RU2697862C2

RU2697862C2 - Ингаляционные фармацевтические композиции

Info

Publication number: RU2697862C2
Application number: RU2014139046A
Authority: RU
Inventors: Х. Уилльям Бош; Мэттью КАЛЛАХАН; Феликс Майзер; Марк Норрет; Эдриан Расселл
Original assignee: Айсьютика Холдингз Инк.
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2019-08-21
Also published as: AU2013227351B2; WO2013128283A3; JP6231022B2; SG11201405243TA; AU2017213466B2; RU2014139046A; US20180318170A1; WO2013128283A2; KR20200015828A; RU2019110128A3; AU2013227351A1; US20140065219A1; SG10201703243QA; ZA201703992B; RU2019110128A; CA2865702A1; EP2819645A2; CN107875127A; HK1210706A1; CN104703584B

Abstract

Описан способ получения ингаляционных частиц, содержащих фармацевтически активное средство, включающий: a) сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу в мельнице, которая содержит множество мелющих тел, в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц, содержащих твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу, где измельчение уменьшает размер частиц твердого фармацевтически активного средства до медианного размера частиц на основании значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и b) измельчение ингаляционных частиц, полученных на этапе а), в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром (ММАD) между 1 мкм и 20 мкм. Двухэтапный способ совместного измельчения фармацевтически активного средства и размалываемой матрицы обеспечивает получение ингаляционных частиц с улучшенными характеристиками. 31 з.п. ф-лы, 2 ил., 16 табл.

Description

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Логическое обоснование для доставки лекарственных средств путем ингаляции варьирует от класса к классу. Например, было обнаружено, что в связи с характером определенных состояний при заболеваниях дыхательных путей, таких как инфекция, воспаление или бронхоспазм, ингаляция представляет собой оптимальный путь введения для достижения достаточно высоких уровней лекарственного средства в пораженной ткани/тканях. В некоторых случаях, конкретные агенты, которые доставляют путем ингаляции, могут производить меньше системных побочных эффектов при ингалировании, без влияния на эффективность, как в случае с некоторыми классами лекарств, действующих на органы дыхания. С другой стороны, лекарственные средства, предназначенные для системного действия, могут быть доставлены путем ингаляции, чтобы получить преимущество большой площади поверхности легких, которая обеспечивает быстрое всасывание лекарственного средства в системный кровоток без метаболических эффектов первого прохождения, связанных с пероральным введением. В некоторых ситуациях доставка вещества в легкое может производиться для удобства пациента или лечащего врача. В настоящее время существует интерес к развитию доставки вакцины в легкие, которая в случае успеха устранила бы необходимость инъекций при плановой вакцинации. Типичные лекарственные средства, которые доставляют к легким, представляют собой лекарственные средства для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), когда лекарственные средства воздействуют локально на ткань легкого для предотвращения или облегчения симптомов, таких как бронхиальный спазм. Другим примером может быть доставка антибиотиков для лечения бактериальных инфекций легкого.

В настоящее время существуют, в основном, три различных способа, которые применяют для доставки лекарственных средств в легкое. Первый включает лекарственное вещество, растворенное или диспергированное в жидком/газообразном распыляющем веществе, таком как хлорфторуглерод (CFC) или гидрофторуглерод (HFA134a). В этих системах, лекарственное вещество и распыляющее вещество поставляются в емкость, которая содержит дозирующий клапан, емкость используется в сочетании с устройством, обозначаемым как дозирующий ингалятор под давлением (pMDI). Во время введения пациенты должны координировать свой вдох с приведением устройства в действие. Когда устройство приводится в действие, лекарственное вещество переходит в аэрозольное состояние при помощи распыляющего вещества. Дозирующие ингаляторы под давлением имеют определенные недостатки, которые включают (в некоторых случаях) использование распыляющих веществ, разрушающих озон (CFC). Также, после приведения в действие частицы лекарственного вещества покидают устройства с высокими скоростями из-за давления, созданного распыляющими веществами. Это приводит к тому, что большая часть дозы воздействует на горло пациента, и проглатывается вместо доставки в дыхательные пути легкого. У многих пациентов также возникают сложности с координацией дыхания и приведением устройств в действие. По всем вышеуказанным причинам дозирующие ингаляторы под давлением не являются оптимальными для доставки лекарственного вещества к легкому.

Второй способ доставки ингаляционных препаратов включает растворение или диспергирование лекарственного вещества в воде с последующим распылением раствора или суспензии при помощи ингалятора со сжатым воздухом (распылителя) или ультразвукового ингалятора. Этот подход зачастую предпочтителен для педиатрических пациентов, которые не способны координировать свое дыхание с приведением в действие дозирующего ингалятора под давлением. Доставка лекарственного средства при помощи распыления имеет недостаток в виде медленной скорости. Обычные коммерчески доступные ингаляторы имеют скорости доставки в диапазоне приблизительно от 0,25 до 0,50 мл/мин, приводя к времени введения лекарственного средства от 6 до 7 минут или дольше. Ингаляционная терапия неудобна и требует высокого уровня дисциплины от пациента. Например, все ингаляторы необходимо мыть и дезинфицировать после каждого применения. Распылители со сжатым воздухом требуют использования воздушного компрессора с электрическим приводом, а ультразвуковые распылители должны быть подключены к линии напряжения или нуждаются в батареях для работы. Некоторые распылители, которые содержат сетчатые фильтры, подходят только для доставки растворов лекарственных средств и не могут быть использованы для суспензий. По всем этим причинам применение распылителя, как правило, в основном, ограничено для пациентов, которые не могут координировать свое дыхание с приведением устройства в действие и госпитализированных пациентов с установленной дыхательной трубкой.

Третий способ доставки ингаляционных препаратов представляет собой ингаляцию состава в виде сухого порошка. Лекарственное вещество доставляется в легкие за счет вдыхания пациентом порошка из средства доставки, расположенного во рту. Типичные составы в виде сухого порошка состоят из частиц носителя из инертного ингредиента, такого как лактоза, смешанных с тонко измельченным фармацевтически активным средством, хотя некоторые устройства сконструированы для доставки чистого тонко измельченного лекарственного вещества. Для успешной доставки сухого порошка вдыхаемых терапевтических средств наиболее важным свойством является аэродинамический размер частиц лекарственного средства в аэрозоле.

Аэродинамический размер представляет собой характеристику того, как частицы лекарственного средства ведут себя в воздушном потоке, и зависит от ряда факторов, включая геометрический размер частиц, форму и плотность. Аэродинамический размер также зависит от того, насколько легко можно разделить или разъединить частицы в порошке друг от друга при переходе в состояние аэрозоля. Таким образом, мелкие частицы, которые сильно агрегированы, при переходе в состояние аэрозоля могут вести себя как гораздо более крупные частицы. Аэродинамический размер определяет, насколько далеко частицы могут проникать в легкое. Как правило, чем меньше размер частиц, тем глубже частицы проникают в легкое. Ингаляционные частицы меньше чем приблизительно 1 мкм в диаметре часто не накапливаются в легком, а выдыхаются обратно. Для лекарственных средств, предназначенных для системной абсорбции, необходимо глубокое проникновение в альвеолярную область легкого, и желательны частицы с MMAD от 0,5 до 5 (или 1 до 3) мкм. Для лечения ХОБЛ, астмы и других заболеваний дыхательных путей, целью является местная доставка к верхним дыхательным путям. Для этой цели, как правило, являются предпочтительными частицы с размером от 3 до 5 мкм, поскольку они имеют тенденцию к накоплению в верхних дыхательных путях. Большинство исходных лекарственных веществ значительно больше, чем от 1 до 5 мкм в диаметре, таким образом, современные способы производства составов для ингаляции требуют микронизации лекарственного вещества в воздушной струе. Микронизация является эффективным способом уменьшения размера частиц лекарственного средства, но имеет тенденцию сообщать частицам высокие уровни электростатического заряда, что приводит к их слипанию друг с другом, с частицами носителя в составе и с поверхностями устройств для ингаляции сухого порошка. В результате, эффективность доставки общепринятых составов в виде сухого порошка может быть относительно низкой, и в некоторых случаях настолько малой, что только одна треть от аэрозольного материала способна достичь дыхательных путей пациента.

Есть несколько других важных параметров для успешной доставки терапевтических или фармацевтических средств посредством ингаляции сухого порошка. Один из важных параметров представляет собой аэродинамический диаметр частиц, который является характеристикой того, как частицы ведут себя при диспергировании в воздушной струе. В случаях, когда состав содержит эксципиенты в дополнение к частицам активного средства, надлежащая однородность содержимого порошка является другим важным свойством порошка для точной доставки дозы. Другой важный параметр для ингалируемых составов в виде сухого порошка представляет собой текучесть порошка. Порошок должен течь хорошо в устройстве, которое используется пациентом, таким образом, чтобы полная соответствующая доза состава порошка покидала устройство. Дополнительным важным параметром для ингалируемых составов в виде сухого порошка является эффективность доставки дозы, характеристика, которая представляет собой фракцию мелкодисперсных частиц (FPF). Таким образом, FPF является in vitro мерой эффективности устройства/состава относительно доставки активного ингредиента в легкое.

Несмотря на успехи в способах приготовления составов в виде сухого порошка, остается потребность в частицах с подходящими свойствами, такими как размер, однородность, текучесть и FPF, для улучшенной доставки терапевтических средств в легкое. Кроме того, необходимы способы, которые можно было бы легко использовать без ограничений, налагаемых растворимостью терапевтического средства, и экономически выгодные в производстве. Эти потребности и другие потребности удовлетворяются настоящим изобретением.

СУЩНОСТЬ

В настоящем документе предлагается способ для производства ингаляционных сложных частиц, содержащих, способ, включающий: a) создание сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и твердое фармацевтически-активное средство, где фармацевтически-активное средство имеет медианный размер частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и b) измельчение сложных частиц в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных сложных частиц, имеющих средний массовый аэродинамический диаметр в пределах между 1 мкм и 20 мкм.

В различных аспектах ингаляционные сложные частицы содержат твердое фармацевтически-активное средство, имеющее медианный размер частицы на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; ингаляционные сложные частицы имеют медианный размер частиц на основании среднего значения объема менее чем или равный 10000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, менее чем или равный 15000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный 2000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3) менее чем или равный 10000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3) больше чем или равный 1000 нм; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц между 1 мкм и 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, менее чем или равным приблизительно 10%; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) общей восстановленной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы при доставке путем ингалятора для сухого порошка способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм и FPF фармацевтически активного средства, по меньшей мере, приблизительно 10%.

В различных аспектах ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц между 1 мкм и 7 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1,5 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 4 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой (ED), большей чем или равной приблизительно 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD), меньшим чем или равным приблизительно 10%, при определении, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных путем ингалятора для сухого порошка; фармацевтически-активное средство в составе предлагаемых сложных частиц имеет средний размер приблизительно от 50 нм до приблизительно 1000 нм.

В различных аспектах, предлагаемые сложные частицы дополнительно содержат вспомогательное средство для измельчения; размалываемая измельчающая матрица является кристаллической; фармацевтически-активное средство является кристаллическим; однородность состава твердого фармацевтически активного средства, диспергированного в сложной частице, отличается от среднего содержания в процентах, менее чем или равных приблизительно 5,0%; однородность состава фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), менее чем или равный приблизительно 5,0%; ингаляционные сложные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению приблизительно 1,1 (где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота, и где площадь поверхности рассчитывают из сферического эквивалентного диаметра, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка).

В различных аспектах сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии; сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием интерферометрии белого света; сложные частицы имеют медианную силу сцепления (F[50]) менее чем или равную приблизительно 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии; масса сложных частиц при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отклоняется в процентах от средней дозированной массы, менее чем или равных приблизительно 10%; RSD от средней массы составляет, менее чем или равное приблизительно 10%, при этом число измеренных образцов, больше чем или равно 100 образцам, дозированным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки; этап получения сложных частиц включает сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу, в мельнице, которая содержит множество мелющих тел, в течение периода времени, достаточного для получения сложных частиц, содержащих измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство; сухое измельчение включает измельчение в мельнице со множеством мелющих тел; мельница без мелющих тел выбрана из режущей мельницы, бегунковой мельницы, вальцовой мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы, стержневой мельницы, мельницы ударного типа, мельницы с механосинтезом, ударной мельницы, струйной мельницы и воздухоструйной мельницы.

В различных аспектах размалываемая измельчающая матрица содержит один или несколько материалов, выбранных из органической кислоты, органического основания, полиола, пептида, белка, жира, жирной кислоты, аминокислоты (аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, цистеина, аланина, серина, фенилаланина, лизина, N-ацетил-L-цистеина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, или полиморфа), углевода (например, маннита, сорбита, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, лактозы, сахарозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстранов, инулина, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальт)), или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата или полиморфа, фосфолипида, триглицерида, детергента, полимера или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

В различных аспектах размалываемая измельчающая матрица содержит моногидрат лактозы и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, безводной лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальт), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицеринов, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния; ПЭГ 6000, ПЭГ 3000 Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина.

В различных аспектах сложная частица дополнительно содержит второе фармацевтически активное средство; способ, производящий сложные частицы из матрицы с диспергированными в ней твердым фармацевтически активным средством и вторым фармацевтически активным средством; сложные частицы имеют отношение фракции мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, менее чем или равное приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором; сложные частицы имеют коэффициент однородности MMAD, меньше чем или равный приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором, где оценивают распределение для каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета MMAD для сложной частицы.

Также описана ингаляционная композиция фармацевтически-активных сложных частиц, произведенных любым из вышеописанных способов.

Также описана ингаляционная фармацевтически активная композиция, содержащая множество сложных частиц, включающих размалываемую измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство, где сложные частицы из измельчающей матрицы и фармацевтически активного средства имеют средний массовый аэродинамический диаметр приблизительно от 1 мкм до приблизительно 20 мкм; и где фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 3 мкм.

В различных аспектах этой ингаляционной композиции ингаляционные сложные частицы содержат твердое фармацевтически активное средство, имеющее медианный размер частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; ингаляционные сложные частицы имеют медианный размер частиц на основании среднего значения объема менее чем или равный 10000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, менее чем или равный 15000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный 2000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3) менее чем или равный 10000 нм; ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3) больше чем или равный 1000 нм; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, меньшим чем или равным приблизительно 10%; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы при доставке путем ингалятора для сухого порошка способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм и FPF фармацевтически активного средства, по меньшей мере, приблизительно 10%; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 7 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1,5 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 4 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка; ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой (ED), большей чем или равной приблизительно 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка; сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD), меньшим чем или равным приблизительно 10% при определении, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных путем ингалятора для сухого порошка; фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер приблизительно от 50 нм до приблизительно 1000 нм; содержат вспомогательное средство для измельчения; размалываемая измельчающая матрица является кристаллической; фармацевтически-активное средство является кристаллическим; однородность состава твердого фармацевтически активного средства, диспергированного в сложной частице, отличается от среднего содержания в процентах, менее чем или равное приблизительно 5,0%; однородность состава фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), менее чем или равный приблизительно 5,0%; ингаляционные сложные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению приблизительно 1,1 (где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота, и где площадь поверхности рассчитывают из сферического эквивалентного диаметра, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка); сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии; сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием интерферометрии белого света; сложные частицы имеют медианную силу сцепления (F[50]) менее чем или равную приблизительно 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии; масса сложных частиц при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отклоняется в процентах от средней дозированной массы, менее чем или равных приблизительно 10%; RSD от средней массы составляет, менее чем или равное приблизительно 10%, при этом число измеренных образцов, больше чем или равно 100 образцам, дозированным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки; сложная частица дополнительно содержит второе фармацевтически активное средство; способ, производящий сложные частицы из матрицы с диспергированными в ней твердым фармацевтически активным средством и вторым фармацевтически активным средством; сложные частицы имеют отношение фракции мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, менее чем или равное приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором; сложные частицы имеют коэффициент однородности MMAD, меньше чем или равный приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором, где оценивают распределение для каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета MMAD для сложной частицы.

Описаны также любые из вышеперечисленных фармацевтических композиций в составе стандартной лекарственной формы. В различных аспектах фармацевтическая композиция включает желатиновую капсулу, композиция подходит для использования в ингаляторе для сухого порошка.

Также описан ингалятор для сухого порошка, содержащий вышеописанную фармацевтическую композицию.

На фигуре 1 представлены типичные данные SEM для партии 4J (увеличение 10000×).

На фигуре 2 представлены типичные данные SEM для партии 4J (увеличение 100000×).

Все публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ в виде ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, представлены исключительно для их раскрытия перед датой подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем документе не должно быть истолковано, как допущение, что настоящее изобретение не вправе датировать задним числом такую публикацию в силу предшествующего изобретения. Дополнительно, данные публикации, приведенной в настоящем документе, могут отличаться от фактических данных публикации, которая может требовать независимого подтверждения.

Конкретные сокращения, применяемые в настоящем документе, являются следующими: "AFM" представляет собой сокращение для атомно-силовой микроскопии; "CI" представляет собой сокращение для каскадного импактора Андерсона; "MSLI" представляет собой сокращение для многокаскадного жидкостного импинджера; и, "NGI" представляет собой сокращение для импактора следующего поколения.

Применяемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа "a", "an" и "the" включают отсылки к множественному числу, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "функциональную группу" "алкил" или "остаток" включает смеси из двух или более таких функциональных групп, алкилов или остатков, и т.п.

Диапазоны можно выражать в настоящем документе в виде от "приблизительно" одного конкретного значения и/или до "приблизительно" другого конкретного значения. Когда выражают такой диапазон, дополнительный аспект включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приближений, с использованием ранее упомянутого "приблизительно", следует понимать, что конкретное значение образует дополнительный аспект. Кроме того, следует понимать, что концы каждого из диапазонов являются значимыми, как по отношению к другому концу, так и независимо от другого конца. Также следует понимать, что существует ряд значений, описываемых в настоящем документе, и что каждое значение в настоящем документе раскрыто также как "приблизительно" к этому конкретному значению в дополнение к самому значению. Например, если описано значение "10", то "приблизительно 10" тоже раскрыто. Также следует понимать, что каждая единица между двумя конкретными единицами также раскрыта. Например, если описаны 10 и 15, то 11, 12, 13, и 14 тоже раскрыты.

Ссылки в описании и заключительной формуле изобретения на массовые части конкретного элемента или компонента в композиции, означают связь по массе между элементом или компонентом и любыми другими элементами или компонентами в композиции или промышленном изделии, для которого приведена массовая часть. Таким образом, в соединении, содержащем 2 массовые части компонента X и 5 массовых частей компонента Y, X и Y присутствуют в массовом отношении 2:5, и присутствуют в таком соотношении независимо от того, содержит ли соединение дополнительные компоненты. Массовый процент (% масс.) компонента, если специально не указано иное, основывается на общей массе состава или композиции, в которую включен компонент.

Применяемые в настоящем документе, термины "вводить" и "введение" относятся к обеспечению индивидуума фармацевтическим препаратом путем ингаляции или назального введения. Введение может быть непрерывным или дробным. В различных аспектах, препарат можно вводить терапевтически; то есть, вводить для лечения существующего заболевания или состояния. В различных дополнительных аспектах, препарат можно вводить профилактически; то есть, вводить для предупреждения заболевания или состояния.

Применяемый в настоящем документе, термин "смесь" относится к полученной смеси частиц фармацевтически активного средства и эксципиента, соединенных вместе в процессе, который имеет эффект или предполагаемый эффект распределения частиц активного компонента и эксципиента частицы однородным образом на всем протяжении окончательной смеси порошка. В этом определении термины эксципиент и матрица являются взаимозаменяемыми. Совокупность сложных частиц, произведенных описанными способами, представляет собой один из примеров смеси. Как правило, смесь производят с использованием простых способов смешивания, которые не включают грануляцию, но могут включать этап измельчения.

Применяемый в настоящем документе, термин "вспомогательное вещество-носитель" относится к фармацевтическому эксципиенту, подходящему для использования в пероральном ингаляционном составе, который можно комбинировать с ингаляционной сложной частицей для получения состава для терапевтического применения.

Применяемый в настоящем документе, термин "матрица-носитель" относится ко всему материалу, который был измельчен с фармацевтически активным средством и теперь объединен в сложной частице с наночастицами фармацевтически активного средства.

Применяемый в настоящем документе, термин "химически инертный" относится к материалам, например, мелющим телам, которые не реагируют химически с фармацевтически активным средством или с размалываемой измельчающей матрицей.

Применяемый в настоящем документе, термин "сокристалл" означает физическую ассоциацию двух или более молекул, которые обязаны своей стабильностью нековалентному взаимодействию. Один или несколько компонентов этого молекулярного комплекса обеспечивает стабильность каркаса в кристаллической решетке. В некоторых случаях, гостевые молекулы встроены в кристаллическую решетку в виде ангидратов или сольватов, см. например, "Crystal Engineering of Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, (2004), 1889-1896. Примеры сокристаллов включают п-толуолсульфоновую кислоту и бензолсульфоновую кислоту.

Применяемый в настоящем документе, термин "сложная частица" относится к частице, включающей частицы фармацевтически активного средства и частицы размалываемой измельчающей матрицы (измельченные или частично измельченные), объединенные в частицу большего размера. В некоторых случаях, частицы фармацевтически активного средства и частицы размалываемой измельчающей матрицы диспергированы в сложной частице. Сложная частица может содержать частицы более чем одного фармацевтически активного средства или более чем одной размалываемой измельчающей матрицы. Сложная частица может дополнительно содержать добавочные материалы, такие как вспомогательное средство для измельчения. Частицы фармацевтически активного средства могут представлять собой наночастицы и/или микрочастицы, но, как правило, являются наночастицами. Частицы размалываемой измельчающей матрицы могут также представлять собой наночастицы и/или микрочастицы.

Применяемый в настоящем документе, термин "однородность состава" относится к однородности, с которой фармацевтически активное средство распределено на всем протяжении смеси. Смесь с высокой однородностью состава будет иметь одинаковую концентрацию фармацевтически активного средства во многих образцах, взятых из различных мест в смеси (например, с поверхности, из середины, со дна). Как правило, однородность состава измеряют путем оценки образца посредством ВЭЖХ, или сходным способом, для определения концентрации активного вещества в образце. Как правило, однородность состава выражают в виде процента отклонения (%) многих образцов от известной концентрации смеси целиком. В образцах сыпучего порошка однородность состава можно измерять в трех или более образцах. Если порошок помещен в упаковку, такую как твердая капсула или блистерная упаковка из фольги, тогда оценивают ряд упаковок (как правило, десять случайно выбранных из большего числа) для определения однородности состава. В случае, когда для определения однородности состава порошка оцениваются такие упаковки, как капсула, анализы следует корректировать на общую массу порошка в упаковке. Одной из общепринятых характеристик для однородности состава, является процент отклонения каждого образца от средней концентрации или известной концентрации всей смеси. Условие таково, что ни один образец не имеет отклонения, большего чем определенный процент. Второй общепринятой характеристикой является относительное стандартное отклонение (RSD) анализов образца от среднего значения (или среднего значения образцов от известной концентрации сыпучего порошка).

