RU2733950C1 - Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents
Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733950C1 RU2733950C1 RU2019127449A RU2019127449A RU2733950C1 RU 2733950 C1 RU2733950 C1 RU 2733950C1 RU 2019127449 A RU2019127449 A RU 2019127449A RU 2019127449 A RU2019127449 A RU 2019127449A RU 2733950 C1 RU2733950 C1 RU 2733950C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prednisone
- abiraterone
- odm201
- compound
- combination
- Prior art date
Links
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims abstract description 142
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 141
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 80
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 63
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 60
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims abstract description 56
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 63
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 37
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 36
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- -1 color Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGTFXORKKNCWAK-UHFFFAOYSA-N C=C1C(C(O)=O)=CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound C=C1C(C(O)=O)=CC2=CC=CC=C2C1 DGTFXORKKNCWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001248610 Ophiocordyceps sinensis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000830536 Tripterygium wilfordii Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N cimetidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 108700008165 endostar Proteins 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000005831 male reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001163 pidotimod Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002828 propagermanium Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940106721 tagamet Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015398 thunder god vine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к комбинации для лечения рака предстательной железы, содержащей (i) одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения и (ii) модулятор пути андрогенового рецептора, и в некоторых вариантах дополнительно содержащая средство, выбранное из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона или их комбинаций, а также к фармацевтической композиции и набору для лечения рака предстательной железы, к применению указанных соединений в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, и к способу предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Изобретения группы обеспечивают ингибирование рака предстательной железы более эффективным образом. 9 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинации для лечения рака предстательной железы, фармацевтической композиции и способу лечения.
Уровень техники
Рак предстательной железы является распространенным злокачественным новообразованием мужской репродуктивной системы. Статистические данные, которые были получены Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения в 2012 году, показали, что число впервые диагностированных больных раком предстательной железы в мире в указанный год составляло 1,1 миллиона, что составляет около 15% от общего числа новых случаев рака и делает его вторым по распространенности видом рака у мужчин во всем мире. В Соединенных Штатах Америки заболеваемость раком предстательной железы занимает первое место среди всех злокачественных новообразований и второе место по смертности, что уступает только раку легкого. Хотя заболеваемость раком предстательной железы в Китае намного ниже, чем в западных странах, в последние годы она демонстрирует значительную тенденцию роста и занимает первое место среди урологических опухолей у мужчин, а большинство случаев рака предстательной железы было диагностировано на последней стадии.
Для роста клеток рака предстательной железы требуется обеспечение андрогенов, в том числе тестостерона. Таким образом, стратегии целевого лечения рака предстательной железы в основном направлены на синтез андрогена и его связывание с андрогеновым рецептором. Например, энзалутамид, лекарственное средство против рака предстательной железы, выпущенное на рынок FDA США в августе 2012 года, представляет собой низкомолекулярный антагонист андрогенового рецептора, который в конечном итоге ингибирует путь андрогенового рецептора за счет конкурентного ингибирования связывания андрогена с его рецептором, тем самым достигая эффекта лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Энзалутамид также демонстрирует некоторые побочные эффекты в клинических исследованиях, такие как слабость или усталость, люмбаго, диарея, боль в суставах, приливы, отек тканей, мышечно-скелетная боль, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, головокружение, сдавливание спинного мозга и синдром конского хвоста, мышечная слабость, расстройство засыпания, инфекции нижних дыхательных путей, гематурия, покалывание, беспокойство и гипертензия и т. д.
Для лечения рака часто применяют комбинацию лекарственных средств в клинической практике для улучшения лечебного эффекта, например, комбинацию доцетаксела и преднизона для применения при лечении рака предстательной железы. Тем не менее, люди столкнулись с большими неудачами при изучении новых режимов композиций. Одним из типичных примеров является то, что хотя композиция на основе доцетаксела и преднизона может лечить рак предстательной железы (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), режим комбинации доцетаксела, преднизона и леналидомида потерпел неудачу на III фазе клинического испытания, в котором приняли участие более 1000 пациентов с раком предстательной железы (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). Следует также отметить, что результаты нескольких клинических исследований на II фазе также показали, что клиническая эффективность леналидомида отдельно при лечении рака предстательной железы не была удовлетворительной (Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). Таким образом, в данной области техники стала актуальной нерешенная техническая проблема, связанная с изучением режимов композиций лекарственных средств против рака предстательной железы (в том числе энзалутамида и т.п.) для повышения эффективности и снижения токсического и побочного эффекта.
