RU2844121C1

RU2844121C1 - Cyanethyl derivatives of methyl ether of fusidic acid exhibiting anticancer activity

Info

Publication number: RU2844121C1
Application number: RU2024129930A
Authority: RU
Inventors: Людмила Вячеславовна Парфенова; Елена Викторовна Салимова
Filing date: 2024-10-04
Publication date: 2025-07-28

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to use of cyanethyl derivatives of methyl ether of fusidic acid (1)-(3): methyl (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-3,11-bis(2-cyanoethoxy)-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate (1), methyl (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-3-(2-cyanoethoxy)-11-hydroxy-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate (2) and methyl (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-11-(2-cyanoethoxy)-3-hydroxy-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate (3) as agents exhibiting high anticancer activity.

EFFECT: developed is the use of cyanethyl derivatives of methyl ether of fusidic acid (1)-(3) as agents exhibiting high anti-tumour activity in vitro with respect to leukaemia cell lines (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), non-small cell lung cancer (HOP-92), colon cancer (HCT-116) and prostate cancer (PC-3).

1 cl, 1 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к цианэтильным производным метилового эфира фузидовой кислоты формулы 1 - 3, представляющими собой: метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (1), метил (2Z) -2- [(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)- 16- (ацетокси)- 3- (2-цианоэтокси)-11- гидрокси-4, 8, 10, 14- тетраметилгонан- 17-илиден]- 6-метилгепт- 5-еноат (2) и метил (2Z)- 2- [(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)- 16- (ацетокси)-11 -(2-цианоэтокси)- 3- гидрокси- 4, 8, 10, 14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт- 5-еноат (3) и проявляющими высокую противоопухолевую активность по отношению к клеточным линиям лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3).The invention relates to the field of medicinal chemistry, and specifically to cyanoethyl derivatives of methyl fusidic acid ester of formula 1-3 , which are: methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-3,11-bis(2-cyanoethoxy)-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 1 ), methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-3-(2-cyanoethoxy)-11-hydroxy-4, 8, 10, 14-tetramethylgonan-17-ylidene]- 6-methylhept-5-enoate ( 2 ) and methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-11-(2-cyanoethoxy)-3-hydroxy-4, 8, 10, 14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 3 ) and exhibiting high antitumor activity against leukemia cell lines (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), non-small cell lung cancer (HOP-92), colon cancer (HCT-116) and prostate cancer (PC-3).

Известны цианэтильные производные тетрациклических дитерпеновых кислот: малеопимаровой 4-6 и дигидрохинопимаровой 7-11 (схема 1). Изучение противоопухолевой активности in vitro в Национальном институте рака (NCI) по отношению к 60 клеточным линиям девяти различных типов злокачественных опухолей человека (легких, толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, простаты, молочной железы, меланомы и лейкемии) показало, что соединения 4, 8 ингибируют рост клеточной линии PC-3 рака предстательной железы, а производные 9, 10 проявляют широкий спектр антипролиферативного действия в отношении клеточных линий лейкемии, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, а также рака толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, предстательной железы и молочной железы. Кроме того, биологические испытания показали, что введение цианэтильных групп в положения С-1, С-4 и С-20 дитерпенового каркаса (соединения 9, 10) обуславливает появление антипролиферативного действия в отношении культуры опухолевых клеток Jurkat, K562, U937 и HeLa (СС₅₀ = 0.045-0.154 мкМ) [Третьякова Е.В., Салимова Е.В., Парфенова Л.В. Биоорг. химия, 2018, 44(5), 554-559; Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V., Yunusbaeva M.M., Dzhemileva L.U., D’yakonov V.V., Dzhemilev U.M. Anticancer Agents Med. Chem., 2019, 19(9), 1172-1183].Cyanoethyl derivatives of tetracyclic diterpene acids are known: maleopimaric 4-6 and dihydroquinopimaric 7-11 (Scheme 1). A study of antitumor activity in vitro at the National Cancer Institute (NCI) in relation to 60 cell lines of nine different types of human malignant tumors (lung, colon, central nervous system, ovaries, kidneys, prostate, breast, melanoma and leukemia) showed that compounds 4 , 8 inhibit the growth of the PC-3 prostate cancer cell line, and derivatives 9 , 10 exhibit a broad spectrum of antiproliferative action against cell lines of leukemia, melanoma, non-small cell lung cancer, as well as colon, central nervous system, ovary, kidney, prostate and breast cancer. In addition, biological tests have shown that the introduction of cyanoethyl groups at positions C-1, C-4, and C-20 of the diterpene framework (compounds 9 , 10 ) causes an antiproliferative effect on the culture of Jurkat, K562, U937, and HeLa tumor cells (CC ₅₀ = 0.045-0.154 μM) [Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V. Bioorg. Chem. , 2018 , 44(5), 554-559; Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V., Yunusbaeva M.M., Dzhemileva L.U., D'yakonov V.V., Dzhemilev U.M. Anticancer Agents Med. Chem ., 2019 , 19(9), 1172-1183].

