RU2847425C2 - Установка для получения наноэмульсий типа "масло в воде" для внутривенного введения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и обеспечивает установку для получения наноэмульсий типа «масло в воде» для внутривенного введения. Установка включает: (а) емкостной смеситель водной фазы, снабженный первым теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи воды очищенной, глицерина и натрия олеата; (б) расходную емкость, снабженную вторым теплообменным устройством; (в) емкостной смеситель масляной фазы, снабженный третьим теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи триглицеридов средней цепи, лецитина и масляной субстанции (МС); (г) дозатор масляной фазы; (д) узел ввода масляной фазы; (е) гомогенизатор высокого давления, включающий в себя гомогенизирующую головку, четвертое теплообменное устройство и устройство привода и управления головкой; (ж) перепускной клапан, выполненный с возможностью направления потока с выхода расходной емкости на первый вход узла ввода масляной фазы в режиме эмульгирования или на вход приемника наноэмульсий в режиме выгрузки наноэмульсий, соединенные между собой. При этом выход узла ввода масляной фазы расположен на ненулевом расстоянии L от входа гомогенизирующей головки, выбранном так, что (I) исключено образование грубодисперсной эмульсии МС при введении масляной фазы и (II) исключено визуально заметное расслоение объединенных фаз по всей длине L, при этом установка выполнена с возможностью проведения в режиме эмульгирования (N+K)-кратной циркуляции по замкнутому контуру «расходная емкость - узел ввода масляной фазы - гомогенизирующая головка», где N представляет число циклов эмульгирования и К, при необходимости представляет число циклов стабилизации наноэмульсий. Масляная субстанция (МС) выбрана из группы, состоящей из соевых бобов масла и комбинации пропофола с соевых бобов маслом. Установка обеспечивает улучшение стабильности характеристик полидисперсности различных партий наноэмульсий за счет исключения из конструкции установки узла предварительного приготовления грубодисперсной эмульсии. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и обеспечивает установку для получения наноэмульсий типа «масло в воде» для внутривенного введения. С применением изобретения могут быть приготовлены наноэмульсия пропофола для внутривенного введения, а также жировая наноэмульсия для парентерального питания. В конструкции установки отсутствует устройство для предварительного приготовления грубодисперсной эмульсии, что позволяет улучшить стабильность характеристик полидисперсности различных партий готовых наноэмульсий.

Уровень техники

Пропофол [2,6-Ди-(пропан-2-ил)фенол] обладает наркозной и седативной активностями без первоначального возбуждения за счет неспецифического действия на уровне липидных мембран нейронов ЦНС. Преимуществами пропофола являются быстрые наступление анестезии (через 30-60 с) и выход из нее (через 10 мин), который в редких случаях сопровождается головной болью, тошнотой и рвотой. Продолжительность анестезии зависит от дозы пропофола и сопутствующих препаратов и составляет от 10 мин до 1 ч, после чего пациент пробуждается с ясным сознанием. При поддержании анестезии в обычном режиме до 5 ч значительная кумуляция пропофола не наблюдается.

Пропофол хорошо (на 97%) связывается с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно путем конъюгации в печени, но частично и вне печени. Неактивные метаболиты примерно на 88% выводятся почками. Время полувыведения пропофола Т_1/2 после внутривенной инфузии составляет от 277 до 403 мин.

В грудное молоко пропофол проникает лишь в небольшом количестве, что позволяет матери приступить к грудному вскармливанию младенца уже через несколько часов после проведения медицинских манипуляций под седацией или анестезией пропофолом. Эти преимущества делают пропофол ценной фармацевтической субстанцией для приготовления препаратов для вводной анестезии, поддержания общей анестезии, а также для седации пациентов при проведении искусственной вентиляции легких, хирургических и диагностических процедур.

Температура плавления пропофола равна 18°С, плотность составляет 0,955 г/см³ (Lide D.R. (ed.). CRC Handbook of Chemistry and Physics. 81st Edition. CRC Press LLC, Boca Raton: FL 2000, p. 3-252). Пропофол малорастворим в воде (0,158 г/мл; Human Metabolite Data Base; ID 0014956). Совокупность физико-химических свойств пропофола обусловливает необходимость приготовления его лекарственных форм (ЛФ) в виде эмульсий типа «масло в воде».

