RU2847044C1 - Активные композиции в виде порошка с низкой гигроскопичностью - Google Patents

Abstract

Вдыхаемый порошок включает кристаллические частицы сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка включают твердую соль алкалоида и сахароспирт. Соль является твердой при 25°C. Сахароспирт может включать эритрит, мио-инозитол, адонит, ксилит или их комбинацию. Вдыхаемый порошок может быть частью порошковой системы, которая дополнительно включает множество частиц ароматизатора, имеющее размер частиц, превышающий размер кристаллических частиц сухого порошка. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к активным композициям в виде порошка, которые проявляют низкую гигроскопичность. Сахар или сахароспирт и активное средство образуют кристаллические сухие частицы.

Были описаны активные композиции в виде порошка, имеющие аморфную структуру. В аморфной структуре отсутствуют характеристики дальнего порядка, характерные для кристаллической формы. Такие аморфные композиции в виде порошка обычно проявляют большую растворимость в воде, чем кристаллические аналогичные композиции в виде порошка, и могут иметь меньший срок хранения или доставки из-за поглощения влаги из окружающей среды.

Аморфные композиции в виде порошка склонны к гигроскопичности и агломерации, становятся липкими или даже разжижаются под воздействием влажных условий, например, при относительной влажности приблизительно 40% или выше и температуре приблизительно 25°C или выше. Тропические условия, например относительная влажность приблизительно 60% или выше и температура приблизительно 30°C или выше могут усугубить эти проблемы. Для транспортировки и хранения таких аморфных композиций в виде порошка может потребоваться герметичная упаковка для поддержания стабильности аморфных композиций в виде порошка. Если герметичная пломба была нарушена (например, упаковка была вскрыта потребителем), содержимое может быстро впитывать влагу. Кроме того, доставка аморфных композиций в виде порошка в легкие потребителя может потребовать отделения влаги от потока ингаляционного воздуха, что приводит к повышению сложности и стоимости соответствующего ингаляторного устройства или изделия.

Будет желательным обеспечить активную композицию в виде порошка, которая проявляет пониженную гигроскопичность. Будет желательным обеспечить активную композицию в виде порошка, которая устойчива к поглощению воды или влаги при воздействии влажных или тропических условий. Будет желательным обеспечить активную композицию в виде порошка, которая проявляет уменьшенную агломерацию при воздействии влажных или тропических условий. Будет желательным обеспечить активную композицию в виде порошка, которая является стабильной и имеет длительный срок хранения.

Согласно аспекту настоящего изобретения предоставлена вдыхаемая композиция в виде порошка, включающая кристаллические частицы сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка включают сахар или сахароспирт и активное средство. Предпочтительно кристаллические частицы сухого порошка представляют собой частицы сухого порошка, которые включают сахароспирт и твердую соль алкалоида.

Преимущественно вдыхаемый порошок проявляет низкую или пониженную гигроскопичность. Вдыхаемый порошок не впитывает легко воду или влагу при воздействии влажных или тропических условий. Вдыхаемый порошок не агломерируется легко при воздействии влажных или тропических условий. Кроме этого преимуществом является то, что вдыхаемый порошок стабилен и имеет длительный срок хранения.

Фраза «температура высушивания распылением» относится к температуре жидкой смеси, выходящей из сопла распылительной сушилки. Температура высушивания распылением предпочтительно может составлять менее приблизительно 80 градусов Цельсия, или менее 70 градусов Цельсия, или менее 65 градусов Цельсия, или менее 60 градусов Цельсия, или менее 55 градусов Цельсия.

Термин «кристаллический» относится к твердой форме соединения, проявляющей дальний порядок в микроскопической решетке. Специалист в данной области может идентифицировать кристаллический материал путем изучения дифракционной рентгенограммы (XRD) такого материала, например, следа порошковой рентгеновской дифракции (pXRD). Например, дифрактограммы XRD кристаллического вещества представлены на фиг. 1 и фиг. 4-8 в данном описании. Кристаллический материал может проявлять некоторую аморфную структуру.

Выражение «кристаллические частицы сухого порошка» относится к свободнотекучей композиции частиц, которая содержит кристаллический материал.

Термин «активное средство» относится к алкалоиду или другому фармацевтически активному ингредиенту. «Активное средство» всегда относится только к компоненту активного средства в соединении. Предпочтительно активное средство может представлять собой соль активного средства.

Термин «низкая гигроскопичность» относится к измеренному значению гигроскопичности при поглощении воды 5% по весу или меньше, или 4% или меньше, или 3% или меньше, или 2,5% или меньше, или 2% или меньше. Гигроскопичность может быть определена путем измерения поглощения или абсорбции воды (увеличение вес. %) образца при воздействии тропических условий (в атмосфере при 75% относительной влажности и 30 градусах Цельсия) в течение 20 минут. До воздействия тропических условий образец уравновешивается при 0% относительной влажности и температуре 25 градусов Цельсия в течение 24 часов для уменьшения или удаления несвязанной воды из образца. Значение гигроскопичности может быть измерено с помощью «анализатора сорбции паров SPSx-1u с высокой нагрузкой», изготовленного ProUmid GmbH & Co. KG, как описано в примерах ниже.

Способ образования кристаллических частиц сухого порошка может включать смешивание активного средства с сахаром или сахароспиртом и жидким носителем, где активное средство добавляют в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления активное средство представляет собой основание и его смешивают с кислотой с образованием соли. Например, активное средство может содержать алкалоид, такой как никотин, анатабин или анабазин, представленный в виде свободного основания, и оно объединено с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.

Любая фармацевтически приемлемая соль может быть использована для получения соли активного средства. В предпочтительном варианте осуществления соль алкалоида может быть твердой при комнатной температуре (например, твердой при 25°C). Подходящие соли включают, например, соль аспарагиновой кислоты («аспартат»), гентизиновой кислоты («гентизат»), бензойной кислоты («бензоат»), молочной кислоты («лактат»), яблочной кислоты («малат»), фумаровой кислоты («фумарат»), малеиновой кислоты («малеат»), муконовой кислоты («муконат»), хлористоводородной кислоты («гидрохлорат»), альфа-резорциловой кислоты («альфа-резорцилат»), бета-резорциловой кислоты («бета-резорцилат»), щавелевой кислоты («оксалат»), пара-анисовой кислоты («анисат»), винной кислоты («битартрат») или глутаровой кислоты («глутарат»). Предпочтительно соль включает аспартат, битартрат, малат или глутарат.

Предпочтительным алкалоидом является никотин. Никотин предпочтительно может представлять собой соль никотина. Соли никотина включают, например, аспартат никотина, битартрат никотина, глутарат никотина, лактат никотина, гентизат никотина, бензоат никотина, фумарат никотина, гидрохлорат никотина, альфа-резорцилат никотина, бета-резорцилат никотина, оксалат никотина, малат никотина и анисат никотина. Предпочтительная соль никотина выбрана из одного или более из битартрата никотина, аспартата никотина, малата никотина и глутарата никотина.

Другим предпочтительным алкалоидом является анатабин. Анатабин предпочтительно может представлять собой соль анатабина. Предпочтительной солью анатабина является глутарат анатабина. Глутарат анатабина описан, например, в WO2020/127225A1.

Анатабин представляет собой алкалоид, присутствующий в табаке и, в более низких концентрациях, в различных продуктах питания, включая зеленые томаты, зеленый картофель, спелый красный перец, мексиканский томат и сушеные томаты. Он является основным активным компонентом продаваемой на рынке диетической добавки анатаблок, оказывающей противовоспалительную поддержку, как раскрыто в патенте США № 9387201 и WO 2013/032558. Получение выделенных форм анатабина описано, например, в WO 2011/119722.

Анатабин также известен как 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридин. Энантиоселективные синтезы S- и R-энантиомеров анатабина описаны, например, в Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Article 75.

Используемый в данном документе термин «анатабин» может относиться к (1) рацемической смеси анатабина (R,S); (2) очищенной форме S-(-)-анатабина или (3) очищенной форме R-(+)-анатабина. Предпочтительное анатабиновое соединение представляет собой соль анатабина, такую как глутарат анатабина или глутарат 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина. Предпочтительно глутарат 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина характеризуется молярным соотношением 1:1 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина и глутарата.

Фармацевтически приемлемые соли анатабина описаны в патенте США № 8207346 и патенте США № 8557999. В частности, в примере 6 патента США № 8207346 и примере 6 патента США № 8557999 описано получение тартрата анатабина и цитрата анатабина путем добавления винной или лимонной кислоты к раствору анатабина в ацетоне.

Следует понимать, что любая ссылка на «глутарат 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина» или «глутарат анатабина» в данном документе должна пониматься как ссылка на любой фармацевтически приемлемый его сольват.

