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CN111407725B - 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法 - Google Patents

一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药剂学技术领域，具体涉及一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法，包括0.1%~1%拉莫三嗪，0.1~1%油相增溶剂，10~30%油相基质，0.5~5%乳化剂，0.3~5%电位调节剂，1~5%渗透压调节剂，余量为注射用水。本发明克服了传统拉莫三嗪口服制剂给药后病灶部位血药浓度低的难题，提升了拉莫三嗪治疗癫痫的临床效果。

Description

一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂学技术领域，具体为涉及一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法。
背景技术
癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，在神经系统疾病中发病率仅次于脑卒中，我国每年新增病例约50万人，其中约25％为难治性癫痫，且难治性癫痫的死亡率比一般癫痫高4～7倍，严重影响了患者的生活质量，给患者的家庭和社会带来很大的负担与危害。
在现今的治疗方案中，即使在诊断正确的前提下，应用适当的抗癫痫药物(AEDs)正规治疗，血药浓度达有效治疗范围，但癫痫病灶部位的药物浓度较低，无法满意地控制癫痫病情。
本发明针对这一难题，制备用于治疗难治性癫痫的乳剂，采用合适的给药方式，增加药物在脑部的累积，而且预期能将药物高效地靶向到癫痫病灶部位，达至有效控制病情的浓度。为抗癫痫药物的制剂开发研制提供了新思路和新方法，并推进难治性癫痫治疗的研究。
乳剂是水相，油相以及乳化剂经特定制备工艺形成的由乳化膜包裹的乳滴粒子，乳化膜内部为载药油相，乳化膜外部为水相。乳化膜的特殊理化性质使得其能够更好的与生物膜融合进而实现细胞对于乳粒的吸收，吸收进入细胞内部后，乳化膜被酶解破坏，释放出药物。同时由于乳剂粒径较小，在体内有一定的靶向作用，加之乳滴的乳化膜时磷脂层，能够更好的透过血脑屏障，将更多的药物递送只脑部，进而增加药物在癫痫发病病灶的药物浓度。
发明内容
本发明的目的在于，克服传统给药方式的口服给药吸收完全，但是血脑屏障透过率低，导致病灶部位血药浓度低的难题。针对现有技术的不足，提供一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法，具有降低临床给药剂量，延长体内滞留时间，提升病灶富集浓度的优点。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种拉莫三嗪乳剂，按照重量百分数计，包含0.1％～1％拉莫三嗪，0.1～1％油相增溶剂，10～30％油相溶剂，0.5～5％乳化剂，0.3～5％电位调节剂，1～5％渗透压调节剂，余量为注射用水。
作为优选的，在上述拉莫三嗪乳剂中，其粒径范围在200～350nm之间。
作为优选的，在上述拉莫三嗪乳剂中，所述油相溶剂为脂肪酸甘油三酯。所述油相溶剂为脂肪酸甘油三酯；所述脂肪酸甘油三酯为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或几种的混合：所述长链脂肪酸甘油三酯为大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、薏苡仁油中的一种或多种，所述中链脂肪酸甘油三酯为三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种。
作为优选的，在上述拉莫三嗪乳剂中，所述油相增溶剂为脂溶性维生素及其脂肪酸酯。
作为优选的，在上述拉莫三嗪乳剂中，所述乳化剂为天然来源卵磷脂，合成磷脂或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或几种。
作为优选的，在上述拉莫三嗪乳剂中，所述电位调节剂为油酸钠，阴离子型表面活性剂中的一种或几种；所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇中的一种或多种。
一种拉莫三嗪乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将拉莫三嗪，油相增溶剂，乳化剂加入所述油相溶剂中持续加热搅拌，直至完全溶解，形成载药油相；
(2)将所述电位调节剂、渗透压调节剂与适量注射用水混合，加热至完全溶解，形成水相；
(3)将(1)中的载药油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳；
(4)将(3)中初乳进行高压均质，得到终乳；
(5)将(4)中终乳进行除菌，灌装，充氮、封口，得到所述拉莫三嗪乳剂。
所述步骤(1)的加热温度为40～75℃；所述步骤(2)的加热温度为40～75℃；所述步骤(3)中，所述高速剪切的搅拌转速为2000～15000rpm，剪切时间为5～15min，剪切温度为50～70℃；所述步骤(4)中，所述高压均质的操作为：控制均质温度为30～50℃，在200bar～1200bar压力下循环4～10次。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，本发明技术方案以以下实施例进行阐述，但是本发明最终的技术效果绝不限于以下实施例。
实施例1
本实施例的一种拉莫三嗪乳剂中，每1000mL乳剂中含有：
表1实施例1处方
本实施例一种拉莫三嗪乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量拉莫三嗪加入处方量维生素E溶解，称取处方量蛋黄卵磷脂加入精制大豆油，完全溶解后，将溶解有拉莫三嗪的维生素E加入油相中，得油相。(2)称取处方量油酸钠，甘油，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相待用。(3)将油相加入至水相中，在2000rpm/min下剪切7min，剪切温度为55℃，得到初乳。(4)将制备得到的初乳通过高压均质进行粒径均一化处理，首先在300bar压力下均质4次，然后在700bar的均质压力下，循环6次，得终乳。(5)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的拉莫三嗪乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性佳，轻微摇晃，器壁上有明显的蓝色乳光。其对应的理化指标如表2所示。
表2实施例1样品结果检验表
实施例2
本实施例的一种拉莫三嗪乳剂中，每1000mL乳剂中含有：
表3实施例2处方
本实施例一种拉莫三嗪乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量拉莫三嗪加入处方量维生素E琥珀酸酯溶解，称取处方量大豆卵磷脂加入精制大豆油和中链油中，完全溶解后，将溶解有拉莫三嗪的维生素E琥珀酸酯加入油相中，得油相。(2)称取处方量油酸钠，甘油，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相待用。(3)将油相加入至水相中，在5000rpm/min下剪切10min，剪切温度为65℃，得到初乳。(4)将制备得到的初乳通过高压均质进行粒径均一化处理，首先在200bar压力下均质2次，然后在800bar的均质压力下，循环5次，得终乳。(5)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的拉莫三嗪乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性佳，轻微摇晃，器壁上有明显的蓝色乳光。其对应的理化指标如表4所示。
表4实施例2样品结果检验表
实施例3
本实施例的一种拉莫三嗪乳剂中，每1000mL乳剂中含有：
表5实施例3处方
本实施例一种拉莫三嗪乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量拉莫三嗪加入处方量维生素K溶解，称取处方量蛋黄磷脂酰胆碱加入精制大豆油&中链油&鱼油中，完全溶解后，将溶解有拉莫三嗪的维生素K加入油相中，得油相。(2)称取处方量油酸钠，甘油，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相待用。(3)将油相加入至水相中，在6000rpm/min下剪切15min，剪切温度为50℃，得到初乳。(4)将制备得到的初乳通过高压均质进行粒径均一化处理，首先在200bar压力下均质4次，然后在1000bar的均质压力下，循环6次，得终乳。(5)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的拉莫三嗪乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性佳，轻微摇晃，器壁上有明显的蓝色乳光。其对应的理化指标如表6所示。
表6实施例3样品结果检验表
实施例4
本实施例的一种拉莫三嗪乳剂中，每1000mL乳剂中含有：
表7实施例4处方
本实施例一种拉莫三嗪乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量拉莫三嗪加入处方量维生素E溶解，称取处方量15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加入精制大豆油&橄榄油中，完全溶解后，将溶解有拉莫三嗪的维生素E加入油相中，得油相。(2)称取处方量油酸钠，甘油，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相待用。(3)将油相加入至水相中，在9000rpm/min下剪切5min，剪切温度为55℃，得到初乳。(4)将制备得到的初乳通过高压均质进行粒径均一化处理，在600bar压力下均质10次，得终乳。(5)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的拉莫三嗪乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性佳，轻微摇晃，器壁上有明显的蓝色乳光。其对应的理化指标如表8所示。
表8实施例4样品结果检验表
实施例5
本实施例的一种拉莫三嗪乳剂中，每1000mL乳剂中含有：
表9实施例5处方
本实施例一种拉莫三嗪乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量拉莫三嗪加入处方量维生素K琥珀酸酯溶解，称取处方量精制蛋黄卵磷脂加入精制大豆油&中链油&茶籽油中，完全溶解后，将溶解有拉莫三嗪的维生素K琥珀酸酯加入油相中，得油相。(2)称取处方量油酸钠，甘油，加入适量注射用水，加热搅拌使溶解或分散均匀，作为水相待用。(3)将油相加入至水相中，在10000rpm/min下剪切5min，剪切温度为60℃，得到初乳。(4)将制备得到的初乳通过高压均质进行粒径均一化处理，在1000bar压力下均质6次，得终乳。(5)高压均质后得终乳，将终乳进行过滤除菌，灌装，充氮气保护，封口，得成品。
本实施例制备的拉莫三嗪乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性佳，轻微摇晃，器壁上有明显的蓝色乳光。其对应的理化指标如表10所示。
表10实施例5样品结果检验表

