RU2844121C1 - Цианэтильные производные метилового эфира фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность - Google Patents
Цианэтильные производные метилового эфира фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активностьInfo
- Publication number
- RU2844121C1 RU2844121C1 RU2024129930A RU2024129930A RU2844121C1 RU 2844121 C1 RU2844121 C1 RU 2844121C1 RU 2024129930 A RU2024129930 A RU 2024129930A RU 2024129930 A RU2024129930 A RU 2024129930A RU 2844121 C1 RU2844121 C1 RU 2844121C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- derivatives
- tetramethylgonan
- methylhept
- cyanoethoxy
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к применению цианэтильных производных метилового эфира фузидовой кислоты (1)-(3): метил (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (1), метил (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-3-(2-цианоэтокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (2) и метил (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-11-(2-цианоэтокси)-3-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3) в качестве средств, проявляющих высокую противоопухолевую активность. Технический результат: разработано применение цианэтильных производных метилового эфира фузидовой кислоты (1)-(3) в качестве средств, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к клеточным линиям лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3). 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к цианэтильным производным метилового эфира фузидовой кислоты формулы 1 - 3, представляющими собой: метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (1), метил (2Z) -2- [(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)- 16- (ацетокси)- 3- (2-цианоэтокси)-11- гидрокси-4, 8, 10, 14- тетраметилгонан- 17-илиден]- 6-метилгепт- 5-еноат (2) и метил (2Z)- 2- [(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)- 16- (ацетокси)-11 -(2-цианоэтокси)- 3- гидрокси- 4, 8, 10, 14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт- 5-еноат (3) и проявляющими высокую противоопухолевую активность по отношению к клеточным линиям лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3).
Известны цианэтильные производные тетрациклических дитерпеновых кислот: малеопимаровой 4-6 и дигидрохинопимаровой 7-11 (схема 1). Изучение противоопухолевой активности in vitro в Национальном институте рака (NCI) по отношению к 60 клеточным линиям девяти различных типов злокачественных опухолей человека (легких, толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, простаты, молочной железы, меланомы и лейкемии) показало, что соединения 4, 8 ингибируют рост клеточной линии PC-3 рака предстательной железы, а производные 9, 10 проявляют широкий спектр антипролиферативного действия в отношении клеточных линий лейкемии, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, а также рака толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, предстательной железы и молочной железы. Кроме того, биологические испытания показали, что введение цианэтильных групп в положения С-1, С-4 и С-20 дитерпенового каркаса (соединения 9, 10) обуславливает появление антипролиферативного действия в отношении культуры опухолевых клеток Jurkat, K562, U937 и HeLa (СС50 = 0.045-0.154 мкМ) [Третьякова Е.В., Салимова Е.В., Парфенова Л.В. Биоорг. химия, 2018, 44(5), 554-559; Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V., Yunusbaeva M.M., Dzhemileva L.U., D’yakonov V.V., Dzhemilev U.M. Anticancer Agents Med. Chem., 2019, 19(9), 1172-1183].
Схема 1.
Известны цианэтильные производные пентациклических тритерпеноидов ряда лупана 12-15, урсана 16, 17 и олеанана 18-20 (схема 2). Цитотоксическое действие in vitro соединений 15, 17, 18, 19, 20 изучено в NCI на панели, состоящей из 60 клеточных линий девяти различных типов злокачественных опухолей человека. Результаты испытаний продемонстрировали, что производное 15 ингибировует рост большинства протестированных линий раковых клеток, проявляя самую высокую активность в отношении клеточной линии MDA-MB-468 рака молочной железы (GI50 варьируется от 2,02 мкМ до 50,0 мкМ), в то время как производные 17-20 неактивны в отношении исследованных клеточных линий. Противоопухолевая активность соединений 12-14 и 16 не изучалась [Giniyatyllina G.V., Smirnova I.E., Kazakova O.B., Yavorskaya N.P., Golubeva I.S., Zhukova O.S., Pugacheva R.B., Apryshko G.N., Poroikov V.V. Med. Chem. Res., 2015, 24, 3423-3436; Kazakova O.B., Giniyatullina G.V., Mustafin A.G., Babkov D.A., Sokolova E.V., Spasov A.A. Molecules, 2020, 25, 4833-4856].
Схема 2.
Известны цианэтильные производные фузидовой кислоты 1-3, 21-23 (схема 3). Противоопухолевая активность этих соединений не изучалась [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402].
Схема 3.