Схема 1.Scheme 1.

Известны цианэтильные производные пентациклических тритерпеноидов ряда лупана 12-15, урсана 16, 17 и олеанана 18-20 (схема 2). Цитотоксическое действие in vitro соединений 15, 17, 18, 19, 20 изучено в NCI на панели, состоящей из 60 клеточных линий девяти различных типов злокачественных опухолей человека. Результаты испытаний продемонстрировали, что производное 15 ингибировует рост большинства протестированных линий раковых клеток, проявляя самую высокую активность в отношении клеточной линии MDA-MB-468 рака молочной железы (GI₅₀ варьируется от 2,02 мкМ до 50,0 мкМ), в то время как производные 17-20 неактивны в отношении исследованных клеточных линий. Противоопухолевая активность соединений 12-14 и 16 не изучалась [Giniyatyllina G.V., Smirnova I.E., Kazakova O.B., Yavorskaya N.P., Golubeva I.S., Zhukova O.S., Pugacheva R.B., Apryshko G.N., Poroikov V.V. Med. Chem. Res., 2015, 24, 3423-3436; Kazakova O.B., Giniyatullina G.V., Mustaﬁn A.G., Babkov D.A., Sokolova E.V., Spasov A.A. Molecules, 2020, 25, 4833-4856]. Cyanoethyl derivatives of pentacyclic triterpenoids of the lupane series 12-15 , ursane 16 , 17 and oleanane 18-20 are known (Scheme 2). The in vitro cytotoxic effect of compounds 15 , 17 , 18 , 19 , 20 was studied at the NCI on a panel of 60 cell lines of nine different types of human malignant tumors. The test results demonstrated that derivative 15 inhibits the growth of most of the tested cancer cell lines, exhibiting the highest activity against the MDA-MB-468 breast cancer cell line (GI ₅₀ varies from 2.02 μM to 50.0 μM), while derivatives 17-20 are inactive against the studied cell lines. The antitumor activity of compounds 12 - 14 and 16 has not been studied [Giniyatyllina GV, Smirnova IE, Kazakova OB, Yavorskaya NP, Golubeva IS, Zhukova OS, Pugacheva RB, Apryshko GN, Poroikov VV Med. Chem. Res ., 2015 , 24, 3423-3436; Kazakova OB, Giniyatullina GV, Mustafin AG, Babkov DA, Sokolova EV, Spasov AA Molecules , 2020 , 25, 4833-4856].

Схема 2.Scheme 2.

Известны цианэтильные производные фузидовой кислоты 1-3, 21-23 (схема 3). Противоопухолевая активность этих соединений не изучалась [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402].Cyanoethyl derivatives of fusidic acid 1-3 , 21-23 are known (Scheme 3) . The antitumor activity of these compounds has not been studied [Salimova E.V., Mamaev A.G., Tretyakova E.V., Kukovinets O.S., Mavzyutov A.R., Shvets K.Yu., Parfenova L.V. ZhOrKh , 2018 , 54(9), 1395-1402].

