RU2738848C1 - Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида - Google Patents
Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738848C1 RU2738848C1 RU2019134150A RU2019134150A RU2738848C1 RU 2738848 C1 RU2738848 C1 RU 2738848C1 RU 2019134150 A RU2019134150 A RU 2019134150A RU 2019134150 A RU2019134150 A RU 2019134150A RU 2738848 C1 RU2738848 C1 RU 2738848C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridazin
- piperidin
- hbv
- pyridazine
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 19
- 229940127009 HBV antigen inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims abstract description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 8
- TZHRYZLQQINEIK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-n-[3-(6-piperidin-1-ylpyridazin-3-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCCC2)=C1 TZHRYZLQQINEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GRSNATZDMZLNPG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-piperidin-1-ylpyridazin-3-yl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCCC2)=C1 GRSNATZDMZLNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PPXRSKSOBMCHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-pyrrolidin-1-ylpyridazin-3-yl)phenyl]-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCC2)=C1 PPXRSKSOBMCHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 4-methylpiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 49
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- RJCHIFMFNZMPHI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-n-[3-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1 RJCHIFMFNZMPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMCWPWYAOSWNPB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n-[4-(6-piperidin-1-ylpyridazin-3-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=NC(=CC=2)N2CCCCC2)=C1 BMCWPWYAOSWNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UPOFFZVCEJWCGP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-n-[4-(6-piperidin-1-ylpyridazin-3-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCCC2)C=C1 UPOFFZVCEJWCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLQSSDQEBXOPNB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-piperidin-1-ylpyridazin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCCC2)=C1 HLQSSDQEBXOPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCZPIRFDMBEGAZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-piperidin-1-ylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCCCC1 LCZPIRFDMBEGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical class 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-iodo-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(I)(C(F)(F)F)C(F)(F)F WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQMULEGXJUEESU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1 JQMULEGXJUEESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHXZHRLMWSWDQF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-pyrrolidin-1-ylpyridazin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N=NC(=CC=2)N2CCCC2)=C1 NHXZHRLMWSWDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAVLTOHWKKYUBS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridazine Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 QAVLTOHWKKYUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYOJAXJOBBCOEF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-pyrrolidin-1-ylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCCC1 NYOJAXJOBBCOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDXCFLKGKSWHMI-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridazin-3-yl)morpholine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCOCC1 QDXCFLKGKSWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 3
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- IPQJQRZBUPHTPW-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC1=CC=CN=N1 Chemical class O=S(=O)NC1=CC=CN=N1 IPQJQRZBUPHTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037652 Kynurenine 3-monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010033242 Kynurenine 3-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIIHVKQVNCDDGO-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridazin-3-amine Chemical class C1CCCN1C(N=N1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QIIHVKQVNCDDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031689 negative regulation of reverse transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-GNGHXOLXSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound O([P@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-GNGHXOLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению соединений, представляющих собой N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид и др., указанных в формуле изобретения, для ингибирования инфекции вируса гепатита В (ВГВ). 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 25 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к ингибиторам вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ.
Гепатит В - это инфекционное воспалительное заболевание печени, возникающее вследствие внедрения в клетки печени ВГВ. ВГВ, относится к семейству гепаднавирусов (ДНК-содержащие вирусы). ВГВ обладает устойчивостью к физическим и химическим влияниям, например. ВГВ выживает при хранении в замороженном состоянии около 20 лет, а при комнатной температуре - около 3 месяцев. Он уничтожается при кипячении в течение 30 минут, а при автоклавировании - через 5 минут [http://medbe.ru].
Гепатит В представляет серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать как острые, так и хронические заболевания, впоследствии приводящие к высокому риску смерти от цирроза и рака печени. Острый гепатит В характеризуется неблагоприятным клиническим течением - в условиях стандартной терапии 1% случаев заканчивается летально, в 10% случаев заболевание переходит в хронический гепатит. Развившийся хронический гепатит приводит, в свою очередь, к циррозу и первичному раку печени.
Россия относится к странам со средней степенью распространенности ВГВ. В 2016 году смертность от вирусных гепатитов составила около 1,4 млн человек [http://www.vector.nsc.ru/virusnyie-gepatity/], причем 98% смертей были обусловлены развитием конечных стадий хронических гепатитов В (ХГВ) и С (ХГС). Поэтому лечение острого и хронического гепатита В является одной из основных проблем здравоохранения.