Таким образом, противоопухолевая активность бисцианэтильного- (1), 3-цианэтильного- (2) и 11-цианэтильного- (3) производных метилового эфира фузидовой кислоты в литературе не описаны. Задачей предлагаемого изобретения является изучение противоопухолевой активности in vitro метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (1), метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3-(2-цианоэтокси)-11-гидрокси-4, 8, 10, 14- тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (2) и метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-11-(2-цианоэтокси)-3-гидрокси-4, 8, 10, 14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (3) в отношении клеток 60 линий 9 различных опухолей человека и оценка результатов исследований в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятой в NCI.
Синтез заявленных соединений осуществляли по реакции цианэтилирования, описанной в работе [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402]. Метиловый эфир фузидовой кислоты 24 вовлекали во взаимодействие с избытком акрилонитрила при комнатной температуре в среде безводного диоксана в присутствии 40% КОН и триэтилбензиламмония хлористого (ТЭБАХ) в качестве катализатора межфазного переноса. В результате реакции получены цианэтильные производные 1-3 с преимущественным образование бисзамещенного аналога 1 (схема 4). Структуры полученных соединений установлены с помощью 1D и 2D спектроскопии ЯМР 1Н и 13С и масс-спектрометрии.
Схема 4.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Смесь 0.53 г (1 ммоль) метилового эфира фузидовой кислоты 24, 8 мл (122 ммоль) акрилонитрила, 0.3 мл 40% КОН, 0.1 г (0.44 ммоль) ТЭБАХ в 30 мл диоксана перемешивали 8 ч при комнатной температуре. Реакционную массу выливали в смесь 100 г ледяной H2O и 5 мл конц. HCl, осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили на воздухе, экстрагировали хлороформом (3×50 мл) при нагревании, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей - хлороформ-ацетонитрил (150:10).
Спектральные характеристики полученных соединений 1-3 совпадают с данными, представленными в работе [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402].
Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Сорбфил (ЗАО «Сорбполимер», Россия) (элюент : гексан-этилацетат, 4:1) с проявлением при обработке 10%-ным раствором серной кислоты и последующим прогревом при 100-120°С в течение 2-3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель (SiO2) (фракция 50-160 мкм, ЗАО «Сорбполимер», Россия).
Пример 2. Противоопухолевую активность in vitro соединений (1-3) исследовали в Национальном институте рака США (NCI). Исследование проводили на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека (легких, толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, простаты, головного мозга, лейкемии, меланомы) и оценивали в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятых в NCI. При тестировании активности соединения вносили в среду культивирования клеток в конечной концентрации 10-5 М на 48 ч. После этого оценивали рост обработанных клеток по сравнению с необработанными контрольными клетками. Методика тестирования противоопухолевой активности in vitro приведена на сайте https://dtp.cancer.gov/compsub/.
В табл. 1 представлены результаты, показывающие процент роста клеток, обработанных исследуемыми веществами 1-3, по сравнению с контрольными клетками. В соответствии с критерием, принятым в NCI, вещества считаются активными в случае, если они ингибируют рост клеток до 32% от контроля или вызывают их гибель.
Анализ результатов противоопухолевого скрининга показал, что цианэтильные производные метилового эфира фузидовой кислоты 1-3 обладают высокой противолейкозной активностью, ингибируя рост клеточной линии RPMI-8226 (множественная миелома) на 70-77%. Производное 2 также подавляет рост клеток HL-60 (промиелоцитарная лейкемия) и MOLT-4 (Т-лимфобластная лейкемия), а соединение 3 останавливает рост клеточной линии K-562 (хроническая миелогенная лейкемия) (жизнеспособность данных клеток не превышает 32%). Кроме того, исследуемые соединения проявляют антипролиферативную активность по отношению к клеточным линиям HOP-92 (немелкоклеточный рак легкого), HCT-116 (рак толстой кишки) и PC-3 (рак предстательной железы) ингибируя их рост от 68 до 84%.
Таким образом, соединения 1-3 демонстрируют высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении клеточных линий лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3), ингибируя их рост от 68 до 84%.