Применяемый в настоящем документе, если из контекста не следует иное, термин "сухое измельчение" или варианты, такие как "измельчение всухую", относится к измельчению, по меньшей мере, при существенном отсутствии жидкостей. Если жидкости присутствуют, они присутствуют в таких количествах, что содержимое мельницы сохраняет характеристики сухого порошка. В некоторых случаях сухое измельчение происходит при полном отсутствии жидкости.

Применяемый в настоящем документе, термин "лазерная дифракция сухого порошка" относится к измерению лазерной дифракции, когда используют сжатый воздух для распыления сухого порошка в воздушной струе, проходящей через зону измерения.

Применяемый в настоящем документе, термин "размер частиц" может относиться к измерениям, сделанным на отдельных частицах, или к распределениям частиц. Термины "распределение размера частиц", "средний размер частиц", "медианный размер частиц" и "средний размер частицы" относятся к характеристике популяций частиц, которые по отдельности имеют разный размер, и, как правило, выражаются в единицах длины (например, нанометрах или микрометрах). Эти параметры можно измерять посредством ряда способов, в том числе динамическим светорассеянием, статическим светорассеянием, лазерной дифракцией, седиментацией, временем пролета или другими способами, известными специалистам в данной области. Распределения размера частиц можно также количественно оценивать по размеру, который соответствует определенному процентилю распределения (D_x), где определенный процент (x) популяции (на основании объема, а не массы) меньше определенного размера. Например, распределение, имеющее величину D₉₀ 500 нм, означает, что 90% распределения (на основании объема) имеет размер, который меньше чем 500 нм. Применяемые в настоящем документе, термины "D₅₀" и "медианный размер частиц" используют взаимозаменяемо. Термины "средний размер частиц" и "средний размер частицы" используются взаимозаменяемо, и могут быть рассчитаны по распределениям размера путем способов, известных специалистам в данной области. Средний размер частицы может также быть представлен термином "D(4_,3)" который обозначает способ расчета среднего в распределении частиц.

Применяемый в настоящем документе, термин "эффективный аэродинамический размер" относится к характеристике распределения частиц при измерении в воздушной струе. Эффективный аэродинамический размер частиц может быть представлен в виде медианы, среднего значения, или размера, соответствующего указанному процентилю, определенному способом измерения аэродинамического размера, известного специалистам в данной области.

Применяемые в настоящем документе, термины "отгруженная доза" и "ED" являются взаимозаменяемыми, и относятся к части общей дозы, доступной в устройстве, которая была отгружена устройством для ингаляции. Она часто выражается в процентах.

Применяемые в настоящем документе, термины "фракция мелкодисперсных частиц" и "FPF" являются взаимозаменяемыми, и относятся к фракции фармацевтически активного средства, которая имеет аэродинамический диаметр, меньше чем приблизительно 4-6 мкм. Если не указано иначе, применяемую в настоящем документе FPF, определяют с использованием NGI с впускным отверстием и пресепаратором. Другие способы для определения FPF, известные специалисту в данной области, включают использование многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI) с впускным отверстием или каскадного импактора Андерсона (CI) с впускным отверстием и пресепаратором. FPF выражают в виде фракции от общей дозы, и, как правило, в виде процента общей дозы, размером меньше, чем приблизительно 4-6 микрон. Если не указано иное, FPF представляет собой фракцию по отношению к отгруженной дозе. Другое определение представляет собой FPF по отношению к общей восстановленной дозе (TRD), и когда его подразумевают, тогда указывают как FPF (TRD). Общая восстановленная доза представляет собой сумму отгруженной дозы и дозы, остающейся в устройстве/упаковке дозы. Следует заметить, что раскрытые сложные частицы содержат фармацевтически активное средство, которое однородно агрегировано в сложных частицах, таким образом, FPF является также показателем фракции сложных частиц с аэродинамическим диаметром, менее чем приблизительно 4-6 микрон.

Применяемый в настоящем документе, термин "текучий" относится к порошку, имеющему физические характеристики, которые делают его подходящим для дальнейшей обработки с использованием обычного оборудования, применяемого для получения фармацевтических композиций и составов.

Применяемый в настоящем документе, термин "коэффициент однородности FPF" относится к отношению двух значений FPF, определенных в анализе двух отдельных фармацевтически активных средств, присутствующих в композиции одиночной сложной частицы. Отношение рассчитывают путем деления большего значения FPF на меньшее. Следует отметить, что это имеет смысл только, если есть два или более активных веществ в составе сложной композиции. Если коэффициент однородности FPF приблизительно равен 1, это означает, что два фармацевтически активных средства имеют высокую однородность распределения на всем протяжении сложной композиции.

Применяемый в настоящем документе, термин "геометрическое стандартное отклонение" или "GSD" применяется взаимозаменяемо, относится к аэродинамическому распределению размера частиц, и рассчитывается следующим образом: GSD=(d₈₄/d₁₆)^1/2. Если не указано иначе, GSD определяют с использованием NGI с впускным отверстием и пресепаратором. Другие способы для определения GSD, известные специалисту в данной области, включают использование MSLI с впускным отверстием или CI с впускным отверстием и пресепаратором. Как указано выше для определения FPF, раскрытые сложные частицы содержат фармацевтически активное средство, которое однородно агрегировано в сложных частицах, таким образом, хотя GSD определяют по анализу активного материала, оно представляет собой измерение распределения аэродинамического размера сложных частиц.

Применяемая в настоящем документе, фраза "выявлен, как нуждающийся в лечении заболевания" или т.п., относится к отбору индивидуума в зависимости от потребности в лечении заболевания. Например, индивидуум может быть выявлен, как имеющий необходимость в лечении заболевания (например, заболевания дыхательных путей) в зависимости диагноза, поставленного ранее, квалифицированным специалистом, и после этого подвергнут лечению нарушения. Предполагается, что выявление, в одном из аспектов, может быть выполнено лицом, отличным от человека, проводившего диагностику. Также предполагается, в дополнительном аспекте, что назначение может проводить тот, кто потом будет проводить введения.

Применяемая в настоящем документе, фраза "ингаляционная смесь" относится к порошку, содержащему сложные частицы, которые имеют подходящий аэродинамический диаметр для пероральной ингаляции в легкие индивидуума. Индивидуум может быть человеком.

Применяемый в настоящем документе, термин "ингибировать" относится к процессам, которые включают подавление, предотвращение, сдерживание, и уменьшение, остановку, или обращение вспять прогрессирования или тяжести, и подобное этому воздействие на возникшие клинические или медицинские симптомы.

Применяемые в настоящем документе, термины "медианная сила адгезии" или "F[50]", оба относятся к медианной силе адгезии между ингаляционными сложными частицами при измерении путем атомно-силовой микроскопии (AFM), при этом медиана получена из большого числа измерений силы адгезии (более чем 1000). Конкретно, применяемую в настоящем документе F[50], измеряют путем атомно-силовой микроскопии с использованием способов, описанных Adi et al. [European Journal of Pharmaceutical Sciences, 35 (2008) 12-18].

Применяемые в настоящем документе, термины "средний массовый аэродинамический диаметр" и "MMAD" являются взаимозаменяемыми, и относятся к аэродинамическому диаметру, при котором 50% частиц больше по массе и 50% - меньше. MMAD можно определять с использованием импактора следующего поколения (NGI) с впускным отверстием и пресепаратором. Другие способы для определения MMAD, известные специалисту в данной области, включают использование многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI) с впускным отверстием или каскадного импактора Андерсона (CI) с впускным отверстием и пресепаратором. MMAD можно также определять с использованием времяпролетных измерений, известных специалистам в данной области. Как указано выше для определения FPF, раскрытые сложные частицы содержат фармацевтически активное средство, которое однородно агрегировано в сложных частицах, таким образом, что хотя MMAD определяют по анализу активного материала, он представляет собой измерение аэродинамического размера сложных частиц. MMAD является эквивалентом значения аэродинамического D50 на основании объема после коррекции по плотности частиц.

Применяемый в настоящем документе, термин "коэффициент однородности MMAD" относится к отношению двух значений MMAD определенных в анализе двух отдельных фармацевтически активных средств, присутствующих в композиции одиночной сложной частицы. Отношение рассчитывают путем деления большего значения MMAD на меньшее. Следует отметить, что это имеет смысл только, если есть два или более активных веществ в составе сложной композиции. Если коэффициент однородности MMAD приблизительно равен 1, это означает, что два фармацевтически активных средства имеют высокую однородность распределения на всем протяжении сложной композиции.

Применяемый в настоящем документе, термин "измельчающий" относится к размалываемой измельчающей матрице, которая уменьшает размер частиц в условиях сухого измельчения в способе по изобретению.

Применяемый в настоящем документе, термин "размалываемая измельчающая матрица" относится к инертному веществу, с которым фармацевтически активное средство находится в комбинации или может находиться в комбинации, и измельчено для получения сложных частиц. Термины "соизмельчающая матрица" и "матрица" являются взаимозаменяемыми с термином "измельчающая матрица".

Применяемый в настоящем документе, термин "наночастица" относится к частице с размером приблизительно 1000 нм или менее.

Применяемый в настоящем документе, термин "пассивная лазерная дифракция" относится к способу измерения размера сухого порошка с использованием лазерной дифракции, где сухой порошок диспергируют в воздушной струе, которая выходит из устройства для ингаляции, и проходит через зону измерения. Воздушная струя, проходящая через устройство, представляет собой струю, которая находится в пределах нормального диапазона для ингаляции человека. Воздушные струи, как правило, находятся, но без ограничений, в интервале 20-100 литров/минуту. Таким образом, сухой порошок механически диспергируется воздухом, выходящим из устройства для ингаляции, а не прибором для измерения размера частиц.

Применяемый в настоящем документе, термин "фармацевтически активное средство" относится к любому средству, которое при введении индивидууму, имеет терапевтический эффект, диагностический эффект, вызывает необходимый биологический, и/или фармакологический эффект. Термин можно использовать взаимозаменяемо в настоящем документе с терминами "активное вещество", "активное соединение" и "биологически активное". Фармацевтически активное средство можно использовать для лечения, профилактики или диагностики заболевания или использовать для иных улучшений физического или психического благосостояния.

Применяемый в настоящем документе, термин "шероховатость по площади поверхности" относится к отношению удельной площади поверхности (SSA) смеси, измеренной посредством изотермы BET, и площади поверхности, рассчитанной по измерениям размеров частиц смеси путем лазерной дифракции, где измерение лазерной дифракции сделано путем лазерной дифракции сухого порошка. Шероховатость по площади поверхности является мерой шероховатости частицы, т.е., чем отношение фактической SSA к рассчитанной площади поверхности выше, тем более шероховатой является поверхность.

Применяемые в настоящем документе, термины "среднеквадратичная шероховатость" и "Rrms", оба относятся к квадратному корню из среднего квадрата, где средний квадрат представляет собой сумму квадратов высоты (взятую от нулевой плоскости отсчета), деленную на количество точек данных.

Конкретно, применяемую в настоящем документе, Rrms измеряют путем атомно-силовой микроскопии или сканирующей интерферометрией белого света, согласно способам, приведенным у Adi et al. [Langmuir, 24 (2008) 11307-11312].

Применяемый в настоящем документе, термин "сегрегация" относится к стратификации распределения размера частиц порошка или смеси. Она может быть вызвана любым физическим процессом, но, как правило, происходит, когда порошок или смесь подвергается потоку или другому движению. Примерами процессов, которые могут вызвать сегрегацию, являются, без ограничений, транспортировка, смешивание и загрузка в бункер или другое оборудование для обработки. Порошок или смесь в несегрегированном состоянии будет иметь ровное распределение размеров частиц на всем протяжении всего порошка или смеси, таким образом, что любой образец, взятый из любой части пакета или контейнера для хранения порошка (такой как верх, середина, дно) будет давать одинаковое распределение размера частиц. В порошке, который подвергся сегрегации, некоторые части порошка будут иметь более крупные частицы, чем другие части, и некоторые части будут иметь более мелкие частицы, чем другие части порошка. В порошке с сегрегацией образцы, взятые из ряда положений в пакете или контейнере для хранения порошка (таких как верх, середина, дно) будут, как правило, демонстрировать некоторое различие в распределении размера частиц. В некоторых случаях, для исследования сегрегации порошка можно использовать способ принудительной сегрегации, для того чтобы оценить любые изменения однородности состава после сегрегации. Примером принудительной сегрегации является помещение порошка в пробирку и вращение пробирки под небольшим углом в течение длительного времени, таким образом, чтобы разделить крупные и мелкие частицы.

Соединения, описываемые в настоящем документе, содержат атомы, как в их природном изотопном состоянии, так и в не-природном состоянии. Раскрытые соединения могут быть изотопно-мечеными или изотопно-замещенными соединениями, идентичными описанным соединениям, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, как правило, встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, так как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶C1, соответственно. Соединения дополнительно содержат их пролекарственные формы, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарственных форм, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов также включены в объем настоящего изобретения. Конкретные меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, подходят для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритиевые, т.е., ³H, и углерод-14, т.е., ¹⁴C, изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости получения и детекции. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е., ²H, может предоставлять определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенное время полувыведения in vivo или сниженная потребность в дозе и, таким образом, могут быть предпочтительными в определенных обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарственные формы могут быть получены, в основном, путем проведения нижеописанной процедуры, путем замещения легкодоступным изотопно-меченым реагентом неизотопно-меченого реагента.

Соединения, описанные в изобретении, могут присутствовать в виде сольвата. В некоторых случаях, растворитель, который используют для приготовления сольвата, представляет собой водный раствор, и сольват после этого часто обозначают как гидрат. Соединения могут присутствовать в виде гидрата, который можно получать, например, путем кристаллизации из растворителя или из водного раствора. В связи с этим, одна, две, три или любое произвольное число молекул воды или сольвата можно комбинировать с соединениями по изобретению для образования сольватов и гидратов. Если не указано иное, изобретение включает все возможные сольваты.

Известно, что химические вещества образуют твердые формы, присутствующие в различных состояниях организации, которые называются полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут значительно различаться по их физическим свойствам. Соединения по изобретению могут присутствовать в различных полиморфных формах, с возможностью конкретных модификаций для метастабильности. Если не указано иное, изобретение включает все такие возможные полиморфные формы.

Другие определения для выбранных терминов, используемых в настоящем документе, могут быть найдены в подробном описании изобретения и применяться на всем протяжении. Если не определено иначе, все остальные научные и технические термины, используемые в настоящем документе, имеют то же самое значение, в котором их обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит изобретение.

A. ПОЛУЧЕНИЕ СЛОЖНЫХ ЧАСТИЦ

1. СЛОЖНЫЕ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство. В дополнительном аспекте, сложные частицы могут дополнительно содержать вспомогательное средство для измельчения.

Без связи с конкретной теорией, полагают, что раскрытые способы, по меньшей мере, в некоторых случаях, создают сложные частицы, где частицы активного материала однородно распределены или по существу однородно распределены на всем протяжении сложных частиц, таким образом, что каждая сложная частица содержит одинаковую пропорцию фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы. Таким образом, если произойдет сегрегация, смесь сохранит высокую однородность состава. Напротив, общепринятая смесь, произведенная с частицами активного материала, которые меньше частиц эксципиента, будет иметь низкую однородность состава, если со смесью произойдет сегрегация.

Снова, без связи с конкретной теорией, полагают, что фармацевтически активное средство, по меньшей мере, в некоторых случаях, включено в сложную частицу, таким образом, что большая часть открытой поверхности сложной частицы представляет собой материал матрицы. Как таковая смесь, в основном, имеет свойства материала матрицы. Поскольку многие активные материалы в природе являются когезивными, это уменьшает взаимодействие между частицами. В случае, когда массовый процент фармацевтически активного средства очень низок, сложная частица почти полностью состоит из материала матрицы. В этом случае влияние активного компонента на взаимодействие между частицами устраняется практически полностью. Таким образом, состав имеет только один тип, или преимущественно один тип, взаимодействия частиц. В общепринятых составах, существуют множественные взаимодействия между частицами, которые затрудняют создание подходящих составов и способность использовать фармацевтически активные средства желаемым образом.

Другим преимуществом природы сложных частиц, которые обеспечивают раскрытые способы, является то, что если требуется вспомогательное вещество-носитель для того чтобы создать состав, подходящий для терапевтического применения, тогда на этапе сухого измельчения можно использовать матрицу, такую как лактоза, вместе с лактозой в качестве вспомогательного вещества-носителя. Таким образом, межчастичные взаимодействия упрощаются, поскольку они происходят с одинаковыми материалами.

Без связи с конкретной теорией, полагают, что другое благоприятное свойство раскрытых сложных частиц, по меньшей мере, в некоторых случаях, представляет собой улучшение текучести порошка, вероятно за счет относительной шероховатости поверхности, что уменьшает поверхность контакта, и уменьшает склеиваемость.

2. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ

В настоящем документе описан способ для получения ингаляционных сложных частиц, содержащих фармацевтически-активное средство, способ включающий:

a) создание сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство, где фармацевтически активное средство имеет медианный размер частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и

b) измельчение сложных частиц в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных сложных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром в пределах между 1 мкм и 20 мкм.

В дополнительном аспекте, измельчение в мельнице без мелющих тел (на этапе b) представляет собой измельчение в мельнице, выбранной из режущей мельницы, бегунковой мельницы, вальцовой мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы, стержневой мельницы, мельницы ударного типа, мельницы с механосинтезом, ударной мельницы, струйной мельницы и воздухоструйной мельницы. Еще в одном дополнительном аспекте, измельчение в мельнице без мелющих тел представляет собой измельчение в воздухоструйной мельнице. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы после воздухоструйного измельчения имеют эффективный аэродинамический размер приблизительно от 2 мкм до приблизительно 7 мкм.

В дополнительном аспекте, этап создания сложных частиц (этап a) включает этап сухого измельчения смеси из твердого фармацевтически активного средства, и размалываемой измельчающей матрицы, в мельнице, содержащей множество мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения сложных частиц из измельчающей матрицы, имеющих твердое фармацевтически активное средство с эффективным аэродинамическим размером приблизительно от 1 мкм до приблизительно 20 мкм (например, от 2 до 18, от 4 до 16, от 6 до 20, от 8 до 20 мкм). В еще одном дополнительном аспекте, сухое измельчение представляет собой измельчение в мельнице с множеством мелющих тел. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы, производимые путем сухого измельчения, имеют эффективный аэродинамический размер приблизительно от 5 мкм до приблизительно 15 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, производимые путем сухого измельчения, имеют эффективный аэродинамический размер приблизительно от 10 мкм до приблизительно 20 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, смесь, измельченная всухую, дополнительно содержит вспомогательное средство для измельчения. В еще одном дополнительном аспекте, смесь, измельченная всухую, дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных средств для размалывания. Еще в одном дополнительном аспекте, смесь, измельченная всухую, дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически активных средств.

В дополнительном аспекте, способ получения ингаляционной фармацевтически активной композиции включает этапы: (a) сухого измельчения твердого фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы, в мельнице, содержащей множество мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения наночастиц фармацевтически активного средства, диспергированного, по меньшей мере, частично в размалываемом измельчающем материале; и, (b) измельчение смеси, полученной на этапе (a) в мельнице без мелющей среды для получения ингаляционной сложной частицы, содержащей фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу. В еще одном дополнительном аспекте, частицы фармацевтически активного средства, диспергированные в сложной частице, представляют собой наночастицы. В еще одном дополнительном аспекте, мельница, которую используют на втором этапе, представляет собой воздухоструйную мельницу. Еще в одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство имеет медианный размер частиц на основании объема, меньше чем или равный приблизительно 1000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство имеет медианный размер частиц на основании объема, меньше чем или равный приблизительно 500 нм (например, средний размер менее чем 400, 300, или 200 нм или имеет D₅₀ в пределах между 1000 и 500, между 600 и 300, между 500 и 200). Еще в одном дополнительном аспекте, сложная частица, содержащая фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу, имеет размер частицы смеси, меньше чем или равный приблизительно 10 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложная частица, содержащая фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу, имеет размер частицы смеси, меньше чем или равный приблизительно 5 мкм.

3. СУХОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

a. ИЗМЕЛЬЧАЮЩАЯ СМЕСЬ

В одном из аспектов, изобретение относится к способу, включающему сухое измельчение смеси, состоящей из твердого фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы. В дополнительном аспекте, смесь дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных средств для размалывания. Еще в одном дополнительном аспекте, смесь дополнительно содержит вспомогательное вещество, при этом вспомогательное вещество добавляют к смеси за один раз перед завершением этапа сухого измельчения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой отдельный материал или смесь двух или более материалов в любой пропорции. Еще в одном дополнительном аспекте, концентрация отдельного (или первого) материала выбрана из 5-99,9%, 10-95%, 15-85%, 20-80%, 25-75%, 30-60%, и 40-50%, где процент приведен в виде массового процента (масс./масс.). В еще одном дополнительном аспекте, концентрация второго или последующего материала выбрана из 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, и 20-30%, где процент приведен в виде массового процента (масс./масс.). В еще одном дополнительном аспекте, если второй или последующий материал, при наличии, представляет собой поверхностно-активное вещество, полимер, смазочное средство или способствующее скольжению средство, концентрация выбрана из 0,1-10%, 0,1-5%, 0,1-2,5%, 0,1-2%, 0,1-1%, 0,5-5%, 0,5-3%, 0,5 -2%, 0,5-1,5%, 0,5-1%, 0,75-1,25%, 0,75-1% и 1%, где процент приведен в виде массового процента (масс./масс.).

В дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения, при наличии, имеет концентрацию, выбранную из 0,1-10%, 0,1-5%, 0,1-2,5%. 0,1-2%, 0,1-1%, 0,5-5%, 0,5-3%, 0,5-2%, 0,5-1,5%, 0,5-1%, 0,75-1,25%, 0,75-1% и 1%, где процент приведен в виде массового процента (масс./масс.).

b. ИЗМЕЛЬЧАЮЩИЙ ПРИБОР

В одном из аспектов, прибор для сухого измельчения представляет собой мельницу, содержащую множество мелющих тел. В дополнительном аспекте, мельница, содержащая множество мелющих тел, выбрана из шаровой мельницы, песочной мельницы, гранульной мельницы, бисерной мельницы, корзиночной мельницы, планетарной мельницы, вибрационной шаровой мельницы, многоосевого шейкера/миксера, шаровой мельницы с перемешиванием, горизонтальной мельницы с малым количеством среды, и мультикольцевой мельницы мелкого помола. В еще одном дополнительном аспекте, мельница, содержащая множество мелющих тел, выбрана из растирающей мельницы, качающейся мельницы, башенной мельницы, планетарной мельницы, вибрационной мельницы и шаровой мельницы гравитационного типа. Еще в одном дополнительном аспекте, мельница, содержащая множество мелющих тел, представляет собой шаровую мельницу. В еще одном дополнительном аспекте, мелющую среду внутри аппарата для измельчения механически перемешивают с помощью 1, 2 или 3 вращающихся валов. Еще в одном дополнительном аспекте, процесс сухого измельчения настроен на производство наночастиц фармацевтически активного средства в непрерывном режиме.