Claims (1)

1.一种拉莫三嗪乳剂，其特征在于，按照重量百分数计，包含0.1%~1%拉莫三嗪，0.1~1%油相增溶剂，10~30%油相溶剂，0.5~5%乳化剂，0.3~5%电位调节剂，1~5%渗透压调节剂，余量为注射用水；
其粒径范围在200~350nm之间；
所述油相溶剂为脂肪酸甘油三酯；所述脂肪酸甘油三酯为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或几种的混合：所述长链脂肪酸甘油三酯为大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、薏苡仁油中的一种或多种，所述中链脂肪酸甘油三酯为三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种；
所述油相增溶剂为脂溶性维生素及其脂肪酸酯；
所述乳化剂为天然来源卵磷脂或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或几种；
所述电位调节剂为油酸钠；所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇中的一种或多种；
制备方法包括以下步骤：
（1）将拉莫三嗪，油相增溶剂，乳化剂加入所述油相溶剂中持续加热搅拌，直至完全溶解，形成载药油相；
（2）将所述电位调节剂、渗透压调节剂与适量注射用水混合，加热至完全溶解，形成水相；
（3）将（1）中的载药油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳；
（4）将（3）中初乳进行高压均质，得到终乳；
（5）将（4）中终乳进行除菌，灌装，充氮、封口，得到所述拉莫三嗪乳剂；
步骤（1）的加热温度为40~75℃；所述步骤（2）的加热温度为40~75℃；所述步骤（3）中，所述高速剪切的搅拌转速为2000~15000rpm，剪切时间为5~15min，剪切温度为50~70℃；所述步骤（4）中，所述高压均质的操作为：控制均质温度为30~50℃，在200bar~1200bar压力下循环4~10次。
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