Глутарат 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина характеризуется химической структурой, представленной следующей формулой (I):

.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления глутарат 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридина может характеризоваться следующей формулой (Ia):

.

Предпочтительно глутарат анатабина представляет собой конкретный полиморф (также называемый в данном документе полиморфной формой) глутарата 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина и, в частности, кристалла глутарата 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)пиридина. Полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), по существу показанной на фиг. 1. Полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 8,0 ± 0,2 °2θ, 11,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 18,0 ± 0,2 ⋅°2θ, 20,7 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ, 22,3 ± 0,2 °2θ, 23,3 ± 0,2 °2θ и 24,5 ± 0,2 °2θ. Более предпочтительно полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 8,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ и 24,5 ± 0,2 °2θ.

Еще более предпочтительно полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 8,0 ± 0,1 °2θ, 11,0 ± 0,1 °2θ, 13,3 ± 0,1 °2θ, 16,5 ± 0,1 °2θ, 18,0 ± 0,1 °2θ, 20,7 ± 0,1 °2θ, 21,0 ± 0,1 °2θ, 21,4 ± 0,1 °2θ, 22,0 ± 0,1 °2θ, 22,3 ± 0,1 °2θ, 23,3 ± 0,1 °2θ и 24,5 ± 0,1 °2θ. Даже более предпочтительно полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 8,0 ± 0,1 °2θ, 13,3 ± 0,1 °2θ, 16,5 ± 0,1 °2θ, 21,4 ± 0,1 °2θ, 22,0 ± 0,1 °2θ и 24,5 ± 0,1 °2θ.

Еще конкретнее полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 7,960 ± 0,2 °2θ, 10,907 ± 0,2 °2θ, 13,291 ± 0,2 °2θ, 14,413 ± 0,2 °2θ, 15,239 ± 0,2 °2θ, 16,479 ± 0,2 °2θ, 17,933 ± 0,2 °2θ, 20,610 ± 0,2 °2θ, 20,977 ± 0,2 °2θ, 21,318 ± 0,2 °2θ, 21,927 ± 0,2 °2θ, 22,203 ± 0,2 °2θ, 22,792 ± 0,2 °2θ, 23,246 ± 0,2 °2θ, 24,426 ± 0,2 °2θ и 24,769 ± 0,2 °2θ. Еще более конкретно полиморф предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (CuKα), содержащей один или более пиков, выбранных из 7,960 ± 0,1 °2θ, 10,907 ± 0,1 °2θ, 13,291 ± 0,1 °2θ, 14,413 ± 0,1 °2θ, 15,239 ± 0,1 °2θ, 16,479 ± 0,1 °2θ, 17,933 ± 0,1 °2θ, 20,610 ± 0,1 °2θ, 20,977 ± 0,1 °2θ, 21,318 ± 0,1 °2θ, 21,927 ± 0,1 °2θ, 22,203 ± 0,1 °2θ, 22,792 ± 0,1 °2θ, 23,246 ± 0,1 °2θ, 24,426 ± 0,1 °2θ и 24,769 ± 0,1 °2θ. Вышеуказанная форма глутарата анатабина может быть получена с применением способа, включающего стадии:

a) получения раствора, содержащего 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридин, глутаровую кислоту и растворитель,

b) обеспечения образования соли 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридина с глутаровой кислотой и

c) восстановления соли 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридинглутаровой кислоты.

Растворитель, используемый при получении раствора 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридина, глутаровой кислоты и растворителя, предпочтительно включает 2-метилтетрагидрофуран, ацетонитрил и/или этилацетат. Более предпочтительно растворитель включает 2-метилтетрагидрофуран.

Способ может дополнительно включать стадию d) перекристаллизации соли 3-[1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]пиридинглутаровой кислоты. Подходящие растворители для такой перекристаллизации включают ацетонитрил.

На стадии a) глутарат анатабина может быть получен объединением свободного основания анатабина, растворителя и глутаровой кислоты с получением реакционной смеси. Глутарат анатабина обычно образуется в такой реакционной смеси посредством контакта свободного основания анатабина с глутаровой кислотой. Предпочтительно свободное основание анатабина в виде 1-5 масс. % раствора в ацетонитриле объединяют с глутаровой кислотой.

Предпочтительно раствор или суспензию свободного основания анатабина, растворителя и глутаровой кислоты объединяют с образованием реакционной смеси с последующим осаждением и восстановлением из смеси глутаратной соли анатабина. Глутаровая кислота может быть добавлена либо в твердом виде, либо в виде раствора или суспензии в растворителе.

Растворитель предпочтительно выбран из группы, состоящей из алканолов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, алифатических сложных эфиров, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, алифатических линейных или циклических эфиров, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, алифатических кетонов, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, ароматических C_6-12-углеводородов (таких как бензол и нафталин), ацетонитрила, воды и любых их смесей. Предпочтительно растворитель выбран из алифатических сложных эфиров, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, алифатических циклических эфиров, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, ацетонитрила и их смеси. Более предпочтительно растворитель выбран из этилацетата, ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана и любых их смесей. Еще более предпочтительно растворитель содержит ацетонитрил. Еще более предпочтительно растворитель представляет собой ацетонитрил.

Свободное основание анатабина, глутаровую кислоту и по меньшей мере один растворитель предпочтительно объединяют для получения реакционной смеси при комнатной температуре (т. e. в диапазоне предпочтительно от 15 до 25°C). Концентрация глутаровой кислоты, присутствующей в такой реакционной смеси, предпочтительно представляет собой концентрацию, близкую к точке насыщения (например, по меньшей мере 80%, предпочтительно 90%, более предпочтительно 95% от максимально достижимой концентрации). Глутарат анатабина обычно выпадает в осадок из смеси. Осаждение может происходить само по себе или быть вызвано, например, введением затравочных кристаллов. Реакционную смесь можно перемешивать до, во время или после осаждения.

Реакционную смесь можно нагревать, а затем охлаждать для облегчения осаждения глутарата анатабина. Нагревание можно осуществлять до любой температуры (например, от приблизительно 50°C до приблизительно 80°C) в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. После этого, как правило, проводят охлаждение до температуры менее 40°C, предпочтительно от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно до комнатной температуры (т. е. в диапазоне предпочтительно от 15°C до 25°C), чтобы облегчить выпадение осадка.

Полученный осадок может быть восстановлен различными техниками, такими как фильтрация. Осадок может быть высушен при атмосферном или пониженном давлении и/или повышенной температуре.

Глутарат анатабина и, в частности, полиморфная форма, описанная выше, обладают преимущественными свойствами, такими как высокая кристалличность, морфология, термическая и механическая стабильность к полиморфному превращению и/или к дегидратации, стабильность при хранении, низкое содержание остаточного растворителя, низкая степень гигроскопичности, текучесть и преимущественные характеристики обработки и обслуживания. Кроме того, глутарат анатабина перекристаллизовывается в виде кристаллической соли даже после воздействия влаги, если влага удаляется подходящими средствами, например, сушкой под вакуумом.

Анатабин (например, глутарат анатабина) может быть введен человеку для лечения нарушений, включающих воспалительный компонент, в том числе хроническое воспаление низкого уровня. Анатабин может быть введен человеку для уменьшения симптома или нарушения, включающего NFKB-опосредованный воспалительный компонент и/или для снижения риска развития такого нарушения. NFKB-опосредованный воспалительный компонент может быть связан с хроническим воспалением, которое возникает, например, при тиреоидите, раке, артрите, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе. Вдыхаемый порошок, включающий анатабин, может оказывать ингибирующее действие на моноаминоксидазу (МАО). Дополнительно или альтернативно, вдыхаемый порошок, содержащий анатабин, может обладать эффектом ингибирования фосфорилирования STAT3.

В некоторых вариантах осуществления анатабин составлен в виде соли. Может быть использована любая фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительно соль анатабина является твердой при комнатной температуре (например, твердой при 25°C). Подходящие соли включают, например, соль аспарагиновой кислоты («аспартат»), гентизиновой кислоты («гентизат»), бензойной кислоты («бензоат»), фумаровой кислоты («фумарат»), хлористоводородной кислоты («гидрохлорат»), альфа-резорциловой кислоты («альфа-резорцилат»), бета-резорциловой кислоты («бета-резорцилат»), щавелевой кислоты («оксалат»), пара-анисовой кислоты («анисат») или глутаровой кислоты («глутарат»). Предпочтительно соль содержит глутарат, такой как глутарат анатабина. Предпочтительно соль анатабина представляет собой глутарат анатабина. Предпочтительно глутарат анатабина представляет собой полиморфную форму, описанную выше.

Другим предпочтительным алкалоидом является анабазин. Анабазин предпочтительно может представлять собой соль анабазина. Анабазин представляет собой пиридиновый и пиперидиновый алкалоид, встречающийся в растении табачного дерева.