В дополнительном аспекте, сухое измельчение проводят в мельнице, выбранной из растирающих мельниц (горизонтальных или вертикальных), качающихся мельниц, башенных мельниц, бисерных мельниц, планетарных мельниц, вибрационных мельниц, эксцентриковых вибрационных мельниц, шаровых мельниц гравитационного типа, стержневых мельниц и дробильных мельниц.

c. ВРЕМЯ ОБРАБОТКИ

В одном из аспектов, сухое измельчение имеет период времени измельчения в диапазоне, выбранном из диапазона между 10 минутами и 2 часами, между 10 минутами и 90 минутами, между 10 минутами и 1 часом, между 10 минутами и 45 минутами, между 10 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 20 минутами, между 2 минутами и 10 минутами, между 2 минутами и 5 минутами, между 1 минутой и 20 минутами, между 1 минутой и 10 минутами и между 1 минутой и 5 минутами.

В дополнительном аспекте, сухое измельчение фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы происходит в течение кратчайшего времени, необходимого для формирования сложной частицы, содержащей фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу. Еще в одном дополнительном аспекте, сухое измельчение фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы происходит в течение такого периода времени, что сводится к минимуму загрязнение мелющей средой и/или множеством мелющих тел. Время значительно варьирует в зависимости от фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы, и может варьировать от максимально короткого, от одной минуты, до нескольких часов. Еще в одном дополнительном аспекте, время сухого измельчения более двух часов может привести к деградации фармацевтически активного средства и к повышенному уровню нежелательных загрязнителей.

В дополнительном аспекте общее время измельчения корректируют по типу и размеру аппарата для измельчения, а также мелющей среды, массовому отношению смеси фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы к множеству мелющих тел, химическим и физическим свойствам фармацевтически активного средства и измельчающей матрицы, и другим параметрам, которые могут быть оптимизированы эмпирически специалистом в данной области.

d. МЕЛЮЩИЕ ТЕЛА

В одном из аспектов, сухое измельчение с множеством мелющих тел использует мелющую среду, изготовленную из материала, выбранного из керамики, стекла, полимеров, ферромагнетиков и металлов. В дополнительном аспекте, мелющая среда представляет собой стальные шарики с диаметром, выбранным из интервала между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. В еще одном дополнительном аспекте, мелющая среда представляет собой шарики из оксида циркония с диаметром, выбранным из интервала между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. В еще одном дополнительном аспекте, мелющие тела представляют собой стальные шарики с диаметром, выбранным из интервала приблизительно от 1 и до 20 мм. Еще в одном дополнительном аспекте, мелющие тела имеют плотность приблизительно от 1 до приблизительно 15 г/см³. В еще одном дополнительном аспекте, мелющие тела имеют плотность предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно от 8 г/см³.

В дополнительном аспекте, мелющие тела являются химически инертными и жесткими. Еще в одном дополнительном аспекте, мелющие тела являются по существу устойчивыми к разлому и эрозии во время процесса измельчения. В еще одном дополнительном аспекте, мелющие тела предоставляются в форме тел, которые обладают любым из ряда признаков, таких как гладкость, правильные формы, плоские или изогнутые поверхности, и отсутствие острых или загнутых краев. Например, подходящие мелющие тела могут быть в форме тел с эллипсоидной, овоидной, сферической или правильной цилидрической формой. В еще одном дополнительном аспекте, мелющие тела предоставляются в форме одного или нескольких из бисера, шаров, сфер, стержней, правильных цилиндров, барабанов или правильных цилиндров с конечным радиусом (т.е., правильных цилиндров с полусферическими основаниями с тем же радиусом, что и цилиндр).

Мелющие тела могут содержать различные вещества, такие как керамика, стекло, металл или полимерные композиции, в конкретной форме. Подходящие металлические мелющие тела, как правило, сферические и, в основном, имеют хорошую жесткость (т.е., RHC 60-70), округлость, высокую износоустойчивость и узкое распределение по размеру. В дополнительном аспекте, металлические материалы можно выбирать из хромированной стали типа AISI52100, нержавеющей стали типа 316 или 440C или высокоуглеродной стали типа AISI1065. Подходящие керамические мелющие тела, например, можно выбирать из широкого спектра керамических материалов, желательно имеющих достаточную жесткость и устойчивость к разлому для того чтобы избежать скола или дробления при измельчении и также имеющих достаточно высокую плотность. В дополнительном аспекте, керамические материалы можно выбирать из стеатита, оксида алюминия, оксида циркония, цирконий-диоксида кремния, оксида циркония, стабилизированного иттрием, оксида циркония, стабилизированного магнезией, нитрида кремния, карбида кремния, карбида вольфрама, стабилизированного кобальтом, а также их смесей. В дополнительном аспекте, стеклянные мелющие тела являются сферическими (например, бисер), имеют узкое распределение по размеру, являются прочными, и включают, например, натрий-кальциевое стекло, свободное от свинца, и боросиликатное стекло. Еще в одном дополнительном аспекте, полимерная мелющая среда является, по существу, сферической и может быть выбрана из широкого ряда полимерных смол с достаточной жесткостью и прочностью на истирание для того чтобы избежать скола или дробления при измельчении, устойчивых к истиранию, чтобы свести к минимуму истирание, приводящее к загрязнению продукта, и свободных от примесей, таких как металлы, растворители и остаточные мономеры. Еще в одном дополнительном аспекте, полимерные смолы можно выбирать из перекрестно-сшитых полистиролов, таких как полистирол, перекрестно-сшитый с дивинилбензолом, сополимеры стирола, полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, поликарбонаты, полиацетали, винилхлоридные полимеры и сополимеры, полиуретаны, полиамиды, полиэтилены с высокой плотностью, полипропилены и т.п. Применение полимерной мелющей среды для измельчения материалов вплоть до очень маленького размера частиц (в отличие от механохимического синтеза) описано, например, в патентах США 5478705 и 5500331. В дополнительном аспекте, полимерные смолы имеют плотности в диапазоне приблизительно от 0,8 до приблизительно 3,0 г/см³. Альтернативно, мелющая среда может представлять собой сложные частицы, содержащие частицы плотной сердцевины с приклеенной на них полимерной смолой. Частицы сердцевины можно выбирать из веществ, которые известны, как подходящие для мелющей среды, например, стекло, оксид алюминия, цирконий диоксид кремния, оксид циркония, нержавеющая сталь и т.п. В дополнительном аспекте, вещества сердцевины имеют плотности больше чем приблизительно 2,5 г/см³. Еще в одном дополнительном аспекте, мелющая среда образована из ферромагнетического вещества, тем самым облегчая удаление загрязняющих веществ, связанных с износом мелющей среды, при помощи способов магнитной сепарации.

Каждый тип мелющего тела имеет свои преимущества. Например, металлы имеют самые высокие удельные веса, которые повышают эффективность измельчения в связи с увеличением энергии удара. Стоимость металлов варьирует от низкой до высокой, но загрязнение конечного продукта металлом может быть проблемой. Стекло выгодно с точки зрения низкой стоимости и доступности гранул малых размеров, таких как 0,004 мм. Однако, удельная плотность стекол ниже, чем других сред, и необходимо значительно большее время измельчения. И, наконец, керамические материалы являются предпочтительными с точки зрения низкой изнашиваемости и загрязнения, легкости очистки и высокой жесткости.

e. УСЛОВИЯ ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ

В одном из аспектов, общее суммарное количество фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы в мельнице в любой момент времени, больше чем или равно массе, выбранной приблизительно от 200 г, 500 г, 1 кг, 2 кг, 5 кг, 10 кг, 20 кг, 30 кг, 50 кг, 75 кг, 100 кг, 150 кг и 200 кг. В дополнительном аспекте, общее суммарное количество фармацевтически активного средства и измельчающей матрицы в мельнице в любой момент времени меньше чем приблизительно 2000 кг.

4. ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ В МЕЛЬНИЦЕ БЕЗ МЕЛЮЩИХ ТЕЛ

В одном из аспектов, изобретение относится к этапу измельчения, включающему измельчение в мельнице без мелющих тел. В дополнительном аспекте, предлагаются сложные частицы, и проводят измельчение сложных частиц в мельнице без мелющих тел. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы готовят путем сухого измельчения на первом этапе, и сложные частицы дополнительно измельчают на втором этапе в мельнице без мелющих тел. Еще в одном дополнительном аспекте, мельница без мелющих тел выбрана из режущих мельниц, бегунковых мельниц, роликовых мельниц, молотковых мельниц, мельниц струйной энергии, дробильной мельницы, мельницы с механосинтезом, ударно-отражательной мельницы, струйной мельницы и воздухоструйных мельниц.

В дополнительном аспекте, частицы фармацевтически-активного средства в составе сложных частиц после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 3 мкм.

В дополнительном аспекте, сложные частицы после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют медианный размер частиц, меньше чем или равный приблизительно до 10000 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный приблизительно 15000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют D90, определенный на основании объема частиц, больший чем или равный приблизительно 2000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный приблизительно 10000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы после измельчения в мельнице без мелющих тел имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный приблизительно от 1000 нм.

В дополнительном аспекте, мельница без мелющих тел представляет собой воздухоструйную мельницу. Еще в одном дополнительном аспекте, воздухоструйная мельница имеет размер выбранный из 2 дюймов, 4 дюймов, 8 дюймов, 10 дюймов, 15 дюймов, 20 дюймов, 30 дюймов и 42 дюймов. В еще одном дополнительном аспекте, давление воздуха в воздухоструйной мельнице выбрано из 1 бара, 2 бар, 3 бар, 4 бар, 5 бар, 6 бар, 7 бар, 8 бар, 9 бар и 10 бар. В еще одном дополнительном аспекте, скорость загрузки порошка в воздухоструйную мельницу выбрана из 0,5 кг/час, 1,0 кг/час, 5 кг/час, 10 кг/час, 15 кг/час, 20 кг/час, 35 кг/час, 50 кг/час, 75 кг/час, 100 кг/час, 150 кг/час, 200 кг/час, 500 кг/час и 1000 кг/час.

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество добавляют к производимым сложным частицам в конце измельчения в мельнице без мелющих тел, а затем дополнительно обрабатывают в другом измельчающем устройстве, таком как мельница с механосинтезом, устройство с циклами смешивания или ударно-отражательная мельница. Ударно-отражательная мельница для дополнительной обработки выбрана из шаровой мельницы и струйной мельницы. Альтернативно, в дополнительном аспекте, дополнительную обработку проводят в гомогенизаторе с высоким давлением. Еще в одном дополнительном аспекте, дополнительную обработку проводят с использованием комбинации двух или более из мельницы с механосинтезом, устройства с циклами смешивания, ударно-отражательной мельницы или гомогенизатора с высоким давлением.

B. МАТЕРИАЛЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЧАСТИЦ

1. РАЗМАЛЫВАЕМАЯ ИЗМЕЛЬЧАЮЩАЯ МАТРИЦА

В одном из аспектов, изобретение относится к размалываемой измельчающей матрице, которую используют для получения сложной частицы, содержащей фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу. В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица имеет размер частиц, сравнимый с фармацевтически активным средством. Еще в одном дополнительном аспекте, размер частиц размалываемой измельчающей матрицы по существу уменьшен, но не так мал, как у материала фармацевтически активного средства. В еще одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица выбрана из группы, состоящей из материала, который считается, в целом, безопасным (GRAS) для ингаляционных фармацевтических препаратов или материала, который считается приемлемым для применения в ветеринарном составе. В еще одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица может быть или неорганическим или органическим веществом.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит один или несколько материалов, выбранных из органической кислоты, органического основания, сахара, полиола, пептида, белка, жира, жирной кислоты, аминокислоты, углевода, фосфолипида, триглицерида, детергента, полимера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, или полиморфа. Еще в одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой хлорид натрия.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой углевод, выбранный из маннита, сорбита, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, лактозы, сахарозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстранов, инулина, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта)), или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой аминокислоту, выбранную из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина, серина, фенилаланина, лизина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от конечного применения, N-ацетил-L-цистеина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, или полиморфа.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой фосфолипид, выбранный из дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, или полиморфа.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой жирную кислоту, выбранную из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, эруковой кислоты, бегеновой кислоты, лауриновой кислоты, или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, или полиморфа. В еще одном дополнительном аспекте, жирная кислота представляет собой соль, выбранную из стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, стерата цинка, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия, стеарата лития, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, или полиморфа.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой соль органической кислоты, выбранную из глюконата натрия, глюконата магния, цитрата натрия, аскорбата натрия. Еще в одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой сывороточный альбумин человека. В еще одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой жир, выбранный из лецитина и соевого лецитина. В еще одном дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица выбрана из Dynsan 118, Cutina HR, желатина, гипромеллозы, полиэтиленгликоля, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80 и Полоксамера 188.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит моногидрат лактозы и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, безводной лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит безводную лактозу и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, моногидрата лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит маннит и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, моногидрата лактозы, безводной лактозы, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит сахарозу и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, моногидрата лактозы, безводной лактозы, маннита, глюкозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит глюкозу и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, моногидрата лактозы, безводной лактозы, маннита, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит хлорид натрия и необязательно один или несколько материалов, выбранных из моногидрата лактозы, безводной лактозы, маннита, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица содержит трегалозу и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, моногидрата лактозы, безводной лактозы, маннита, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица представляет собой отдельный материал или смесь из двух или более материалов в любой пропорции. Еще в одном дополнительном аспекте, материал выбран из хлорида натрия, маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтиат, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, трегалозы, инулина, Изомальта, других сахаров или полиолов, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глюконата натрия, мальтодекстринов, декстранов, глюконата магния, пептидов и белков, таких как сывороточный альбумин человека, органических солей, таких как цитрат натрия и аскорбат натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина или других фосфолипидов; стеариновой кислоты и ее производных или солей, таких как стеарилфумарат натрия, стеариллактилат натрия, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия, стеарат лития; твердых жирных кислот, таких как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производных, включая сложные эфиры и соли; лауриновой кислоты и ее солей, например, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния; триглицеридов, таких как Dynsan 118 и Cutina HR; желатина, гипромеллозы; ПЭГ 6000, ПЭГ 3000 или other ПЭГ; Tween 80, Полоксамер 188; аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лейцин, L-лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, фенилаланин, глицин, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, аланин, серин, фенилаланина, лизина, N-ацетил-L-цистеин, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения, и их производных, солей, сольватов, гидратов, и полиморфов; и, пептидов и полипептидов с молекулярной массой от 0,25 до 1000 кДа.

В одном из аспектов, размалываемая измельчающая матрица выбрана из лактозы (например, моногидрата лактозы), маннита, глюкозы, сахарозы и ксилита.

В дополнительном аспекте, измельчающая матрица тверже, чем фармацевтически активное средство, и, таким образом, способна уменьшать размер частиц активного материала в условиях сухого измельчения. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что в раскрытых условиях сухого измельчения размалываемая измельчающая матрица дает преимущество более мелким частицам измельчающей матрицы, создающимся в условиях сухого измельчения, позволяя более тесно взаимодействовать с фармацевтически активным средством. Также полагают, без связи с какой-либо конкретной теорией, что физическое разрушение (включая в качестве неограничивающих примеров, уменьшение размера частиц) размалываемой измельчающей матрицы дает преимущество за счет действия, как более эффективный разбавитель, чем измельчающая матрица с более крупным размером частиц.

В дополнительном аспекте, количество измельчающей матрицы по отношению к количеству фармацевтически активного средства, и степень физического разрушения измельчающей матрицы является достаточным для предотвращения повторной агломерации частиц активного материала. Еще в одном дополнительном аспекте, количество измельчающей матрицы по отношению к количеству фармацевтически активного средства, и степень физического разрушения измельчающей матрицы является достаточным для предотвращения повторной агломерации частиц активного материала в форме наночастиц. В дополнительном аспекте, измельчающую матрицу, как правило, выбирают так, чтобы она не реагировала химически с фармацевтически активным средством в раскрытых условиях измельчения, за исключением, например, когда матрицу выбирают намеренно для того, чтобы подвергнуть ее механо-химической реакции, например, превращение свободного основания или кислоты в соль или наоборот. Без связи с какой-либо конкретной теорией, измельчающая матрица будет физически разрушаться в раскрытых условиях измельчения для облегчения образования и сохранения частиц фармацевтически активного средства с уменьшенным размером частиц. Точная степень необходимого разрушения будет зависеть от конкретных свойств измельчающей матрицы и фармацевтически активного средства, соотношения фармацевтически активного средства и измельчающей матрицы, и распределения размера частиц для частиц, содержащих фармацевтически активное средство.

Физические свойства измельчающей матрицы, необходимые для достижения требуемого разрушения, зависят от конкретных условий измельчения. Например, более жесткая измельчающая матрица может разрушаться в достаточной степени, что обеспечивается более интенсивными условиями сухого измельчения. Физические свойства измельчающей матрицы, относящиеся к степени, с которой будет разрушаться вещество в условиях сухого измельчения, включают твердость, хрупкость, измеренные по признакам, таким как жесткость, изломостойкость и индекс хрупкости. Желательна низкая твердость (как правило, твердость по Моосу менее чем 7) фармацевтически активного средства, чтобы обеспечить разлом частицы во время обработки, таким образом, чтобы во время измельчения образовывалась смесь микроструктур. Предпочтительно, твердость составляет менее чем 3 при определении с использованием шкалы твердости Мооса.

В дополнительном аспекте, измельчающая матрица имеет низкую абразивность. Без связи с какой-либо конкретной теорией, низкая абразивность желательна для уменьшения загрязнения смеси фармацевтически активного средства в измельчающей матрице мелющими телами и/или измельчающей камеры мельницы. Непрямое указание на абразивность можно получать путем измерения уровня загрязнителей, связанных с измельчением.

В дополнительном аспекте, размалываемая измельчающая матрица имеет низкую тенденцию к агломерации во время сухого измельчения. Поскольку сложно объективно оценить количественно тенденцию к агломерации во время сухого измельчения, возможно получить субъективную оценку, наблюдая за уровнем "налипания" измельчающей матрицы на мелющих телах и измельчающей камере мельницы в процессе сухого измельчения.

2. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ

В одном из аспектов, изобретение относится к использованию вспомогательного средства для измельчения в раскрытых способах для получения сложных частиц, содержащих фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу. В дополнительном аспекте, сложная частица дополнительно содержит вспомогательное средство для измельчения. В еще одном дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения или комбинацию вспомогательных средств для измельчения применяют на этапе сухого измельчения. В дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения добавляют к смеси фармацевтически активного средства и размалываемой измельчающей матрицы за один раз перед завершением этапа сухого измельчения. В еще одном дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения добавляют за один раз перед завершением этапа сухого измельчения в мельнице без мелющих тел.

В дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения выбрано из поверхностно-активных веществ, полимеров, фосфолипидов, жирных кислот или их производных, стеариновой кислоты и ее производных, и аминокислот или производных.

В дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения выбрано из лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, стерата цинка, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия, стеарата лития, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, эруковой кислоты, бегеновой кислоты, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния; Dynsan 118, Cutina HR, аспарагиновой кислоты, желатина, глутаминовой кислоты, гипромеллозы, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина, серина, фенилаланина, лизина и N-ацетил-L-цистеина.

В дополнительном аспекте, вспомогательное средство для измельчения выбрано из лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина или других фосфолипидов, стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, стерата цинка, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия, стеарата лития, твердых жирных кислот, таких как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота, или их производные (такие как сложные эфиры и соли), лауриновой кислоты и ее солей, например, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния; триглицеридов, таких как Dynsan 118 и Cutina HR, аспарагиновой кислоты, желатина, глутаминовой кислоты, гипромеллозы, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000 или других ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, аминокислот, таких как лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, фенилаланин, глицин, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, аланин, серин, фенилаланин, лизин, и их производных, где аминокислота может быть в D-конфигурации, L-конфигурации или DL-конфигурации в зависимости от желаемого применения, N-ацетил-L-цистеина, и пептидов и полипептидов с молекулярной массой от 0,25 до 1000 кДа.

В одном из аспектов вспомогательное средство для измельчения выбрано из лецитина, фосфолипидов, поливинилпирролидона, сорбитовых эфиров полиоксиэтилена, полисорбата 80, полисорбата 20.

В одном из аспектов размалываемая измельчающая матрица выбрана из лактозы (например, моногидрата лактозы), маннита, глюкозы, сахарозы и ксилита.

В одном из аспектов размалываемая измельчающая матрица выбрана из лактозы (например, моногидрата лактозы), маннита, глюкозы, сахарозы, и ксилита, и вспомогательное средство для измельчения выбрано из лецитина, фосфолипидов, поливинилпирролидона, сорбитовых эфиров полиоксиэтилена, полисорбата 80, полисорбата 20.

3. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из одного или нескольких из лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфолипида, стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, стерата цинка, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия, стеарата лития.

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из твердых жирных кислот. Еще в одном дополнительном аспекте, твердая жирная кислота выбрана из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, эруковой кислоты и бегеновой кислоты, или их производных, таких как сложные эфиры и соли. Еще в одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из лауриновой кислоты и кислой соли лауриновой кислоты. В еще одном дополнительном аспекте, кислая соль лауриновой кислоты выбрана из лаурилсульфата натрия и лаурилсульфата магния. Еще в одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество представляет собой триглицерид. В еще одном дополнительном аспекте, триглицерид выбран из Dynsan 118 и Cutina HR.

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество представляет собой аминокислоту. Еще в одном дополнительном аспекте, аминокислота выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина, серина, N-ацетил-цистеина, фенилаланина, лизина, или их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов, гидратов и полиморфов.

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из пептидов и полипептидов с молекулярной массой от 0,25 до 1000 КДа. Еще в одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из желатина, гипромеллозы, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000 или других ПЭГ, Tween 80 и Полоксамера 188.

4. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ СРЕДСТВО

В одном из аспектов, изобретение относится к фармацевтически активному средству, выбранному из витаминов, фармацевтически активных веществ, биологических препаратов, аминокислот, белков, пептидов, полипептидов, нуклеотидов, олигонуклеотидов, вакцин, моноклональных антител, нуклеиновых кислот, или их фармацевтически приемлемой соли, производного, сольвата, гидрата или полиморфа. В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство представляет собой вещество, которое используют для лечения нарушения у животного. Еще в одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство применяют для лечения нарушения у человека.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство представляет собой органическое соединение. Еще в одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство представляет собой материал, который специалист в данной области желает доставить в легкое путем пероральной ингаляции. В еще одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство может также представлять собой материал, для которого специалисту в данной области необходимы улучшенные свойства растворения. Примеры фармацевтически активных средств приведены ниже (Дополнительные варианты осуществления).

C. НАНОЧАСТИЦЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОГО СРЕДСТВА

1. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗМЕРА ЧАСТИЦ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОГО СРЕДСТВА

Существует широкий спектр способов, которые можно использовать для характеристики распределения размера частиц материала. Способ, который выбирают для характеристики материала, будет зависеть от размера анализируемого материала, требуемой информации и природы материала, размер которого оценивают. Если измеряемые частицы меньше, чем 1 мкм, будет сложно использовать любую аэродинамическую систему или систему для измерения сухого порошка. Вместо этого должна быть использована совокупность других распространенных способов. Поскольку частицы активного материала в настоящем изобретении, как правило, меньше чем 1 мкм, такие техники являются необходимыми. Среди различных способов такого рода, наиболее широко используются два типа измерений. Фотонно-корреляционная спектроскопия (ФКС), также известная как «динамическое светорассеяние» (DLS), широко используется для измерения частиц с размером меньше, чем 10 микрон. Как правило, это измерение дает эквивалентный гидродинамический радиус, который часто выражают в виде среднего размера для ряда распределения. Другим распространенным измерением размера частиц является лазерная дифракция, которая широко используется для измерения размера частиц от 100 нм до 2000 мкм. Этот способ рассчитывает распределение объема эквивалентных сферических частиц, которое можно выражать с использованием показателей, таких как медианный размер частиц или процент частиц меньше определенного размера.

Специалисты в данной области также понимают, что почти все эти способы физически не измеряют фактический размер частиц, как можно было бы измерить что-то с рулеткой, но измеряют физические явления, которые интерпретируют, чтобы указать размер частиц. В рамках процесса интерпретации необходимо сделать некоторые допущения, для того чтобы произвести математические расчеты. Эти допущения дают результаты, такие как эквивалентный сферический размер частиц, или гидродинамический радиус.

Специалисты в данной области осознают, что различные способы определения характеристик, такие как фотонно-корреляционная спектроскопия и лазерная дифракция измеряют различные свойства совокупности частиц. В результате множество способов дает множество ответов на вопрос "каков размер частиц". Теоретически, можно было бы конвертировать и сравнивать различные параметры измерений для каждого способа, однако, для систем частиц в реальном мире это непрактично. В результате размер частиц, используемый для описания настоящего изобретения, можно приводить в виде двух различных наборов значений, которые связаны с этими двумя распространенными способами измерения, так что измерения можно делать любым способом, а затем оценивать в сравнении с описанием по настоящему изобретению.

Для измерений, сделанных с использованием прибора для фотонно-корреляционной спектроскопии, или эквивалентного известного в данной области способа, термин "среднечисловой размер частиц" определяют как средний диаметр частицы определенный на основании числа.

Для измерений, сделанных с использованием прибора для лазерной дифракции, или эквивалентного известного в данной области способа, термин "медианный размер частиц" определяют как медианный диаметр частиц, определенный на основании объема эквивалентной сферической частицы. Когда используют термин «медианный», его понимают как размер частицы, который делит популяцию пополам таким образом, что 50% популяции больше или меньше чем этот размер. Медианный размер частиц часто пишут как D50, D(0,50) или D[0,5] или аналогично. Применяемый в настоящем документе D50, D(0,50) или D[0,5] или аналогичный следует понимать, как означающий «медианный размер частиц».

Термин "Dx распределения размера частиц" относится к x-му процентилю распределения на основании объема частиц; таким образом, D90 относится к 90-му процентилю, D95 относится к 95-му процентилю, и т.д. Если взять D90 в качестве примера, то он может быть записан как D(0,90) или D[0,9] или аналогичным образом. Относительно срединного размера частиц и Dx, прописная D или строчная d являются взаимозаменяемыми и имеют одинаковое значение. Другим способом количественной оценки распределения размера частиц является средневзвешенный объем (D4,3). D4,3 определяют как сумму диаметров в четвертой степени, деленную на сумму диаметров в кубе.

Другой широко используемый способ описания распределения размера частиц, измеренных лазерной дифракцией или эквивалентным известным в данной области способом, это описание того, какой % распределения находится выше или ниже назначенного размера. Термин "процент, меньше чем", также обозначаемый как "% <", определяют как процент распределения размера частиц, по объему, ниже назначенного размера, например, % <1000 нм. Термин "процент, больше чем", также обозначаемый как "% >", определяют как процент распределения размера частиц, по объему, больше назначенного размера, например, % >1000 нм.

Размер частиц, используемый для описания этого изобретения, следует понимать, как средний размер частиц, измеренный во время использования или незадолго до него. Например, размер частиц измеряют через 2 месяца после того как материал был подвергнут способу измельчения по настоящему изобретению. В предпочтительном аспекте, размер частиц измеряют один раз, выбранный из группы, состоящей из: 1 дня после измельчения, через 2 дня после измельчения, через 5 дней после измельчения, 1 месяц после измельчения, 2 месяца после измельчения, 3 месяца после измельчения, 4 месяца после измельчения, 5 месяцев после измельчения, 6 месяцев после измельчения, 1 год после измельчения, 2 года после измельчения, 5 лет после измельчения.

Для многих материалов, подвергнутых способам по настоящему изобретению, можно легко измерить размер частиц. Если активный материал имеет плохую растворимость в воде, а матрица, в которой он измельчается, имеет хорошую растворимость в воде, порошок можно просто диспергировать в водном растворителе. В такой ситуации матрица растворится, оставив активный материал, диспергированным в растворителе. Эту суспензию можно затем измерить способами, такими как ФКС или лазерная дифракция.

Подходящие способы для измерения точного размера частиц, когда активный материал имеет существенную растворимость в воде, а матрица имеет низкую растворимость в дисперсанте на основе воды, приведены ниже.

В условиях, когда нерастворимая матрица, такая как микрокристаллическая целлюлоза, препятствует измерению активного материала, могут быть использованы способы разделения, такие как фильтрация или центрифугирование для отделения нерастворимой матрицы от частиц активного материала. Могут потребоваться другие дополнительные способы для определения того, удаляли ли какой-либо активный материал способом разделения, так что это следует учитывать.

В случае, когда активный материал очень хорошо растворим в воде, можно оценить другие растворители для измерения размера частиц. Если обнаружено, что активный материал плохо растворяется в растворителе, но это хороший растворитель для матрицы, измерение будет относительно простым. Если такой растворитель трудно найти, существует другой подход для измерения совокупности матрицы и активного материала в растворителе (таком как изооктан), в котором оба нерастворимы. Тогда порошок измеряют в другом растворителе, в котором растворим активный материал, а матрица нерастворима. Таким образом, по измерению размера частиц матрицы и измерению размера матрицы и активного материала вместе, можно получить представление о размере частиц активного материала. Другой подход для измерения частиц активного материала с растворимостью в воде от умеренной до высокой представляет собой измерение размера насыщенного раствора активного материала.

При некоторых обстоятельствах можно использовать анализ изображений для получения информации о распределении размера частиц активного материала. Подходящие способы для оценки изображений могут включать трансмиссионную электронную микроскопию (TEM), сканирующую электронную микроскопию (SEM), оптическую микроскопию и конфокальную микроскопию. В дополнение к этим стандартным способам может быть необходимо параллельно использовать какой-то дополнительный способ для различения частиц активного материала и матрицы. В зависимости от химического состава участвующих материалов возможными способами могут быть элементный анализ, спектроскопия комбинационного рассеяния, инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье или флуоресцентная спектроскопия.

В некоторых других случаях из фармацевтически активных средств образуются наночастицы, но есть небольшие количества агломератов или арочный эффект. Таким образом, когда их анализируют в совокупности способом, таким как лазерная дифракция, они кажутся более крупными частицами. Как известно специалистам в фармацевтике, ключом к такому материалу является не то, на какой размер может указать прибор, а качества препарата. Таким образом, если частицы фактически являются наночастицами по измерениям, и имеют большую доступную площадь поверхности, тогда они будут вести себя как наночастицы in vivo.

В настоящем изобретении, ключевой особенностью, которая требуется от фармацевтически активного средства, является вопрос, достаточно ли оно мало для того чтобы быть однородно распределенным на всем протяжении материала смеси, даже после уменьшения размера частиц смеси до ингаляционного размера. Таким образом, когда нельзя использовать способы измерения совокупности частиц, такие как лазерная дифракция, будут необходимы другие способы и числовые данные для характеристики материала. Некоторые примеры эти способов представляют собой, без ограничений:

1. Анализ изображений микрофотографий SEM для смесей;

2. Микроскопия SEM или TEM в сочетании с элементным или спектрографическим анализом;

3. Микроскопия SEM или TEM необязательно в сочетании с элементным или спектрографическим анализом на срезах сложных частиц, подготовленных в смоле;

4. Анализ AFM в сочетании со спектроскопией комбинационного рассеяния;

5. Анализ изображений микрофотографий SEM активных материалов после отмывки материала матрицы; и,

6. Измерения удельной площади поверхности (SSA) активного материала после отмывки материала матрицы. Из SSA можно рассчитать эквивалентный сферический диаметр или SSA саму по себе можно использовать в качестве количественного показателя. Активный материал необходимо высушить после отмывки материала матрицы. Это важно для сохранения большой площади поверхности во время отмывки и процесса сушки. Одним из возможных способов сделать это является сухое распыление активного материала.

2. РАЗМЕР ЧАСТИЦ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОГО СРЕДСТВА

В одном из аспектов, изобретение относится к сложной частице, содержащей размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, где фармацевтически активное средство представляет собой частицу, диспергированную в сложной частице. В дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства в составе сложных частиц представляют собой наночастицы. Еще в одном дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства в составе сложных частиц, произведенных раскрытыми способами, имеют размер частиц меньше чем или равный 1000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства в составе сложных частиц, произведенных раскрытыми способами, имеют размер частиц меньше чем или равный 500 нм. В еще одном дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства имеют кристаллическую структуру. В дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства в составе сложных частиц имеют средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 1000 нм.

В дополнительном аспекте, субчастицы фармацевтически активного средства в составе сложных частиц имеют медианный размер частиц, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный размеру, выбранному из приблизительно от 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм и 100 нм. В еще одном дополнительном аспекте, медианный размер частиц фармацевтически активного средства, больше чем или равен приблизительно 25 нм.

В дополнительном аспекте, процентное содержание частиц фармацевтически активного средства, на основании объема частиц, выбрано из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% и 100%, где процентное содержание отражает фракцию, меньшую чем приблизительно 1000 нм, 800, 600, 400 или 200 нм или в пределах между 1000 и 500 нм, 900 и 400 нм, 800 и 300 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, процентное содержание частиц фармацевтически активного средства, на основании объема частиц, выбрано из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% и 100%, где процентное содержание отражает основной объем менее чем приблизительно 500 нм. В еще одном дополнительном аспекте, процентное содержание частиц фармацевтически активного средства, на основании объема частиц, выбрано из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% и 100%, где процентное содержание отражает фракцию, меньшую чем приблизительно 300 нм. В еще одном дополнительном аспекте, процентное содержание частиц фармацевтически активного средства, на основании объема частиц, выбрано из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% и 100%, где процентное содержание отражает фракцию, меньшую чем приблизительно 200 нм.

В дополнительном аспекте, Dx (например, D₅₀) распределения размера частиц фармацевтически активного средства, измеренный на основании объема частиц, выбран из 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм и 100 нм; где x больше чем или равен приблизительно 90.

3. ПРОФИЛЬ РАСТВОРЕНИЯ

Раскрытые способы дают в результате фармацевтически активное средство с улучшенным профилем растворения. Улучшенное растворение может обеспечить улучшенную биодоступность фармацевтически активного средства in vivo. В одном из аспектов, улучшенный профиль растворения наблюдают in vitro. В дополнительном аспекте, улучшенный профиль растворения наблюдают in vivo путем наблюдения улучшенного профиля биодоступности. Стандартные способы определения профиля растворения материала in vitro известны в данной области. Подходящий способ для определения улучшенного профиля растворения in vitro может включать определение концентрации образца материала в растворе в течение периода времени и сравнение результатов от образца материала с контрольным образцом. Наблюдение, что пиковая концентрация раствора для образца материала была достигнута за меньший период времени, чем для контрольного образца, может указывать на то, что образец материала имеет улучшенный профиль растворения, если результаты соответствуют статистическому уровню значимости.

Как правило, состав целиком помещают в прибор для измерения скорости растворения для исследования с измерением обычного профиля растворения. Такой способ применяют при оценке профиля растворения перорального состава. Это подходит в случае перорального препарата, поскольку все активные компоненты состава попадают в желудочно-кишечный тракт, где они имеют возможность всасываться организмом. Напротив, не все частицы активного материала в ингаляционном составе могут эффективно достигать легкого, при этом активный материал может либо действовать местно, либо подвергаться системной абсорбции. Для того чтобы произвести более точную оценку того, что в профиле растворения in vivo может быть от измерения in vitro, состав необходимо сначала разделить на те компоненты, которые достигнут легкого и которые - не достигнут. Необходимо оценивать только те компоненты, которые, по всей вероятности, достигнут легкого. Son et al. [Dissolution Technologies, 17(2), 6-13 (2010), включено в настоящий документ в виде ссылки], продемонстрировал такой способ. Путем пропускания ингаляционного состава через устройство NGI, снабженное дополнительными фильтрами, они смогли собрать фракцию частиц с MMAD, подходящим для осаждения в легком. Эту фракцию частиц затем протестировали на стандартном аппарате для исследования растворения.

В дополнительном аспекте, профиль растворения раскрытых сложных частиц, ингаляционных смесей или ингаляционных композиций можно определять, как описано выше, и сравнивать с общепринятой ингаляционной композицией. Общепринятый состав определяют как ингаляционный состав, который был получен с использованием струйного измельчения активного материала и вспомогательного вещества-носителя, такого как лактоза.

Стандартные способы определения улучшенного профиля растворения материала in vivo известны в данной области. Подходящий способ для определения улучшенного профиля растворения у человека после доставки дозы может включать определение скорости абсорбции активного материала путем измерения концентрации образца соединения в плазме в течение периода времени и сравнение результатов от образца соединения с контрольным образцом. Наблюдение, что пиковая концентрация в плазме для образца соединения была достигнута за меньший период времени, чем для контрольного образца, может указывать на то (предполагая, что результаты статистически значимы), что образец соединения имеет улучшенную биодоступность и улучшенный профиль растворения.

Предпочтительно, улучшенный профиль растворения наблюдают в растворителе, который аналогичен жидкостям легкого, при этом профиль наблюдают in vitro. Подходящие способы для количественной оценки концентрации соединения в образце in vitro или in vivo широко доступны в данной области. Подходящие способы могут включать использование спектроскопии или мечение радиоактивным изотопом.

D. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

1. РАЗМЕР ЧАСТИЦ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Одним из параметров, который можно использовать для характеристики размера частиц в смесях, является аэродинамический размер частиц. Применяемый в настоящем документе аэродинамический размер частиц относится к измерению размера частиц по объему или по массе, которое основано на аэродинамических характеристиках измеряемых частиц. Специалистам в данной области известно, что аэродинамический диаметр D(a) отдельной частицы связан с ее плотностью (ρ) и диаметром Стокса D(s) согласно уравнению: D(a)=D(s)(ρ)^1/2. Диаметр Стокса для частицы представляет собой диаметр сферы, которая имеет ту же конечную скорость оседания, что и измеряемая частица. Таким образом, аэродинамический размер частицы представляет собой характеристику того, как частица будет себя вести в состоянии аэрозоля. Аэродинамический размер частиц можно измерять при помощи коммерчески доступных приборов, таких как the Aerosizer LD или Model 3321 Aerodynamic Particle Sizer^® (TSI Incorporated, Shoreview, MN 55126 USA) или аналогичных приборов, известных специалистам в данной области.

Другой показатель, который можно использовать для определения размера в смесях, представляет собой лазерную дифракцию. Эти измерения можно разделить на влажные и сухие способы. Во влажных способах используется растворитель, такой как изооктан или изопар G, который не растворяет матрицу, и также не растворяет практически ни один из фармацевтически активных материалов. Смеси сначала диспергируют в растворителе, иногда с веществами, улучшающими диспергирование, такими как лецитин, а затем измеряют с использованием стандартной измерительной ячейки для влажного способа лазерной дифракции. Приборы для лазерной дифракции для проведения этих измерений хорошо известны в данной области, и некоторыми примерами являются Malvern Mastersizers, Sympatec и Microtrac. Для измерения лазерной дифракции сухого порошка используется тот же принцип, что и для влажных способов, только в этом случае для диспергирования и пронесения частиц через лазерный луч используют воздушную струю. Примерами приборов для таких измерений являются измерительная ячейка Scirocco для использования с Malvern Mastersizer, блок диспергирования Turbotrac с прибором Microtrac или блок диспергирования RODOS, который используется с прибором для лазерной дифракции Sympatec. В этих измерительных приборах для диспергирования порошка применяют сжатый воздух, для того чтобы можно было измерять первичный размер частиц смеси.

Другим подходом к измерениям лазерной дифракции сухого порошка является использование способа пассивной дисперсии. Когда проводят эти измерения, в приборе нет блока для диспергирования. Вместо этого, порошок упаковывают в устройство для ингаляции, которое прикрепляют к измерительному прибору. Затем определенная воздушная струя пропускается через инструмент, приводя к выходу порошка из устройства (после любой дисперсии, которую может производить устройство) и прохождению через лазерный луч. Воздушные струи, которые используют в пассивной лазерной дифракции, как правило, находятся в диапазоне 20-100 л/мин. Воздушные струи используют в этом диапазоне, поскольку они имитируют воздушные струи во время ингаляции человека. Иными словами, пропускание воздуха через устройство и диспергирование порошка аналогичное тому, что происходит, когда пациент использует устройство, означает, что свойства порошка также аналогичны тому, что происходит во время использования устройства пациентом. Таким образом, получают распределение размера частиц диспергированного порошка, который аналогичен тому, который вдыхает пациент. Приборы для лазерной дифракции для проведения измерений пассивной лазерной дифракции хорошо известны в данной области, и некоторыми примерами являются Malvern Spraytec или прибор Sympatec с модулем INHALER.

Все три способа лазерной дифракции, влажный, с сухим порошком и пассивный, измеряют одно и то же физическое свойство: паттерн дифракции, создаваемый совокупностью частиц в пределах зоны измерения. Прибор затем рассчитывает распределение размера частиц (по объему или по массе) из эквивалентного сферического размера частиц. Распределение размера частиц, как правило, характеризуется срединным размером частиц (D[50]), средневзвешенным объемом (D[4,3]) или 90-м процентилем (D[90]).

Другим подходом к измерению аэродинамического размера частиц является использование устройств, которые измеряют аэродинамический размер частиц напрямую, посредством потока через решетки различных размеров. Примерами таких устройств являются импакторы и импинджеры, в которых частицы будут задерживаться на нескольких ступенях в зависимости от их аэродинамического размера. Частицы, меньше чем какая-либо отдельно взятая ступень, будут продвигаться к следующим ступеням, пока не достигнут ступени, где их размер будет больше чем предельная величина. Анализ затем может быть использован для установления баланса массы в серии ступеней с различными предельными величинами размера для установления распределения размера частиц. Как правило, производят анализ активного материала, присутствующего в составе. В общепринятом ингаляционном составе частицы активного материала представляют собой отдельные частицы, таким образом, анализ и последующее распределение размера частиц выполняют на частицах активного материала из состава, которые проделали свой путь внутрь измерительного устройства. Напротив, раскрытые сложные частицы содержат частицы фармацевтически активного средства, однородно распределенные на всем протяжении сложных частиц, так что, по сути, они являются маркерной пробой, которая позволяет определить распределение масс сложной частицы на всем протяжении ступеней импактора или импинджера. Таким образом, аэродинамическое распределение размера частиц рассчитано фактически для сложных частиц в составе. Примерами импакторов и импинджеров являются CI, MSLI и NGI.

Важно отметить, что эти измерительные устройства не измеряют аэродинамический размер частиц всей совокупности частиц (как происходит во времяпролетном приборе, таком как Aerosizer LD или Model 3321 Aerodynamic Particle Sizer^®). Это потому, что прежде, чем порошок попадает в импактор/импинджер, он должен сначала пройти через впускное отверстие (часто обозначаемое как горло) и, в некоторых устройствах, через пресепаратор, которые оба удаляют некоторое количество порошка из воздушной струи. За счет конструкции впускное отверстие и пресепаратор удаляют частицы большего размера из распределения. Это означает, что измерение не сообщает о распределении размеров всего образца порошка, но только об аэродинамическом размере частиц материала, которые прошли через впускное отверстие и пресепаратор. Эти импакторы/импинджеры сконструированы таким образом для того чтобы имитировать то, что происходит с составом в виде сухого порошка при пероральной ингаляции. В процессе пероральной ингаляции крупные частицы будут иметь больший импульс, и будут ударяться о заднюю стенку горла, в то время как частицы в правильном диапазоне размеров будут течь вниз в легкие. По этой причине, измерения с помощью импакторов/импинджеров обеспечивают наилучшее указание in vitro на характеристики in vivo.

Все еще необходимо знать и измерять распределение размера частиц всего порошка, поскольку это дает знания о потенциальных возможностях состава порошка, после того как он соединился с ингаляционным устройством. Измерения, такие как лазерная дифракция и время пролета, являются более простыми и, таким образом, полезными для обеспечения инструментов для оптимизации и быстрого анализа контроля качества. Исходя из полученной информации о распределении масс на всем протяжении различных ступеней импактора/импинджера, можно определять следующие параметры: средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD), геометрическое стандартное отклонение (GSD) и FPF. Эти параметры более подробно описаны ниже.

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство с соответствующими свойствами размеров частиц. В дополнительном аспекте, раскрытые сложные частицы из размалываемой измельчающей матрицы и фармацевтически активного средства имеют медианный размер частиц приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, раскрытые сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют медианный размер частиц, меньше чем или равный приблизительно 10 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, раскрытые сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют медианный размер частиц, меньше чем или равный приблизительно 5 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, раскрытые сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют медианный размер частиц, меньше чем или равный приблизительно 4 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, раскрытые сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют размер частиц, меньше чем или равный приблизительно 3 мкм.

В дополнительном аспекте, сложные частицы имеют медианный размер частиц, меньше чем или равный приблизительно 10000 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный приблизительно 15000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный приблизительно 2000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный приблизительно 10000 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный приблизительно от 1000 нм.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют медианный размер частиц, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный размеру, выбранному из 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4500 нм, 4000 нм, 3500 нм, 3250 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2100 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм и 1500 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют медианный размер частиц, больше чем или равный 1000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, медианный размер частиц измеряют путем лазерной дифракции сухого порошка, пассивной лазерной дифракции сухого порошка или влажной лазерной дифракции. В еще одном дополнительном аспекте, медианный размер частиц измеряют путем пассивной лазерной дифракции.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный размеру, выбранному из 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4500 нм, 4000 нм, 3500 нм, 3250 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2100 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм и 1500 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный приблизительно 1000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, (D4,3) измеряют путем лазерной дифракции сухого порошка, пассивной лазерной дифракции сухого порошка или влажной лазерной дифракции. В еще одном дополнительном аспекте, (D4,3) измеряют путем пассивной лазерной дифракции.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный размеру, выбранному из 15000 нм, 12000 нм, 11000 нм, 10000 нм, 9000 нм, 8000 нм, 7000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм и 3000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют D90, больше чем или равный приблизительно 2000 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, D90 измеряют путем лазерной дифракции сухого порошка, пассивной лазерной дифракции сухого порошка или влажной лазерной дифракции. Еще в одном дополнительном аспекте, D90 измеряют путем пассивной лазерной дифракции.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют средний размер частицы, меньше чем или равный размеру, выбранному из 15000 нм, 12000 нм, 11000 нм, 10000 нм, 9000 нм, 8000 нм, 7000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм и 3000 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют средний размер частицы, больше чем или равный приблизительно 1000 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, средний размер частицы измеряют при помощи времяпролетного прибора.