На дату подачи настоящей заявки коммерчески доступным является препарат «Пропофол-Липуро» (Б. Браун Мельзунген, Германия) в форме эмульсии для внутривенного введения, в котором содержание пропофола составляет, в частности, 10 мг/мл. Указанный препарат имеет состав (в % масс./об.):

Пропофол	1
Соевое масло	5
Триглицериды с цепью средней длины	5
Лецитин яичный	1,2
Глицерин	2,5
Натрия олеат	0,03
Вода	до 100

В описании изобретения к заявке CN 115429757 (опубл. 06.12.2022) на выдачу патента раскрыт способ приготовления масляной эмульсии для инъекций, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:

(a) смешивания маслорастворимой активной субстанции, масляного растворителя и лецитина и растворения с получением масляной фазы;

(b) смешивания глицерина, регулятора рН и воды очищенной и растворения с получением водной фазы;

(c) прямого введения масляной фазы и водной фазы в гомогенизирующее устройство и гомогенизации от одного до трех раз при давлении 200-500 бар с получением масляной эмульсии для инъекций.

Предпочтительно маслорастворимая активная субстанция включает пропофол, масляная фаза составляет 10-30%, лецитин составляет 1-2% и глицерин составляет 2-3%, масляный растворитель включает, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из соевого масла и триглицеридов средней цепи.

Температуру растворения масляной фазы выбирают в интервале 40-80°С, а гомогенизирующее устройство является гомогенизатором высокого давления. В любом из предпочтительных вариантов значение рН масляной эмульсии для инъекций составляет 4,5-8,5, а регулятором рН является натрия олеат или натрия гидроксид.

На Фиг. 2 чертежей к указанной заявке представлена блок-схема способа, которая может служить основой для создания установки для его осуществления.

В соответствии с примерами 1-7 осуществления известного изобретения в указанных условиях были приготовлены эмульсии со следующими характеристиками:

Качественные составы эмульсий в примерах 1-7 отличаются от состава препарата «Пропофол-Липуроы тем, что не содержат либо триглицеридов средней цепи (примеры 1-3, 5 и 6), либо соевого масла (примеры 4 и 7).

В сравнительных примерах 1 и 2 предусмотрено предварительное приготовление грубодисперсной эмульсии пропофола. Для этого масляную фазу с температурой 40°С добавляют к водной фазе с такой же температурой, разбавляют достаточным количеством воды для инъекций, охлаждают до 30°С, гомогенизируют при давлении 50 атм и корректируют значение рН. Для получения готовой эмульсии требуется двукратная гомогенизация при низком давлении (80 или 50 атм), и 4-5-кратная гомогенизация при высоком давлении (700 или 500 атм). Готовая эмульсия характеризуется средним размером частиц 251 или 286 нм и индексом полидисперсности 0,113 и 0,138 соответственно.

Составы фаз в сравнительных примерах 1 и 2 идентичны составам фаз в примерах 1 и 7 соответственно, при этом готовые эмульсии из сравнительных примеров отличаются на 15-70% более крупными частицами, а индексы полидисперсности выше в 1,4-2,5 раза.

Недостатками известного способа, включающего предварительное приготовление грубодисперсной эмульсии пропофола, являются расслоение такой дисперсии, большое число циклов гомогенизации и высокое энергопотребление. Осуществление способа в соответствии с формулой изобретения к заявке CN 115429757 предусматривает применение гомогенизатора высокого давления, снабженного двумя раздельными входами фаз.

В 1961 году А. Вретлинд и О. Шуберт представили медицинской общественности первую относительно безопасную жировую эмульсию Intralipid (Интралипид), которая содержала (масс./об.) около 52% длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот (в пересчете на линолевую кислоту), около 8% линоленовой кислоты и около 22% олеиновой кислоты, с помощью которой стало также возможно вводить нутрицевтически приемлемые количества жирорастворимых витаминов, например витамина Е (альфа-токоферола ацетат). Однако уже в 1970-1980-е годы были выявлены проблемы, возникавшие при введении эмульсий типа Интралипида, такие как гиперемия лица, озноб, одышка, гиперлипидемия, нарушение легочной гемодинамики, перегрузка малого круга кровообращения у больных с дыхательной недостаточностью, иммуносупрессия и увеличение концентраций сывороточных трансаминаз и билирубина на фоне длительной инфузии ЖЭ.