Основные усилия в последнее время были направлены на профилактику гепатита В путем внедрения повсеместной вакцинации. С 1982 года доступна вакцина против гепатита В. Эта вакцина эффективна в предотвращении инфекции и ее хронических последствий на 95%. Однако предотвращение инфекции не решает вопрос необходимости лечения как минимум 3 млн. больных хроническим гепатитом В в России и еще порядка 240-350 млн. в мире. Таким образом, хронический гепатит В продолжает оставаться глобальной проблемой.
В настоящее время для лечения ХГВ применяются иммуномодуляторы (препараты интерферона - интерферон альфа-2а, пэгилированный интерферон альфа-2а) или нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (АН). Оба метода имеют свои преимущества и недостатки. К преимуществам терапии интерфероном можно отнести отсутствие генотипической резистентности вируса, а к недостаткам широкий спектр противопоказаний (например, декомпенсированный цирроз печени), широкий спектр побочных эффектов, включая слабость, гриппоподобные симптомы, депрессию, подавление функций костного мозга, обострение аутоиммунных заболеваний, а также неудобство использования (часто препарат вводится подкожно) [https://ru.wikipedia.org/]. Однако у большинства людей терапия не излечивает инфекцию ВГВ, а только подавляет репликацию вируса. При прекращении терапии возможен быстрый рецидив заболевания, поэтому лечение ВГВ должно продолжаться в течение всей жизни [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/].
Терапия аналогами нуклеотидов или нуклеозидов демонстрирует выраженное противовирусное действие, имеет удобный режим дозирования (перорально), сравнительно редкие побочные реакции. В настоящее время одобрено 5 препаратов - аналогов нуклеотидов или нуклеозидов для лечения ХГВ: ламивудин (аналог цитидина), энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина), телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина), тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) [Murakami Е. et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide (GS-7340) for hepatitis В virus therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 3563-3569], адефовир (нуклеозидный аналог аденина) [http://infectious.ru/docs/rekomendacii_gepatit_b.pdf]. Механизм действия указанных препаратов связан с ингибированием обратной транскрипции РНК вируса гепатита В в одноцепочечную ДНК. В целом, аналоги нуклеотидов или нуклеозидов хорошо переносятся пациентами, не вызывая значительных побочных эффектов. Однако, в некоторых случаях наблюдается лактатный ацидоз и нефротоксичность. Нуклеозиды ламивудин, телбивудин и нуклеотид адефовир морально устарели и не рекомендуются ввиду низкого порога резистентности и возможности формирования перекрестной резистентности вируса к энтекавиру и препаратам тенофовира соответственно. Прием энтекавира противопоказан при беременности; а тенофовир обладает нефротоксичностью [http://kna-s31.edu.27.ru/files/documents/898_gepatit_v.docx].
Основной проблемой терапии ХГВ с помощью АН является возникающая устойчивость ВГВ к препаратам. В гене обратной транскриптазы вируса происходят мутации, которые предотвращают связывание препаратов с ферментом в активном сайте. При отмене терапии наблюдается быстрый рецидив заболевания.
Ни один из известных препаратов не способен полностью очистить организм пациента от ВГВ. Они могут только остановить размножение вируса, тем самым минимизируя повреждение печени. Поэтому актуальной задачей в терапии ХГВ является разработка новых перспективных препаратов, способных воздействовать на жизненный цикл вируса в организме, которые могут быть использованы в комбинации с иммуномодулирующими агентами, что, в конечном итоге, должно привести к полной элиминации вируса из организма, недостижимой в настоящий момент.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным с линейной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов C1-С6, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Алкокси группа» означает группу -O-R, например, -О-СН3.
«Карбоксил» означает группу -СО2Н или -CO2R.
«Карбамоил» означает группу-CONR.
«N-карбоксамид» означает группу -NCOR.
«N-сульфонамид» означает группу -NSO2R.
Термин «необязательно замещенный» означает, что упомянутая группа может быть замещена в одном или более положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактериального и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую в себя соединение формулы 1а или 1б, и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях. К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)-аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты» означает применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или фармацевтические носители.