Дополнительные фармацевтически активные ингредиенты включают, например, противовирусное соединение, такое как ацикловир; противовоспалительное соединение, такое как салициловая кислота, ацеклофенак или кетопрофен; противодиабетическое соединение, такое как метформин или глипизид; противогипертоническое соединение, такое как окспренолол; противорвотное соединение, такое как прометазин; соединение, обладающее антидепрессивным действием, такое как сепроксетин; антикоагулянтное соединение, такое как пикотамид; бронходилататор, такой как кленбутерол; или противораковое соединение, такое как бета-лапахон.

Благоприятная кристалличность и пониженная гигроскопичность могут быть достигнуты путем выбора одного или более параметров композиции и способа изготовления вдыхаемого порошка. Например, активное средство может быть выбрано таким образом, что оно является твердым при комнатной температуре (например, твердым при 25°C). Активное средство может быть твердым при 30°C или ниже, или при 25°C. Сахар или сахароспирт может быть выбран таким образом, чтобы он характеризовался подходящей температурой стеклования (Tg), так что желаемая кристалличность может быть достигнута с помощью высушивания распылением.

Сахар или сахароспирт может быть выбран таким образом, чтобы он характеризовался подходящей температурой стеклования 100°C или меньше, 75°C или меньше, или 50°C или меньше, или 25°C или меньше, или 0°C или меньше. Сахар или сахароспирт может быть выбран таким образом, чтобы он характеризовался подходящей растворимостью в воде, такой как 75 г или меньше, 60 г или меньше, 50 г или меньше, или 30 г или меньше в 100 г воды при 25°C.

Описанные в данном документе кристаллические частицы сухого порошка могут быть образованы высушиванием распылением или сублимационным высушиванием. В любом из этих способов жидкая смесь может быть образована путем объединения активного средства (такого как алкалоид), сахара или сахароспирта и необязательно аминокислоты. Затем эту жидкую смесь сушат или дегидратируют и необязательно измельчают с образованием описанных в данном документе кристаллических частиц сухого порошка. Каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать кристаллический сахар или кристаллическую матрицу из сахароспирта и активное вещество (такое как алкалоид), диспергированное в матрице кристаллического сахара или кристаллического сахароспирта.

Температура высушивания распылением может быть выбрана, по меньшей мере частично, на основании выбора сахара или сахароспирта таким образом, чтобы температура высушивания распылением была выше температуры стеклования сахара или сахароспирта, но также была как можно ниже, чтобы предотвратить или смягчить распад или миграцию активного средства в процессе высушивания распылением. Температура стеклования сахара или сахароспирта ниже температуры, с которой сталкивается частица в процессе высушивания распылением, чтобы обеспечить необходимую молекулярную подвижность молекулы сахара или сахароспирта для возможности кристаллизации. Например, температура высушивания распылением может составлять менее 80°C, или менее 70°C, или менее 65°C, или менее 60°C, или менее 55°C, или приблизительно 50°C или меньше.

С помощью способа высушивания распылением или сублимационного высушивания формируются композитные частицы, каждая из которых содержит активное средство и сахар или сахароспирт. Активное средство может быть диспергировано в матрице из сахара или сахароспирта. Предпочтительно активное средство представляет собой твердую стабильную соль при 25°C. Предпочтительно активное средство представляет собой твердую стабильную соль при 25°C и находится внутри кристаллической матрицы из сахара или сахароспирта с образованием частицы или композитной частицы.

Предпочтительно сахар или сахароспирт представляет собой сахароспирт. Сахароспирты включают, например, следующие соединения и их стереоизомеры, эритрит, адонит, ксилит, арабит, маннит, сорбит, мио-инозитол и т. п. Предпочтительно сахароспирт выбран из эритрита (Tg=-44°C), маннита (Tg=13°C), мио-инозитола (Tg=50°C), их стереоизомеров и их комбинаций. Предпочтительно сахароспирт представляет собой эритрит, маннит или мио-инозитол.

Кристаллические частицы сухого порошка, образованные высушиванием распылением или сублимационным высушиванием, могут быть измельчены или микронизированы с обеспечением желаемого конечного размера частиц (например, уменьшенного размера частиц от приблизительно 50 микрометров до приблизительно 2 микрометров). Вдыхаемый порошок или кристаллические частицы сухого порошка могут характеризоваться конечным размером частиц в диапазоне от приблизительно 1 микрометра до приблизительно 5 микрометров, или от приблизительно 1 микрометра до приблизительно 3 микрометров, или от приблизительно 1,5 микрометра до приблизительно 2,5 микрометра.

Вдыхаемый порошок может дополнительно включать аминокислоту. Аминокислота может быть добавлена к активному средству и сахару или сахароспирту перед стадией высушивания распылением или сублимационного высушивания. Аминокислота может быть добавлена к кристаллическим частицам сухого порошка после стадии высушивания распылением или сублимационного высушивания. Например, кристаллические частицы сухого порошка, образованные высушиванием распылением или сублимационным высушиванием, могут быть совместно измельчены (например, с помощью вихревой мельницы) с частицами аминокислоты. Совместное измельчение может приводить к тому, что аминокислота по меньшей мере частично покрывает кристаллические частицы сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка могут быть покрыты аминокислотой. Совместное измельчение может дополнительно обеспечить желаемый конечный размер частиц (например, уменьшить размер частиц от приблизительно 50 микрометров до приблизительно 2 микрометров).

Стадия объединения может включать объединение сахара или сахароспирта с активным средством, аминокислотой и жидким носителем с образованием жидкой смеси и высушивание распылением или сублимационное высушивание жидкой смеси при температуре с образованием кристаллических частиц сухого порошка. Температура высушивания распылением больше, чем температура стеклования сахара или сахароспирта. По меньшей мере каждая из выбранных частиц сухого порошка содержит аминокислоту, покрывающую кристаллические частицы сухого порошка, содержащие твердое активное средство, диспергированное в кристаллической матрице из сахара или кристаллической матрице из сахароспирта.

Аминокислота может включать гистидин, аланин, изолейцин, аргинин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагиновую кислоту, метионин, цистеин, фенилаланин, глутаминовую кислоту, треонин, глутамин, триптофан, глицин, валин, пирролизин, пролин, селеноцистеин, серин, тирозин или их комбинацию. Предпочтительно аминокислота включает лейцин, такой как L-лейцин.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать 5 вес. % или больше или 10 вес. % или больше аминокислоты и 30 вес. % или меньше или 25 вес. % или меньше аминокислоты по весу кристаллических частиц сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка могут включать от 5 вес. % до 30 вес. %, от 10 вес. % до 30 вес. %, от 15 вес. % до 25 вес. % аминокислоты по весу кристаллических частиц сухого порошка.

Предпочтительно кристаллические частицы сухого порошка могут содержать 5 вес. % или больше или 10 вес. % или больше лейцина и 30 вес. % или меньше или 25 вес. % или меньше лейцина по весу кристаллических частиц сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка могут включать от 5 вес. % до 30 вес. %, от 10 вес. % до 30 вес. %, от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина по весу кристаллических частиц сухого порошка.

За счет предоставления аминокислоты, такой как L-лейцин, с кристаллическими частицами сухого порошка можно уменьшить силы адгезии кристаллических частиц сухого порошка и можно уменьшить притяжение между частицами и таким образом дополнительно уменьшить образование агломератов частиц.

Кристаллические частицы сухого порошка или кристаллические частицы сухого порошка предпочтительно могут образовывать гомогенное множество частиц, где каждая частица включает активное средство, сахар или сахароспирт и необязательно аминокислоту. Каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% активного средства, от 99 до приблизительно 50% сахара или сахароспирта и необязательно от 1 до приблизительно 40% аминокислоты. Предпочтительно каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% активного средства, от 80 до приблизительно 70% сахароспирта и от 15 до приблизительно 25% аминокислоты.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать приблизительно 60% по весу или больше сахароспирта и 10% или больше аминокислоты и от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу твердой соли алкалоида. По меньшей мере каждая из выбранных частиц содержит матрицу из сахароспирта и твердая соль алкалоида диспергирована в матрице из сахароспирта.

Каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% активного средства, от 99 до приблизительно 60% сахара или сахароспирта и необязательно от 10 до приблизительно 30% аминокислоты. Предпочтительно каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% активного средства, от 85 до приблизительно 65% сахароспирта и от 10 до приблизительно 30% аминокислоты.

Каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% никотина, от 99 до приблизительно 60% сахара или сахароспирта и необязательно от 10 до приблизительно 30% аминокислоты. Каждая из кристаллических частиц сухого порошка может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% никотина, от 85 до приблизительно 65% сахароспирта и от 10 до приблизительно 30% аминокислоты.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка содержат приблизительно 60% по весу или больше сахароспирта, и 10% или больше аминокислоты, и от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу твердой соли алкалоида.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать твердую соль алкалоида и сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол, адонит, ксилит или их комбинацию.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать твердую соль алкалоида и сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать твердую соль алкалоида, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать аспартат никотина, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать битартрат никотина, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат никотина, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать малат никотина, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

В соответствии с аспектом по настоящему изобретению кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат анатабина, сахароспирт, содержащий маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию, и лейцин.

Способ высушивания распылением или сублимационного высушивания приводит к кристаллическим частицам сухого порошка, которые содержат активное средство и подходят для вдыхания. Преимущественно, кристаллические частицы сухого порошка проявляют низкую или пониженную гигроскопичность. Кристаллические частицы сухого порошка не так легко впитывают воду или влагу при воздействии влажных или тропических условий. Кристаллические частицы сухого порошка не так легко агломерируются при воздействии влажных или тропических условий. Кроме этого преимуществом является то, что кристаллические частицы сухого порошка являются стабильными и обладают длительным сроком хранения.

В настоящем изобретении описаны вдыхаемые порошки с различными активными средствами. Предпочтительно активное средство содержит алкалоид, например, такой как никотин, или анатабин, или анабазин. Предпочтительно активное средство содержит твердую соль алкалоида.

Соль может быть образована во время способа (во время стадии объединения) или может быть образована до стадии объединения. Например, активное средство в форме свободного основания может быть смешано с аспарагиновой кислотой, гентизиновой кислотой, бензойной кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, муконовой кислотой, хлористоводородной кислотой, альфа-резорциловой кислотой, бета-резорциловой кислотой, щавелевой кислотой, п-анисовой кислотой, глутаровой кислотой или их комбинацией, предпочтительно аспарагиновой кислотой, винной кислотой или глутаровой кислотой. Кислота может быть смешана с активным средством в форме свободного основания в любом подходящем соотношении в зависимости от желаемой формы соли и скорости реакции. Например, монопротоновая кислота, такая как бензойная кислота, может быть объединена с никотином в молярном соотношении приблизительно 1:1 с получением монопротонированной соли никотина.

Количество активного средства может быть выбрано в зависимости от желаемого или предполагаемого применения вдыхаемого порошка. Например, количество активного средства может составлять от 0,5 вес. % до 10 вес. % от общего веса кристаллических частиц сухого порошка. В некоторых вариантах осуществления кристаллические частицы сухого порошка содержат 0,5 вес. % или больше, 1 вес. % или больше, 2 вес. % или больше или 3 вес. % или больше активного средства и 12 вес. % или меньше, 10 вес. % или меньше, 9 вес. % или меньше, 8 вес. % или меньше или 7 вес. % или меньше активного средства, или от 0,5 вес. % до 10 вес. %, от 1 вес. % до 8 вес. %, от 1,5 вес. % до 6 вес. % или от 2 вес. % до 5 вес. активного средства.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические частицы сухого порошка содержат 0,5 вес. % или больше, 1 вес. % или больше, 2 вес. % или больше или 3 вес. % или больше никотина и 12 вес. % или меньше, 10 вес. % или меньше, 9 вес. % или меньше, 8 вес. % или меньше или 7 вес. % или меньше никотина, или от 0,5 вес. % до 10 вес. %, от 1 вес. % до 8 вес. %, от 1,5 вес. % до 6 вес. % или от 2 вес. % до 5 вес. % никотина.

Количество активного средства также может быть выбрано из расчета на одну дозу. Вдыхаемый порошок может быть упакован в форме одной дозы или в форме нескольких доз. Например, вдыхаемый порошок может содержать 0,5 мг или больше, 1 мг или больше, 2 мг или больше или 5 мг или больше активного средства на дозу. Вдыхаемый порошок может содержать 500 мг или меньше, 200 мг или меньше, 100 мг или меньше, 50 мг или меньше, 20 мг или меньше или 10 мг или меньше активного средства на дозу. В некоторых вариантах осуществления вдыхаемый порошок содержит от 0,01 до 10 мг анатабина, или никотина, или анабазина на дозу, от 0,05 до 5 мг анатабина, или никотина, или анабазина на дозу или от 0,1 до 1 мг анатабина, или никотина, или анабазина на дозу.

Вдыхаемая композиция в виде порошка может быть получена способом, включающим объединение сахара или сахароспирта с активным средством и жидким носителем с образованием жидкой смеси. Жидкая смесь может быть высушена распылением или высушена сублимацией с образованием кристаллических частиц сухого порошка. Предпочтительно жидкий носитель является водным. Предпочтительно жидкий носитель представляет собой воду. Предпочтительно жидкий носитель содержит по меньшей мере приблизительно 95% воды, или по меньшей мере 99% воды, или 100% воды (от общего веса жидкого носителя).

Жидкий носитель также может содержать органический растворитель, такой как алканол, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алифатический сложный эфир, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алифатический линейный или циклический эфир, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алифатический кетон, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, метанол, этанол, ацетон или ацетонитрил.

Жидкая смесь может быть высушена распылением при температуре высушивания распылением, которая больше температуры стеклования сахара или сахароспирта. Температура высушивания распылением может составлять 80°C или меньше, 70°C или меньше, 60°C или меньше или 50°C или меньше. В некоторых вариантах осуществления температура высушивания распылением также выбрана в зависимости от активного средства. Такие температуры высушивания распылением могут быть использованы для получения никотинового порошка и для минимизации потери или разрушения никотина во время высушивания. Температура высушивания распылением представляет собой температуру на выходе из распылительного сопла распылительной сушилки. Температура высушивания распылением может представлять собой максимальную температуру, которая воздействует на любую каплю во время процесса высушивания распылением.

В результате высушивания распылением или сублимационного высушивания из жидкой смеси активного средства и сахара или сахароспирта кристаллические частицы сухого порошка содержат активное средство, которое диспергировано по всем частицам в матрице сахара или сахароспирта. Матрица из кристаллического сахара или кристаллического сахароспирта может помочь защитить активное средство от воздействия факторов окружающей среды, таких как высокая температура и влажность. Матрица из кристаллического сахара или кристаллического сахароспирта также помогает минимизировать агломерацию и поддерживать хорошую текучесть и аэродинамические свойства кристаллических частиц сухого порошка. Тем не менее, как только кристаллические частицы сухого порошка достигают легких пользователя, кристаллические частицы сухого порошка быстро растворяются, что способствует быстрому усвоению активного средства.

Кристаллические частицы сухого порошка могут характеризоваться размером частиц 20 мкм или меньше, 10 мкм или меньше, или 5 мкм или меньше, или 0,1 мкм или больше, 0,2 мкм или больше, или 0,5 мкм или больше, или в диапазоне от 0,5 мкм до 10 мкм, или от 0,75 мкм до 5 мкм, или от 1 мкм до 5 мкм, или от 1 мкм до 3 мкм, или от 1,5 мкм до 2,5 мкм. Желаемый диапазон размеров частиц может быть достигнут путем распылительного высушивания, размола, просеивания или их комбинации.

Кристаллические частицы сухого порошка могут характеризоваться pH (в растворе) в диапазоне, рекомендованном для потребления человеком. В некоторых вариантах осуществления кристаллические частицы сухого порошка характеризуются pH 6 или меньше, 7 или меньше, или 8 или меньше, или от 3 до 8, или от 3 до 6, или от 6 до 8, если они растворены в воде. pH кристаллических частиц сухого порошка может измеряться путем восстановления порошка в деионизированной воде в концентрации 1 мг/мл и измерения pH полученного раствора при стандартной температуре и давлении. Кристаллические частицы сухого порошка могут быть составлены без применения дополнительного буфера. Дополнительными буферными средствами могут считаться соединения, способные к буферизации (например, соли, кислоты, основания и их комбинации), отличные от кислоты, используемой для образования соли с активным средством, или аминокислоты, включенной в кристаллические частицы сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка могут не содержать поверхностно-активных веществ.

Кристаллические частицы сухого порошка могут быть дополнительно смешаны со вторым множеством частиц с образованием порошковой системы. Предпочтительно второе множество частиц характеризуется другим размером частиц или большим размером частиц, чем кристаллические частицы сухого порошка. Например, второе множество частиц может характеризоваться размером частиц приблизительно 20 мкм или больше, или приблизительно 50 мкм или больше, 200 мкм или меньше, 150 мкм или меньше, или в диапазоне от 50 мкм до 200 мкм, или от 50 мкм до 150 мкм. Второе множество частиц может характеризоваться любым пригодным распределением по размерам для доставки при вдыхании выборочно в ротовую или щечную полость пользователя. Более крупное второе множество частиц ароматизатора может способствовать доставке кристаллических частиц сухого порошка в поток вдыхаемого воздуха для пользователя.