В настоящее время предпочтение отдают жировым эмульсиям, содержащим триглицериды со средней длиной цепи. Впервые представитель таких составов был предложен немецкой фирмой В. Braun под товарным знаком Lipofundin MCT/LCT с соотношением триглицеридов со средней цепью (medium chain triglycerides, МСТ) и триглицеридов с длинной цепью (long chain triglycerides, LCT) равным 50:50 и введен в клиническую практику в 1985 году. Одно из важнейших отличий МСТ от LCT состоит в их карнитинонезависимом транспорте от клеточной мембраны до матрикса митохондрий, что повышает скорости элиминации МСТ из плазмы и усвоения, энергообразования и синтеза белка. Анализ результатов применения эмульсий, содержащих МСТ/ЛСТ более чем у 800 больных показал их безопасность у больных любого возраста и разной степени тяжести (Штатнов М.К. Парентеральное питание с применением жировых эмульсий, содержащих жирные кислоты со средней длиной молекулы в триглицеридах / Вестн. интенс. терапии. №1 (2001). С. 35-42).

Существующая потребность в наноэмульсиях типа «масло в воде» обусловливает интерес к расширению арсенала способов их приготовления и необходимых для этого установок, обладающих улучшенной технологической гибкостью.

Раскрытие сущности изобретения

Целью изобретения является расширение арсенала средств для приготовления наноэмульсий типа «масло в воде».

Технический результат применения изобретения состоит в улучшении стабильности характеристик полидисперсности различных партий наноэмульсий за счет исключения из конструкции установки узла предварительного получения грубодисперсной эмульсии.

Авторы изобретения предлагают установку для приготовления наноэмульсий для внутривенного введения типа «масло в воде», которая включает:

(а) емкостной смеситель водной фазы, снабженный первым теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи воды очищенной, глицерина и натрия олеата;

(б) расходную емкость, снабженную вторым теплообменным устройством;

(б) емкостной смеситель масляной фазы, снабженный третьим теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи триглицеридов средней цепи, лецитина и масляной субстанции (МС), выбранной из группы, состоящей из пропофола и соевых бобов масла;

(в) дозатор масляной фазы;

(г) узел ввода масляной фазы;

(д) гомогенизатор высокого давления, включающий в себя гомогенизирующую головку, четвертое теплообменное устройство и устройство привода и управления головкой;

(е) перепускной клапан, выполненный с возможностью направления потока с выхода расходной емкости на первый вход узла ввода масляной фазы в режиме эмульгирования или на вход приемника наноэмульсий в режиме выгрузки наноэмульсий,

при этом

смеситель водной фазы выходом соединен с первым входом расходной емкости, которая выходом соединена со входом перепускного клапана;

перепускной клапан первым выходом соединен с первым входом узла ввода масляной фазы, а вторым выходом соединен со входом приемника наноэмульсий;

смеситель масляной фазы выходом соединен со входом дозатора масляной фазы, который выходом соединен со вторым входом узла ввода масляной фазы;

узел ввода масляной фазы выходом соединен со входом гомогенизирующей головки, которая выходом соединена со вторым входом расходной емкости,

где в предлагаемой установке

выход узла ввода масляной фазы расположен на ненулевом расстоянии L от входа гомогенизирующей головки, выбранном так, что (I) исключено образование грубодисперсной эмульсии МС при введении масляной фазы и (II) исключено визуально заметное расслоение объединенных фаз по всей длине L, при этом установка выполнена с возможностью проведения в режиме эмульгирования (N+K)-кратной циркуляции по замкнутому контуру «расходная емкость - узел ввода масляной фазы - гомогенизирующая головка», где N представляет число циклов эмульгирования и К, при необходимости, представляет число циклов стабилизации наноэмульсий.