«Фармацевтические носители» означает носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения являются новые ингибиторы вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ, представляющие собой производные N-{3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил}арилсульфонамида общей формулы 1а, а также производные N-{4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил}арилсульфонамида общей формулы 1б,
где R1, R2 представляют собой алкил, арил, необязательно одинаковые, а также R1-N-R2 могут представлять собой циклические заместители, содержащие атомы азота, кислорода или серы, например, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, возможно содержащие алкильные, арильные заместители или сложноэфирную или амидную группы,
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителями, в качестве которых может быть алкил, галоген, гидроксил, алкокси, оксикарбонил, дизамещенный амин, N-карбоксамид, N-сульфамид, карбоксил или карбамоил; или тиофен, необязательно замещенный заместителями, в качестве которых может быть алкил, галоген, карбоксил или карбамоил.
Согласно данному изобретению более предпочтительными ингибиторами ВГВ общей формулы 1а или 1б являются N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3, N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10, выбранные из ряда соединений 1.1-1.10 и их гидратов и/или сольватов:
Патентуемые ингибиторы ВГВ представляют собой соединения, не являющиеся новыми, поскольку их структурные формулы известны из коммерчески доступных баз данных. Производные N-(пиридазин-3-ил)сульфонамида запатентованы как ингибиторы Кинуренин 3-монооксигеназы и полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, множественный склероз, эпилепсия или шизофрения [JP 2018016572 A, Dainippon Sumitomo Pharma Со, (JP), 02.01.2018]. Также производные N-(пиридазин-3-ил)сульфонамида подпадают под общую формулу соединений, запатентованых в качестве соединений, которые активируют протеасомную деградацию белков. Такие соединения могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с развернутыми, неправильно свернутыми или агрегированными белками, такими как серповидноклеточная анемия, талассемия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, муковисцидоз, болезнь Хантингтона и болезнь Крейцфельда-Якоба [WO 2012075393 A1, Harvard College, (US), 07.06.2012], а также связанных с взаимодействием с рецептором гистамина Н3. Эти соединения могут найти применение при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта и эндокринологической системы. [WO 2007003604 A1, Novo Nordisk A/S, (DK), 11.01.2007]. Также известна публикация международной заявки [WO 2006045716 A1, NeuroSearch A/S, (DK), 04.05.2006], которая относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как было установлено, являются холинергическими лигандами на никотиновых ацетилхолиновых рецепторах и модуляторами моноаминовых рецепторов. Эти соединения могут быть полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладких мышц, эндокринных заболеваний или расстройств и заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией.
Однако в научной и патентной литературе отсутствуют данные о биологической активности N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1а или 1б в отношении ВГВ инфекции. Отсутствуют источники, в которых соединения общей формулы 1а или 1б были бы описаны в качестве лекарственного средства для лечения вирусного гепатита. Авторы выявили и патентуют их новое свойство, а именно, способность ингибировать вирус гепатита В (ВГВ, HBV), что является техническим решением в качестве предмета «применение продукта или способа по определенному (новому) назначению», а именно, в качестве лекарственного средства для лечения вирусного гепатита В, и таким образом N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамиды общей формулы 1а или 1б обладают новизной и изобретательским уровнем.
Способ получения N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1.1-1.10 представлен на схеме 1. Он заключается в конденсации 3,6-дихлорпиридазина 2 с диаминами 3.1-3.4, ведущей к образованию 6-хлор-N,N-диалкилпиридазин-3-аминов 4.1-4.4. Последующая реакция продуктов 4.1-4.4 с 3-нитрофенилборной кислотой 5.1 или с 4-нитрофенилборной кислотой 5.2 приводит к 6-(3-нитрофенил)-N,N-диалкилпиридазин-3-аминам 6.1-6.3, или к 6-(4-нитрофенил)-N,N-диалкилпиридазин-3-аминам 6.4, 6.5, соответственно. Восстановление нитрогруппы в продуктах 6.1-6.5 под действием SnCl2 дает [6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилины 7.1-7.5, соответственно. Взаимодействие соединений 7.1-7.5 с арилсульфохлоридами 8.1-8.8 в присутствии триэтиламина приводит к заявляемым N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларил-сульфонамидам 1.1-1.10.
Схема 1. Получение N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1.1-1.10.
Согласно данному изобретению новый ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват представляет собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовой лекарственной формы для профилактики и лечения инфекции ВГВ у теплокровных животных и людей.
Предметом настоящего изобретения является активный компонент, обладающий свойством ингибитора ВГВ, представляющий собой N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамид общей формулы 1а или 1б.
Предпочтительно активный компонент представляет собой N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3, N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензол-сульфонамид 1.6, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10.