2. ОДНОРОДНОСТЬ СОСТАВА

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Однородность состава в контексте настоящего изобретения представляет собой характеристику того, насколько равномерно фармацевтически активное средство/средства распределены на всем протяжении смеси. Однородность состава является жизненно важной для точной доставки фармацевтически активного средства к легким в составе в виде сухого порошка.

Однако в некоторых современных коммерческих составах всего 0,02 мг фармацевтически активного средства в дозе порошка 5 мг доставляется к легким из устройства для ингаляции. Для оптимального терапевтического и клинического значения, однородность состава в порошке для ингаляции должна быть очень точной и высоковоспроизводимой.

Как правило, однородность состава измеряют путем оценки ряда образцов посредством ВЭЖХ или аналогичного способа для определения концентрации фармацевтически активного средства в каждом образце. В образцах сыпучего порошка, однородность состава можно измерять в трех или более образцах. Если порошок помещен в упаковку, такую как твердая капсула или блистерная упаковка из фольги, тогда для определения однородности состава будут оценивать подходящее число упаковок (например, как правило, десять, выбранных случайным образом из большего числа). В случае, когда для определения однородности состава материала оценивают упаковки, такие как капсула, анализы следует корректировать на общую массу порошка в каждой упаковке. Одним из распространенных параметров для однородности состава является отклонение в процентах каждого образца от средней концентрации или известной концентрации смеси (например, партии или серии). Для контроля качества, описание однородности состава обеспечивает, что ни один образец не имеет отклонения, большего чем определенный процент. Вторым распространенным параметром является RSD анализов образцов от среднего (например, RSD от среднего проанализированных образцов, или альтернативно, RSD от известной или указанной концентрации сыпучего материала).

Термин "сегрегация" относится к стратификации распределения размера частиц материала, такого как порошок или смесь. Она может быть вызвана любым физическим процессом, но, как правило, происходит, когда порошок или смесь подвергается потоку или другому движению, например, во время транспортировки, обработки, хранения, смешивания и поступления в бункер или другое оборудование для обработки. Порошок или смесь в несегрегированном состоянии будет иметь ровное распределение размеров частиц на всем протяжении всего порошка или смеси, таким образом, что любой образец, взятый из любой части пакета или контейнера для хранения порошка (такой как верх, середина, дно) будет давать одинаковое распределение размера частиц. В порошке, который подвергся сегрегации, некоторые части порошка будут иметь более крупные частицы, чем другие части, и некоторые части будут иметь более мелкие частицы, чем другие части порошка. В порошке с сегрегацией образцы, взятые из ряда положений в пакете или контейнере для хранения порошка (таких как верх, середина, дно) будут, как правило, демонстрировать некоторое различие в распределении размера частиц. Для исследования свойств порошка можно использовать способ принудительной сегрегации, для того чтобы оценить любые изменения однородности состава после сегрегации. Примером принудительной сегрегации является помещение порошка в пробирку и вращение пробирки под небольшим углом в течение длительного времени, таким образом, чтобы разделить крупные и мелкие частицы.

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, с подходящими свойствами однородности состава. В дополнительном аспекте, однородность состава твердого фармацевтически активного средства, диспергированного в сложной частице, отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных приблизительно 5,0%. В еще одном дополнительном аспекте, однородность состава фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0%. Еще в одном дополнительном аспекте, однородность состава после сегрегации фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0%. В еще одном дополнительном аспекте, однородность состава фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет RSD, меньше чем или равное проценту, выбранном из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0%. Еще в одном дополнительном аспекте, однородность состава фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), меньше чем или равный приблизительно 5,0%. В еще одном дополнительном аспекте, однородность состава после сегрегации фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет RSD, меньше чем или равное проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0%.

3. ШЕРОХОВАТОСТЬ ПОВЕРХНОСТИ

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Форма, текстура и шероховатость отдельных частиц и их распределение для совокупности частиц являются важными свойствами частицы, которые влияют на несколько критических свойств частиц, применяемых в ингаляционных композициях, включая свойства текучести, когезивности и растворимости. В одном из аспектов, шероховатость поверхности может быть охарактеризована параметрами, такими как шероховатость по площади поверхности (RSA), среднеквадратичная шероховатость (Rrms) и медианное значение силы адгезии (F[50]). Значение и применение этих терминов описаны выше. В кратком изложении, RSA можно определять путем измерения удельной площади поверхности (SSA) с использованием поглощения азота, с изотермой BET и площадью поверхности, рассчитанной из эквивалентного сферического размера, определенного путем лазерной дифракции. В дополнительном аспекте, применяемый способ лазерной дифракции представляет собой лазерную дифракцию порошка. Как Rrms, так и F[50] можно измерять с использованием атомно-силовой микроскопии способами, изложенными у Adi, et al. (Langmuir, 2008, 34: 11307-11312 и Pharm. Sci., 2008, 35: 12-18, соответственно). Rrms можно также измерить с использованием сканирующей интерферометрии белого света, как описано у Adi et al. (Langmuir, там же).

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, с подходящими свойствами шероховатости поверхности. В дополнительном аспекте, сложные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению приблизительно 1,1; где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота; и, где площадь поверхности рассчитывают из эквивалентного сферического размера, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равную высоте, выбранной приблизительно 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равную высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrma измеряют с использованием сканирующей интерферометрии белого света. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы имеют медианную силу адгезии (F[50]), менее чем или равную приблизительно 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют Rrms, больше чем или равную высоте, выбранной из 15 нм, 30 нм, 50 нм, 75 нм, 100 нм, 125 нм, 150 нм, 175 нм, 200 нм, 225 нм, 250 нм, 275 нм, 300 нм, 325 нм, 350 нм, 375 нм и 400 нм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению, выбранному из 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,5 и 5,0. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют F[50], менее чем или равную силе, выбранной из 150 нН, 125 нН, 100 нН, 80 нН, 70 нН, 60 нН, 50 нН, 40 нН, 30 нН, 25 нН, 20 нН, 15 нН, 10 нН и 5 нН.

4. КОГЕЗИВНОСТЬ И ТЕКУЧЕСТЬ ПОРОШКА

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для получения коммерчески успешного состава в виде сухого порошка, порошок должен иметь текучесть, подходящую для точной и воспроизводимой доставки небольшого количества порошка. Количество порошка, которое, как правило, доставляют в ингаляторе для ингаляционного сухого порошка, находится, как правило, в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг. Для составов с высоким содержанием лекарственного вещества это количество может быть выше, например, приблизительно от 20 до приблизительно 200 мг. Порошок, содержащий фармацевтически активное средство и вспомогательные вещества-носители, должен иметь свойство текучести, которое позволит получить точную и воспроизводимую доставку фиксированного количества порошка. В зависимости от типа устройства, которое используют для доставки порошка, будут различаться способы для измерения этой точности и воспроизводимости. Если порошок доставляют в устройстве резервуарного типа, само устройство будет использоваться для доставки аликвотного количества порошка для каждой ингаляции. В других устройствах используют своего рода упаковку для того, чтобы предварительного заполнить однократной дозой подходящий контейнер для приведения в действие в устройстве. Примеры такой упаковки представляют собой твердые желатиновые капсулы, твердые капсулы из HMPC, блистерные стрипы из фольги или блистерные кольца из фольги. Заполнение такой упаковки проводят с использованием автоматического или полуавтоматического диспенсера для заполнения капсул или блистеров из фольги. Точность и вопроизводимость, с которыми такой диспенсер доставляет определенную дозу порошка, являются мерой текучести порошка, т.е., порошок с хорошей текучестью приводит к лучшей точности и воспроизводимости. Напротив, порошок с плохой текучестью приводит к вариабельности в количестве порошка, доставленного в капсулу или блистер из фольги. Вариабельность порошка, дозированного из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки можно оценить количественно рядом способов. Например, можно определить массу нескольких образцов, дозированных в упаковку, а затем рассчитать процент, на который масса каждого образца отличается от средней доставленной массы. Альтернативно, вариабельность дозированного порошка можно определять по измерению массы нескольких образцов, дозированных в упаковку и расчету вариаций по массе в значениях RSD ряда образцов от средней доставленной массы.

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, с подходящими свойствами когезивности и текучести порошка. В дополнительном аспекте, масса сложных частиц, при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отличается от средней дозированной массы на количество в процентах, меньше чем или равное приблизительно 10%. Еще в одном дополнительном аспекте, относительное стандартное отклонение (RSD) от средней массы меньше чем или равно приблизительно 10%, если количество измеренных образцов больше чем или равно 50 образцам, доставленным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки.

В дополнительном аспекте, масса порошка, содержащего сложные частицы, дозированная из автоматической машины для фасовки, отклоняется от средней дозированной массы на количество в процентах, меньше чем или равное процентному значению, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0% и 10,0%, где сложные частицы содержат размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство. Еще в одном дополнительном аспекте, для такого исследования дозированная целевая масса порошка, содержащего сложные частицы, выбрана из 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг. В еще одном дополнительном аспекте, для такого исследования число взвешенных дозированных образцов выбрано из 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, и 100. В еще одном дополнительном аспекте, для дозирования порошка вместо автоматической машины для фасовки применяют полуавтоматическую машину для фасовки.

В дополнительном аспекте, масса порошка, содержащего сложные частицы, дозированная из автоматической машины для фасовки, имеет RSD от средней дозированной массы, равное проценту, меньше чем или равному проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0% и 10,0%, где сложные частицы содержат размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство. Еще в одном дополнительном аспекте, для такого исследования дозированная целевая масса порошка, содержащего сложные частицы, выбрана из 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг. Для такого исследования число взвешенных дозированных образцов выбрано из группы, состоящей из 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100. В еще одном дополнительном аспекте, для такого исследования число взвешенных дозированных образцов выбрано из 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, и 100. В еще одном дополнительном аспекте, для дозирования порошка вместо автоматической машины для фасовки применяют полуавтоматическую машину для фасовки.

5. СТАБИЛЬНОСТЬ

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Главной характеристикой ингаляционного состава в виде сухого порошка является стабильность характеристик состава с течением времени при хранении. Как правило, параметры, такие как отгруженная доза (ED), FPF и MMAD определяют как функцию времени. Эти параметры должны быть относительно стабильными в течение разумного периода времени в соответствии с обычными циклами производства, упаковки, продаж и потреблением конечным пользователем. Если это не так, состав вряд ли будет коммерчески выгодным. Период, в течение которого эти параметры остаются в пределах допустимых норм использования, как правило, обозначают как срок годности. Общепринятые ингаляционные составы часто имеют проблемы со стабильностью, которые, как часто считают, возникают из-за изменений межчастичных взаимодействий в составе. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что раскрытые сложные частицы упрощают диапазон и природу межчастичных взаимодействий, и, таким образом, ожидается, что раскрытые композиции, содержащие сложные частицы, будут иметь улучшенные свойства стабильности по сравнению с общепринятыми составами с тем же количеством активного материала и эксципиента. Исследования стабильности, как правило, проводят, помещая образцы материала в термобарокамеры с конкретной температурой и условиями влажности. В определенные моменты времени, образцы достают и оценивают определенное свойство или интересующий параметр. Для раскрытых сложных частиц, образцы исследуют на ED, FPF, MMAD или любые из других параметров, описываемых в настоящем документе. Типичное исследование будет включать анализ образцов через 1, 3, 7, 14, 21, и 28 дней; и, через 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев.

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, с подходящими свойствами стабильности. В дополнительном аспекте, стабильность сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, измеряют после хранения при условиях, выбранных из 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Еще в одном дополнительном аспекте, стабильность сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, измеряют после хранения в течение периода времени, выбранного из 1 месяца, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 2 лет. В еще одном дополнительном аспекте, стабильность сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, измеряют путем определения значения конкретного свойства в начале хранения, и изменение в процентах значения свойства в начале хранения в более поздний срок, меньше чем или равно проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0%, 10,0%, 12,5%, 15%, 17,5% и 20%. В еще одном дополнительном аспекте, конкретное свойство, определяемое для стабильности, выбрано из ED, MMAD, FPF и размера частиц.

6. АЭРОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА (ED, FPF, GSD и MMAD)

a. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Доставка дозы порошка из устройства для ингаляции сухого порошка далеко не совершенна. Для описания количества порошка в устройстве, которое доставляется (или ожидается, что будет доставлено) в легкие, используют ряд параметров. FPF определяют как фракцию фармацевтически активного средства, которая имеет аэродинамический диаметр, меньше чем приблизительно от 4 до приблизительно 6 мкм. MMAD определяют как аэродинамический диаметр, при котором 50% частиц больше по массе и 50% частиц - меньше. Другим параметром, подходящим для обсуждения этих конкретных свойств является геометрическое стандартное отклонение (GSD), которое представляет собой характеристику отклонения распределения аэродинамического размера частиц. Его, как правило, рассчитывают при помощи формулы: GSD=(d84/d16)^1/2. Для параметров ED, FPF, GSD и MMAD, значения зависят от устройства, которое используется для проведения измерений. Например, ED, FPF, GSD, и MMAD можно определять с использованием MSLI с впускным отверстием, с CI с впускным отверстием и пресепаратором, или с NGI с впускным отверстием и пресепаратором.

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, где параметры ED, FPF, GSD и MMAD определяют с использованием NGI с впускным отверстием и пресепаратором. Еще в одном дополнительном аспекте, параметры сложной частицы ED, FPF, GSD и MMAD определяют с использованием устройства, выбранного из MSLI с впускным отверстием, CI с впускным отверстием и пресепаратором, или NGI с впускным отверстием и пресепаратором. Следует заметить, для раскрытых сложных частиц, что фармацевтически активное средство однородно агрегировано в сложных частицах, таким образом, ED, FPF, GSD и MMAD для фармацевтически активного средства являются также индикаторами этих свойств для сложных частиц.

ED обеспечивает показатель доставки состава лекарственного средства из подходящего устройства для ингаляции после активации или дисперсии. Более конкретно, для составов в виде сухого порошка ED является процентной мерой порошка, который покинул упаковку со стандартной дозой и который выходит из мундштука ингалятора. ED определяют как фракцию общей дозы, доступной в устройстве, доставляемую посредством устройства для ингаляции. ED определяют экспериментально путем помещения дозы сухого порошка, как правило, в стандартной лекарственной форме, в подходящий ингалятор для сухого порошка, который затем приводят в действие, диспергируя порошок. Затем измеряют общее количество порошка, покинувшего устройство, и сравнивают с номинальной дозой. Это измерение можно сделать, когда порошок тестируют на импакторе/импинджере. Важна однородность ED, таким образом, следует измерить несколько доз, и рассчитать соответствие между ними. Одним из способов для измерения этого является RSD от средней отгруженной дозы, которое, как правило, приводят в виде процента RSD (% RSD).

FPF является одним из наиболее важных прогностичесих показателей для свойств in vivo для комбинации состава в виде сухого порошка и устройства. Как описано выше, FPF является фракцией относительно отгруженной дозы, если не указано иначе, где ED определяют как фракцию общей дозы, доступной в устройстве, доставляемую посредством устройства для ингаляции, и часто выражают в процентах от общей дозы. В некоторых случаях, указывают FPF относительно общей восстановленной дозы (TRD) и обозначают как "FPF(TRD)". Общая восстановленная доза представляет собой сумму отгруженной дозы и дозы, оставшейся в устройстве и/или упаковке для дозы. Дополнительными интересующими параметрами, которые являются специфическими для сложных частиц, содержащих два или более фармацевтически активных средств, являются коэффициент однородности MMAD и коэффициент однородности FPF. Оба этих параметра определены и рассмотрены выше.

b. ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛОЖНОЙ ЧАСТИЦЫ

В одном из аспектов, изобретение относится к сложным частицам, содержащим размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, с подходящими аэродинамическими свойствами. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля с FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, больше чем или равной приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, меньше чем или равным приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля с FPF общей восстановленной дозы фармацевтически активного средства, больше чем или равной приблизительно 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором.

В дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором. В еще одном дополнительном аспекте, средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) составляет приблизительно от 1 мкм до приблизительно 7 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, MMAD составляет приблизительно от 1,5 мкм до приблизительно 5 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, MMAD составляет приблизительно от 2 мкм до приблизительно 5 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, MMAD составляет приблизительно от 2 мкм до приблизительно 4 мкм.

В дополнительном аспекте, сложные частицы при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм и FPF фармацевтически активного средства, по меньшей мере, приблизительно 10%. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля с ED, больше чем или равной приблизительно 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой с RSD, меньше чем или равным приблизительно 10%, определенным, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных из ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют ED, FPF, GSD MMAD, измеренные с использованием MSLI с впускным отверстием, CI с впускным отверстием и пресепаратором или NGI с впускным отверстием и пресепаратором. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют ED, FPF, GSD MMAD, измеренные с использованием NGI впускным отверстием, соответствующим требованиям Фармакопеи США, и пресепаратором.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют ED, больше чем или равную проценту, выбранному из 70%, 75%, 80%, 85%, 87,5%, 90%, 92,5%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99%. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют % RSD из трех или более измерений ED, меньше чем или равный проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0% и 10,0%. Еще в одном дополнительном аспекте, ED, определенная для фармацевтически активного средства, является такой же или приблизительно такой же, что и ED для сложных частиц. В еще одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство однородно агрегировано в раскрытых сложных частицах, таким образом, ED, определенная для фармацевтически активного средства, также является индикатором ED для сложных частиц.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют FPF с MMAD, меньше чем или равным размеру, выбранному из группы, состоящей из 4,0 мкм, 4,1 мкм, 4,2 мкм, 4,3 мкм, 4,4 мкм, 4,5 мкм, 4,6 мкм, 4,7 мкм, 4,8 мкм, 4,9 мкм, 5,0 мкм, 5,1 мкм, 5,2 мкм, 5,3 мкм, 5,4 мкм, 5,5 мкм, 5,6 мкм, 5,7 мкм, 5,8 мкм, 5,9 мкм и 6,0 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют FPF, больше чем или равную проценту, выбранному из 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% и 90%. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют FPF (TRD), или равную проценту, выбранному из 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% и 90%. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют % RSD из трех или более измерений FPF или FPF (TRD), меньше чем или равный проценту, выбранному из 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0% и 10,0%. В одном из аспектов FPF составляет приблизительно 50%-60% и MMAD составляет от 2 до 4 мкм (например, от 2,2 до 3,8 мкм, от 2,4 до 3,6 мкм, от 2,4 до 3,4 мкм, от 2,5 до 3,1 мкм или от 2,6 до 3,0 мкм). Еще в одном дополнительном аспекте, FPF или FPF (TRD), определенная для фармацевтически активного средства, является такой же или приблизительно такой же, что и FPF или FPF (TRD) для сложных частиц. В еще одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство однородно агрегировано в раскрытых сложных частицах, таким образом, FPF или FPF (TRD), определенная для фармацевтически активного средства, также является индикатором FPF или FPF (TRD) для сложных частиц.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют MMAD, меньше чем или равный размеру, выбранному из приблизительно 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4500 нм, 4000 нм, 3500 нм, 3250 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2100 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм и 1500 нм. Еще в одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют MMAD, больше чем приблизительно 1000 нм.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство, имеют GSD, равное или меньше чем отношение, выбранное из группы, состоящей из 4, 3,5, 3, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8 и 1,7.

В дополнительном аспекте, сложные частицы имеют отношение фракции мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, меньше чем или равное приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором.

В дополнительном аспекте, сложные частицы имеют коэффициент однородности MMAD, меньше чем или равный приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором, где анализируют распределение каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета MMAD для сложной частицы.

В дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и, по меньшей мере, два фармацевтически активных средства имеют коэффициент однородности FPF, меньше чем или равный отношению, выбранному приблизительно от 1,002, 1,005, 1,0075, 1,01, 1,0125, 1,015, 1,0175, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,075, 1,02, 1,05, 1,075, 1,1, 1,125, 1,15 и 1,2. В еще одном дополнительном аспекте, сложные частицы, содержащие размалываемую измельчающую матрицу и, по меньшей мере, два фармацевтически активных средства имеют коэффициент однородности MMAD, меньше чем или равный отношению, выбранному приблизительно от 1,002, 1,005, 1,0075, 1,01, 1,0125, 1,015, 1,0175, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,075, 1,02, 1,05, 1,075, 1,1, 1,125, 1,15 и 1,2.

E. ИНГАЛЯЦИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ

В одном из аспектов, изобретение относится к ингаляционной композиции фармацевтически активных сложных частиц, полученных способом, включающим стадии: (a) получения сложных частиц из размалываемой измельчающей матрицы и твердого фармацевтически активного средства, где фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 3 мкм; и, (b) измельчения сложных частиц в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения сложных частиц из измельчающей матрицы и твердого фармацевтически активного средства с эффективным аэродинамическим размером частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно от 20 мкм.

В дополнительном аспекте, изобретение относится к ингаляционной фармацевтически активной композиции, содержащей множество сложных частиц из размалываемой измельчающей матрицы и твердого фармацевтически активного средства, где сложные частицы из измельчающей матрицы и фармацевтически активного средства имеют эффективный аэродинамический размер частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 20 мкм; и, где фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 3 мкм.

F. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

1. ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В одном из аспектов, изобретение относится к производству лекарственного средства, включающего раскрытые сложные частицы, которые содержат фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу. В дополнительном аспекте, лекарственное средство может дополнительно содержать одно или несколько веществ, выбранных из фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства для измельчения, вспомогательного вещества, фармацевтически приемлемых эксципиентов или других веществ, широко используемых для получения фармацевтически приемлемых ингаляционных композиций.

В дополнительном аспекте, лекарственное средство можно формулировать в подходящее устройство для введения путем пероральной ингаляции. Фактические уровни дозы фармацевтически активного средства в лекарственном средстве по изобретению могут варьировать в соответствии с природой материала фармацевтически активного средства. В еще одном дополнительном аспекте, уровень дозы варьирует из-за различий в терапевтически эффективном количестве, когда лекарственное средство содержит раскрытые сложные частицы. В еще одном дополнительном аспекте, лекарственное средство, содержащее раскрытые сложные частицы имеет улучшенную эффективность и более низкую дозу, которая необходима для терапевтически эффективного количества.

В дополнительном аспекте, раскрытую сложную частицу можно комбинировать в лекарственном средстве с материалом другого фармацевтически активного средства, или даже с материалом того же фармацевтически активного средства. Еще в одном дополнительном аспекте, лекарственное средство может иметь различные характеристики высвобождения: раннее высвобождение из материала фармацевтически активного средства и более позднее высвобождение из материала фармацевтически активного средства с более крупным средним размером.

a. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество выбрано из одного или нескольких из лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфолипида, стеарилфумарата натрия, стеариллактилата натрия, стеарата цинка, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия и стеарата лития.