В контексте раскрытия изобретения выражение «масляная субстанция, выбранная из группы, состоящей из пропофола и соевых бобов масла» обозначает фармацевтическую субстанцию лецитина (фосфолипидов яичного желтка) или физиологически приемлемую комбинацию фармацевтической субстанции пропофола и фармацевтической субстанции лецитина.

При работе установки с целью приготовления наноэмульсий пропофола для внутривенного введения первое теплообменное устройство обеспечивает в смесителе водной фазы температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С; второе теплообменное устройство обеспечивает в расходной емкости температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С в режиме эмульгирования и в интервале от 15 до 20°С, предпочтительно в интервале от 15 до 17°С в режиме выгрузки наноэмульсий; третье теплообменное устройство обеспечивает в смесителе масляной фазы температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С и четвертое теплообменное устройство обеспечивает рабочую температуру гомогенизирующей головки интервале от 3 до 8°С, предпочтительно равную 6°С.

Рабочее давление в гомогенизирующей головке находится в интервале от 20,3 до 61,0 МПа (200-600 атм). Гомогенизирующая головка при введении масляной фазы работает при давлении 40,5 МПа (400 атм), в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования) работает при давлении 61,0 МПа (600 атм) и в течение К циклов стабилизации наноэмульсий пропофола работает при давлении 20,3 МПа (200 атм), где N выбрано из натуральных чисел от 9 до 12 и К выбрано из натуральных чисел от 2 до 4. Предпочтительно N=10 и К=2.

При работе установки с целью приготовления наноэмульсий жировой фармацевтической композиции для парентерального питания первое теплообменное устройство обеспечивает в смесителе водной фазы температуру в интервале от 50 до 80°С, предпочтительно равную 70°С; второе теплообменное устройство обеспечивает в расходной емкости температуру в интервале от 60 до 80°С, предпочтительно равную 70°С в режиме эмульгирования и в интервале от 15 до 20°С, предпочтительно в интервале от 15 до 17°С в режиме выгрузки наноэмульсий; третье теплообменное устройство обеспечивает в смесителе масляной фазы температуру в интервале от 60 до 80°С, предпочтительно равную 70°С и четвертое теплообменное устройство обеспечивает рабочую температуру гомогенизирующей головки интервале от 3 до 8°С, предпочтительно равную 6°С.

Рабочее давление в гомогенизирующей головке находится в интервале от 76,0 до 81,0 МПа (750-800 атм) в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования), где N выбрано из натуральных чисел от 18 до 22.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлена блок-схема предлагаемой установки для получения наноэмульсий пропофола типа «масло в воде».

На Фиг. 2 представлены диаграммы распределения частиц по размерам для наноэмульсий пропофола (10 мг/мл) типа «масло в воде», приготовленной с применением предлагаемой установки, и для препарата сравнения «Пропофол-Липуро, 10 мг/мл».

На Фиг. 3 представлена представлены диаграммы распределения частиц по размерам для жировой наноэмульсий для парентерального питания, приготовленной с применением предлагаемой установки, и для препарата сравнения «Липофундин МСТ\ЛСТ® 20%».

Осуществление изобретения

Авторами изобретения предложена установка для приготовления наноэмульсий типа «масло в воде», устройство которой раскрыто далее со ссылками на позиции фигуры 1 чертежей. Установка включает:

(а) емкостной смеситель 1 водной фазы, снабженный первым теплообменным устройством 2, перемешивающим устройством 3 и входами для подачи воды очищенной 4, глицерина 5 и натрия олеата 6;

(б) расходную емкость 7, снабженную вторым теплообменным устройством 8;

(б) емкостной смеситель масляной фазы 9, снабженный третьим теплообменным устройством 10, перемешивающим устройством 11 и входами для подачи триглицеридов средней цепи 12, лецитина 13, соевого масла 14 и масляной субстанции 15;

(в) дозатор 16 масляной фазы;

(г) узел 17 ввода масляной фазы;

(д) гомогенизатор высокого давления, включающий в себя гомогенизирующую головку 18, четвертое теплообменное устройство 19 и устройство 20 привода и управления головкой 18;

(е) перепускной клапан 21, выполненный с возможностью направления потока с выхода расходной емкости 7 на первый вход узла 17 ввода масляной фазы в режиме эмульгирования или на вход приемника 22 наноэмульсий в режиме выгрузки наноэмульсий, при этом

смеситель 1 выходом соединен с первым входом емкости 7, которая выходом соединена со входом 7 клапана 21;

клапан 21 первым выходом соединен с первым входом узла 17, а вторым выходом соединен со входом приемника 22;

смеситель 9 выходом соединен со входом дозатора 16, который выходом соединен со вторым входом узла 17;

узел 17 выходом соединен со входом головки 18, которая выходом соединена со вторым входом емкости 7.