Кристаллические частицы сухого порошка и второе множество частиц могут быть объединены в любом пригодном относительном количестве, вследствие чего второе множество частиц воспринимается пользователем при потреблении кристаллических частиц сухого порошка. Предпочтительно кристаллические частицы сухого порошка и второе множество частиц составляют по меньшей мере приблизительно 90 вес. %, или по меньшей мере приблизительно 95 вес. %, или по меньшей мере приблизительно 99 вес. % или 100 вес. % от общего веса порошковой системы.

Кристаллические частицы сухого порошка могут быть дополнительно смешаны со вторым множеством частиц ароматизатора с образованием порошковой системы. Предпочтительно второе множество частиц ароматизатора характеризуется другим размером частиц или большим размером частиц, чем кристаллические частицы сухого порошка. Например, частицы вкусоароматического вещества могут характеризоваться размером частиц приблизительно 20 мкм или больше, или приблизительно 50 мкм или больше, 200 мкм или меньше, 150 мкм или меньше, или в диапазоне от 50 мкм до 200 мкм, или от 50 мкм до 150 мкм. Второе множество частиц ароматизатора может характеризоваться любым пригодным распределением по размерам для доставки при вдыхании выборочно в ротовую или щечную полость пользователя. Более крупное второе множество частиц ароматизатора может способствовать доставке кристаллических частиц сухого порошка в поток вдыхаемого воздуха для пользователя.

Кристаллические частицы сухого порошка и второе множество частиц ароматизатора могут быть объединены в любом пригодном относительном количестве, вследствие чего второе множество частиц ароматизатора воспринимается пользователем при потреблении кристаллических частиц сухого порошка. Предпочтительно кристаллические частицы сухого порошка и второе множество частиц ароматизатора составляют по меньшей мере приблизительно 90 вес. %, или по меньшей мере приблизительно 95 вес. %, или по меньшей мере приблизительно 99 вес. % или 100 вес. % от общего веса порошковой системы.

Кристаллические частицы сухого порошка или порошковой системы могут быть предусмотрены в виде подходящей лекарственной формы. Например, кристаллические частицы сухого порошка или порошковой системы могут быть предусмотрены в виде капсулы. Лекарственная форма (например, капсула) может быть приспособлена для применения в подходящем ингаляторе. Например, капсула может быть использована в устройстве ингалятора, имеющем полость для капсулы. Направление потока воздуха через полость для капсулы устройства в виде ингалятора может приводить к вращению заключенной в нем капсулы во время вдыхания и потребления. Капсула может содержать кристаллические частицы сухого порошка или порошковой системы.

Согласно варианту осуществления кристаллические частицы сухого порошка или порошковой системы составлены таким образом, чтобы характеризоваться пониженной гигроскопичностью и пониженной склонностью к агломерации или слипанию вместе при контакте воды или влаги с кристаллическими частицами сухого порошка. Вращение проколотой капсулы может приводить к переходу во взвешенное состояние и аэрозолизации кристаллических частиц сухого порошка или системы в виде порошка, высвобождаемой из проколотой капсулы во вдыхаемый воздух, движущийся через устройство в виде ингалятора. Необязательные частицы вкусоароматического вещества могут быть больше, чем кристаллические частицы сухого порошка и могут способствовать транспортировке кристаллических частиц сухого порошка пользователю, тогда как частицы вкусоароматического вещества предпочтительно осаждаются в ротовой или щечной полости пользователя. Кристаллические частицы сухого порошка и необязательные частицы вкусоароматического вещества могут доставляться устройством в виде ингалятора при значениях интенсивности вдыхания или расхода воздуха, которые находятся в пределах значений интенсивности вдыхания или расхода воздуха в обычном режиме курения.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать терапевтически эффективную дозу активного средства, такого как глутарат анатабина. Анатабин (например, глутарат анатабина) может быть введен человеку для уменьшения симптома или нарушения, включающего NFKB-опосредованный воспалительный компонент, и/или для снижения риска развития такого нарушения. NFKB-опосредованный воспалительный компонент может быть связан с хроническим воспалением, которое возникает, например, при тиреоидите, раке, артрите, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе. Кристаллические частицы сухого порошка, которые содержат анатабин, могут оказывать ингибирующее действие на моноаминоксидазу (МАО). Дополнительно или альтернативно, кристаллические частицы сухого порошка, содержащего анатабин, могут обладать эффектом ингибирования фосфорилирования STAT3.

Сахароспирт может быть выбран из эритрита, мио-инозитола, адонита, ксилита, маннита, их стереоизомеров или их комбинаций. Сахар или сахароспирт может представлять собой нередуцирующий сахар или сахароспирт, предпочтительно сахароспирт или комбинацию сахароспиртов. Предпочтительно сахароспирт выбран из эритрита, мио-инозитола, адонита, маннита и ксилита. Предпочтительно сахароспирт выбран из эритрита, мио-инозитола и маннита. Предпочтительно сахароспирт представляет собой эритрит или мио-инозитол.

Сахар или сахароспирт может характеризоваться температурой стеклования 100°C или меньше, 75°C или меньше или 50°C или меньше. Сахар или сахароспирт может характеризоваться растворимостью 75 г или меньше, 60 г или меньше, 50 г или меньше или 30 г или меньше в 100 г воды при 25°C. Сахароспирт может характеризоваться температурой стеклования 100°C или меньше, 75°C или меньше или 50°C или меньше. Сахароспирт может характеризоваться растворимостью 75 г или меньше, 60 г или меньше, 50 г или меньше или 30 г или меньше в 100 г воды при 25°C.

Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 5% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 4% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 3% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 2,5% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 2% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 1,5% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность приблизительно 1% или меньше. Кристаллические частицы сухого порошка могут проявлять гигроскопичность в диапазоне от 0% до приблизительно 5%, или от 0% до приблизительно 4%, или от 0% до приблизительно 3%, или от 0% до приблизительно 2%.

Гигроскопичность может быть измерена путем измерения поглощения или абсорбции воды (увеличение в вес. %) образца при тропических условиях (в атмосфере с 75% относительной влажности и 30 градусами Цельсия) в течение 20 минут. До воздействия тропических условий образец уравновешивается при 0% относительной влажности и температуре 25 градусов Цельсия в течение 24 часов для уменьшения или удаления несвязанной воды из образца. Значение гигроскопичности измеряется с помощью «анализатора сорбции паров SPSx-1u с высокой нагрузкой», изготовленного ProUmid GmbH & Co. KG, как описано в примерах ниже.

Кристаллические частицы сухого порошка могут быть получены путем смешивания активного средства с кислотой или основанием, сахаром или сахароспиртом и жидким носителем в текучую жидкую смесь и высушивания распылением текучей смеси. Кристаллические частицы сухого порошка могут быть получены путем смешивания активного средства с кислотой или основанием, сахароспиртом и жидким носителем в текучую жидкую смесь и высушивания распылением текучей смеси. Применение кислоты или основания может приводить к образованию соли активного средства, которое является твердым при комнатной температуре. Это может быть преимущественным, поскольку позволяет включение активных средств, которые не являются твердыми при комнатной температуре, или может обеспечить твердое вещество с предпочтительными физическими свойствами. Способ может дополнительно включать добавление аминокислоты к кристаллическим частицам сухого порошка или текучей жидкой смеси. Способ может дополнительно включать объединение аминокислоты с сахаром, активным средством и кислотой с образованием смеси. Способ может дополнительно включать добавление аминокислоты как к жидкой смеси, так и к частицам.

Кристаллические частицы сухого порошка могут быть получены путем смешивания активного средства с кислотой, сахаром или сахароспиртом и жидким носителем в текучую жидкую смесь и высушивания распылением текучей смеси. Кристаллические частицы сухого порошка могут быть получены путем смешивания активного средства с кислотой, сахароспиртом и жидким носителем в текучую жидкую смесь и высушивания распылением текучей смеси. Применение кислоты может приводить к образованию соли активного средства, которое является твердым при комнатной температуре. Это может быть преимущественным, поскольку позволяет включение активных средств, которые не являются твердыми при комнатной температуре, или может обеспечить твердое вещество с предпочтительными физическими свойствами. Было установлено, что это особенно полезно, если активное средство представляет собой алкалоид, в частности, если активное средство представляет собой никотин, анатабин или анабазин. Кислота может быть выбрана с целью уменьшения каких-либо потерь активного вещества во время высушивания распылением. Было установлено, что соли малата особенно эффективны для уменьшения таких потерь алкалоидов, в частности никотина, во время высушивания распылением. Способ может дополнительно включать добавление аминокислоты к кристаллическим частицам сухого порошка. Способ может дополнительно включать объединение аминокислоты с сахаром, активным средством и кислотой с образованием смеси. Способ может дополнительно включать добавление аминокислоты как к жидкой смеси, так и к кристаллическим частицам сухого порошка.