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество представляет собой аминокислоту. Еще в одном дополнительном аспекте, аминокислота выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина, серина, N-ацетил-цистеина, фенилаланина, лизина или их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов, гидратов и полиморфов.

b. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО-НОСИТЕЛЬ

В дополнительном аспекте, вспомогательное вещество-носитель выбрано из маннита, сорбита, Изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, рафинозы, рибита, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, сорбозы, трегалозы, инулина и Изомальта. В еще одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество-носитель представляет собой сахар или полиол. Еще в одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество-носитель представляет собой лактозу или маннит. В еще одном дополнительном аспекте, вспомогательное вещество-носитель представляет собой моногидрат лактозы.

В дополнительном аспекте, диаметр частиц вспомогательного вещества-носителя составляет приблизительно от 50 мкм и приблизительно до 1000 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, диаметр частиц вспомогательного вещества-носителя составляет приблизительно от 60 мкм и приблизительно до 250 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, диаметр частиц вспомогательного вещества-носителя составляет приблизительно от 90 мкм и до 250 мкм.

2. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Терапевтические применения раскрытых сложных частиц, ингаляционных смесей и лекарственных средств, содержащих раскрытые сложные частицы, включают обезболивание, противовоспалительное применение, противоинфекционное применение, лечение мигрени, астмы, ХОБЛ и других нарушений, которые требуют введения фармацевтически активного средства с высокой биодоступностью. В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство имеет оптимальный эффект при доставке местно в легкие. В другом аспекте, существуют терапевтические применения, где оптимальное клиническое преимущество достигается за счет быстрой биодоступности фармацевтически активного средства, например, обезболивание. Еще в одном дополнительном аспекте, лекарственное средство, содержащее раскрытые сложные частицы, применяют для лечения нарушений, связанных с болью. В еще одном дополнительном аспекте, нарушение, связанное с болью, выбрано из нейропатической, ноцицептивной, острой, хронической и специфической для заболевания боли (например, боль, связанная с остеоартритом или фибромиалгией). В дополнительном аспекте, анальгетики, так как ингибиторы циклооксигеназы, например, аспирин или НСПВП, можно получать в виде лекарственных средств по настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте, лекарственные средства, содержащие раскрытые сложные частицы, также можно использовать для лечения заболеваний глаз. Другими словами, фармацевтически активное средство можно формулировать для введения в глаз в виде водной суспензии в физиологическом растворе или геле. Еще в одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство можно получать в форме порошка для введения через нос для быстрого проникновения в центральную нервную систему.

В дополнительном аспекте, лекарственные средства, содержащие раскрытые сложные частицы, можно использовать для лечения сердечно-сосудистого заболевания. В еще одном дополнительном аспекте, сердечно-сосудистое заболевание, которое лечат, представляет собой стенокардию. Еще в одном дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство является молсидомином. Клиническое преимущество и профиль побочного действия молсидомина могут быть улучшены за счет доставки к легким. Без связи с какой-либо конкретной теорией, такое улучшение может быть следствием улучшенной биодоступности.

В дополнительном аспекте, лекарственные средства, содержащие раскрытые сложные частицы, можно использовать для лечения алопеции, сексуальной дисфункции, или лечения кожи при псориазе.

G. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА

1. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

В одном из аспектов, изобретение относится к способу лечения пациента, которому необходимо лечение нарушения, способ, включающий этап введения путем ингаляции эффективного количества ингаляционной фармацевтически активной композиции, содержащей множество сложных частиц из размалываемой измельчающей матрицы и твердого фармацевтически активного средства, где сложные частицы имеют эффективный аэродинамический размер частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 20 мкм; и, где фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно от 3 мкм.

В дополнительном аспекте, лечение представляет собой профилактику. Еще в одном дополнительном аспекте, пациенту поставлен диагноз заболевания до введения.

В дополнительном аспекте, нарушение, которое лечат, выбрано из хронического обструктивного заболевания легких, острой астмы, хронической астмы, тяжелой астмы, аллергической астмы, острого респираторного дистресс-синдрома, респираторного дистресс-синдрома новорожденных, обратимого заболевания дыхательных путей и кистозного фиброза.

В дополнительном аспекте, нарушение, которое лечат, представляет собой инфекцию. В еще одном дополнительном аспекте, инфекция выбрана из бактериальной, грибковой и вирусной. Еще в одном дополнительном аспекте, инфекция представляет собой бактериальную инфекцию. В еще одном дополнительном аспекте, инфекция представляет собой вирусную инфекцию. Еще в одном дополнительном аспекте, инфекция представляет собой грибковую инфекцию.

В дополнительном аспекте, нарушение, которое лечат, представляет собой нарушение, связанное с болью. В еще одном дополнительном аспекте, нарушение, связанное с болью, выбрано из нейропатической, ноцицептивной, острой, хронической и специфической для заболевания боли (например, боль, связанная с остеоартритом или фибромиалгией).

В дополнительном аспекте, нарушение, которое лечат, выбрано из кистозного фиброза, туберкулеза, пневмонии, тяжелого острого респираторного синдрома, инфекции, легочного эмбола, туберкулеза, легочной артериальной гипертензии, отека легких и пневмоцистной пневмонии. Еще в одном дополнительном аспекте, нарушение, которое лечат, выбрано из заболеваний глаз, алопеции, сексуальной дисфункции, и сердечно-сосудистого заболевания. В еще одном дополнительном аспекте, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой стенокардию.

2. ДОСТАВКА ПРИ ИНГАЛЯЦИИ

Составы в виде сухого порошка активных фармацевтических ингредиентов (включая смеси активного материала и эксципиентов) для пероральной ингаляции являются важными инструментами для доставки лекарств. Распространенные применения связаны с доставкой фармацевтических средств, которые действуют локально, например, лекарства для астмы, доставляемые в легкие. Этот путь доставки также становится все более важным для системной доставки. Два из важнейших параметров для ингалируемых составов в виде сухого порошка представляют собой размер частиц и текучесть порошка. Порошок в устройстве, которое использует пациент, должен течь хорошо, таким образом, чтобы полная и одинаковая доза состава порошка покидала устройство. Если порошок имеет плохую текучесть, порошок может остаться в устройстве или прилипнуть к устройству во время дозирования. Размер частиц порошка является критическим для обеспечения доставки порошка (и активного материала) в требуемую зону абсорбции.

Одним из распространенных параметров размера частиц, который используют для характеристики составов в виде сухого порошка, является средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD). Как описано выше, MMAD представляет собой аэродинамический диаметр, при котором 50% частиц больше по массе и 50% частиц - меньше. Способы измерения аэродинамического размера частиц описаны выше, включая каскадный импактор Андерсена или импактор следующего поколения. Альтернативно, также подходят характеристики размера частиц, такие как медианный размер частиц, измеренный путем анализа лазерной дифракции сухого порошка. Однако MMAD является предпочтительным измерением для ингаляционного состава, поскольку он больше приближен к аэродинамическим свойствам легких. В дополнительном аспекте, ингаляционный состав имеет MMAD, меньше чем приблизительно 10 мкм. Еще в одном дополнительном аспекте, ингаляционный состав имеет MMAD, меньше чем приблизительно 5 мкм. В еще одном дополнительном аспекте, ингаляционный состав имеет медианный размер частиц предпочтительно меньше чем приблизительно 10 мкм, где размер сухого порошка определяют путем лазерной дифракции.

3. УПАКОВКА И УСТРОЙСТВА

Для доставки порошка в легкие путем пероральной ингаляции порошок должен быть упакован в подходящее устройство. Устройство должно подходить для превращения порошка в аэрозоль во время процесса ингаляции. В дополнительном аспекте, устройство дает возможность вставлять внутрь дозу, упакованную в индивидуальную упаковку, перед доставкой. В еще одном дополнительном аспекте, устройство имеет резервуар для доставки нескольких доз. Еще в одном дополнительном аспекте, устройство содержит две или более отдельных доз порошка, упакованных в индивидуальную упаковку и присоединенных или вставленных в устройство, что дает возможность устройству доставлять несколько доз. Подходящие устройства могут быть многоразовыми или одноразовыми.

В дополнительном аспекте, устройство выбрано из группы, состоящей из 3M Conix™ 1 DPI (3M), 3M Conix™ 2 DPI (3M), 3M™ Taper DPI (3M), Acu-Breathe (Respirics), Aspirair (Vectura), ингалятора Cricket™ (Mannkind), Dreamboat™ (Mannkind), Duohaler (Vectura), Easyhaler (Orion), Flowcaps (Hovione), Genuair (Almirall Sofotec), Gen-X (Cambridge Consultants), GyroHaler (Vectura), Manta Multi Dose (Manta), Manta Однократная доза (Manta), MicroDose DPI (MicroDose Therapeutx), Next™ (Chiesi Farmaceutici), Novolizer_® (Meda/Almirall Sofotec), Prohaler™ (Valois), SkyeHaler™ (Skye Pharma), Smartinhaler (Nexus6), Solis(TM) (Oriel Therapeutics/Sandoz), Sun DPI (Sun Pharmaceutics/Cambridge Consultants), TAIFUN^®(Akela Pharma/Focus Inhalation), Twin Caps™ (Hovione), Twincer™ (Groningen University), Xcaps (Hovione), Spinhaler (Aventis), Rotahaler (Glaxo SmithKline), Inhalator (Boehringer-Ingeheim), Cyclohaler (Pharmachemie), Handihaler (Boehringer-Ingeheim), Aerolizer (Novartis), FlowCaps (Hovione), TwinCaps (Hovione), Turbohaler (Astra Zeneca), Diskhaler (Glaxo SmithKline), Diskus/Accuhaler (Glaxo SmithKline), Aerohaler (Boehringer-Ingeheim), Easyhaler (Orion Pharma), Ultrahaler (Aventis), Pulvinal (Chiesi), Novolizer (ASTA), MAGhaler (Boehringer-Ingeheim), Taifun (LAB Pharma), Eclipse (Aventis), Clickhaler (IнHoveta Biomed), Asmanex Twisthaler (Schering-Plough Corporation), Airmax (Norton Healthcare), CRC-749 (Pfizer), Omnihaler (IнHoveta Biomeds Ltd), Actispire (Britania), DirectHaler (Direct-Haler), JAGO (SkyPharma), Airmax (Norton Healthcare), Turbospin (PH & T), AIR (Alkermes), Cyclovent (Pharmachemie), Dispohaler (AC Pharma). Microhaler (Harris Фармацевтическ), Technohaler (IнHoveta Biomed Ltd), Spiros (Dura), Bulkhaler (Asta Medica), Miat-Haler (MiatSpA), Monodose Inhaler (MiatSpA), Acu-Breath (Respirics), Swinghaler^® (Otsuka Pharmaceutics Co. Ltd), Pfeiffer (Pfeiffer GmbH), Certihaler (Novartis Pharma/Skye Pharma), Otsuka DPI/активируемый вдохом (Otsuka Pharmaceutics Co. Ltd), Flexihaler (Astra Zeneca) и таких же устройств с другими названиями или произведенных другими компаниями, и аналогичных устройств или дженериков этих устройств.

В дополнительном аспекте, устройство соединяют с упаковкой или в него вставляют упаковку, которая содержит порошок, готовый к дозированию при помощи устройства, непосредственно перед процессом ингаляции. Например, в качестве упаковки используют твердые капсулы. Еще в одном дополнительном аспекте, твердые капсулы, которые используют для упаковки, сделаны из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPC). В еще одном дополнительном аспекте, капсулы имеют размер, который выбран из группы, состоящей из размера 4, размера 3, размера 2, размера 1 и размера 0. В еще одном дополнительном аспекте, капсулы дополнительно упакованы в индивидуальные блистерные упаковки. Еще в одном дополнительном аспекте, блистерная упаковка сформирована из пластин алюминиевой фольги сверху и снизу. В устройствах, которые содержат несколько доз, применяют специальную упаковку. Например, используемая упаковка, которая может содержать несколько доз, представляет собой малые блистерные упаковки, образованные из пластин алюминиевой фольги сверху и снизу. В некоторых случаях, желательно, чтобы блистерные упаковки были в форме стрипов или отдельных блистеров. В дополнительном аспекте, блистеры из фольги сформированы в виде диска или кольца.

H. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. МАТЕРИАЛЫ

В примерах использовали следующие материалы: активные фармацевтические ингредиенты (сальбутамол) были получены от коммерческих поставщиков, лактоза от DMV-Fonterra и лецитин (реагент фармацевтической чистоты согласно фармакопее США) от Spectrum chemicals. Ventolin Rotocaps (200 мкг сальбутамола в виде сульфата сальбутамола) получали от коммерческих поставщиков. Если не указано иначе, там где материалы в композиции даны в виде процента, это массовый процент (% масс./масс.), если не указано иначе.

2. ОБЩИЕ СПОСОБЫ

a. МЕЛЬНИЦА ИСТИРАЮЩЕГО ТИПА

Эксперименты по сухому измельчению проводили с использованием истирающей мельницы IS Union Process с камерой размола в 1,5 галлона. Измельчающая среда состояла из 20 кг шариков из нержавеющей стали размером 3/8 дюйма. Для каждой партии измельчали 1 кг порошка. Мельницу загружали через загрузочное отверстие, вначале добавляли измельчающую среду, затем сухой порошок. Процесс измельчения проводили с наружным кожухом, охлажденным до 13-16°C, и валом, вращающимся при 400 об./мин. После завершения измельчения перемолотый порошок удаляли из мельницы через отверстие для донного опорожнения при 77 об./мин.

b. ВОЗДУХОСТРУЙНОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Использовали два типа условий для воздухоструйного измельчения.

Десятидюймовое проводили в 10ʺ Spiral Jet Mill (Powdersize Inc) при скорости загрузки 10 кг/час. Для каждого образца через мельницу пропускали количество в пределах 500-1000 грамм порошка.

Четырехдюймовое воздухоструйное измельчение проводили в 4ʺ Spiral Jet Mill (Powdersize Inc) с различными скоростями загрузки и давлениями. Для каждого образца через мельницу пропускали количество в пределах 50-400 грамм порошка.

c. ЛАЗЕРНАЯ ДИФРАКЦИЯ

Распределение размера частиц (PSD) определяли с использованием Malvern Mastersizer 2000. Для влажных (водных) измерений активного материала использовали насосную установку Malvern Hydro 2000S. Для сухих измерений размера частиц в смесях использовали измерительный блок Scirocco 2000.

Для влажных измерений использовали следующие условия: Время измерения: 12 секунд, Циклы измерения: 3. Окончательный результат генерировали по среднему из трех измерений. Образцы измеряли путем добавления сухого порошка к насыщенному водному сальбутамолу, содержащему 0,03% поливинилпирролидона (ПВП). Использовали до двух минут обработки ультразвуком внутри измерительной ячейки перед измерением. Показатель преломления активного материала был выставлен на 1,56 с поглощением при 0,01.

Для сухих измерений использовали давление 3-3,5 бар. Для анализа использовали показатель преломления лактозы (1,35 с поглощением при 0,01.)

Другие измерения лазерной дифракции смесей проводили с изопаром G в качестве растворителя. Эти измерения проводили на приборе Microtrac S3000 с использованием времени пробега 10 секунд. Показатель преломления смеси был выставлен на 1,51, а растворителя на 1,42.

d. ВРЕМЯПРОЛЕТНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ

Время пролета измеряли на TSI Aerosizer с аэродисперсером, установленным на среднюю силу сдвига и скорость подачи. Деагломерация была выставлена как нормальная, и контактная вибрация была включена. Статистические параметры размера частиц представляли собой распределение по объему.

e. АЭРОДИНАМИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ЧАСТИЦ

Аэродинамическое распределение размера частиц измеряли на фармацевтическом импакторе следующего поколения с чашками для сбора из нержавеющей стали, пресепаратором и впускным отверстием, соответствующим требованиям Фармакопеи США. Исследование проводили с суммарным потоком 4 л с перепадом давления 4 кПа с максимумом 100 л/мин. Фактический поток составлял приблизительно 98-100 л/мин. Коммерческий Ventolin Rotocaps был использован непосредственно после получения. Другими порошками (~20 мг) заполняли ингаляционные капсулы из HPMC размера 3 или заполняли при помощи машины (~24,5 мг) с использованием Harro Hüfliger Omnidose Drumfiller (см. раздел g для условий) ингаляционные капсулы из HPMC размера 3. Все капсулы тестировали в Monodose Inhaler. Для анализа активного материала применяли ВЭЖХ.

f. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКА

Из сухой смеси отбирали десять образцов в участках на всем протяжении образца смеси. Эти образцы затем анализировали путем ВЭЖХ, и рассчитывали % RSD для этих 10 образцов. Для некоторых партий также проводили анализ ВЭЖХ.

g. АВТОМАТИЧЕСКОЕ ДОЗИРОВАНИЕ ПОРОШКА

Для дозирования порошка использовали Harro Hüfliger Omnidose Drumfiller для того чтобы измерить точность и воспроизводимость дозирования порошка. Диспенсер был установлен на 35 циклов/мин, с вакуумным давлением продукта 500 мбар, давлением дозирования 300 мбар с 2 перемешивающими вращениями (180% скорость) и 2 впрыска на полость. Порошок дозировали в наперстки из нержавеющей стали для точного взвешивания дозированной массы порошка.

h. СКАНИРУЮЩАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ МИКРОСКОПИЯ (SEM)

Измерения SEM проводили на Zeiss 1555 VPSEM. Образцы порошка наносили на углеродную подложку на держателе SEM, и покрывали 3-5 нм платины перед получением изображения.

3. ПОЛУЧЕНИЕ СЛОЖНЫХ ЧАСТИЦ С 10% САЛЬБУТАМОЛОМ В МОНОГИДРАТЕ ЛАКТОЗЫ

a. Сухое измельчение 10% сальбутамола в моногидрате лактозы:

Четыре партии (помеченные как 1A, B, C, и D) 10% сальбутамола в моногидрате лактозы с 1% (масс./масс.) лецитина подвергали сухому измельчению в размере 1 кг в течение 15 минут. Измеряли размер частиц фармацевтически активного средства, данные показаны в таблице 1. Данные размеров частиц сложной частицы, содержащей сальбутамол и лактозу, также показаны в таблице 1.

Таблица 1
Номер партии	Размер частиц активного материала (Влажная (водная) лазерная дифракция)					Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)
Номер партии	D[50] мкм	% <0,2 мкм	% <0,3 мкм	% <0,5 мкм	% <1,0 мкм	D[50] мкм	D[90] мкм	D[4,3] мкм
1A	0,137	72	85	89	90	8,3	31,8	13,1
1B	0,137	80	95	96	96	8,2	30,0	12,4
1C	0,136	79	92	93	93
1D	0,129	84	98	100	100	8,8	32,3	13,4

b. ВОЗДУХОСТРУЙНОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Материал из партий 1A-D подвергали воздухоструйному измельчению в десятидюймовом устройстве при четырех различных давлениях, 7,24 Бар (партия 2Α), 4,83 Бар (партия 2B), 3,45 Бар (партия 2C) и 1,72 Бар (партия 2D). Размеры частиц для сложных частиц показаны в таблице 2, и размер частиц измеряли, как указано, или путем сухой лазерной дифракции или влажной лазерной дифракции с использованием Isopar™ G в качестве растворителя. Размер частиц фармацевтически активного средства, сальбутамола, определяли после воздухоструйного измельчения для партий 2A-D с использованием влажной лазерной дифракции, данные показаны в таблице 3. Размер частиц для сложной частицы после воздухоструйного измельчения определяли путем измерения времени пролета, данные показаны в таблице 4.

Таблица 2
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)		Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)						Размер смеси (Влажная (с изопаром G) лазерная дифракция)
			D[50] мкм		D[90] мкм		D[4,3 мкм		D[50] мкм		D[90] мкм
2A	7,24		1,8		4,2		2,2		2,4		4,7
2B	4,83		2,2		5,3		2,6		2,9		5,6
2C	3,45		2,5		6,8		3,1		3,7		7,1
2D	1,72		3,5		9,5		4,4		4,8		10,8
Таблица 3
Номер партии		Давление воздушной струи (Бар)		Размер частиц активного материала (Влажная (водная) лазерная дифракция)
				D[50] мкм		% <0,2 мкм		% <0,3 мкм		% <0,5 мкм	% <1,0 мкм
2A		7,24		0,127		84		96		96	99
2B		4,83		0,128		84		97		98	99
2C		3,45		0,137		75		86		88	92
2D		1,72		0,127		83		97		98	99

Таблица 4
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)	Размер смеси - Время пролета
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)	Среднее (мкм)	D[90] (мкм)	D[4,3] (мкм)
2A	7,24	3,7	7,6	4,3
2B	4,83	6,0	12,6	7,2
2C	3,45	5,4	10,5	6,1
2D	1,72	7,7	12,8	8,4

4. ПОЛУЧЕНИЕ СЛОЖНЫХ ЧАСТИЦ С 1% САЛЬБУТАМОЛОМ В МОНОГИДРАТЕ ЛАКТОЗЫ

a. Сухое измельчение 1% сальбутамола в моногидрате лактозы:

Другую партию (помеченную как 3A), содержащую 1% сальбутамол и 1% лецитин, подвергали сухому измельчению в размере 1 кг в течение 20 минут с моногидратом лактозы в качестве размалываемой измельчающей матрицы. Данные размеров частиц для сложной частицы, содержащей сальбутамол и лактозу, для партии 3A показаны в таблице 5.

Таблица 5
Номер партии	Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)
	D[50] мкм	D[90] мкм	D[4,3] мкм
3A	7,9	48,9	17,0

b. ВОЗДУХОСТРУЙНОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Материал из партии 3A подвергали воздухоструйному измельчению в десятидюймовом устройстве при 4,83 Бар (партия 3B). Размер частиц для сложных частиц партии 3B показан в таблице 6, и размер частиц измеряли, как указано, или путем сухой лазерной дифракции или влажной лазерной дифракции с использованием Isopar™ G в качестве растворителя. Размер частиц фармацевтически активного средства, сальбутамола, определяли после воздухоструйного измельчения для партии 3B с использованием влажной лазерной дифракции. Данные показаны в таблице 7. Размер частиц для сложной частицы после воздухоструйного измельчения определяли путем измерения времени пролета, данные показаны в таблице 8.