Выход узла 17 ввода масляной фазы расположен на ненулевом расстоянии L от входа гомогенизирующей головки 18. Критериями выбора значения L являются отсутствие: (1) грубодисперсной эмульсии в объединенных фазах на входе в гомогенизатор, и (2) визуально заметного расслоения объединенных фаз по всей длине L.

Перед началом работы установки предварительно определяют положение узла 17 ввода масляной фазы относительно входа головки 18. При пробном вводе масляной фазы определяют значение L, удовлетворяющее критериям (1) и (2).

В варианте осуществления установки в соответствии с изобретением применяют гомогенизатор «Донор-3» с рабочим диаметром гомогенизирующей головки, равным 12 мм, и ходом поршня, равным 25 мм, что определяет подаваемый объем объединенных фаз равный 2,0-2,5 мл за двойной ход поршня и максимальное рабочее давлении 101,3 МПа (1000 атм).

В качестве примера узла ввода масляной фазы применяют медицинскую инъекционную иглу с канюлей, проходящую сквозь стенку прозрачной эластичной силиконовой трубки таким образом, что срез иглы расположен на расстоянии, приблизительно равном внутреннему радиусу трубки. В случае присоединения узла подачи масляной фазы трубкой с внутренним диаметром 6 мм и толщиной стенки 2 мм данное расстояние предпочтительно составляет 2,5-3 мм. Расстояние L, соответствующее подаче объединенных фаз в объеме 2,0-2,5 мл, составит 40-50 мм. Таким образом, рабочее значение L предпочтительно может находиться в интервале от 5 до 50 мм.

Также на величину L будет влиять объемный расход (в мл/мин) объединенных фаз, который определяет объемную линейную скорость потока и, как следствие, время пребывания подаваемого объема объединенных фаз на участке трубопровода длиной L. Необходимо экспериментально установить соотношение скорости движения потока объединенных фаз и скорости образования грубой дисперсии МС в рабочих условиях, при котором последняя не будет образовываться на входе в гомогенизирующую головку.

При работе установки в режиме эмульгирования осуществляется циркуляция по замкнутому контуру «емкость 7 - узел 17 - головка 18», в котором обеспечивается требуемое число N циклов эмульгирования и, при необходимости, число К циклов стабилизации наноэмульсий, после чего клапан 21 переключают в режим выгрузки наноэмульсий. Необходимость стабилизации наноэмульсий обусловнена природой МС. В случае пропофола для обеспечения установленного срока хранения лекарственной формы требуется выполнить число К циклов стабилизации. В случае МС, являющейся соевых бобов маслом, такая необходимость отсутствует, но это не означает, что стабилизация не может быть выполнена по выбору специалиста в данной области с учетом других факторов.

Теплообменное устройство 2 обеспечивает в смесителе 1 температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С. Теплообменное устройство 10 обеспечивает в смесителе 9 температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С. Теплообменное устройство 8 обеспечивает в емкости 7 температуру в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равную 70°С, в режиме эмульгирования и температуру в интервале от 15 до 20°С по его завершении. Теплообменное устройство 19 обеспечивает рабочую температуру головки 18 в интервале от 3 до 8°С, предпочтительно при температуре 6°С.

Рабочее давление в гомогенизирующей головке 18 находится в интервале от 20,3 до 81,0 МПа (200-800 атм). Для МС, представленной пропофолом, предпочтительно головка 18 при введении масляной фазы работает при давлении 40,5 МПа (400 атм), при давлении 61,0 МПа (600 атм) в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования) пропофола и при давлении 20,3 МПа (200 атм) в течение K циклов стабилизации наноэмульси пропофола. Предпочтительно N=10 и К=2. Когда МС является соевых бобов маслом, рабочее давление в гомогенизирующей головке 18 находится в интервале от 76,0 до 81,0 МПа (750-800 атм) в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования), где предпочтительно N=22.

