RU2738012C1

RU2738012C1 - Method for prediction of risk of recurrence of urolithiasis at stage of primary calcium oxalate nephrolithiasis

Info

Publication number: RU2738012C1
Application number: RU2020112711A
Authority: RU
Inventors: Артем Андреевич Буданов; Владимир Леонидович Медведев; Анатолий Николаевич Курзанов; Александр Александрович Басов
Original assignee: Артем Андреевич Буданов; Владимир Леонидович Медведев
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2020-12-07

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, particularly to urology, and aims at predicting the risk of recurrence of urolithiasis at the stage of primary calcium oxalate nephrolithiasis. In a preoperative patient, blood serum is examined for levels of parathyroid hormone-related protein (PTHrP), osteopontin, vitamin D. If values of PTHrP ≥ 31.8 pg/ml, osteopontin ≤ 0.6 ng/ml, vitamin D ≤ 12.1 ng/ml in complex predict high risk of recurrence of urolithiasis in postoperative period.

EFFECT: invention provides more accurate prediction of developing recurrent nephrolithiasis in patients with primary single- or bilateral nephrolithiasis.

1 cl, 2 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для обоснования выбора тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения мочекаменной болезни, перехода первичной формы нефролитиаза в рецидивирующую форму.The proposed invention relates to medicine, namely to urology, and can be used to substantiate the choice of tactics for monitoring and managing patients, aimed at preventing the unfavorable course of urolithiasis, the transition of the primary form of nephrolithiasis to the recurrent form.

Мочекаменная болезнь (МКБ) в настоящее время является одним из самых распространенных урологических заболеваний, которое в большинстве случаев проявляется в виде кальциевого нефролитиаза. Из-за отсутствия эффективных патогенетических методов лечения и метафилактики уролитиаза в 35-75% заболевание носит рецидивирующий характер. Учитывая высокий риск рецидивирования, а именно порядка 50% пациентов с МКБ имеют минимум 1 рецидив, от 10 до 20% – 3 рецидива и более, в связи с чем, знание факторов риска имеет наиважнейшее значение. В результате нередко приходится прибегать к хирургическим вмешательствам, которые в 22-28% приводят к различным осложнениям, в 11% заканчиваются нефрэктомией и в 3% случаев летальным исходом [1]. Несмотря на широкую распространенность заболевания, имеются пробелы в важнейших фундаментальных вопросах патогенеза камнеобразования. Urolithiasis (Urolithiasis) is currently one of the most common urological diseases, which in most cases manifests itself in the form of calcium nephrolithiasis. Due to the lack of effective pathogenetic methods of treatment and metaphylaxis of urolithiasis, 35-75% of the disease is recurrent. Considering the high risk of recurrence, namely, about 50% of patients with KSD have at least 1 relapse, from 10 to 20% - 3 relapses or more, and therefore, knowledge of risk factors is of the utmost importance. As a result, it is often necessary to resort to surgical interventions, which lead to various complications in 22-28%, nephrectomy in 11%, and death in 3% of cases [1]. Despite the widespread prevalence of the disease, there are gaps in the most important fundamental issues of the pathogenesis of stone formation.

Известен способ прогнозирования возникновения и рецидива мочекаменной болезни, включающий определение 28 информативных признаков с последующим математическим расчетом коэффициента уверенности к классам риска заболевания в течение ближайших 2 лет. Указанный способ достаточно сложный для применения в клинической практике из-за необходимости обработки большого количества данных, а также привлечения технических специалистов для статистической обработки полученных коэффициентов [Коцарь А.Г., Кореневский Н.А., Криковцов С.И., Новиков А.В., Серегин С.П., Шумакова М.Г., Долженков С.Д. Способ прогнозирования возникновения и рецидива мочекаменной болезни. Заявка на патент RU 2012 107 358 А от 13.09.2010].A known method for predicting the occurrence and recurrence of urolithiasis, including the determination of 28 informative signs, followed by a mathematical calculation of the coefficient of confidence to the classes of risk of the disease over the next 2 years. This method is rather complicated for use in clinical practice due to the need to process a large amount of data, as well as to involve technical specialists for the statistical processing of the obtained coefficients [Kotsar A. G., Korenevsky N. A., Krikovtsov S. I., Novikov A. V., Seregin S.P., Shumakova M.G., Dolzhenkov S.D. A method for predicting the occurrence and recurrence of urolithiasis. Patent application RU 2012 107 358 А from 13.09.2010].