Схема 3.Scheme 3.

Таким образом, противоопухолевая активность бисцианэтильного- (1), 3-цианэтильного- (2) и 11-цианэтильного- (3) производных метилового эфира фузидовой кислоты в литературе не описаны. Задачей предлагаемого изобретения является изучение противоопухолевой активности in vitro метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3,11-бис(2-цианоэтокси)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (1), метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-3-(2-цианоэтокси)-11-гидрокси-4, 8, 10, 14- тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (2) и метил (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетокси)-11-(2-цианоэтокси)-3-гидрокси-4, 8, 10, 14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (3) в отношении клеток 60 линий 9 различных опухолей человека и оценка результатов исследований в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятой в NCI.Thus, the antitumor activity of biscyanoethyl ( 1 ), 3-cyanoethyl ( 2 ) and 11-cyanoethyl ( 3 ) derivatives of fusidic acid methyl ester has not been described in the literature. The objective of the present invention is to study the in vitro antitumor activity of methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-3,11-bis(2-cyanoethoxy)-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 1 ), methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-3-(2-cyanoethoxy)-11-hydroxy-4, 8, 10, 14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 2 ) and methyl (2Z)-2-[(3α, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(acetoxy)-11-(2-cyanoethoxy)-3-hydroxy-4, 8, 10, 14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 3 ) against 60 cell lines from 9 different human tumors and evaluation of the study results according to the NCI antitumor substance screening system.

Синтез заявленных соединений осуществляли по реакции цианэтилирования, описанной в работе [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402]. Метиловый эфир фузидовой кислоты 24 вовлекали во взаимодействие с избытком акрилонитрила при комнатной температуре в среде безводного диоксана в присутствии 40% КОН и триэтилбензиламмония хлористого (ТЭБАХ) в качестве катализатора межфазного переноса. В результате реакции получены цианэтильные производные 1-3 с преимущественным образование бисзамещенного аналога 1 (схема 4). Структуры полученных соединений установлены с помощью 1D и 2D спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С и масс-спектрометрии.The claimed compounds were synthesized by the cyanoethylation reaction described in [Salimova E.V., Mamaev A.G., Tretyakova E.V., Kukovinets O.S., Mavzyutov A.R., Shvets K.Yu., Parfenova L.V. Zh. Zh. , 2018 , 54(9), 1395-1402]. Fusidic acid methyl ester 24 was reacted with excess acrylonitrile at room temperature in anhydrous dioxane in the presence of 40% KOH and triethylbenzylammonium chloride (TEBAC) as a phase transfer catalyst. As a result of the reaction, cyanoethyl derivatives 1–3 were obtained , with the predominant formation of the bisubstituted analog 1 (Scheme 4). The structures of the obtained compounds were established using 1D and 2D ^1H and ^13C NMR spectroscopy and mass spectrometry.

Схема 4.Scheme 4.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.The essence of the invention is explained by the following examples.

Пример 1. Смесь 0.53 г (1 ммоль) метилового эфира фузидовой кислоты 24, 8 мл (122 ммоль) акрилонитрила, 0.3 мл 40% КОН, 0.1 г (0.44 ммоль) ТЭБАХ в 30 мл диоксана перемешивали 8 ч при комнатной температуре. Реакционную массу выливали в смесь 100 г ледяной H₂O и 5 мл конц. HCl, осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили на воздухе, экстрагировали хлороформом (3×50 мл) при нагревании, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей - хлороформ-ацетонитрил (150:10). Example 1. A mixture of 0.53 g (1 mmol) of fusidic acid methyl ester 24 , 8 ml (122 mmol) of acrylonitrile, 0.3 ml of 40% KOH, 0.1 g (0.44 mmol) of TEBAC in 30 ml of dioxane was stirred for 8 h at room temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of 100 g of ice-cold H ₂ O and 5 ml of conc. HCl, the precipitate was filtered off, washed with water until neutral reaction, dried in air, extracted with chloroform (3×50 ml) with heating, the solvent was evaporated, the residue was chromatographed on a silica gel column using a solvent mixture of chloroform-acetonitrile (150:10) as an eluent.