Установка в соответствии с изобретением может быть частью полной технологической установки для приготовления ЛФ «Пропофола эмульсия 10 мг/мл для внутривенного введения». В этом случае приемник 22 соединен по потоку готовой наноэмульсий пропофола с узлом стерилизующей фильтрации, который предпочтительно содержит последовательно соединенные фильтры или блоки параллельно соединенных фильтров с размером пор 0,45 и 0,22 мкм, который соединен по потоку стерильной наноэмульсий пропофола с узлом фасовки ЛФ, имеющим устройства для розлива эмульсии в стерильные флаконы, их автоклавирования, укупорки, нанесения маркировки и фасовки во вторичную упаковку, такую как, например, коробка картонная.

Работа установки будет далее проиллюстрирована предпочтительными примерами приготовления двух наноэмульсий, приведеными исключительно для подтверждения промышленной применимости и не ограничивающими объем формулы изобретения.

Пример 1. Работа установки при приготовлении ЛФ «Пропофола эмульсия (10 мг/мл) для внутривенного введения»

ЛФ «Пропофола эмульсия (10 мг/мл) для внутривенного введения» имеет состав в % (масс./об.):

Пропофол	1,00
Соевых бобов масло	5,00
Триглицериды с цепью средней длины	5,00
Фосфолипиды яичного желтка (Лецитин)	1,20
Глицерин	2,25
Натрия олеат	0,03
Вода для инъекций	до 100

В емкостной смеситель 1 через вход 4 загружают воду для инъекций, включают перемешивающее устройство 3 и через входы 5 и 6 последовательно загружают глицерин и натрия олеат соответственно. С помощью теплообменного устройства 2 содержимое смесителя нагревают до температуры 70°С, перемешивают с помощью перемешивающего устройства 3 в течение 15 минут и поддерживают указанную температуру постоянной в течение времени работы установки до загрузки водной фазы в емкость 7.

В емкостной смеситель 9 через вход 12 загружают триглицериды средней цепи, а через вход 13 загружают лецитин. Включают перемешивающее устройство 11 с помощью теплообменного устройства 10 нагревают содержимое смесителя 9 до температуры 70°С. Массу перемешивают с помощью перемешивающего устройства 11 в течение 15 минут и через входы 14 и 15 загружают соответственно соевых бобов и пропофол и перемешивают с помощью перемешивающего устройства 11 еще 10 минут.

Водную фазу передают в емкость 7, устанавливают и поддерживают в ней температуру 70°С после чего для клапана 21 устанавливают направление потока от выхода емкости 7 к первому входу узла 17, включают устройство 20 и заполняют контур «емкость 7 - узел 17 - головка 18» водной фазой.

После заполнения контура водной фазой устанавливают рабочее давление в головке 18 равным 400 атм и подают масляную фазу с расходом 300 мл/ч, регулируемым дозатором 16, при этом происходит циркуляция гомогенизируемой массы, обогащаемой масляной фазой. По завершении загрузки масляной фазы повышают рабочее давление в головке 18 до 600 атм и проводят 10 циклов гомогенизации. Длительность одного цикла гомогенизации измеряют следующим образом: в рабочем режиме с помощью мерного цилиндра измеряют объем эмульсии, который обрабатывается гомогенизатором за 10 с и вычисляют время, за которое гомогенизатор обработает 200 мл эмульсии. Это время считают временем одного цикла гомогенизации.

Затем рабочее давление понижают до 200 атм и проводят 2 цикла стабилизации наноэмульсий, продолжительности каждого их них соответствует времени, за которое через гомогенизатор проходит 200 мл эмульсии. Приготовленную наноэмульсию пропофола выгружают в приемник 22.

Как следует из Фиг. 2, наноэмульсия, приготовленная с применением предлагаемой установки, характеризуется унимодальным распределением частиц по размерам, близким к распределению, полученному для коммерчески доступного препарата «Пропофол-Липуро» в тех же условиях измерений.