Для прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза также используют молекулярно-генетический анализ. Так, установлен генетический фактор риска рецидивирования мочекаменной болезни в российской популяции – ассоциация рецидивирующего течения заболевания с полиморфизмом гена внеклеточного кальций-чувствительного рецептора (CASR, rs2202127) по аллелям (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н. Генетические факторы риска рецидивного уролитиаза. Экспериментальная и клиническая урология. №3, 2016 - стр. 127-130). Полиморфизм гена остеопонтина OPN rs11439060 также может выступать в качестве генетического биомаркера для выявления больных с мочекаменной болезнью с высокой степенью риска развития рецидивов (Xiao X, Dong Z, Ye X, Yan Y, Chen X, Pan Q, Xie Y, Xie J, Wang Q, Yuan Q. Association between OPN genetic variations and nephrolithiasis risk. Biomed Rep. 2016 Sep;5(3):321-326. Epub 2016 Jul 27). К недостаткам данного способа можно отнести высокую стоимость молекулярно-генетического исследования и недоступность его выполнения для подавляющего большинства учреждений здравоохранения.Molecular genetic analysis is also used to predict the development of recurrent nephrolithiasis. Thus, a genetic risk factor for recurrent urolithiasis in the Russian population was established - the association of a recurrent course of the disease with polymorphism of the extracellular calcium-sensitive receptor gene (CASR, rs2202127) for alleles (Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V. , Slominskiy P.A., Tupitsyna T.V., Kalinichenko D.N. Genetic risk factors for recurrent urolithiasis. Experimental and clinical urology. No. 3, 2016 - pp. 127-130). Osteopontin gene polymorphism OPN rs11439060 can also act as a genetic biomarker to identify patients with urolithiasis at high risk of recurrence (Xiao X, Dong Z, Ye X, Yan Y, Chen X, Pan Q, Xie Y, Xie J, Wang Q, Yuan Q. Association between OPN genetic variations and nephrolithiasis risk. Biomed Rep. 2016 Sep; 5 (3): 321-326. Epub 2016 Jul 27). The disadvantages of this method include the high cost of molecular genetic research and the inaccessibility of its implementation for the vast majority of healthcare institutions.

Ближайшим аналогом является способ определения концентрации маркеров мочекаменной болезни в зависимости от степени активности камнеобразования у пациентов с рецидивирующим уролитиазом, в частности, оценка динамики концентрации бикунина, остеопонтина и нефрокальцина в течение 6 месяцев после выявления кальций-оксалатного уролитиаза. Увеличение концентрации бикунина и уменьшение концентрации остеопонтина у пациентов с высокой активностью мочекаменной болезни служит высоким показателем риска развития рецидивирующего нефролитиаза (Камалов А.А., Охоботов Д.А., Низов А.Н. Изменение концентрации маркеров мочекаменной болезни в зависимости от степени активности камнеобразования у пациентов с рецидивирующим уролитиазом. Урология, 2018, №1, стр. 15-19). Основным недостатков данного способа является длительность выполнения, а также более высокая инвазивность, обусловленная необходимостью повторных заборов крови. The closest analogue is a method for determining the concentration of urolithiasis markers depending on the degree of stone formation activity in patients with recurrent urolithiasis, in particular, the assessment of the dynamics of the concentration of bikunin, osteopontin and nephrocalcin within 6 months after the detection of calcium oxalate urolithiasis. An increase in the concentration of bikunin and a decrease in the concentration of osteopontin in patients with high activity of urolithiasis is a high indicator of the risk of developing recurrent nephrolithiasis (Kamalov A.A., Okhobotov D.A., Nizov A.N. Changes in the concentration of urolithiasis markers depending on the degree of stone formation activity in patients with recurrent urolithiasis. Urology, 2018, No. 1, pp. 15-19). The main disadvantages of this method are the duration of the execution, as well as the higher invasiveness due to the need for repeated blood sampling.