Спектральные характеристики полученных соединений 1-3 совпадают с данными, представленными в работе [Салимова Е.В., Мамаев А.Г., Третьякова Е.В., Куковинец О.С., Мавзютов А.Р., Швец К.Ю., Парфенова Л.В. ЖОрХ, 2018, 54(9), 1395-1402].The spectral characteristics of the obtained compounds 1 - 3 coincide with the data presented in the work [Salimova E.V., Mamaev A.G., Tretyakova E.V., Kukovinets O.S., Mavzyutov A.R., Shvets K.Yu., Parfenova L.V. Zh. Orkh. , 2018 , 54(9), 1395-1402].

Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Сорбфил (ЗАО «Сорбполимер», Россия) (элюент : гексан-этилацетат, 4:1) с проявлением при обработке 10%-ным раствором серной кислоты и последующим прогревом при 100-120°С в течение 2-3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель (SiO₂) (фракция 50-160 мкм, ЗАО «Сорбполимер», Россия).The reaction progress was monitored by TLC on Sorbfil plates (ZAO Sorbpolymer, Russia) (eluent: hexane-ethyl acetate, 4:1) with development during treatment with 10% sulfuric acid solution and subsequent heating at 100-120°C for 2-3 min. Silica gel (SiO ₂ ) (fraction 50-160 μm, ZAO Sorbpolymer, Russia) was used for column chromatography.

Пример 2. Противоопухолевую активность in vitro соединений (1-3) исследовали в Национальном институте рака США (NCI). Исследование проводили на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека (легких, толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, простаты, головного мозга, лейкемии, меланомы) и оценивали в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятых в NCI. При тестировании активности соединения вносили в среду культивирования клеток в конечной концентрации 10^-5 М на 48 ч. После этого оценивали рост обработанных клеток по сравнению с необработанными контрольными клетками. Методика тестирования противоопухолевой активности in vitro приведена на сайте https://dtp.cancer.gov/compsub/. Example 2. The in vitro antitumor activity of compounds ( 1-3 ) was studied at the US National Cancer Institute (NCI). The study was conducted on cells of 60 lines of 9 different human tumors (lung, colon, central nervous system, ovary, kidney, prostate, brain, leukemia, melanoma) and was evaluated in accordance with the NCI antitumor substance screening system. When testing the activity, the compounds were added to the cell culture medium at a final concentration of 10 ^-5 M for 48 h. After this, the growth of the treated cells was assessed compared to untreated control cells. The methodology for testing in vitro antitumor activity is available at https://dtp.cancer.gov/compsub/ .

В табл. 1 представлены результаты, показывающие процент роста клеток, обработанных исследуемыми веществами 1-3, по сравнению с контрольными клетками. В соответствии с критерием, принятым в NCI, вещества считаются активными в случае, если они ингибируют рост клеток до 32% от контроля или вызывают их гибель.Table 1 presents the results showing the percentage of growth of cells treated with test substances 1 - 3 compared to control cells. According to the criterion adopted by the NCI, substances are considered active if they inhibit cell growth to 32% of the control or cause their death.

Анализ результатов противоопухолевого скрининга показал, что цианэтильные производные метилового эфира фузидовой кислоты 1-3 обладают высокой противолейкозной активностью, ингибируя рост клеточной линии RPMI-8226 (множественная миелома) на 70-77%. Производное 2 также подавляет рост клеток HL-60 (промиелоцитарная лейкемия) и MOLT-4 (Т-лимфобластная лейкемия), а соединение 3 останавливает рост клеточной линии K-562 (хроническая миелогенная лейкемия) (жизнеспособность данных клеток не превышает 32%). Кроме того, исследуемые соединения проявляют антипролиферативную активность по отношению к клеточным линиям HOP-92 (немелкоклеточный рак легкого), HCT-116 (рак толстой кишки) и PC-3 (рак предстательной железы) ингибируя их рост от 68 до 84%.Analysis of the antitumor screening results showed that cyanoethyl derivatives of fusidic acid methyl ester 1 - 3 have high antileukemic activity, inhibiting the growth of the RPMI-8226 cell line (multiple myeloma) by 70-77%. Derivative 2 also suppresses the growth of HL-60 (promyelocytic leukemia) and MOLT-4 (T-lymphoblastic leukemia) cells, and compound 3 stops the growth of the K-562 cell line (chronic myelogenous leukemia) (the viability of these cells does not exceed 32%). In addition, the studied compounds exhibit antiproliferative activity against the HOP-92 (non-small cell lung cancer), HCT-116 (colon cancer) and PC-3 (prostate cancer) cell lines, inhibiting their growth by 68 to 84%.