Предметом настоящего изобретения является способ профилактики и лечения гепатита В и/или других вирусных инфекций посредством введения в эффективном количестве соединения общей формулы 1а или 1б или фармацевтической композиции нуждающемуся в этом реципиенту.
Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения инфекции гепатита В, включающая в свой состав ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват в терапевтически эффективном количестве. Фармацевтическая композиция наряду с ингибитором общей формулы 1а или 1б или его гидратом и/или сольватом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Предпочтительно предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в которой соединение общей формулы 1а или 1б содержится в количестве от 1 до 1000 мг.
Предметом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора ВГВ общей формулы 1а или 1б или его гидрата и/или сольвата в терапевтически эффективном количестве.
Предметом настоящего изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения инфекции ВГВ, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват или новую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента по крайней мере один ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б или его гидрат и/или сольват.
Терапевтический коктейль для лечения инфекции ВГВ, наряду с фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения ВГВ, ВГС, ВИЧ или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Синтез 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.1.
Раствор 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и пирролидина 3.1 (71 г, 1 моль) в EtOH (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем отгоняли EtOH (150-200 мл). После охлаждения реакционную массу выливали в раствор Na2CO3 (212 г, 2 моль) в воде (1500 мл), экстрагировали CHCl3 3 раза по 200 мл. Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме на роторном испарителе. Получали 158 г (86%) 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.1.
Пример 2. Синтез 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2.
Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и пиперидина 3.2 (85 г, 1 моль) получали 174 г (88%) 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2.
Пример 3. Синтез 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3.
Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и морфолина 3.3 (87 г, 1 моль) получали 170 г (85%) 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3.
Пример 4. Синтез 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4.
Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и 4-метилпиперидина 3.4 (99 г, 1 моль) получали 178 г (84%) 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4.
Пример 5. Синтез 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазина 6.1.
В EtOH (300 мл) растворяли 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазин 4.1 (36,7 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборную кислоту 5.1 (33,4 г, 0,2 моль). При интенсивном перемешивании прибавляли раствор Na2CO3 (84,8 г, 0,8 моль) в воде (600 мл). Смесь перемешивали в атмосфере инертного газа аргона в течение 5 минут, затем прибавляли (Ph3P)2PdCl2 (7 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 5 минут, затем прибавляли каталитическое количество NaBH4 (0,36 г, 0,01 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения реакционную массу экстрагировали CHCl3 3 раза по 200 мл. Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. Получали 29,2 г (54%) 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазина 6.1.
Пример 6. Синтез 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2.
Аналогично примеру 5 из 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2 (39,5 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборной кислоты 5.1 (33,4 г, 0,2 моль) получали 32,4 г (57%) 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2.
Пример 7. Синтез 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3.
Аналогично примеру 5 из 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3 (39,9 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборной кислоты 5.1 (33,4 г, 0,2 моль) получали 31,5 г (55%) 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3.
Пример 8. Синтез 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)пиридазина 6.4.
Аналогично примеру 5 из 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4 (42,3 г, 0,2 моль) и 4-нитрофенилборной кислоты 5.2 (33,4 г, 0,2 моль) получали 31,0 г (52%) 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)пиридазина 6.4.
Пример 9. Синтез 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5.
Аналогично примеру 5 из 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2 (39,5 г, 0,2 моль) и 4-нитрофенилборной кислоты 5.2 (33,4 г, 0,2 моль) получали 33,0 г (58%) 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5.
Пример 10. Синтез 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1.
В концентрированной HCl (100 мл) растворяли 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазин 6.1 (27 г, 0,1 моль), при перемешивании добавляли SnCl2⋅H2O (112,8 г, 0,5 моль). Реакционную массу нагревали до 90-95°С и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывали и растворяли в воде (200 мл). Водный раствор нейтрализовывали раствором KOH (11,2 г, 0,2 моль) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой (50 мл) и сушили. Получали 20,2 г (84%) 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1.
Пример 11. Синтез 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2.
Аналогично примеру 10 из 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2 (28,4 г, 0,1 моль) получали 22,1 г (87%) 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2.
Пример 12. Синтез 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3.
Аналогично примеру 10 из 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3 (28,6 г, 0,1 моль) получали 21,0 г (82%) 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3.
Пример 13. Синтез 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4.
Аналогично примеру 10 из 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)-пиридазина 6.4 (29,8 г, 0,1 моль) получали 22,0 г (82%) 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4.