Таблица 6
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)	Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)					Размер смеси (Влажная (с изопаром G) лазерная дифракция)
		D[50] мкм		D[90] мкм		D[4,3] мкм	D[50] мкм			D[90] мкм
3B	4,83	2,4		6,1		3,0	3,5			7,0
Таблица 7
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)	Размер частиц активного материала (Влажная (водная) лазерная дифракция)
		D[50] мкм		% <0,2 мкм		% <0,3 мкм		% <0,5 мкм		% <1,0 мкм
3B	4,83	0,132		87		100		100		100
Таблица 8
Номер партии	Давление воздушной струи (Бар)		Размер смеси - Время пролета
			Среднее (мкм)		Среднее D[90] (мкм)				Среднее D[4,3] (мкм)
3B	4,83		5,2		9,3				5,8

c. ИЗМЕРЕНИЯ НА ИМПАКТОРЕ СЛЕДУЮЩЕГО ПОКОЛЕНИЯ

Ventolin Rotacaps и порошок из партии 3B оценивали при помощи NGI. Анализировали три капсулы для каждого образца (или для Ventolin Rotocap или для партии 3B, как указано, где фармацевтически активным средством в каждом был сальбутамол). Через 6 месяцев после тестирования партии 3B сыпучий порошок, который хранили при условиях окружающей среды, разделили на две серии. Одну серию использовали для ручного заполнения дополнительных капсул для тестирования с NGI (3 капсулы). Другой серией заполняли капсулы с использованием Omindose Drumfiller. Эти капсулы (3 тестированные капсулы) тестировали через 8 месяцев после начального тестирования партии 3B при помощи NGI. В таблице 9 и 10 показаны среднее по трем измерениям и относительное стандартное отклонение (RSD, в %) между тремя измерениями. Данные, представленные в таблице 9 и 10, показывают массу сальбутамола в каждом из различных компонентов и в ступенях прибора для испытаний, определенную путем анализа для сальбутамола. Таблица указывает размер порога для каждой ступени (с учетом потока 100 л/мин). Общая восстановленная доза (TRD) представляет собой сумму всего материала в приборе. ED представляет собой сумму материала, обнаруженного между впускным отверстием и металлоорганической каркасной структурой (MOF, фильтром), т.е. весь материал за исключением остатка в капсуле и устройстве. Доза мелкодисперсных частиц (FPD) представляет собой рассчитанное количество материала, которое меньше аэродинамического диаметра 5 мкм. Расчеты для FPD проводили с использованием программного обеспечения для анализа экспериментальных данных Copley Inhaler (Copley Scientific Limited, Nottingham, UK).

Данные из таблиц 9 и 10 затем использовали для оценки отгруженной дозы как процента от TRD, и FPF, которая представляет собой частицы меньше 5 мкм, относительно и ED, и TRD, а также для оценки MMAD. Эти данные показаны в таблице 11, которая показывает отгруженную дозу в виде процента TRD, FPF относительно ED и TRD, как указано, и MMAD, рассчитанную из измерений NGI.

Таблица 9
Образец	Ventolin Rotacaps		Партия 3В - начальная
Образец	Масса (мкг)	RSD, в %	Масса (мкг)	RSD, в %
Впускной порт	33,7	13,5	34,8	4,9
Пресепаратор	86,0	4,7	5,7	6,3
Ступень 1 (6,1 мкм)	14,7	9,0	13,5	2,3
Ступень 2 (3,4 мкм)	18,2	12,5	24,4	3,0
Ступень 3 (2,2 мкм)	21,8	8,9	23,6	3,7
Ступень 4 (1,3 мкм)	23,3	10,3	23,1	4,3
Ступень 5 (0,7 мкм)	12,3	11,7	11,9	5,9
Ступень 6 (0,4 мкм)	3,0	24,0	3,7	9,4
Ступень 7 (0,2 мкм)	1,4	27,7	1,6	12,5
MOF	0,3	45,8	0,7	14,3
Остаток в капсуле и устройстве	45,7	10,4	11,1	19,0

Общая восстановленная доза (TRD)	260,5	1,7	154,1	0,2
Отгруженная доза (ED)	214,7	3,4	143,0	1,5
Доза мелкодисперсных частиц (FPF)(мкг <5мкм)	74,6	6,7	81,9	4,3
Таблица 10
Образец	Партия 3В - 6 месяцев		Партия 3В-8 месяцев
Образец	Масса (мкг)	RSD, в %	Масса (мкг)	RSD, в %
Впускной порт	26,8	45,3	34,3	0,2
Пресепаратор	14,8	64,8	10,6	6,6
Ступень 1 (6,1 мкм)	14,6	6,5	17,8	9,3
Ступень 2 (3,4 мкм)	23,7	10,3	29,2	1,4
Ступень 3 (2,2 мкм)	20,0	5,7	24,9	5,6
Ступень 4 (1,3 мкм)	18,8	4,1	23,9	5,1
Ступень 5 (0,7 мкм)	8,8	2,4	11,9	1,9
Ступень 6 (0,4 мкм)	3,1	3,2	3,7	1,6
Ступень 7 (0,2 мкм)	0,9	12,4	1,2	24,7
MOF	0,3	33,3	0,5	24,7
Остаток в капсуле и устройстве	17,2	52,2	11,7	7,8

Общая восстановленная доза (TRD)		148,9		8,1		169,5		3,0
Отгруженная доза (ED)		131,7		2,5		157,8		2,7
Доза мелкодисперсных частиц (FPD)(мкг <5мкм)		68,1		5,6		86,3		3,2
Таблица 11
Образец	Ventolin Rotacaps		Партия 3В- начальная		Партия 3В-6 месяцев		Партия 3В-8 месяцев
Отгруженная доза, %	82,4		92,8		88,7		93,1
FPF (относительно ED, %)	34,7		57,3		51,8		54,7
FPF (относительно TRD, %)	28,6		53,1		46,0		50,9
MMAD (мкм)	2,6		2,6		3,0		2,9
GSD	2,3		2,1		2,2		2,2

Данные в этом примере показывают, что состав для пероральной ингаляции, произведенный по настоящему изобретению, превосходит состав, произведенный общепринятым способом (Ventolin Rotacaps). Было показано, что MMAD является одинаковым для обоих образцов, следовательно, прямое сравнительное исследование является действительно достоверным. Первым существенным преимуществом является отгруженная доза, которая на 10% больше для партии 3B, поскольку меньше порошка остается в устройстве после приведения в действие. Существенным преимуществом является FPF, при этом партия 3B имеет также удвоенное количество активного материала в диапазоне размера частиц, подходящем для ингаляции. Данные также показывают, что доставка дозы более равномерна и однородна для партии 3B. Для образца вентолина процент RSD для каждой из ступеней, по меньшей мере, вдвое больше, чем для измеренных результатов для партии 3B. Это показывает, что партия 3B имеет более однородное распределение размера частиц от дозы к дозе по сравнению с образцом вентолина. Это важно для пациента, поскольку точный размер частиц будет определять, в какую часть легкого доставляется активный материал. Поскольку биодоступность и эффективность активного материала зависит от того в какой части легкого оседает частица, вариабельность в локализации, в которой оседает активный материал, будет приводить к вариабельности в терапевтическом эффекте.

Данные для партии 3B, измеренные через 6 и 8 месяцев, также демонстрируют мало отличий от начального тестирования, что демонстрирует, что изобретение, описываемое в настоящем документе, способно производить составы со стабильными свойствами с течением времени. Партия 3B через 8 месяцев была также дозирована в капсулы с использованием автоматической машины для фасовки. Поэтому тот факт, что изменения в аэродинамических свойствах незначительны, также демонстрирует, что порошки, произведенные по настоящему изобретению, можно успешно дозировать с использованием автоматического оборудования без критических изменений в свойствах порошка.

d. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКА

Измеряли однородность порошка в партии 3B, данные показаны в таблице 12. Данные показывают, что смесь имеет превосходную однородность, даже с такой низкой нагрузкой активным материалом. Также следует заметить, что партия 3A была произведена в Австралии и транспортирована в США для струйного измельчения для превращения в партию 3B, а затем образец транспортировали в другое место для тестов на однородность. Тот факт, что однородность состава сохраняется на таком высоком уровне, является сильным свидетельством превосходных свойств однородности этого материала.

Таблица 12
Номер образца	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	Сред-нее	RSD (%)
Партия 3B	0,84	0,82	0,83	0,82	0,82	0,82	0,83	0,82	0,82	0,82	0,82	0,71

e. ТЕКУЧЕСТЬ ПОРОШКА

Образец из партии 3B, которая хранилась 6 месяцев, дозировали из Harro Hüfliger Omnidose Drumfiller. Дозировали партию из 60 доз порошка по 24,5 мг. Средняя масса для этого сета составила 24,53 мг. Минимальная масса содержимого составила 23,58 мг. Максимальная масса содержимого составила 25,37 мг. Относительное стандартное отклонение (% RSD) составило 1,70.

5. ПОЛУЧЕНИЕ СЛОЖНЫХ ЧАСТИЦ С ИПРАТРОПИЕМ БРОМИДА И САЛЬБУТАМОЛ СУЛЬФАТОМ В МОНОГИДРАТЕ ЛАКТОЗЫ

A. СУХОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ ИПРАТРОПИЯ БРОМИДА И САЛЬБУТАМОЛ СУЛЬФАТА В МОНОГИДРАТЕ ЛАКТОЗЫ:

Четыре партии (помеченные как 4A, B, C, и D) с различными процентами ипратропия бромидя и сальбутамол сульфата в моногидрате лактозы с 1% масс./масс. лецитина подвергали сухому измельчению в количестве 1 кг в течение 20 минут. Процент двух активных материалов в каждой партии показан в таблице 13. Данные размеров частиц для сложных частиц, содержащих ипратропия бромид, сальбутамола сульфат и лактозу, также показаны в таблице 13.

Таблица 13
Номер партии	Ипратропия бромид (%(масс./масс.))	Сальбутамола сульфат (%(масс./масс.))	Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)
Номер партии	Ипратропия бромид (%(масс./масс.))	Сальбутамола сульфат (%(масс./масс.))	D[50] мкм	D[90] мкм	D[4,3] мкм
4A	0,105		8,2	36,1	14,4
4B	0,42		7,5	23,6	10,3
4C	0,105	0,6	7,4	37,9	13,3
4D	0,42	2,4	6,2	21,5	9,4

b. ВОЗДУХОСТРУЙНОЕ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ

Материал от каждой из партий 4A-D делили пополам и измельчали в воздушной струе в четырехдюймовом устройстве четыре при двух различных условиях. Состоянием с более низкой энергией было давление 3,45 Бар и относительная скорость подачи 385-425, состоянием с более высокой энергией было давление 4,14-4,48 Бар и относительная скорость подачи 220-275. Относительная скорость подачи 220 является целевой скоростью подачи 350 грамм/час. Подробности того, как измельчали каждую партию, показаны в таблице 14. Размер частиц для сложных частиц показан в таблице 15, и размер частиц измеряли, как указано, или путем сухой лазерной дифракции или влажной лазерной дифракции с использованием Isopar™ G в качестве растворителя.

Таблица 14
Номер партии	Исходный номер партии	Ипратропия бромид (%(масс./ масс.))	Сальбутамола сульфат (%(масс./ масс.))	Давление воздушной среды (Бар)	Скорость подачи (отно-сительная)
4E	4A	0,105		3,45	435
4F	4A	0,105		4,14	275
4G	4B	0,42		3,45	385
4H	4B	0,42		4,48	220
4I	4C	0,105	0,6	3,45	425
4J	4C	0,105	0,6	4,14	255
4K	4D	0,42	2,4	3,45	385
4L	4D	0,42	2,4	4,14	250

Таблица 15
Номер партии	Энергия воздушной струи	Размер смеси (Сухая лазерная дифракция)			Размер смеси (влажная лазерная дифракция)
		D[50] мкм	D[90] мкм	D[4,3] мкм	D[50] мкм	D[90] мкм
4F	высокая	2,3	5,8	2,8	3,2	5,5
4G	низкая	2,4	6,9	3,1	3,8	7,8
4H	высокая	1,8	4,5	2,2	2,4	4,0
4I	низкая	2,6	7,1	3,3	3,9	7,9
4J	высокая	1,9	4,6	2,3	2,4	4,0
4K	низкая	2,3	6,1	2,9	3,6	6,7
4L	высокая	2,0	5,3	2,5	3,0	5,0

c. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКА

Анализ активных материалов и однородности порошка в партиях 4E-L измеряли путем ВЭЖХ, данные показаны в таблице 16. Данные показывают, что порошки имеют корректные анализы и превосходную однородность, даже при этих низких нагрузках активным веществом. Также следует заметить, что эти партии были подвергнуты сухому измельчению в Австралии, и транспортированы в США для струйного измельчения, а затем транспортированы обратно в Австралию для анализов и тестов на однородность. Тот факт, что однородность состава сохраняется на таком высоком уровне, несмотря на обширную транспортировку, является сильным свидетельством превосходных свойств однородности этого материала.

Таблица 16
Номер партии	Энергия воздушной струи	Анализ ВЭЖХ (%(масс./масс.))		Однородность содержимого (%RSD)
Номер партии	Энергия воздушной струи	Ипратропия бромид (IB)	Сальбутамола сульфат (SS)	Ипратропия бромид (IB)	Сальбутамола сульфат (SS)
4E	низкая	0,11		4,5
4F	высокая	0,11		0,8
4G	низкая	0,44		2,4
4H	высокая	0,44		1,5
4I	низкая	0,11	0,62	3,1	2,8
4J	высокая	0,11	0,62	0,9	0,7
4K	низкая	0,44	2,35	3,2	3,3
4L	высокая	0,42	2,30	3,9	4,1

d. СКАНИРУЮЩАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ МИКРОСКОПИЯ (SEM)

Были получены изображения SEM для одного образца (4J) и представлены на фигурах 1-2. Фигура 1 представлена с увеличением в 10000 раз и показывает обзор размера и формы смеси. Изображение ясно демонстрирует, что частицы имеют неправильную форму и первичный размер в пределах 1-5 микрон. На фигуре 2 представлены изображения с высоким увеличением, которые демонстрируют, что сложные частицы представляют собой агрегаты матрицы и частиц активного материала порядка 200 нм или меньше. Фигура также показывает, что сложные частицы имеют высокую шероховатость поверхности в нанометровом масштабе.

Специалистам в данной области будет очевидно, что в настоящем изобретении можно производить различные модификации и вариации в пределах объема или сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения будут ясны специалистам в данной области из обсуждения описания и практического применения изобретения, описываемого в настоящем документе. Следует понимать, что описание и примеры следует рассматривать только в качестве примера, поскольку истинный объем и сущность изобретения указаны в последующей формуле изобретения.

I. ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство выбрано из одного или нескольких из альфа 1-антитрипсина, беклометазона, будезонида, кальцитонина, циклезонида, ципрофлоксацина, кларитромицина, клинафлоксацина, клоксациллина, колистиметата, колистина, кромолина, даротропия, десмопрессина, дигидроэрготамина, диритромицина, элкатонина, энокизумаба, эпинастина, эрдостеина, эрготамина, эритромицина, эритропоэтина (ЭПО), этафиллина, фактора IX, фенспирида, фентанила, флоксациллина, флунизолида, флурисолида, флуритромицина, флутиказона, формотерола, гликопиролата, гвайфенезина, гидрокортизона, индакатерола, инсулина, инсулинтропина, инсулиноподобного фактора роста (IGF), интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, ипратропия, лебрикизумаба, левоцитиризина, левофлоксацина, ломефлоксацина, лосмапимода, гепарина с низкой молекулярной массой (LMWH), мабутерола, масилукаста, мецистеина, метапротеренола, метициллина, милвитерола, мометазона, монтелукаста, двойного агониста мускариновых рецепторов ацетилхолина и бета-2 адренорецептора (MABA), олодатерола, омализумаба, окситропия, окситрифиллина, пирбутерола, Полимиксина B, пранлукаста, прокатерола, проинсулина, пирувата, рифампицина, сальбутамола, салметерола, сератродаста, теофиллина, тобрамицина, тофимиласта, тулобутерола, ванкомицина, вазопрессина, вилантерола, рентгеноконстрастных веществ, ксилометазолина, зафирлукаса, зилеутона, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство представляет собой инсулин. В еще одном дополнительном аспекте, инсулин выбран из рекомбинантного инсулина, инсулина, выделенного у млекопитающего, замещенного инсулина, про-инсулина, полусинтетического инсулина, синтетического инсулина, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа. В еще одном дополнительном аспекте, инсулин выбран из рекомбинантного инсулина человека, простого инсулина, инсулина аспарт, протамин-инсулина аспарт, инсулина детемир, инсулина гларгин, инсулина глулизин, изофан-инсулина, инсулина лиспро или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство выбрано из беклометазона, будезонида, циклезонида, ципрофлоксацина, колистина, дигидроэрготамина, формотерола, флутиказона, инсулина, ипратропия, мометазона, Полимиксина B, рифампицина, сальбутамола, салметерола, тобрамицина, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство выбрано из AZD1419, AZD1981, AZD3199, AZD5069, AZD5423, AZD8683, AZD9164, AZD9668, GSK1325756, GSK159802, GSK2190915, GSK2245840, GSK256066, GSK573719, GSK610677, GSK681323, GSK961081, GW870086, PF184, PF3526299, PF3635659, PF3893787, PF4191834, PF4764793, PF610355, TD4208 и TD5959.

В дополнительном аспекте, сложная частица дополнительно содержит второе фармацевтически активное средство; способ получения сложных частиц из матрицы с диспергированными в ней твердым фармацевтически активным средством и вторым фармацевтически активным средством. В еще одном дополнительном аспекте, первое и второе фармацевтически активные средства выбраны из флутиказона и салметерола; будезонида и форметерола; циклезонида и форметерола; беклометазона и форметерола; флутиказона и форметерола; мометазона и форметерола; ипратропия и сальбутамола; флутиказона и вилантерола; мометазона и форметерола; индакатерола и мометазона; арформотерола и циклезонида; индакатерола и тиотропия; аклидиния и форметерола; даротропия и вилантерола; формотерола и гликопиролата; GSK573719 и вилантерола трифенатата; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство выбрано из препарата известного класса. Еще в одном дополнительном аспекте, препараты известного класса выбраны из агониста рецептора 5-гидрокситриптамина (5-HT), ингибитора активирующего белка (FLAP) 5-липоксигеназы (5-LO), комбинации агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2) и агониста глюкокортикоидного рецептора (GR), комбинации агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2) и антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4), комбинации агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2) и антагониста опиоидного рецептора класса Мю и антагониста мускаринового рецептора М1, комбинации агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2) и антагониста мускаринового рецептора M3, комбинации агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2) и антагониста мускаринового рецептора, комбинации агониста глюкокортикоидного рецептора (GR) и антагониста рецептора гистамина H1, комбинации агониста глюкокортикоидного рецептора (GR) и антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4), комбинации антагониста рецептора гистамина H1 и антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4), комбинации ингибитора лейкоцитарной эластазы человека (HLE) и ингибитора протеиназы 3 (PRTN3), антагониста рецептора аденозина A1 (ADORA1), антагониста рецептора аденозина A2B (ADORA2B), ингибитора высвобождения аденозина, агентов, дефосфорилирования аденозин тритрифосфата (АТФ), блокаторов α-адренергического рецептора, анальгетиков, противоэпилептических средств, противоглистных средств, противоаллергических средств, антиандрогенных препаратов, лекарственных средств против тревожности (анксиолитиков), антиаритмических средств, противоастматических средств, антибактериальных препаратов, антибиотиков, антител, противораковых препаратов, антихолинергических препаратов, антикоагулянтов, противосудорожных средств, антицитокиновых препаратов, антидепрессантов, противодиабетических средств, противорвотных средств, препаратов против воспаления кишечника, противоэпилептических препаратов, противогрибковых препаратов, антигенов, антигистаминных препаратов, антигипертензивных средств, противовоспалительных препаратов, противомалярийных препаратов, средств против мигрени, антимускариновых средств, антимикобактериальных средств, антител к наркотикам, противоопухолевых препаратов, лекарственных средств против ожирения, антиоксидантных препаратов, противопаразитарных средств, противопаркинсонических средств (антагонистов дофамина), антиспазматических препаратов, антитромботических средств, антитиреоидных средств, противокашлевых средств, противовирусных препаратов, анксиолитиков, средств, подавляющих аппетит, вяжущих средств, анатагониста β1-адренергического рецептора (ADRB1)/антагониста β2-адренергического рецептора (ADRB2), агониста β2-адренергического рецептора (ADRB2), блокаторов β-адренорецепторов, бета-агонистов, бифосфонатов, продуктов крови и ее заместителей, бронхолитиков, кардиоинотропных средств, сердечно-сосудистых препаратов, каротиноидов, ингибитора катепсина S (CTSS), антагониста CC- хемокинового рецептора 3 (CCR3), антагониста хемокинового (C-C мотив) рецептора 4 (CCR4), антигенов клеточной поверхности и гипогликемических средств, стимуляторов центральной нервной системы, антагониста молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессирующейся TH2-клетках (CRTH2) антагониста, активатора канала для ионов хлора Типа 2 (ClC-2), ингибитора тирозинкиназного рецептора C-kit (CD117), антагониста рецептора кластера дифференцировки 28 (CD28), ингибитора комплемента, констрастной среды, контрастных веществ, кортикостероидов, подавителей кашля (например, отхаркивающих средств и муколитиков), ингибиторов COX-2, кромонов, антагониста CXC-хемокинового рецептора 2 (CXCR2), рецепторов цитокинов, диагностических визуализирующих средств, диуретиков, дофаминергических препаратов (противопаркинсонических средств), ингибитора эластазы 2 нейтрофилов (ELA2), ингибиторов эластазы, ингибитора эоксина, ингибитора E-селектина, ингибитора L-селектина, ингибитора P-селектина, агониста глюкокортикоидного рецептора (GR), активатора глутатион-S-трансферазы (GST), факторов роста, ростовых добавок, гемостатиков, антагониста рецептора гистамина H1, рецептора гистамина H4, ингибитора высвобождения гистамина, гормональных средств, включая контрацептивы, гормоны, ингибитора лейкоцитарной эластазы человека (HLE), снотворных средств, успокоительных средств, гипогликемических средств, антагониста рецептора иммуноглобулина E (IgE), иммуноглобулинов, иммуномодулирующих средств, иммуносупрессоров, возбудителей инфекции, воспалительных медиаторов, ингибитора энхансера гена легкой цепи каппа в B-клетках/ингибитора киназы гамма (IKBKG), ингибитора энхансера гена легкой цепи каппа в B-клетках/ингибитора киназы бета (IKBKB), ингибитора энхансера гена легкой цепи каппа в B-клетках /ингибитора киназы эпсилон (IKBKE), ингибитора мРНК интегрина a4 (ITGA4), интерферонов, ингибитора интерлейкина 13 (IL13), ингибитора мРНК рецептора интерлейкина 4 (IL4R), антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1), антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4), антагониста рецептора интерлейкина-5 (IL-5), ингибитора интерлейкина-9 (IL-9), интерлейкинов, ингибитора калликреина 1 (KLKl), ингибитора энхансера гена легкой цепи каппа в B-клетках/ингибитора киназы бета (IKBKB), антагониста рецептора лейкотриена C4 (LTC4), антагониста рецептора лейкотриена C4 (LTC4)/антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4), антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4), антагониста рецептора лейкотриена D4 (LTD4)/антагониста рецептора лейкотриена E4 (LTE4), антагониста рецептора лейкотриена E4 (LTE4), антагониста рецептора лейкотриена, лейкотриенов, веществ, регулирующих обмен липидов, ингибитора L-селектина, ингибитора лимфотоксина A (LTA), ингибитора лимфотоксина A (LTA)/ингибитора фактора некроза опухоли-α (TNFa), ингибитора матриксной металлопротеиназы (MMP), ингибитора матриксной металлопротеиназы-12 (MMP-12), муколитиков, антагониста мускаринового рецептора М1, антагониста мускаринового рецептора М1/антагониста мускаринового рецептора М3, антагониста мускаринового рецептора М3, антагониста мускаринового рецептора, мышечных контрактантов, миорелаксантов, ингибитора миристоилированного богатого аланином субстрата C-киназы (MARCKS), противоопухолевых препаратов, нейроактивных средств, антагониста рецептора нейрокинина NK1, антагониста рецептора нейрокинина NK1, антагониста рецептора нейрокинина NK2, антагониста рецептора нейрокинина NK3, антагониста рецептора нейрокинина NK2, антагониста рецептора нейрокинина NK3, не-опиоидных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств, ингибитора ядерного фактора-KB (NF-KB), питательных веществ и пищевых добавок, средств для терапии онкологических заболеваний, ингибитора киназы митоген-активированного белка p38 альфа (MAP), ингибитора киназы p38, парасимпатомиметиков, кальцитонина паращитовидной железы, агониста периферических хеморецепторов, ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибитора фосфодиэстеразы 7 (PDE7)/ингибитора фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), ингибитора фосфодиэстеразы-3 (PDE-3), ингибитора фосфодиэстеразы-3 (PDE-3)/ингибитора фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), ингибитора фосфодиэстеразы-3 (PDE-3)/ингибитора фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), ингибитора фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), ингибитора фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), ингибитора фосфодиэстеразы-7 (PDE-7), антагониста рецептора простагландина D2 (PGD2), простагландинов, ингибитора протеазы серина 8 (PRSS8), ингибитора белкового синтеза, ингибитора протеиназы 3 (PRTN3), ингибитора P-селектина, психоэнергетиков, радиофармацевтических средств, лекарственные средства для лечения дыхательных путей, успокоительных, ингибитора аминоксидазы, чувствительной к семикарбамиду (SSAO), половых гормонов (включая стероиды), активатора сиртуина 1 (SIRTl), стероидов, возбуждающих средств и анорексигенных средств, миметика супероксиддисмутазы (SOD), симпатомиметических аминов, симпатомиметиков, антагониста рецептора тромбоксана A2 (TXA2), тиреоидных препаратов, агониста толл-подобного рецептора 9 (TLR9), транквилизаторов, антагониста потенциалзависимого катионного канала транзиентного рецептора субсемейства A/член 1 (TRPA1), ингибитора фактора некроза опухоли-α (TNFa), ингибитора члена 4 суперсемейства фактора некроза опухоли (TNFSF4), вакцин (включая вакцину против гриппа, кори, менингита, туберкулеза), вазоактивных средств, сосудорасширяющих средств, и ксантинов; или их фармацевтически приемлемой соли, производного, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте фармацевтически активное средство выбрано из ципрофлоксацина, колистина, дигидроэрготамина, флутиказона фуроата, флутиказона пропионата, формотерола, ипратропия, полимиксина B, рифампицина, сальбутамола, салметерола ксинафоата, будезонида ацетонида, кларитромицина, клинафлоксацина, клоксациллина, колистиметата, дигидроэрготамина тартрата, диритромицина, элькатонина, эритромициан, эритропоэтина (ЭПО), фактора IX, инсулина, флоксациллина, флуритромицина, инсулина, инсулиноподобного фактора роста (IGF), инсулина тропин, интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, левофлоксацина, ломефлоксацина, гепарина с низкой молекулярной массой (LMWH), метициллина, тобрамицина, ванкомицина, вазопрессина, беклометазона дипропионата, будезонида, кальцитонина, десмопрессина, эрготамина, фентанил цитрата, флурисолида, инсулина (включая замещенные инсулины и проинсулины), мометазона фуроата, сальбутамола сульфата, салметерола, ипратропия бромида, проинсулина, полусинтетических инсулинов, синтетических инсулинов, рентгеноконтрастных средств, альфа-1-антитрипсина, AZD1419, AZD1981, AZD3199, AZD5069, AZD5423, AZD8683, AZD9164, AZD9668, циклезонида, кромолина натрия, даротропия, энокизумаба, эпинастина гидрохлорида, эрдостеина, этамифиллина гидрохлорида, фенспирида гидрохлорида, флунизолида, гликопиролата, GSK1325756, GSK159802, GSK2190915, GSK2245840, GSK256066, GSK573719, GSK610677, GSK681323, GSK961081, гвайфенезина, GW870086, гидрокортизона сукцината натрия, индакатерола, лебрикизумаба, левоцетиризина дигидрохлорида, лосмапимода, MABA, мабутерола гидрохлорида, масилукаста, мецистеина гидрохлорида, метапротеренола сульфата, милветерола гидрохлорида, монтелукаста натрия, олодатерола, омализумаба, окситропия бромида, окситрифиллина, PF184, PF3526299, PF3635659, PF3893787, PF4191834, PF4764793, PF610355, пирбутерола ацетата, гидрата пранлукаста, прокатерола гидрохлорида, сератродаста, пирувата натрия, TD4208, TD5959, теофиллина, толифимиласта, тулобутерола гидрохлорида, вилантерола трифенатата, ксилометазолина гидрохлорида, зафирлукаса, зилеутона и аналогов, агонистов, антагонистов, ингибиторов; или их фармацевтически приемлемой соли, производного, сольвата, гидрата или полиморфа.