Задачей настоящего изобретения является создание способа прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза, позволяющего в более короткие сроки и с высокой достоверностью прогнозировать риск развития рецидивирующего нефролитиаза, достигая при этом сокращения стоимости и объема трудозатрат, необходимых для выполнения предложенного способа по сравнению с аналогами.The objective of the present invention is to create a method for predicting the development of recurrent nephrolithiasis, which allows in a shorter time and with a high reliability to predict the risk of developing recurrent nephrolithiasis, while achieving a reduction in the cost and volume of labor required to perform the proposed method in comparison with analogues.

Среди множества причин камнеобразования не выявлено источников информации о роли паратиреоидного гормон-родственного протеина (ПТГрП) в формировании нефролитиаза. В почках ПТГрП регулирует почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, влияет на секрецию ренина, экскрецию кальция и фосфора, включая дистальную кальциевую реабсорбцию кальция и фосфатный транспорт проксимальных канальцев [2]. Метаболиты витамина D и остеопонтин повышают скорость всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте, поддерживая гомеостаз кальция [3]. Однако до настоящего времени не известен способ прогнозирования риска рецидивирования мочекаменной болезни у больных с нефролитиазом, с учетом концентрации ПТГрП, остеопонтина, витамина D.Among the many causes of stone formation, no sources of information have been identified on the role of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in the formation of nephrolithiasis. In the kidneys, PTHrP regulates renal blood flow and glomerular filtration rate, affects renin secretion, calcium and phosphorus excretion, including distal calcium reabsorption of calcium and phosphate transport of proximal tubules [2]. Vitamin D metabolites and osteopontin increase the rate of calcium absorption in the gastrointestinal tract, maintaining calcium homeostasis [3]. However, to date, there is no known method for predicting the risk of recurrence of urolithiasis in patients with nephrolithiasis, taking into account the concentration of PTHrP, osteopontin, vitamin D.

Сущностью изобретения является определение у пациента в предоперационном периоде в сыворотке крови уровня паратиреоидного гормон-родственного белка (ПТГрП), остеопонтина, витамина D, и при условии значения: ПТГрП равно и более 31,8 пг/мл, остеопонтина равно и менее 0,6 нг/мл, витамина D равно и менее 12,1 нг/мл прогнозируют высокий риск рецидивирования МКБ в отдаленном послеоперационном периоде или незначительный риск рецидивов.The essence of the invention is to determine the level of parathyroid hormone-related protein (PTHrP), osteopontin, vitamin D in a patient in the preoperative period in the blood serum, and provided the value: PTHrP is equal to and more than 31.8 pg / ml, osteopontin is equal or less than 0.6 ng / ml, vitamin D equal to or less than 12.1 ng / ml predict a high risk of recurrence of KSD in the long-term postoperative period or an insignificant risk of recurrence.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность более точного прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза у пациентов с первичным одно- или двусторонним нефролитиазом. Технический результат достигается за счет количественного определения содержания ПТГрП, остеопонтина, витамина D в сыворотке крови пациентов методом иммуноферментного аннализа.The technical result of the proposed invention is the ability to more accurately predict the development of recurrent nephrolithiasis in patients with primary one- or two-sided nephrolithiasis. The technical result is achieved due to the quantitative determination of the content of PTHrP, osteopontin, vitamin D in the blood serum of patients by the method of enzyme immunoassay.