Пример 14. Синтез 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5.
Аналогично примеру 10 из 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5 (28,4 г, 0,1 моль) получали 22,4 г (88%) 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5.
Пример 15. Синтез N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.1.
К раствору 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1 (0,24 г, 1 ммоль) и триэтиламина (0,20 г, 2 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорид 8.1 (0,367 г, 1,5 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали 10% водным раствором NaHCO3 (5 мл) и сушили. Получали 0,251 г (56%) N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида 1.1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,80 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,88-7,79 (м, 3Н), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,48 (с, 4Н), 1,99 (с, 4Н).
Пример 16. Синтез N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.2.
Аналогично примеру 15 из 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2 (0,254 г, 1 ммоль) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфохлорида 8.2 (0,328 г, 1,5 ммоль) получали 0,249 г (57%) N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,30 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,58 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 17. Синтез N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.3.
Аналогично примеру 15 из 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2 (0,254 г, 1 ммоль) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорида 8.3 (0,367 г, 1,5 ммоль) получали 0,273 г (59%) N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,65 (с, 1Н), 8,00-7,93 (м, 4Н), 7,87 (с, 1Н), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 18. Синтез 2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензол-сульфонамида 1.4.
Аналогично примеру 15 из 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3 (0,256 г, 1 ммоль) и 2,4-диметилбензол-1-сульфохлорида 8.4 (0,307 г, 1,5 ммоль) получали 0,238 г (56%) 2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида 1.4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,48 (с, 1Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 3,74 (с, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 19. Синтез N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.5.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4 (0,268 г, 1 ммоль) и 2-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорида 8.1 (0,367 г, 1,5 ммоль) получали 0,262 г (55%) N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,80 (с, 1Н), 8,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,37 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,70-1,55 (м, 3Н), 1,22-1,05 (м, 2Н), 0,92 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 20. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамида 1.6.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 3-(трифторметил)-4-фторбензол-1-сульфохлорида 8.5 (0,394 г, 1,5 ммоль) получали 0,274 г (57%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамида 1.6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,59 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2Н), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 21. Синтез 3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензолсульфонамида 1.7.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1-сульфохлорида 8.6 (0,307 г, 1,5 ммоль) получали 0,259 г (59%) 3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензол-сульфонамида 1.7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,28 (с, 6Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 22. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.8.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфохлорида 8.2 (0,328 г, 1,5 ммоль) получали 0,24 г (55%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.8. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,02 (с, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,58 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 23. Синтез 4-метокси-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-фторбензолсульфонамида 1.9.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 4-метокси-3-фторбензол-1-сульфохлорида 8.7 (0,337 г, 1,5 ммоль) получали 0,261 г (59%) 4-метокси-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-фторбензолсульфонамида 1.9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34-7,16 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 24. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамида 1.10.
Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 5-хлортиофен-2-сульфохлорида 8.8 (0,325 г, 1,5 ммоль) получали 0,261 г (60%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамида 1.10. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,70 (с, 1Н), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Пример 25. Исследование подавления развития ВГВ в культуре гепатомы человека HepG2 и цитотоксического эффекта ингибиторов ВГВ соедингениями общей формулы 1а и 1б.
В экспериментальной in vitro модели инфекции вируса гепатита В использовалась линия гепатомы человека HepG2, которая для способности к инфицированию ВГВ и поддержанию полного цикла его репликации in vitro стабильно трансфицирована геном NTCP.
В качестве источника инфекционных вирусных частиц для инфицирования клеточной линии HepG2/NTCP была выбрана клеточная линия гепатомы человека HepAD38, несущая стабильно интегрированный геном вируса ВГВ под контролем тетрациклин-регулируемого промотора, и секретирующая вирусные частицы в культуральную среду в отсутствие терациклина.
Препарат ВГВ получали с использованием линии HepAD38 по следующему протоколу: Клетки HepAD38 пассировали в среде ДМЕМ, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты. Культуральную среду отбирали раз в 2 дня, осветляли центрифугированием (200 g, 15 мин) и хранили при 4°С не дольше 7 дней. Далее к культуральным средам добавляли сухой ПЭГ 8000 до конечной концентрации 7,5%, и инкубировали при 4°С на ротационной платформе в течение ночи. Вирусный преципитат отделяли центрифугированием (2000 g, 30 мин) и осадок суспендировали в 1/100 первоначального объема в среде OPTI-MEM. Полученный таким образом вирусный препарат аликвотировали и хранили при -80°С.