В дополнительном аспекте, фармацевтически активное средство выбрано из 13-цис-ретиноевой кислоты, 5-фторурацила, 9-нитрокамптотезина, AB1010, абатацепта, ацефиллина пиперазина, ацетилцистеина, аклидиния бромида, ACT129968, AEOL10150, AFX300, AGNCA805, AI128, AIR645, алатрофлоксацина, албендазола, албендазола сульфоксида, альбутерола сульфата, альфаксалона, альфентанила гидрохлорида, щелочной фосфатазы, альмитрина мезилата, альфа-1-антитрипсина, ингибитора альфа-1-протеиназы, альфапродина гидрохлорида, алпростадила, AM103, AM803, амброксола, AMG157, AMG761, амифлоксацина, амикацина, аминофостина, амитриптилина, амоксициллина, AMP4R1RA, ампициллина, амилин, андизитромицина, анилеридина, анипамила, антитела к CMV, противоэпилептических препаратов, папаверетума, антитромбина III, AP 1500, ARRY006, атенолола, ATL1102, ATL844, AVE0675, AZD1419, AZD1981, AZD3199, AZD5069, AZD5423, AZD8683, AZD9164, AZD9668, азеластина, азидотимидина, азитромицина, азлоциллина, AZN6553, азтреонама, бацитрацина, баклофена, бамбутерола, бамбутерола гидрохлорида, беклобрата, беклометазона дипропионата, беломицина, бенрализумаба, бензокаина, бензодиазепинов, β-каротина, β-эндорфина, β-интерферона, безафибрата, безитрамида, BI671800, бимосиамозы динатриевой, биновума, BIO 11006, биперидена, биспецифического антитела, бисфосфонатов, BMS639623, бромазепама, бромокриптина, буциндолола, будезонида, будезонида ацетонида, буфломедила, бупивакаина, бупренорфина гидрохлорида, бусульфана, буторфанола тартрата, кадралазина, кофеина, кальцитонина, камптотезина, канакинумаба, противораковых препаратов, кантаксантина, капреомицина, каптоприла, карбамазепина, карбенициллина, карбоцистеина, карбопроста, карфентанила цитрата, кармотерола, CAT354, цефаклора, цефадроксила, цефалексина, цефалотина, цефамандола, цефатризина, цефазедона, цефазолина, цефепима, цефеноксима, цефиксима, цефлуроксима, цефметазола, цефоницида, цефоперазона, цефоранида, цефотаксима, цефотетана, цефокситина, цефподоксима, цефпрозила, цефсулодина, цефтазидима, цефтбутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефуроксима, CEM315, цефацетрила, цефалексина, цефалоглицина, цефалоридина, цефалотина, цефапирина, цефрадрина, цередазы, церезима, CHF5480, хлорамбуцила, хромоглициновой кислоты, циклезонида, циклониката, циглитазона, циллина, цинтредикина бесудотокса, ципрофлоксацин, цирамадола, кларитромицина, кленбутерола, кленбутерола гидрохлорида, клинафлоксацина, клонидин, клопидогреля, клоксациллина, кобипростона, кодеина, колистиметата, колистина, кортексолона, кортикостерона, кортизола, кортизона, CP325366, CP4166, c-пептида, кромолина натрия, CS003, CWF0710, циклофосфамида, циклоспорина A и других циклоспоринов, цитарабина, дантролена, даптомицина, даротропия, даверцин, дезоксирибонуклеазы (Дназы), десмопрессина, дезокриптина, дезогестрела, дексаметазона, декстроморамида, дексторопропоксифена, дезоцина, диаморфина гидрохлорида, диазепама, диклофенака, дикслоксациллина, дидезоксиаденозина, дидезоксиинозина, дигитоксина, дигоксина, дигидрокодеина, дигидроэрготамина, дигидроэрготамина тартрата, дигидроэрготоксина, дилтиазема, DIMS0001, дипипанона гидрохлорида, диритромицина, памидроната динатрия, антагонистов дофамина, доксофиллина, доксорубицина, DRL2546, DW403, DX2300, эконазола, EL246, Элафина, ELB353, элкатонина, энадолина, эналаприла, эндотелиальных факторов роста, эндралазина, энкефалина, энокизумабаа, эноксацина, EP 101, EPI12323, эпинастина гидрохлорида, эпопростенола, эптазоцина гидробромида, эрдостеина, эрготамина, эритромицина, эритропоэтина (ЭПО), эстрадиола, эстрамустина, этамифиллина гидрохлорида, этогептазин цитрата, этилморфина гидрохлорида, этофибрата, этопозида, эторфина гидрохлорида, ETX9101, фактора IX, фактора IX/инсулина, фактора VIII, фелбамата, фенбендазола, фенофибрата, фенотерола, фенспирида гидрохлорида, фентанила цитрата, фексофенидина, FHTCT4, флекаинида, флероксацина, флоксациллина, флунаризина, флунизолида, флуразепама, флурбипрофена, флурисолида, флуритромицина, Флутиказона фуроата, флутиказона пропионата, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), формотерола, фосфомицина, фосмидомицина, фуросемида, галампициллина, галлопамила, интерферона гамма, гатифлоксацина, гентамицина, гепефрина, грелина, глиального фактора роста (GGF), гликлазида, глипизида, глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), глюкагоноподобного пептида тимозина альфа-1, гликопиролата, грамицидина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF), GRC3886, грепафлоксацина, гризеофульвина, колониестимулирующего фактора роста, гормона роста, рилизинг-гормона для гормона роста (GHRH), GSK1325756, GSK159802, GSK2190915, GSK2245840, GSK256066, GSK573719, GSK610677, GSK681323, GSK961081, гвайфенезина, GW870086, HAE1, гаптоглобулина, HC030031, гепарина, вакцины против гепатита B, гетациллина, HF1020, HI164OV, HL028, HMT, HS-A1, человеческого гормона роста (HGH), гидралазина, гидрохлоротиазида, гидрокодона, гидрокортизона, гидрокортизона сукцината натрия, гидроморфона гидрохлорида, гидроксицина, гиосцина, ибупрофена, ибупроксама, IC485, ингибитора IL-4 COSMIX, IMA026, IMD1041, имипенема, IMO2134, индакатерола, индинавира, индометацина, INDUS82010, инсулина, инсулина (в том числе замещенных инсулинов и проинсулинов), инсулиноподобного фактора роста (IGF), инсулина тропина, интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, интерлейкина-1, рецептора интерлейкина-1, антагониста рецептора интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-3, интерлейкина-4, интерлейкина-4R, интерлейкина-6, йодамида, ипратропия, ипратропия бромида, ирлоксацина, йозамицина, канамицина, фактор роста кератиноцитов (KGF), кетамина, кетобемидона, кетоконазола, кетопрофена, кетотифена, кетотифена фумарата, KM278, KPE06001, K-строфантина, L971, лабеталола, лактобактерии вакцина, LAS 100977, лебрикизумаба, лейкомицина, леупролида, рилизинг-гормона гормон лютеинизирующего гормона, левоцетиризина дигидрохлорида, левофлоксацина, левометадона гидрохлорида, левометадила ацетата, леворфанола тартрата, лидокаина, лидофлацина, лигнокаина, лизурида, лизурида гидромалеата, LMP 160, ломефлоксацина, лоракарбефа, лоразепама, лосмапимода, ловастатина, гепарина с низкой молекулярной массой (LMWH), рилизинг-гормона гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), MABA, мабутерола гидрохлорида, макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), масилукаста, MDT011, мецистеина гидрохлорида, MEDI557, мефенамовой кислоты, мелфалана, MEM1414, мемантина, мептазинола гидрохлорида, меропенема, месулергина, метапротеренола сульфата, метерголина, метадона гидрохлорида, метициллина, метотрексата, метотримепразина, метилдигоксина, метилпреднизолона, метипранолола, метисопренола, меткефамида, метолазона, метопролола, метопролола тартрата, метронидазола, мексилетина, мезлоциллина, миансерина, миконазола, миконазола нитрата, мидазолама, мидекамицина, мидепланина, милветерола гидрохлорида, миноксидила, миокамицина, мизонидазола, MK6105, MLN6095, ингибитор протеазы MMP, молсидомина, монтелукаста, монтелукаста натрия, морфина, моксалактама, моксифлоксицина, надолола, нафазатрома, нафциллина, нафиверина, налбуфина гидрохлорида, напроксена, природных инсулинов, NCX1020, недокромила, неомицина, фактора роста нервов (NGF), незапидила, нетилмицина, никардипина, никоморфина гидрохлорида, никорандила, нифедипина, нилупидина, нимодипина, нитразепама, нитрендипина, нитрокамптотезина, норфлоксацина, NPB3, OC000459, октреотида, офлоксацина, оланзапина, олеандомицина, олодатерола, омализумаба, опиума, OPLCCL11LPM, 0X2477, OX40, 0X914, оксациллина, оксазепама, окситропия бромида, окспренолола, окситрифиллина, оксикодона, оксиморфона гидрохлорида, окситетрациклина, окситропия бромида, тиазинамида хлорида, PA401, парацетамола, парамецина, паратиреоидного гормона (PTH), парогрелила гидрохлорида, пазуфлоксацина, пефлоксацина, пенициллина O, пенициллина G бетенамина, пенициллина G, пенициллина V, пентамидина, пентамидина изотионата, пентаморфона, пентазоцина, PEP03, петидина гидрохлорида, PF184, PF3526299, PF3635659, PF3893787, PF4191834, PF4764793, PF610355, феназоцина гидробромида, феноперидина гидрохлорида, фенотиазинов, фенилбутазона, соединений фосфодиэстеразы (PDE), пиценадола гидрохлорида, пикотамида, пиндолола, пиперациллина, пипосульфана, пирбутерола, пирбутерола ацетата, пиретанида, пирибедила, пиритрамида, пироксикама, пипрофена, PLA950, активатора плазминогена, POL6014, полимиксина B, гидрата пранлукаста, преднизолона, преднизона, прегненолона, прокарбацина, прокатерола, прокатерола гидрохлорида, прогестерона, проинсулина, пропафенона, пропанолола, пропентофиллина, пропирама фурмарата, пропофола, пропранолола, прулифлоксацина, PS291822, PT002, PT003, PT009, PT010, PUP 1, PXS4159, PXS74, QAX028, QAX576, R7103, ралоксифена, рамполанина, RBx1l082, REGN668, ремифентанила гидрохлорида, репротерола, антитела к респираторно-синцитиальному вирусу, RG7449, рифампицина, рифапентина, рокитамицина, рокситромицина, RPL554, RTA403, сальбутамола сульфата, сальбутамола, салметерола, салметерола ксинафоата, SAR21609, SAR389644, SB656933, SCH527123, полусинтетических инсулинов, сератродаста, симвастатина, ситафлоксацина, собрелола, пирувата натрия, кромогликата натрия, сомастатина, соматостатина, соматропина, спарфлоксацина, спирадолина мезилата, спиромицина, стиламина, STNM03, стрептомицина, суфентанила цитрата, сулфиналола гидрохлорида, сульфинпиразона, сулоктидила, сульпростона, супрофена, свинолида A, синтетических инсулинов, TA106, талинолола, TAPI, TARGALLERG 1200, TARGALLERG 1201, TARGALLERG 1202, таксола, таксотера, тазаноласта, TD4208, TD5959, тейкопланина, темафлоксацина, тербуталина, тестостерона, тестостерона пропионата, тестостерона ундекаоната, тетомиласта, тетракана HI, теофиллина, тромбопоэтина (TPO), тиарамида гидрохлорида, тикарциллина, тилидата гидрохлорида, тканевых факторов роста, тобрамицина, тофимиласта, толметина, тоназоцина мезилата, тосуфлоксацина, TPI1100, TPI2200, трамадола гидрохлорида, траниласта, трефентанила, триамцинолона ацетамида, триквилара, тролеандомицина, тромантадина гидрохлорида, тровафлоксацина, TT32, тулобутерола гидрохлорида, фактора некроза опухоли (TNF), UR5908, UR63325, урокиназы, VAK694, валиума, ванкомицина, вазопрессина, верапамила, видарабина, натриевой соли видарабина фосфата, вилантерол трифенатата, винбластина, винрубина, винкамина, винкристина, виндезина, винпоцетина, витамина A, витамина E сукцината, ингибиторов VLA-4, X072NAB, рентгеноконстрастных средств, ксилометазолина гидрохлорида, зафирлукаста и зилеутона, включая аналоги, агонисты, антагонисты, ингибиторы; или их фармацевтически приемлемой соли, производного, сольвата, гидрата или полиморфа.

Относительно пептидов и белков, терапевтический пептид или белок включает синтетические, нативные, гликозилированные, негликозилированные, пегилированные формы и их фармацевтически активные фрагменты и аналоги.

Описание вышеупомянутых классов фармацевтически активных средств и список отдельных терапевтических средств внутри каждого класса можно найти в Martindaleʹs The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (Pharmaceutics Press, London, 1996), специально включенной в виде ссылки. Альтернативно, описание и список подходящих фармацевтически активных средств можно найти в настольном справочнике врача (60th Ed., pub. 2005). Раскрытые фармацевтически активные средства являются или коммерчески доступными и/или их можно получать способами, известными в данной области. Исчерпывающий перечень лекарственных средств, для которых подходят способы по изобретению, был бы слишком длинным для этого описания; однако, ссылка на общие вышеперечисленные фармакопеи позволяет специалисту в данной области выбрать подходящие фармацевтически активные средства, которые можно использовать для получения раскрытых сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и фармацевтически активное средство. Кроме того, ожидается, что будут созданы или станут коммерчески доступными в будущем новые фармацевтически активные средства, включая новые химические соединения (НХС) и другие терапевтические средства, для которых подходят раскрытые способы.

Claims

1. Способ получения ингаляционных частиц, содержащих фармацевтически активное средство, включающий:

a) сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу в мельнице, которая содержит множество мелющих тел, в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц, содержащих твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу, где измельчение уменьшает размер частиц твердого фармацевтически активного средства до медианного размера частиц на основании значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и

b) измельчение ингаляционных частиц, полученных на этапе а) в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) между 1 мкм и 20 мкм.

2. Способ по п. 1, где измельчение на этапе а) уменьшает размер частиц фармацевтически активного средства до медианного размера частиц на основании значения объема в пределах между 50 нм и 1000 нм.

3. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют медианный размер частиц на основании значения объема, меньше чем или равный 10000 нм.

4. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный 15000 нм.

5. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный 2000 нм.

6. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный 10000 нм.

7. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный 1000 нм.

8. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы, когда подаются из ингалятора для сухого порошка, способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных частиц в пределах между 1 мкм и 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.

9. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.

10. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) фракции мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, меньше чем или равным 10%, когда подаются из ингалятора для сухого порошка.

11. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) общей восстановленной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.

12. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой (ED), большей чем или равной 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.

13. Способ по п. 1, где частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD), меньше чем или равным 10%, при определении, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных из ингалятора для сухого порошка.

14. Способ по п. 1, где фармацевтически активное средство после измельчения на этапе а) имеет медианный размер частиц от 50 нм до 500 нм.

15. Способ по п. 1, где композиция на этапе а) дополнительно содержит вспомогательное средство для измельчения.

16. Способ по п. 1, где размалываемая матрица является кристаллической.

17. Способ по п. 1, где фармацевтически активное средство является кристаллическим.

18. Способ по п. 1, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства после измельчения отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных 5,0%.

19. Способ по п. 1, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), меньше чем или равный 5,0%.

20. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению 1,1;

где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота; и,

где площадь поверхности рассчитана из сферического эквивалентного размера, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка.

21. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют среднеквадратичную шероховатость (Rrms), больше чем или равно высоте от 15 нм, и где среднеквадратичную шероховатость (Rrms) измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии или сканирующей интерферометрией белого света.

22. Способ по п. 1, где ингаляционные частицы имеют медианную силу адгезии (F[50]), менее чем или равную 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии.

23. Способ по п. 1, где масса ингаляционных частиц при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отклоняется от средней дозированной массы в процентах, менее чем или равных 10%.

24. Способ по п. 1, где относительное стандартное отклонение (RSD) от средней массы составляет менее чем или равное 10%, если число измеренных образцов больше чем или равно 100 образцам, доставленным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки.

25. Способ по п. 1, где мельница без мелющих тел выбрана из режущей мельницы, бегунковой мельницы, вальцовой мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы, стержневой мельницы, мельницы ударного типа, мельницы с механосинтезом, ударной мельницы, струйной мельницы и воздухоструйной мельницы.

26. Способ по п. 1, где размалываемая матрица содержит один или несколько материалов, выбранных из органической кислоты, органического основания, полиола, пептида, белка, жира, жирной кислоты, аминокислоты, углевода, фосфолипида, триглицерида, детергента, полимера или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

27. Способ по п. 26, где углевод выбран из маннита, сорбита, ксилита, мальтита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, лактозы, сахарозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстранов, инулина, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта) или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата или полиморфа.

28. Способ по п. 26, где аминокислота выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, цистеина, аланина, серина, лизина, N-ацетил-L-цистеина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.

29. Способ по п. 26, где размалываемая матрица содержит моногидрат лактозы и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, безводной лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина.

30. Способ по п. 1, где ингаляционная частица дополнительно содержит второе или дополнительное фармацевтически активное средство.

31. Способ по п. 30, где ингаляционные частицы имеют отношение фракций мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, меньше чем или равное 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи импактора (NGI) с впускным отверстием и пресепаратором.

32. Способ по п. 30, где ингаляционные частицы имеют коэффициент однородности среднего массового аэродинамического диаметра (MMAD), менее чем или равный 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи импактора (NGI) с впускным отверстием и пресепаратором, при этом оценивают распределение каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета среднего массового аэродинамического диаметра (MMAD) для ингаляционной частицы.