Способ осуществляют следующим образом: у пациента перед операцией выполняют забор периферической крови для получения сыворотки, исследование которой, проводят на содержание ПТГрП, остеопонтина, витамина D. Измерение концентрации проводят методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов 25-ОН Витамин D (общий), DRG Instruments GmbH, Германия (https://www.ld.ru/IFA/item-328730.html); остеопонтин (OPN), Cloud-Clone Corp, США (https://белкиантитела.рф/product/SEA899Hu/); паратиреоидный гормон родственный белок (PTHrP), Cloud-Clone Corp, США (https://белкиантитела.рф/product/SEA819Hu/). Экстинкцию образцов осуществляют спектрофотометрически при длине волны 450 нм. При уровне ПТГрП более 31,8 пг/мл, остеопонтина менее 0,6 нг/мл, витамина D менее 12,1 нг/мл определяют высокий риск рецидивирования МКБ в отдаленном послеоперационном периоде, затем корректируют диету и терапию данного пациента. The method is carried out as follows: before the operation, the patient's peripheral blood is taken to obtain serum, the study of which is carried out for the content of PTHrP, osteopontin, vitamin D. The concentration is measured by the method of enzyme-linked immunosorbent assay using sets of 25-OH Vitamin D (total), DRG Instruments GmbH, Germany (https://www.ld.ru/IFA/item-328730.html); osteopontin (OPN), Cloud-Clone Corp, USA (https: //antibody proteins.rf/product/SEA899Hu/); parathyroid hormone related protein (PTHrP), Cloud-Clone Corp, USA (https: //antibody proteins.rf/product/SEA819Hu/). The extinction of the samples is carried out spectrophotometrically at a wavelength of 450 nm. When the level of PTHrP is more than 31.8 pg / ml, osteopontin is less than 0.6 ng / ml, vitamin D is less than 12.1 ng / ml, a high risk of recurrence of ICD in the long-term postoperative period is determined, then the diet and therapy of this patient is adjusted.

Способ апробирован на 79 пациентах с мочекаменной болезнью в возрасте от 23 до 78 лет. У 39 исследуемых лиц установлен первичный нефролитиаз и у 40 – рецидивный нефролитиаз. У всех пациентов по данным лабораторных и инструментальных обследований был исключен уратный, фосфатный и цистиновый уролитиаз. Все прогнозы, полученные предлагаемым способом в центральной научно-исследовательской лаборатории федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (АААА-А18-118122690052-3, г. Краснодар), были подтверждены клиническими методами диагностики в урологическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения "Научно исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В. Очаповского» министерства здравоохранения Краснодарского края.The method was tested on 79 patients with urolithiasis at the age from 23 to 78 years. Primary nephrolithiasis was diagnosed in 39 studied persons and in 40 - recurrent nephrolithiasis. In all patients, according to laboratory and instrumental examinations, urate, phosphate and cystine urolithiasis was excluded. All forecasts obtained by the proposed method in the central research laboratory of the federal state budgetary educational institution of higher education "Kuban State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation (АААА-А18-118122690052-3, Krasnodar) , were confirmed by clinical diagnostic methods in the urological department of the state budgetary health care institution "Research Institute - Regional Clinical Hospital No. 1 named after Professor SV Ochapovsky" of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory.

Примеры:Examples:

Пример 1. Example 1.

12.03.2018. Больная О., 44 года, ж. Диагноз: Мочекаменная болезнь. Конкремент левой почки диаметром до 12 мм. Мочекаменная болезнь диагностирована впервые при плановом обследовании.12.03.2018. Patient O., 44 years old, female Diagnosis: Urolithiasis. Left kidney calculus with a diameter of up to 12 mm. Urolithiasis was diagnosed for the first time during a routine examination.

Перед операцией выполнено определение концентрации ПТГрП – 31,8 пг/мл, остеопонтина 0,6 нг/мл, витамина D – 12,1 нг/мл. Выполнено эндоскопическое оперативное вмешательство по данным контрольного КТ достигнут эффект «stone free». По данным обследования спрогнозирован высокий риск развития рецидива. Рекомендовано плановое обследование через 6 месяцев (КТ почек).Before the operation, the concentration of PTHrP was determined - 31.8 pg / ml, osteopontin 0.6 ng / ml, vitamin D - 12.1 ng / ml. Endoscopic surgery was performed. According to control CT, the effect of "stone free" was achieved. According to the survey data, a high risk of relapse was predicted. Routine examination after 6 months (CT of the kidneys) is recommended.

19.09.2018. Повторное обращение. По данным компьютерной томографии выявлен конкремент левой почки размером до 5 мм. Выполнена дистанционная литотрипсия конкремента. Назначена диетотерапия при оксалатном нефролитиазе. Наблюдение в течение года - безрецидивное течение мочекаменной болезни.19.09.2018. Repeated appeal. Computed tomography showed a left kidney calculus up to 5 mm in size. Remote calculus lithotripsy was performed. Prescribed diet therapy for oxalate nephrolithiasis. Monitoring throughout the year - a relapse-free course of urolithiasis.

Пример 2. Example 2.