Пример 2. Работа установки при приготовлении жировой наноэмульсий для парентерального питания

Жировая наноэмульсия для парентерального питания имеет состав (в % масс./об.), полностью идентичный препарату «Липофундин МСТ\ЛСТ® 20%» (Б. Браун, Германия):

Соевых бобов масло	10,00
Триглицериды с цепью средней длины	10,00
Фосфолипиды яичного желтка (Лецитин)	1,20
Глицерин	2,50
Витамин Е (альфа-токоферола ацетат)	0,02
Натрия олеат	0,03
Вода для инъекций	до 100

В емкостной смеситель 1 через вход 4 загружают воду для инъекций, включают перемешивающее устройство 3 и через входы 5 и 6 последовательно загружают глицерин и натрия олеат соответственно. С помощью теплообменного устройства 2 содержимое смесителя нагревают до температуры 70°С, перемешивают с помощью перемешивающего устройства 3 в течение 15 минут и поддерживают указанную температуру постоянной в течение времени работы установки до загрузки водной фазы в емкость 7.

В емкостной смеситель 9 через вход 12 загружают триглицериды средней цепи, а через вход 13 загружают витамин Е. Включают перемешивающее устройство 11 с помощью теплообменного устройства 10 нагревают содержимое смесителя 9 до температуры 70°С. Массу перемешивают с помощью перемешивающего устройства 11 в течение 15 минут и через входы 14 и 15 загружают соответственно соевых бобов масло и лецитин и перемешивают с помощью перемешивающего устройства 11 еще 15 минут.

Водную фазу передают в емкость 7, устанавливают и поддерживают в ней температуру 70°С после чего для клапана 21 устанавливают направление потока от выхода емкости 7 к первому входу узла 17, включают устройство 20 и заполняют контур «емкость 7 - узел 17 - головка 18» водной фазой.

После заполнения контура водной фазой устанавливают рабочее давление в головке 18 равным 800 атм и подают масляную фазу с расходом 300 мл/ч, регулируемым дозатором 16, при этом происходит циркуляция гомогенизируемой массы, обогащаемой масляной фазой. По завершении загрузки масляной фазы проводят 20 циклов гомогенизации. Длительность одного цикла гомогенизации измеряют следующим образом: в рабочем режиме с помощью мерного цилиндра измеряют объем эмульсии, который обрабатывается гомогенизатором за 10 с и вычисляют время, за которое гомогенизатор обработает 200 мл эмульсии. Это время считают временем одного цикла гомогенизации. Приготовленную наноэмульсию пропофола выгружают в приемник 22.

Как следует из Фиг. 3, наноэмульсия, приготовленная с применением предлагаемой установки, характеризуется унимодальным распределением частиц по размерам, близким к распределению, полученному для коммерчески доступного препарата «Липофундин МСТ\ЛСТ® 20%» в тех же условиях измерений.

Таким образом, изобретение позволяет готовить аналоги известных препаратов, обладающие следующими характеристиками распределений частиц по размерам:

Приведенные выше характеристики в совокупности с графиками распраделений, представленными на Фиг. 2, показывают, что с применением предлагаемого изобретения может быть приготовлена наносуспензия пропофола, имеющая распределение частиц по размерам, близкое к таковому в препарате «Пропофол-Липуро».

Приведенные выше характеристики в совокупности с графиками распраделений, представленными на Фиг. 3, показывают, что с применением предлагаемого изобретения может быть приготовлена жировая наносуспензия для парентерального питания, имеющая более узкое и, по существу, симметричное распределение частиц по размерам, что можно рассматривать как преимущество приготавливаемого препарата по отношению к препарату «Липофундин МСТ\ЛСТ® 20%» того же состава.