Таким образом, соединения 1-3 демонстрируют высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении клеточных линий лейкемии (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), немелкоклеточного рака легкого (HOP-92), рака толстой кишки (HCT-116) и рака предстательной железы (PC-3), ингибируя их рост от 68 до 84%.Thus, compounds 1-3 demonstrate high antitumor activity in vitro against leukemia cell lines (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), non-small cell lung cancer (HOP-92), colon cancer (HCT-116) and prostate cancer (PC-3), inhibiting their growth from 68 to 84%.

Таблица 1. Противоопухолевая активность соединений (1) - (3) в отношении клеток 60 линий опухолей человека* Table 1. Antitumor activity of compounds ( 1 ) - ( 3 ) against 60 human tumor cell lines*

Линия клетокCell line (1)(1) (2)(2) (3)(3) Линия клетокCell line (1)(1) (2)(2) (3)(3) Leukemia (лейкемия)Leukemia Melanoma (меланома)Melanoma (melanoma) CCRF-CEMCCRF-CEM 41.2341.23 66.4166.41 70.6570.65 LOX IMVILOX IMVI 84.2684.26 77.4277.42 70.3270.32 HL-60HL-60 48.3648.36 30.1830.18 69.2669.26 MALME-3MMALME-3M 98.5398.53 83.0283.02 82.4082.40 K-562K-562 50.5650.56 42.6842.68 32.0132.01 M14M14 84.0484.04 62.3662.36 55.4355.43 MOLT-4MOLT-4 62.4862.48 31.2131.21 43.4643.46 MDA-MB-435MDA-MB-435 84.9084.90 69.7369.73 86.1986.19 RPMI-8226RPMI-8226 25.9425.94 22.4222.42 29.1629.16 SK-MEL-2SK-MEL-2 86.3786.37 80.4280.42 43.3743.37 SRSR 66.6766.67 52.0852.08 60.3760.37 SK-MEL-28SK-MEL-28 91.5091.50 84.9684.96 81.5481.54 Non-Small Cell Lung Cancer (немелкоклеточный рак легкого)Non-Small Cell Lung Cancer SK-MEL-5SK-MEL-5 56.6156.61 55.9055.90 47.8247.82 A-549/ATCCA-549/ATCC 66.2366.23 43.9043.90 47.2847.28 UACC-257UACC-257 70.9770.97 57.3857.38 84.9884.98 EKVXEKVX 77.7177.71 64.4964.49 53.0953.09 UACC-62UACC-62 54.5854.58 67.9867.98 55.5755.57 HOP-62HOP-62 83.1783.17 83.2683.26 86.2786.27 Ovarian Cancer (рак яичника)Ovarian Cancer HOP-92HOP-92 16.4816.48 20.5320.53 19.2719.27 IGROV1IGROV1 96.1296.12 89.7889.78 85.8585.85 NCI-H226NCI-H226 75.8075.80 66.4066.40 67.4167.41 OVCAR-3OVCAR-3 74.7374.73 53.7853.78 62.4862.48 NCI-H23NCI-H23 79.1779.17 75.2075.20 67.4867.48 OVCAR-4OVCAR-4 65.7665.76 58.3558.35 71.1571.15 NCI-H322MNCI-H322M 91.7291.72 90.0990.09 90.9290.92 OVCAR-5OVCAR-5 81.6381.63 92.2392.23 84.5984.59 NCI-H460NCI-H460 61.5461.54 50.0950.09 49.8549.85 OVCAR-8OVCAR-8 78.3678.36 57.8057.80 77.7777.77 NCI-H522NCI-H522 67.4067.40 61.0761.07 53.0153.01 NCI/ADR-RESNCI/ADR-RES 85.0585.05 74.4874.48 70.5070.50 