Предпочтительно по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит твердую соль алкалоида, диспергированную в кристаллической матрице маннита, кристаллической матрице эритрита или кристаллической матрице мио-инозитола.

Предпочтительно по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит твердую соль никотина, диспергированную в кристаллической матрице маннита, кристаллической матрице эритрита или кристаллической матрице мио-инозитола.

Предпочтительно по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит твердую соль анатабина, диспергированную в кристаллической матрице из маннита, кристаллической матрице эритрита или кристаллической матрице мио-инозитола.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать аспартат никотина; маннит, мио-инозитол или эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % аспартата никотина, от 70 вес. % до 99 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 0 вес. % до 29 вес. % лейцина. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % аспартата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать битартрат никотина; маннит, мио-инозитол или эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % битартрата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат никотина; маннит, мио-инозитол или эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать малат никотина; маннит, мио-инозитол или эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат анатабина; маннит, мио-инозитол или эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата анатабина, от 70 вес. % до 80 вес. % маннита, мио-инозитола или эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать аспартат никотина; эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % аспартата никотина, от 70 вес. % до 99 вес. % эритрита и от 0 вес. % до 29 вес. % лейцина. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % аспартата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать битартрат никотина; эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % битартрата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат никотина; эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать малат никотина; эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата никотина, от 70 вес. % до 80 вес. % эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать глутарат анатабина; эритрит и лейцин. Кристаллические частицы сухого порошка могут содержать от 1 вес. % до 10 вес. % глутарата анатабина, от 70 вес. % до 80 вес. % эритрита и от 15 вес. % до 25 вес. % лейцина.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические частицы сухого порошка могут не содержать маннита, если активным средством является аспартат.

Кристаллические частицы сухого порошка по настоящему изобретению приводят к получению матрицы кристаллического сахара или кристаллического сахароспирта, которая помогает защитить активное средство от воздействия факторов окружающей среды, таких как высокая температура и влажность. Матрица кристаллического сахара или кристаллического сахароспирта также помогает минимизировать агломерацию и поддерживать хорошую текучесть и аэродинамические свойства вдыхаемого порошка. Тем не менее, как только вдыхаемый порошок достигает легких пользователя, частицы быстро растворяются, что способствует быстрому усвоению активного средства.

Более низкая гигроскопичность кристаллических частиц сухого порошка может помочь минимизировать потери композиции вследствие агломерации, липкости или разжижения. Это может обеспечить улучшенный контроль размера частиц кристаллических частиц сухого порошка, размера дозы и химической композиции кристаллических частиц сухого порошка, доставляемых потребителю. В дополнение к меньшей гигроскопичности и, таким образом, увеличенному сроку хранения, кристаллические частицы сухого порошка могут преимущественно обладать улучшенными аэродинамическими свойствами. Например, потребитель может быть способен потреблять более половины кристаллических частиц сухого порошка, содержащихся в картридже или капсуле. Поскольку кристаллические частицы сухого порошка не так легко впитывают воду, потребитель может получить большее количество сеансов использования или затяжек от одного картриджа или капсулы. Кристаллические частицы сухого порошка могут также поставляться в более крупных лекарственных формах, таких как картриджи или капсулы, благодаря тому, что качество кристаллических частиц сухого порошка не ухудшается вскоре после вскрытия упаковки.

Термин «размер частиц» в настоящем описании используют для обозначения масс-медианного аэродинамического диаметра (MMAD) частицы или набора частиц, если не отмечено иное. Такие значения основаны на распределении аэродинамических диаметров частиц, определенных как диаметр сферы с плотностью 1 г/см³ которая имеет такие же аэродинамические характеристики, как и характеризуемая частица.

В частности, для порошковой системы обычно упоминается масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD), одна из метрик, наиболее широко принятых в качестве единственного числового параметра аэродинамического распределения частиц по размерам. MMAD представляет собой статистически выведенный показатель для образца частиц: в качестве примера MMAD 5 микрометров означает, что 50 процентов общей массы образца будут присутствовать в частицах с аэродинамическим диаметром менее 5 микрометров, а остальные 50 процентов общей массы образца будут присутствовать в частицах с аэродинамическим диаметром более 5 микрометров. В контексте настоящего изобретения при описании порошковой системы термин «размер частиц» предпочтительно относится к MMAD порошковой системы.

MMAD порошковой системы предпочтительно измеряют с помощью каскадного импактора. Каскадные импакторы представляют собой приборы, которые широко используются для отбора проб и разделения частиц в воздухе для определения классификации аэрозольных частиц по аэродинамическому размеру. На практике каскадные импакторы разделяют поступающий образец на дискретные фракции на основе инерции частиц, которая является функцией размера, плотности и скорости частиц. Каскадный импактор обычно состоит из ряда ступеней, каждая из которых включает в себя пластину с определенным расположением сопел и сборную поверхность. Поскольку как размер сопла, так и общая площадь сопла уменьшаются с увеличением числа ступеней, скорость воздуха, насыщенного образцом, увеличивается при прохождении через прибор. На каждой ступени частицы, обладающие достаточной инерцией, вырываются из преобладающего потока воздуха и ударяются о поверхность для сбора. Таким образом, при любой заданной скорости потока каждая ступень связана с отсекающим диаметром, показателем, определяющим размер собираемых частиц. С увеличением числа ступеней скорость увеличивается, и поэтому отсекающий диаметр ступеней уменьшается. Таким образом, отсекающий диаметр, связанный с данной ступенью, является функцией скорости потока воздуха, используемого для испытания. Для отражения эффективности использования небулайзеры обычно тестируются при 15 л/мин, а ингаляторы сухого порошка могут тестироваться при значениях до 100 л/мин.

Предпочтительно в контексте настоящего изобретения MMAD порошковой системы измеряли с помощью импактора нового поколения (NGI) 170 (доступного от Copley Scientific AG). NGI представляет собой высокопроизводительный, высокоточный каскадный импактор с классификацией частиц, имеющий семь ступеней плюс микродиафрагменный сборник (MOC). Характеристики и принцип работы NGI описаны, например, в Marple et al., Journal of Aerosol Medicine - Volume 16, Number 3 (2003). Более предпочтительно, измерения проводят при 20 ± 3 градуса Цельсия и относительной влажности 35 ± 5 процентов.

Сухой порошкообразный состав обычно содержит влагу в количестве, которое меньше или равно приблизительно 15 процентам по весу, предпочтительно меньше или равно приблизительно 10 процентам влаги, еще более предпочтительно меньше или равно приблизительно 6 процентам по весу влаги. Наиболее предпочтительно сухой порошкообразный состав содержит влагу в количестве, которое меньше или равно приблизительно 5 процентам по весу, или даже меньше или равно приблизительно 3 процентам по весу влаги, или даже меньше или равно приблизительно 1 проценту по весу влаги.

Все значения, указанные в процентах, предположительно являются весовыми процентами на основе общего веса.

Все научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые в данной области техники, если не указано иное. Определения, предоставленные в данном документе, предназначены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в данном документе.

Используемые в данном документе формы единственного числа включают в себя варианты осуществления со ссылками на множественное число, если из содержания явно не следует иное.

В контексте настоящего документа союз «или» в целом используется в своем значении, включающем «и/или», если из содержания явно не следует иное. Термин «и/или» обозначает один или все из перечисленных элементов или комбинацию любых двух или более из перечисленных элементов.

В контексте данного документа слова «иметь», «имеющий», «включать», «включающий», «содержать», «содержащий» или т. п. используются в своем широком смысле и, как правило, означают «включающий, но без ограничения». Будет понятно, что выражения «состоящий по существу из», «состоящий из» и т. п. относятся к категории «содержащий» и т. п.

Слова «предпочтительный» и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые могут обеспечить определенные преимущества при определенных обстоятельствах. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при тех же или других обстоятельствах. Кроме того, перечисление одного или более предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает, что другие варианты осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения других вариантов осуществления из объема изобретения, включая формулу изобретения.

В контексте данного документа термин «по существу» имеет то же значение, что и «значительно», и его можно понимать как изменяющий соответствующий термин на по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 98%. В контексте данного документа термин «не по существу» имеет то же значение, что и «незначительно», и его можно понимать как имеющий обратное значение термина «по существу», то есть изменяющий соответствующий термин не более чем на 10%, не более чем на 5% или не более чем на 2%.

Настоящее изобретение определено в формуле изобретения. Однако ниже предложен не являющийся исчерпывающим перечень неограничивающих примеров. Любой один или более из признаков этих примеров можно комбинировать с любым одним или более признаками другого примера, варианта осуществления или аспекта, описанных в данном документе.