Таблица 1. Противоопухолевая активность соединений (1) - (3) в отношении клеток 60 линий опухолей человека*
| Линия клеток | (1) | (2) | (3) | Линия клеток | (1) | (2) | (3) |
| Leukemia (лейкемия) | Melanoma (меланома) | ||||||
| CCRF-CEM | 41.23 | 66.41 | 70.65 | LOX IMVI | 84.26 | 77.42 | 70.32 |
| HL-60 | 48.36 | 30.18 | 69.26 | MALME-3M | 98.53 | 83.02 | 82.40 |
| K-562 | 50.56 | 42.68 | 32.01 | M14 | 84.04 | 62.36 | 55.43 |
| MOLT-4 | 62.48 | 31.21 | 43.46 | MDA-MB-435 | 84.90 | 69.73 | 86.19 |
| RPMI-8226 | 25.94 | 22.42 | 29.16 | SK-MEL-2 | 86.37 | 80.42 | 43.37 |
| SR | 66.67 | 52.08 | 60.37 | SK-MEL-28 | 91.50 | 84.96 | 81.54 |
| Non-Small Cell Lung Cancer (немелкоклеточный рак легкого) | SK-MEL-5 | 56.61 | 55.90 | 47.82 | |||
| A-549/ATCC | 66.23 | 43.90 | 47.28 | UACC-257 | 70.97 | 57.38 | 84.98 |
| EKVX | 77.71 | 64.49 | 53.09 | UACC-62 | 54.58 | 67.98 | 55.57 |
| HOP-62 | 83.17 | 83.26 | 86.27 | Ovarian Cancer (рак яичника) | |||
| HOP-92 | 16.48 | 20.53 | 19.27 | IGROV1 | 96.12 | 89.78 | 85.85 |
| NCI-H226 | 75.80 | 66.40 | 67.41 | OVCAR-3 | 74.73 | 53.78 | 62.48 |
| NCI-H23 | 79.17 | 75.20 | 67.48 | OVCAR-4 | 65.76 | 58.35 | 71.15 |
| NCI-H322M | 91.72 | 90.09 | 90.92 | OVCAR-5 | 81.63 | 92.23 | 84.59 |
| NCI-H460 | 61.54 | 50.09 | 49.85 | OVCAR-8 | 78.36 | 57.80 | 77.77 |
| NCI-H522 | 67.40 | 61.07 | 53.01 | NCI/ADR-RES | 85.05 | 74.48 | 70.50 |
| Colon Cancer (рак толстой кишки) | SK-OV-3 | 80.70 | 94.56 | 81.54 | |||
| COLO 205 | 62.14 | 46.12 | 67.49 | Renal Cancer (рак почки) | |||
| HCC-2998 | 82.06 | 95.63 | 90.32 | 786-0 | 71.27 | 74.96 | 76.33 |
| HCT-116 | 31.62 | 30.03 | 29.85 | A498 | 95.41 | 84.83 | 85.69 |
| HCT-15 | 68.92 | 54.74 | 46.82 | ACHN | 64.69 | 61.48 | 59.59 |
| HT29 | 57.51 | 51.71 | 51.68 | RXF 393 | 93.89 | 72.22 | 58.37 |
| KM12 | 72.69 | 51.36 | 57.71 | SN12C | 73.53 | 81.10 | 67.17 |
| SW-620 | 78.24 | 68.28 | 65.65 | TK-10 | 77.09 | 74.38 | 80.41 |
| CNS Cancer (рак центральной нервной системы) | UO-31 | 61.09 | 46.20 | 47.72 | |||
| SF-268 | 73.81 | 62.72 | 70.23 | Breast Cancer (рак молочной железы) | |||
| SF-295 | 72.99 | 81.97 | 61.41 | MCF-7 | 62.60 | 52.63 | 41.23 |
| SF-539 | 77.13 | 81.16 | 86.87 | MDA-MB-231/ATCC | 73.97 | 78.42 | 74.43 |
| SNB-19 | 68.95 | 82.92 | 82.22 | HS 578T | 75.60 | 78.24 | 70.33 |
| SNB-75 | 70.28 | 73.31 | 76.89 | BT- 549 | 82.40 | 56.60 | 75.35 |
| U251 | 63.18 | 41.22 | 55.22 | T-47D | 39.52 | 49.55 | 57.07 |
| Prostate Cancer (рак предстательной железы) | MDA-MB-468 | 48.13 | 54.40 | 52.70 | |||
| PC-3 | 31.99 | 23.20 | 31.44 | *Приведена величина роста клеток (%) для концентрации соединений 100 мкМ. | |||
| DU-145 | 89.97 | 77.09 | 71.96 | ||||
Claims (2)
- Применение цианэтильных производных метилового эфира фузидовой кислоты (1)-(3): метил (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (1), метил (2Z)-2-[(3α, 4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-3-(2-цианоэтокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (2) и метил (2Z)-2-[(3α,4α 8α,11α,14β,16β)-16-(ацетокси)-11-(2-цианоэтокси)-3-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3) в качестве средств, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к клеточным линиям лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3).
