4:1). Растворяли вещество в метаноле (115 мл), добавляли диоксид кремния-тиоловую смолу (0,4 г/г), и полученную суспензию перемешивали при 23°C в течение 8 ч. По прошествии этого времени, фильтровали, и промывали твердое вещество метанолом (2×12 мл). Концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Очищали с помщью SFC (Колонка: Chiralpak® IC 4,6×100 мм 5 мкм; 35% метанол (0,2% N, N-диметилэтиламин) в CO2 изократический; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Обратное давление: 100 Бар; Температура колонки: 40°C) с получением указанного в заголовке соединения (19,7 г, 62%). ES/MS m/z 428,1 (M+H).
Пример 6
Синтез 3-амино-6-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамида.
Добавляли 3-амино-6-(4-амино-2-метил-фенил)-N-метил-пиразин-2-карбоксамид (800,0 мг, 3,2 ммоль) к раствору 2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты (701,9 мг, 3,4 ммоль), (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфата) (1,7 г, 4,6 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (803,2 мг, 6,3 ммоль) в тетрагидрофуране (7,9 г, 93,6 моль). Через 2 часа при комнатной температуре, добавляли 3 мл этилацетата и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Отфильтровывали твердое вещество и восстанавливали органическую фазу при пониженном давлении. Промывали остаток насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Сушили органическую фазу сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетат:гексан (30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси изомера 1 и изомера 2 в виде коричневого твердого вещества (0,72 г, 1,6 ммоль). ES/MS (m/z): 428,3 (M+H).
Примеры 7 и 8
Разделение 3-амино-6-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамид на изомер 1 и изомер 2.
Смесь изомера 1 и изомера 2 разделяли, используя Chiralpak® OD (4,6×50 мм, 5 мкм), 20% MeOH-DMEA (0,2%) в CO2), 5 мл/мин, 100 бар давление на выходе, 35°C температура для получения индивидуального изомера 1 и изомера 2.
Пример 7. 3-амино-6-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамид изомер 1. Rt (время удерживания) = 1,610 минут (258 мг, ee > 98%), ES/MS m/z 428,3 (M+H).
Пример 8. 3-амино-6-[4-[[2-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-ацетил]амино]-2-метил-фенил]-N-метил-пиразин-2-карбоксамид изомер 2. Rt (время удерживания) = 2,410 минут (278 мг, ee > 98%), ES/MS m/z 428,3 (M+H).
Пример 9
Синтез (2R)-N-[4-(4-амино-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метил-фенил]-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-ацетамида.
Обрабатывали раствор 5-(4-амино-2-метил-фенил)-7-метил-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (15,5 г, 44,1 ммоль) и (2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты (8,25 г, 48,5 ммоль) в тетрагидрофуране (56 мл) N, N-диизопропилэтиламином (9,22 мл, 52,9 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом (20,1 г, 52,9 ммоль) при 23°C в течение 3,5 ч. По прошествии этого времени, концентрировали смесь при пониженном давлении, и суспендировали в этилацетате (100 мл) в течение 15 мин. Фильтровали, промывали твердое вещество этилацетатом (2×15 мл), и концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол 0-10%) и затем с помощью SFC (размер колонки: 5 мкм, 2×25 см; неподвижная фаза: 2-этилпиридин; подвижная фаза: CO2 (A)/метанол-N, N-диметилэтиламин (0,2%) (B); состав подвижной фазы (то есть соотношение A/B): изократический 72/25 A/B; Скорость потока: 65 мл/мин; загрузка: 70 мг/4,35 мин) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 65%). ES/MS m/z 406,1 (M+H).
Claims (36)
1. Соединение формулы
,
где R выбран из группы, состоящей из
и ;
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой водород или фтор; и
R2 представляет собой С1-С3 алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 формулы
,
где R выбран из группы, состоящей из
и ;
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой водород или фтор; и
R2 представляет собой С1-С3 алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или соль по п.1 или 2, где R представляет собой
.
4. Соединение или соль по п.1 или 2,
где X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой водород или фтор; и
R2 представляет собой метил или изопропил.
5. Соединение или соль по п.1 или 2, где R представляет собой
.
6. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой 3–амино–6–[4–[[(2R)–2–(3,5–дифторфенил)–2–гидрокси–ацетил]амино]–2–метил–фенил]–N–метил–пиразин–2–карбоксамид, которое представлено формулой
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой 2–амино–5–[4–[[(2R)–2–(3,5–дифторфенил)–2–гидрокси–ацетил]амино]–2–метил–фенил]–N–изопропил–пиридин–3–карбоксамид, которое представлено формулой
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой (2R)–N–[4–(4–амино–7–метил–пирроло[2,3–d]пиримидин–5–ил)–3–метил–фенил]–2–(3–фторфенил)–2–гидрокси–ацетамид, которое представлено формулой
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора протеинкиназа R (PKR)–подобной протеинкиназы эндоплазматического ретикулума (PERK), содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для применения в производстве лекарственного средства для лечения рака поджелудочной железы.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для применения при лечении рака поджелудочной железы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17382207 | 2017-04-18 | ||
| EP17382207.3 | 2017-04-18 | ||
| PCT/US2018/027005 WO2018194885A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-04-11 | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019136694A RU2019136694A (ru) | 2021-05-18 |
| RU2019136694A3 RU2019136694A3 (ru) | 2021-05-19 |
| RU2804280C2 true RU2804280C2 (ru) | 2023-09-26 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064397A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| WO2007026920A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
| US20170022206A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-01-26 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit and pdfgr |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064397A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| WO2007026920A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
| US20170022206A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-01-26 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit and pdfgr |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7331212B2 (ja) | フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物 | |
| JP7033764B2 (ja) | Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 | |
| CA2844704C (en) | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity | |
| JPWO2016152907A1 (ja) | 胆管癌治療剤 | |
| KR20250080854A (ko) | Pi3k 억제제로서의 이소퀴놀론 | |
| JP2020072706A (ja) | ピリジノン化合物およびその用途 | |
| RU2804280C2 (ru) | Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения | |
| WO2020258971A1 (zh) | 腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
| CA3060564C (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| HK40079392A (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| HK40079392B (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| Hoque et al. | MerTK activity is not necessary for the proliferation of glioblastoma stem cells | |
| HK40024453B (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| WO2017049711A1 (zh) | 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 | |
| HK40024453A (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| KR20250041906A (ko) | Hpk1 및 mlk3 저해 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이를 함유하는 항암용 조성물 | |
| KR20240156074A (ko) | Hpk1 및 mlk3 저해제 및 이를 함유하는 항암용 조성물 | |
| CN106336412A (zh) | 作为cdk4/6抑制剂的2-(n-氧化芳环-2基氨基)-吡咯并嘧啶及嘌呤类化合物 | |
| CA3244691A1 (en) | DUAL LSD1/HDAC INHIBITORS |