Пример Ex1. Вдыхаемый порошок включает кристаллические частицы сухого порошка. Кристаллические частицы сухого порошка включают твердую соль алкалоида и сахароспирт.

Пример Ex2. Вдыхаемый порошок по Ex1, где сахароспирт представляет собой маннит, эритрит, мио-инозитол, адонит, ксилит или их комбинацию.

Пример Ex3. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где сахароспирт представляет собой маннит, эритрит, мио-инозитол или их комбинацию.

Пример Ex4. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где сахароспирт представляет собой маннит.

Пример Ex5. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где сахароспирт представляет собой эритрит.

Пример Ex6. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где сахароспирт представляет собой мио-инозитол.

Пример Ex7. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой соль никотина.

Пример Ex8. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида содержит битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина.

Пример Ex9. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой битартрат никотина.

Пример Ex10. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой аспартат никотина.

Пример Ex11. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой глутарат никотина.

Пример Ex12. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой малат никотина.

Пример Ex13. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида содержит соль анатабина.

Пример Ex14. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой глутарат анатабина.

Пример Ex15. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где твердая соль алкалоида представляет собой анабазин.

Пример Ex16. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат твердую соль алкалоида, сахароспирт и аминокислоту.

Пример Ex17. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат твердую соль алкалоида, сахароспирт и лейцин.

Пример Ex18. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина, сахароспирт и лейцин.

Пример Ex19. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина, маннит и лейцин.

Пример Ex20. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина, эритрит и лейцин.

Пример Ex21. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина, мио-инозитол и лейцин.

Пример Ex22. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, маннит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и битартрат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex23. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, эритрит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и битартрат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex24. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат битартрат никотина, мио-инозитол и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и битартрат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex25. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат аспартат никотина, маннит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и аспартат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex26. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат аспартат никотина, эритрит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и аспартат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex27. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат аспартат никотина, мио-инозитол и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и аспартат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex28. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат глутарат никотина, маннит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и глутарат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex29. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат глутарат никотина, эритрит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и глутарат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex30. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат глутарат никотина, мио-инозитол и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и глутарат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex31. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат малат никотина, маннит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и малат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex32. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат малат никотина, эритрит и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и малат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex33. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат малат никотина, мио-инозитол и лейцин, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и малат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex34. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат приблизительно 60% по весу или больше сахароспирта и 10% или больше аминокислоты и от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу твердой соли алкалоида.

Пример Ex35. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат приблизительно 60% по весу или больше сахароспирта и 10% или больше аминокислоты и от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу твердой соли алкалоида, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из сахароспирта, и твердая соль алкалоида диспергирована в матрице из сахароспирта.

Пример Ex36. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% эритрита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% битартрата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и битартрат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex37. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% эритрита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% аспартата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и аспартат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex38. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% эритрита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% глутарата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и глутарат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex39. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% эритрита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% малата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу эритрита, и малат никотина диспергирован в матрице эритрита.

Пример Ex40. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% мио-инозитола, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% битартрата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и битартрат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex41. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% мио-инозитола, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% аспартата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и аспартат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex42. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% мио-инозитола, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% глутарата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и глутарат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex43. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% мио-инозитола, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% малата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу мио-инозитола, и малат никотина диспергирован в матрице мио-инозитола.

Пример Ex44. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% маннита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% битартрата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и битартрат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex45. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% маннита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% аспартата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и аспартат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex46. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% маннита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% глутарата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и глутарат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex46. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70% до 80% маннита, от 15% до 25% лейцина и от 1% до 10% малата никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из маннита, и малат никотина диспергирован в матрице из маннита.

Пример Ex.47. Вдыхаемый порошок по любому из предыдущих примеров, где кристаллические частицы сухого порошка характеризуются гигроскопичностью 5% или меньше, или 4% или меньше, или 3% или меньше, или 2% или меньше.

Пример Ex.48. Система вдыхаемого порошка, содержащая первое множество кристаллических частиц сухого порошка из порошка по любому одному или более предыдущих примеров и второе множество частиц, характеризующееся размером частиц, превышающим размер частиц первого множества частиц.

Пример Ex.49. Система вдыхаемого порошка по Ex48, где первое множество кристаллических частиц сухого порошка характеризуется размером частиц от приблизительно 1 микрометра до приблизительно 5 микрометров, а второе множество частиц характеризуется размером частиц от 20 микрометров до 200 микрометров.

Далее примеры будут дополнительно описаны со ссылкой на фигуры, на которых:

на фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма (CuKα) предпочтительного полиморфа глутарата анатабина.

На фиг. 2 представлено схематическое изображение иллюстративного изделия в виде ингалятора.

На фиг. 3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже порошкообразного состава аморфной трегалозы Comp Ex.

На фиг. 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже образца B кристаллического порошкообразного состава мио-инозитола.

На фиг. 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже образца C кристаллического порошкообразного состава эритрита.

На фиг. 6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже образца D кристаллического порошкообразного состава адонита.

На фиг. 7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже образца A кристаллического порошкообразного состава маннита.

На фиг. 8 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для описанного ниже образца E кристаллического порошкообразного состава ксилита.

На фиг. 9 представлен график данных испытания на гигроскопичность, описанных в примерах ниже.

Иллюстративное изделие в виде ингалятора 10 на фиг. 2 включает продолговатый цилиндрический корпус, проходящий от конца 11 мундштука к дальнему концу 12. Полость для капсулы 20 образована внутри продолговатого цилиндрического корпуса. Капсула 30 содержится в полости для капсулы 20. Описанные в данном документе кристаллические частицы сухого порошка могут содержаться в капсуле 30. Капсула 30 может быть проколота с образованием отверстия в корпусе капсулы 30 и вдыхаемый воздух может проходить через изделие в виде ингалятора 10 с высвобождением кристаллических частиц сухого порошка из проколотой капсулы 30 и во вдыхаемый поток воздуха и из конца 11 мундштука.

Схематические графические материалы не обязательно выполнены в масштабе и представлены для целей иллюстрации, а не для ограничения. На графических материалах изображены один или более аспектов, описанных в настоящем изобретении. Однако будет понятно, что другие аспекты, не показанные на графических материалах, попадают в рамки объема и сущности настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Первая жидкая смесь была образована путем объединения 2,5% никотина в форме свободного основания, 20% лейцина, 73,4% маннита, 4,1% аспарагиновой кислоты в воде. Первую жидкую смесь подавали в распылительную сушилку (Buchi B-290), которая работает при первом установленном режиме (1,0 бар, 50°C и скорость подачи 2,5 г/мин) и втором установленном режиме (3,0 бар, 50°C и скорость подачи 2,5 г/мин), для образования кристаллических частиц сухого порошка.

Кристаллические частицы сухого порошка, полученные при первом установленном режиме, представляли собой мелкий свободнотекучий белый порошок. Такой порошок характеризовался распределением частиц по размерам X₁₀=1,78 микрометра, X₅₀=7,13 микрометра, X₉₀=14,56 микрометра и VMD=7,82 микрометра. Затем такие кристаллические частицы сухого порошка подвергали совместному микронизированию (струйная мельница) с лейцином при соотношении 85:15 (кристаллические частицы сухого порошка:лейцин). Такой совместно микронизированный порошок характеризовался распределением частиц по размерам X₁₀=0,64 микрометра, X₅₀=1,29 микрометра, X₉₀=2,81 микрометра и VMD=1,54 микрометра.

Кристаллические частицы сухого порошка, полученные при втором установленном режиме, представляли собой мелкий, свободнотекучий белый порошок. Такой порошок характеризовался распределением частиц по размерам X₁₀=1,10 микрометра, X₅₀=2,88 микрометра, X₉₀=6,13 микрометра и VMD=3,37 микрометра.

Дополнительные кристаллические частицы сухого порошка были образованы (с использованием составов, перечисленных в таблице 1 ниже) с применением описанного выше второго набора условий высушивания распылением. Все образцы и сравнительные примеры характеризовались распределением частиц по размерам приблизительно X₅₀=2-4 микрометра и X₉₀=5-6 микрометра.