-
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2844121C1 true RU2844121C1 (ru) | 2025-07-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014141A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmo S.P.A. | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents |
| RU2735665C1 (ru) * | 2019-10-09 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014141A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmo S.P.A. | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents |
| RU2735665C1 (ru) * | 2019-10-09 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Е.В.Салимова и др. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИАНОЭТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ, Журнал органической химии. Т. 54. Вып. 9, стр. 1395-1402, 2018. DOI: 10.7868/S0514749218090248. Е.В.Салимова и др. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ БИСЦИАНЭТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ, ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, том 59, 12, с. 1637-1643, 2023, DOI: 10.31857/S051474922312008X. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rashid et al. | Synthesis of benzimidazoles bearing oxadiazole nucleus as anticancer agents | |
| Noolvi et al. | 2, 6-Disubstituted imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazoles: Search for anticancer agents | |
| Zarranz et al. | Synthesis and anticancer activity evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3-trifluoromethyl-quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives | |
| Samundeeswari et al. | Design and synthesis of novel phenyl-1, 4-beta-carboline-hybrid molecules as potential anticancer agents | |
| El-Wakil et al. | Discovery of a novel DNA binding agent via design and synthesis of new thiazole hybrids and fused 1, 2, 4-triazines as potential antitumor agents: Computational, spectrometric and in silico studies | |
| Kapadiya et al. | Discovery of hybrid purine-quinoline molecules and their cytotoxic evaluation | |
| Acharya et al. | Synthesis of androstene oxime-nitrogen mustard bioconjugates as potent antineoplastic agents | |
| Lee et al. | Design, synthesis and antiproliferative evaluation of fluorenone analogs with DNA topoisomerase I inhibitory properties | |
| Kazakova et al. | Synthesis and cytotoxicity of triterpene seven-membered cyclic amines | |
| Insuasty et al. | Synthesis of new indeno [1, 2-e] pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepine-5, 11-diones as potential antitumor agents | |
| Srimanth et al. | Synthesis and evaluation of anticancer activity of some imidazothiazolyl, imidazobenzothiazolyl and dihydroimidazothiazolyl coumarins | |
| RU2844121C1 (ru) | Цианэтильные производные метилового эфира фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность | |
| Khusnutdinova et al. | Synthesis and cytotoxicity of indole derivatives of betulin, erythrodiol, and uvaol | |
| Bansal et al. | Synthesis and antileukemic activity of 16E-[4-(2-carboxy) ethoxybenzylidene]-androstene amides | |
| Keglevich et al. | Bisindole Alkaloids Condensed with a Cyclopropane Ring, Part 1. 14, 15-Cyclopropanovinblastine and-vincristine | |
| NZ547370A (en) | Vinca derivatives | |
| Luzina et al. | Anticancer activity of N-bis (trifluoromethyl) alkyl-N′-(polychlorophenyl) and N′-(1, 2, 4-triazolyl) ureas | |
| Renou et al. | Monoarylhydrazones of α-lapachone: synthesis, chemical properties and antineoplastic activity | |
| RU2841550C1 (ru) | α-Ациламинокарбоксамиды 1а,4а-дегидрохинопимаровой кислоты, способ получения и цитотоксические свойства | |
| Gao et al. | Syntheses of 1‐thio‐D‐xylose and D‐ribose esters of diorganoarsinous acids and their anticancer activity | |
| Tret’yakova et al. | Synthesis and Biological Activity of Nitrilic Derivatives of the Methyl Ester of Maleopimaric Acid | |
| JP2004509899A (ja) | トリアゾロ−エポチロン | |
| Penthala et al. | Microwave assisted synthesis and in vitro cytotoxicities of substituted (Z)-2-amino-5-(1-benzyl-1H-indol-3-yl) methylene-1-methyl-1H-imidazol-4 (5H)-ones against human tumor cell lines | |
| Bovin et al. | The effect of substituents on the reactivity of the double bond of D-glycals | |
| Tretyakova et al. | Synthesis of 7-formyl methyl abietate via Vilsmeier-Haack reaction and cytotoxic activity of abietane diterpene derivatives |