Colon Cancer (рак толстой кишки)Colon Cancer SK-OV-3SK-OV-3 80.7080.70 94.5694.56 81.5481.54 COLO 205COLO 205 62.1462.14 46.1246.12 67.4967.49 Renal Cancer (рак почки)Renal Cancer HCC-2998HCC-2998 82.0682.06 95.6395.63 90.3290.32 786-0786-0 71.2771.27 74.9674.96 76.3376.33 HCT-116HCT-116 31.6231.62 30.0330.03 29.8529.85 A498A498 95.4195.41 84.8384.83 85.6985.69 HCT-15HCT-15 68.9268.92 54.7454.74 46.8246.82 ACHNACHN 64.6964.69 61.4861.48 59.5959.59 HT29HT29 57.5157.51 51.7151.71 51.6851.68 RXF 393RXF 393 93.8993.89 72.2272.22 58.3758.37 KM12KM12 72.6972.69 51.3651.36 57.7157.71 SN12CSN12C 73.5373.53 81.1081.10 67.1767.17 SW-620SW-620 78.2478.24 68.2868.28 65.6565.65 TK-10TK-10 77.0977.09 74.3874.38 80.4180.41 CNS Cancer (рак центральной нервной системы)CNS Cancer (central nervous system cancer) UO-31UO-31 61.0961.09 46.2046.20 47.7247.72 SF-268SF-268 73.8173.81 62.7262.72 70.2370.23 Breast Cancer (рак молочной железы)Breast Cancer SF-295SF-295 72.9972.99 81.9781.97 61.4161.41 MCF-7MCF-7 62.6062.60 52.6352.63 41.2341.23 SF-539SF-539 77.1377.13 81.1681.16 86.8786.87 MDA-MB-231/ATCCMDA-MB-231/ATCC 73.9773.97 78.4278.42 74.4374.43 SNB-19SNB-19 68.9568.95 82.9282.92 82.2282.22 HS 578THS 578T 75.6075.60 78.2478.24 70.3370.33 SNB-75SNB-75 70.2870.28 73.3173.31 76.8976.89 BT- 549BT-549 82.4082.40 56.6056.60 75.3575.35 U251U251 63.1863.18 41.2241.22 55.2255.22 T-47DT-47D 39.5239.52 49.5549.55 57.0757.07 Prostate Cancer (рак предстательной железы)Prostate Cancer MDA-MB-468MDA-MB-468 48.1348.13 54.4054.40 52.7052.70 PC-3PC-3 31.9931.99 23.2023.20 31.4431.44 *Приведена величина роста клеток (%) для концентрации соединений 100 мкМ.*The cell growth value (%) is given for a compound concentration of 100 μM. DU-145DU-145 89.9789.97 77.0977.09 71.9671.96

Claims

Use of cyanoethyl derivatives of methyl fusidate ( 1 )-( 3 ): methyl (2Z)-2-[(3α,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-3,11-bis(2-cyanoethoxy)-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 1 ), methyl (2Z)-2-[(3α, 4α,8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-3-(2-cyanoethoxy)-11-hydroxy-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 2 ) and methyl (2Z)-2-[(3α,4α 8α,11α,14β,16β)-16-(acetoxy)-11-(2-cyanoethoxy)-3-hydroxy-4,8,10,14-tetramethylgonan-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate ( 3 ) as agents exhibiting high antitumor activity in vitro against leukemia cell lines (RPMI-8226, HL-60, K-562, MOLT-4), non-small cell lung cancer (HOP-92), colon cancer (HCT-116) and prostate cancer (PC-3).