Claims (25)

1. Установка для приготовления наноэмульсий для внутривенного введения типа «масло в воде», которая включает:

(а) емкостной смеситель водной фазы, снабженный первым теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи воды очищенной, глицерина и натрия олеата;

(б) расходную емкость, снабженную вторым теплообменным устройством;

(б) емкостной смеситель масляной фазы, снабженный третьим теплообменным устройством, перемешивающим устройством и входами для подачи триглицеридов средней цепи, лецитина и масляной субстанции (МС), выбранной из группы, состоящей из соевых бобов масла и комбинации пропофола с соевых бобов маслом;

(в) дозатор масляной фазы;

(г) узел ввода масляной фазы;

(д) гомогенизатор высокого давления, включающий в себя гомогенизирующую головку, четвертое теплообменное устройство и устройство привода и управления головкой;

(е) перепускной клапан, первым выходом соединенный с первым входом узла ввода масляной фазы, а вторым выходом соединенный со входом приемника наноэмульсий и выполненный с возможностью направления потока с выхода расходной емкости на первый вход узла ввода масляной фазы в режиме эмульгирования, а в режиме выгрузки наноэмульсий - на вход приемника наноэмульсий,

при этом

смеситель водной фазы выходом соединен с первым входом расходной емкости, которая выходом соединена со входом перепускного клапана;

смеситель масляной фазы выходом соединен со входом дозатора масляной фазы, который выходом соединен со вторым входом узла ввода масляной фазы;

узел ввода масляной фазы выходом соединен со входом гомогенизирующей головки, которая выходом соединена со вторым входом расходной емкости,

и установка характеризуется тем, что

выход узла ввода масляной фазы расположен на ненулевом расстоянии L от входа гомогенизирующей головки, выбранном так, что (I) исключено образование грубодисперсной эмульсии МС при введении масляной фазы и (II) исключено визуально заметное расслоение объединенных фаз по всей длине L, при этом установка выполнена с возможностью проведения в режиме эмульгирования (N+K)-кратной циркуляции по замкнутому контуру «расходная емкость - узел ввода масляной фазы - гомогенизирующая головка», где N представляет число циклов эмульгирования и K, при необходимости, представляет число циклов стабилизации наноэмульсий.

2. Установка по п. 1, отличающаяся тем, что МС является комбинацией пропофола с соевых бобов маслом,

первое теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в смесителе водной фазы температуры в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равной 70°С;

второе теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в расходной емкости температуры в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равной 70°С в режиме эмульгирования и в интервале от 15 до 20°С, предпочтительно в интервале от 15 до 17°С в режиме выгрузки наноэмульсий;

третье теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в смесителе масляной фазы температуры в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно равной 70°С и четвертое теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения рабочей температуры гомогенизирующей головки интервале от 3 до 8°С, предпочтительно равную 6°С.

3. Установка по п. 2, отличающаяся тем, что гомогенизирующая головка выполнена с возможностью обеспечения рабочего давления в интервале от 20,3 до 61,0 МПа (200-600 атм).

4. Установка по п. 3, отличающаяся тем, что гомогенизирующая головка выполнена с возможностью обеспечения рабочего давления 40,5 МПа (400 атм) при введении масляной фазы, обеспечения рабочего давления 61,0 МПа (600 атм) в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования) и обеспечения рабочего давления 20,3 МПа (200 атм) в течение K циклов стабилизации наноэмульсий пропофола, где N выбрано из натуральных чисел от 9 до 12 и K выбрано из натуральных чисел от 2 до 4.

5. Установка по п. 1, отличающаяся тем, что МС является соевых бобов маслом,

первое теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в смесителе водной фазы температуры в интервале от 50 до 80°С, предпочтительно равной 70°С;

второе теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в расходной емкости температуры в интервале от 60 до 80°С, предпочтительно равной 70°С в режиме эмульгирования, и в интервале от 15 до 20°С, предпочтительно в интервале от 15 до 17°С в режиме выгрузки наноэмульсий;

третье теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения в смесителе масляной фазы температуры в интервале от 60 до 80°С, предпочтительно равной 70°С, и четвертое теплообменное устройство выполнено с возможностью обеспечения рабочей температуры гомогенизирующей головки интервале от 3 до 8°С, предпочтительно равной 6°С.

6. Установка по п. 5, отличающаяся тем, что гомогенизирующая головка выполнена с возможностью обеспечения рабочего давления в интервале от 76,0 до 81,0 МПа (750-800 атм) в течение N циклов гомогенизации (эмульгирования), где N выбрано из натуральных чисел от 18 до 22.