Таблица 1

Образец	Никотин, %	Аспарагиновая кислота, %	Лейцин, %	Сахар или сахароспирт, %
A	2,5	4,1	20	73,4 - маннит, Tg=13°C
B	2,5	4,1	20	73,4 - мио-инозит, Tg=<50°C
C	2,5	4,1	20	73,4 - эритрит, Tg=-44°C
D	2,5	4,1	20	73,4 - адонит, Tg=-21°C
E	2,5	4,1	20	73,4 - ксилит, Tg=-29°C

Сравнительный образец «Comp Ex» получали с использованием аморфной трегалозы сахара (Tg=106°C и растворимость 69 г/100 мл воды при 25°C) с использованием сравнительной жидкой смеси, образованной путем объединения 2,5% никотина в форме свободного основания, 10% лейцина, 86,25% трегалозы, 1,25% молочной кислоты в воде. Сравнительную жидкую смесь подавали в распылительную сушилку (Buchi B-290), которая работает при первом установленном режиме (5,5 бар, 70°C и скорость подачи 3 г/мин) с образованием аморфных частиц сухого порошка.

Измерения порошковой рентгеновской дифракции проводили с помощью дифрактометра PANalytical X’Pert Pro, оснащенного источником электромагнитного излучения CuKα (λ=1,5432 нм, 40 кВ, 40 мA) в геометрии Брэгга-Брентано с использованием стандартных держателей образцов. Для каждого образца проводили шесть сканирований по 30 минут. На фиг. 3-8 представлены итоговые дифрактограммы или графики таких измерений порошковой рентгеновской дифракции.

На фиг. 3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для порошкообразного состава трегалозы Comp Ex. Эта дифрактограмма означает, что Comp Ex являлся в основном аморфным.

На фиг. 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для образца B кристаллического порошкообразного состава мио-инозитола. Эта дифрактограмма означает, что образец B являлся кристаллическим.

На фиг. 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для образца C кристаллического порошкообразного состава эритрита. Эта дифрактограмма означает, что образец C являлся кристаллическим.

На фиг. 6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для образца D кристаллического порошкообразного состава адонита. Эта дифрактограмма означает, что образец D являлся кристаллическим.

На фиг. 7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для образца A кристаллического порошкообразного состава маннита. Эта дифрактограмма означает, что образец A являлся кристаллическим.

На фиг. 8 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма для образца E кристаллического порошкообразного состава ксилита. Эта дифрактограмма означает, что образец E являлся кристаллическим.

Как показано на фиг. 9, каждый из образцов по 100 миллиграмм (образцы A-E и Comp Ex) помещали в измерительную камеру прибора сорбции паров ProUmid и уравновешивали при относительной влажности 0% и 25 градусах Цельсия в течение 24 часов 1450 минут). Затем температуру прибора повышали до 30 градусов Цельсия и относительной влажности 75%. Измерения проводили приблизительно каждые 6 минут.

Образец на основе трегалозы (Comp Ex) показывал наибольшую скорость увеличения массы (поглощения влаги) более 7% в течение 20 минут и более 10% в течение 30 минут.

Все образцы на основе маннита (образец A), на основе мио-инозитола (образец B), на основе эритрита (образец C), на основе адонита (образец D) и на основе ксилита (образец E) демонстрировали увеличение на 2% или меньше в течение 20 минут и на 3% или меньше в течение 30 минут. В таблице 2 ниже приведена гигроскопичность от 1450 мин до 1500 мин (продолжительность 50 минут).

Таблица 2. % увеличения массы в зависимости от времени

Время (мин)	Comp Ex Трегалоза	Образец A Маннит	Образец B Мио-инозитол	Образец C Эритрит	Образец D Адонит	Образец E Ксилит
0	0	0	0	0	0	0
10	2,3	0,8	0,9	1,0	1,2	0,6
20	7	1,6	1,9	1,6	2,0	1,5
30	10	1,9	2,3	1,9	2,9	2,3
40	10	2,1	2,7	2,2	3,6	3,0
50	9,5	2,5	3,5	3,0	5,4	4,8

Далее все образцы тестировали с помощью теста на образование аэрозолей в тропических условиях. Приблизительно 50 грамм порошка каждого образца загружали в капсулу, капсулу помещали в ингалятор и прокалывали. Вдыхаемый воздух (75% относительной влажности и 30 градусов Цельсия) пропускали через ингалятор при скорости затяжки 80 мл каждые две секунды для в общей сложности 20 затяжек. Целое устройство в виде ингалятора взвешивали до и после испытания на образование аэрозоля для определения количества каждого образца, высвобожденного из капсулы. Было установлено, что предпочитаемое целевое количество высвобожденного вещества составляло по меньшей мере 25 грамм.

Количество высвобожденного образца A (на основе маннита) составляло 30 грамм. Количество высвобожденного образца B (на основе мио-инозитола) составляло 34 грамма. Количество высвобожденного образца C (на основе эритрита) составляло 30 грамм. Все эти образцы проходили по целевому количеству высвобожденного целевого вещества.

Количество высвобожденного образца D (на основе адонита) составляло 9 грамм. Количество высвобожденного образца E (на основе ксилита) составляло 14 грамм. Эти образцы не проходили по целевому количеству высвобожденного целевого вещества.

Сравнительный образец «Comp Ex» (на основе трегалозы) фактически увеличился в весе на 0,1 грамма, что указывает на то, что было поглощено больше воды, чем высвобождено образца.

Хотя порошки адонита и ксилита не достигали целевого значения высвобождения, они все же обеспечивали значительное улучшение по сравнению с аморфным порошком трегалозы.

Для целей настоящего описания и приложенной формулы изобретения, за исключением случаев, когда указано иное, все числа, выражающие величины, количества, процентные доли и т. д., следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «приблизительно». Также все диапазоны включают раскрытые точки максимума и минимума и включают любые промежуточные диапазоны между ними, которые могут быть или не быть конкретно перечислены в данном документе. Таким образом, в этом контексте число А понимают как A ±2% А. В этом контексте число А можно считать включающим численные значения, находящиеся в пределах обычной стандартной погрешности для измерения того свойства, которое модифицирует число А. Число А в некоторых случаях при использовании в прилагаемой формуле изобретения может отклоняться на перечисленные выше процентные доли при условии, что величина, на которую отклоняется А, существенно не влияет на основную и новую характеристику (характеристики) заявленного изобретения. Также все диапазоны включают раскрытые точки максимума и минимума и включают любые промежуточные диапазоны между ними, которые могут быть или не быть конкретно перечислены в данном документе.

Claims (16)

1. Вдыхаемый порошок, содержащий:

кристаллические частицы сухого порошка, содержащие твердую соль алкалоида, где соль алкалоида является твердой при 25°С; и

сахароспирт, выбранный из эритрита, мио-инозитола, адонита, ксилита или их комбинации.

2. Вдыхаемый порошок по п. 1, где твердая соль алкалоида включает битартрат никотина, аспартат никотина, малат никотина или глутарат никотина.

3. Вдыхаемый порошок по п. 1 или 2, где твердая соль алкалоида включает глутарат анатабина.

4. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка дополнительно содержат аминокислоту.

5. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат сахароспирт, аминокислоту и твердую соль алкалоида, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из сахароспирта и твердую соль алкалоида, диспергированную в матрице из сахароспирта.

6. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где сахароспирт представляет собой эритрит или мио-инозитол.

7. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат 60% по весу или больше сахароспирта, и 10% или больше аминокислоты, и от 1 до 10% по весу твердой соли алкалоида, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из сахароспирта, и твердая соль алкалоида диспергирована в матрице из сахароспирта.

8. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат эритрит или мио-инозитол, и лейцин, и битартрат никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из эритрита или мио-инозитола, и битартрат никотина диспергирован в матрице из эритрита или мио-инозитола.

9. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат эритрит или мио-инозитол, и лейцин, и аспартат никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из эритрита или мио-инозитола, и аспартат никотина диспергирован в матрице из эритрита или мио-инозитола.

10. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат эритрит или мио-инозитол, и лейцин, и глутарат никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из эритрита или мио-инозитола, и глутарат никотина диспергирован в матрице из эритрита или мио-инозитола.

11. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат эритрит или мио-инозитол, и лейцин, и малат никотина, и по меньшей мере каждая из выбранных кристаллических частиц сухого порошка содержит матрицу из эритрита или мио-инозитола, и малат никотина диспергирован в матрице из эритрита или мио-инозитола.

12. Вдыхаемый порошок по любому предыдущему пункту, где кристаллические частицы сухого порошка содержат от 70 до 80% эритрита, от 15 до 25% лейцина и от 1 до 10% по весу битартрата никотина, аспартата никотина, малата никотина или глутарата никотина.

13. Система вдыхаемого порошка, содержащая первое множество кристаллических частиц сухого порошка из порошка по любому из пп. 1-12 и второе множество частиц ароматизатора, характеризующееся размером частиц, превышающим таковой первого множества частиц.

14. Система вдыхаемого порошка по п. 13, где первое множество кристаллических частиц сухого порошка характеризуется размером частиц, соответствующим MMAD, от 1 до 5 мкм, и второе множество частиц характеризуется размером частиц, соответствующим MMAD, от 20 до 200 мкм.