05.05.2018. Больной Ч., 35 лет. Госпитализация в стационар по неотложной помощи с приступом правосторонней почечной колики. Диагноз: Мочекаменная болезнь. Камень верхней трети правого мочеточника диаметром до 10 мм. Мочекаменная болезнь диагностирована впервые.05.05.2018. Patient Ch., 35 years old. Hospitalization in an emergency hospital with an attack of right-sided renal colic. Diagnosis: Urolithiasis. Stone of the upper third of the right ureter with a diameter of up to 10 mm. Urolithiasis was diagnosed for the first time.

Перед операцией выполнено определение концентрации ПТГрП – 18,3 пг/мл, остеопонтина 0,96 нг/мл, витамина D – 17,38 нг/мл. Выполнена контактная уретеролитотрипсия, по данным контрольного КТ достигнут эффект «stone free». По данным обследования спрогнозирован низкий риск развития рецидива. Рекомендовано плановое обследование через 6 месяцев (КТ почек).Before the operation, the concentration of PTHrP was determined - 18.3 pg / ml, osteopontin 0.96 ng / ml, vitamin D - 17.38 ng / ml. Contact ureterolithotripsy was performed; according to the control CT, the “stone free” effect was achieved. Based on the survey data, a low risk of relapse was predicted. Routine examination after 6 months (CT of the kidneys) is recommended.

03.11.2018. Через 6 месяцев при контрольном обследовании конкрементов не обнаружено. Рецидивное камнеобразование по настоящее время отсутствует. 03.11.2018. After 6 months, no calculi were found during the control examination. Recurrent stone formation is currently absent.

Таким образом, предложенный способ позволяет прогнозировать риск рецидивирования мочекаменной болезни на стадии первичного кальций-оксалатного нефролитиаза. При этом разработанный способ позволял в более короткие сроки и с высокой достоверностью прогнозировать риск развития рецидивирующего нефролитиаза, достигая при этом сокращения стоимости и объема трудозатрат, необходимых для выполнения предложенного способа. Thus, the proposed method allows predicting the risk of recurrence of urolithiasis at the stage of primary calcium oxalate nephrolithiasis. At the same time, the developed method made it possible to predict the risk of developing recurrent nephrolithiasis in a shorter time and with high reliability, while achieving a reduction in the cost and volume of labor required to perform the proposed method.

1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Казаченко А.В., Никушина А.А., Шадеркина В.А. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации (2005-2016 годы)// Экспериментальная и клиническая урология. 2018. №4. С. 4-14.1. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Komarova V.A., Prosyannikov M.Yu., Golovanov S.A., Kazachenko A.V., Nikushina A.A., Shaderkina V.A. The incidence of urolithiasis in the Russian Federation (2005-2016) // Experimental and Clinical Urology. 2018. No. 4. S. 4-14.

2. Курзанов А.Н., Быков И.М., Ледванов М.Ю. Паратиреоидный гормон-родственный белок – современные представления о структуре, биохимических характеристиках и физиологической роли в организме // Современные проблемы науки и образования. 2016. №6.2. Kurzanov A.N., Bykov I.M., Ledvanov M.Yu. Parathyroid hormone-related protein - modern ideas about the structure, biochemical characteristics and physiological role in the body // Modern problems of science and education. 2016. No. 6.

3. Аляев Ю. Г., Винаров А. З., Демидко, Ю. Л. Обмен кальция, витамина D и мочекаменная болезнь// Клиницист, №4. 2006. 74-76.3. Alyaev Yu. G., Vinarov A. Z., Demidko, Yu. L. Exchange of calcium, vitamin D and urolithiasis // Clinician, No. 4. 2006.74-76.

Claims

A method for predicting the risk of recurrence of urolithiasis at the stage of primary calcium oxalate nephrolithiasis, including the determination of clinical and anamnestic parameters, characterized in that the patient in the preoperative period in the blood serum determines the levels of parathyroid hormone-related protein (PTHrP), osteopontin, vitamin D and Provided the values of PTHrP equal or more than 31.8 pg / ml, osteopontin equal to or less than 0.6 ng / ml, vitamin D equal to or less than 12.1 ng / ml in the complex predict a high risk of recurrence of urolithiasis in the postoperative period.