Инфицирование проводили следующим образом: Клеточную суспензию HepG2-NTCP распределяли по 96-луночным планшетам по 2000 клеток на каждую лунку. После прикрепления клеток (в тот же или на следующий день) исходный раствор удаляли аспирацией и к каждой лунке добавляли по 50 мкл раствора тестируемых соединений, растворенных в среде OPTI-MEM (с финальной концентрацией ДМСО 2%), или OPTI-MEM с 2% ДМСО (в лунки положительного и отрицательного контролей инфекции) и по 50 мкл препарата ВГВ, разведенного в среде OPTI-MEM с 2% ДМСО (кроме отрицательного контроля инфекции). После инкубации в течение 24 часов в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа CO2, среду с ВГВ удаляли аспирацией и к культурам добавляли 200 мкл культуральной среды ДМЕМ, содержащей соответствующие тестируемые соединения в интересующей концентрации. Клетки инкубировали дополнительно в течение 6 дней при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа СО2. Далее, клеточные супернатанты (50 мкл) исследовали на содержание вирусного антигена ИФА анализом при помощи коммерческого набора HBeAg ELISA 4.0 (Creative Diagnostics, каталожный номер DEIA003) по протоколу производителя набора и измеряли оптическую плотность каждой анализируемой лунки при длине волны 450 нм, используя планшетный денситометр. В Таблице 1 представлены результаты испытаний соединений общих формул 1а и 1б на подавление развития ВГВ в культуре гепатомы человека.
Claims (18)
1. Применение соединений, представляющих собой:
N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1,
N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2,
N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3,
2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида 1.4.
N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5,
N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил[фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6,
3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензолсульфонамида 1.7.
N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)ниридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8,
N-{4-[6-(пинеридин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10 для ингибирования инфекции вируса гепатита В (ВГВ).
2. Применение соединений по п. 1, представляющих собой:
N-{3-[6-(11ирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1,
N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2,
N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3,
N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5,
N-{4-[6-(ииперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6,
N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фснил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8,
N-{4-[6-(пипсридин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019134150A RU2738848C1 (ru) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019134150A RU2738848C1 (ru) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2738848C1 true RU2738848C1 (ru) | 2020-12-17 |
Family
ID=73835096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019134150A RU2738848C1 (ru) | 2019-10-24 | 2019-10-24 | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2738848C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423352C2 (ru) * | 2006-03-03 | 2011-07-10 | Аикурис Гмбх Унд Ко. Кг | Замещенные арилсульфонамиды как противовирусные средства |
| WO2011133600A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
| US20120129858A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-24 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
| WO2012075393A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Activators of proteasomal degradation and uses thereof |
-
2019
- 2019-10-24 RU RU2019134150A patent/RU2738848C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423352C2 (ru) * | 2006-03-03 | 2011-07-10 | Аикурис Гмбх Унд Ко. Кг | Замещенные арилсульфонамиды как противовирусные средства |
| US20120129858A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-24 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
| WO2011133600A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
| WO2012075393A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Activators of proteasomal degradation and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211965T3 (es) | Quinolonas y su utilizacion terapeutica. | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| WO2018043747A1 (ja) | 抗ｂ型肝炎ウイルス剤 | |
| BR102017010009A2 (pt) | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection | |
| WO2008054454A2 (en) | Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents | |
| RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
| WO2007136300A2 (fr) | Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci | |
| JP5404607B2 (ja) | 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
| WO2015197006A1 (zh) | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 | |
| US7759361B2 (en) | Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof | |
| RU2738848C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида | |
| JP2005538184A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物 | |
| RU2736975C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| RU2726456C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| CN118176202B (zh) | 一种含氰基取代的多肽类化合物的晶型及其制备方法 | |
| BR112021013730A2 (pt) | Composto de sulfiamidina amida-arilamida cíclica interna e uso do mesmo para tratamento de hepatite b | |
| RU2666727C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| WO2010062221A1 (ru) | Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний | |
| RU2746423C2 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| CN111484541B (zh) | 双核苷酸前体药物及其制备方法 | |
| CA2850439C (en) | 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their manufacture and use as antiviral agents | |
| CN108201539B (zh) | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 | |
| CN115197164B (zh) | 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP7328977B2 (ja) | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 | |
| CN118373765A (zh) | 冠状病毒抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210304 Effective date: 20210304 |