Содержание изобретения
В настоящем изобретении предусматриваются комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения. Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают ингибирование рака предстательной железы более эффективным образом.
В настоящем изобретении предусматриваются комбинация для лечения рака предстательной железы, содержащая одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, и модулятор пути андрогенового рецептора;
в формуле (I) n1 равняется 0 или 1;
L1 и L3 независимо представляют собой 
, CH2, CHD, CD2, 
, 
, 
или 
;
L2 представляет собой CD2, CHD или CH2;
X представляет собой NH, ND или O;
R1, R2 и R3 независимо представляют собой H или D;
Z представляет собой 
; где R4 представляет собой H, D, CH3, CH2D, CHD2 или CD3; R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой H или D; углерод, помеченный *, является центром асимметрии;
R10 представляет собой H, D или 
, где R1’, R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбраны из H, D, замещенного или незамещенного (C1-C12)алкила;
заместитель при замещенном (C1-C12)алкиле выбран из одной или более следующих групп: D, (C2-C20)гетероциклоалкил, дейтерированный (C2-C20)гетероциклоалкил, (C2-C20)гетероциклоалкил, замещенный (C1-C12)алкилом, и (C2-C20)гетероциклоалкил, замещенный дейтерированным (C1-C12)алкилом;
если имеется множество заместителей при замещенном (C1-C12)алкиле, то заместители являются одинаковыми или разными;
гетероатом, содержащийся в (C2-C20)гетероциклоалкиле, который относится к (C2-C20)гетероциклоалкилу, дейтерированному (C2-C20)гетероциклоалкилу, (C2-C20)гетероциклоалкилу, замещенному (C1-C12)алкилом, и (C2-C20)гетероциклоалкилу, замещенному дейтерированным (C1-C12)алкилом, выбран из одного или более из O, N и S;
в формуле (I), если n1 равняется 0, X представляет собой NH или ND, L1 представляет собой , CH2, CHD или CD2; L3 представляет собой , то R10 представляет собой H или D;
в формуле (I), если n1 равняется 0, X представляет собой NH или ND, L1 представляет собой , и L3 представляет собой , , или , то R10 представляет собой H или D;
в формуле (I), если n1 равняется 1, L1 представляет собой CH2, CHD или CD2, L3 представляет собой , то R10 представляет собой ;
D представляет собой обогащенный дейтерием водород, а H представляет собой необогащенный дейтерием водород;
модулятор пути андрогенового рецептора выбран из:
В формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением центр асимметрии предпочтительно означает (S)-конфигурированный углерод, (R)-конфигурированный углерод или рацемат.
В формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением Z предпочтительно представляет собой одну из следующих структур:
В формуле (I) (C2-C20)гетероциклоалкил в (C2-C20)гетероциклоалкиле, дейтерированном (C2-C20)гетероциклоалкиле, (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12)алкилом, (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12)алкилом, предпочтительно представляет собой (C2-C6)гетероциклоалкил, где гетероатом представляет собой N или O, и число гетероатомов равняется 1-2. (C2-C6)гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой морфолинил (например, 
). (C1-C12)алкил в (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12)алкилом, или (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12)алкилом, предпочтительно представляет собой (C1-C4)алкил. (C1-C4)алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.
В формуле (I) замещенный или незамещенный (C1-C12)алкил предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C4)алкил. Замещенный или незамещенный (C1-C4)алкил предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный н-пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный н-бутил, замещенный или незамещенный изобутил или замещенный или незамещенный трет-бутил. Замещенный (C1-C4)алкил предпочтительно представляет собой 
, 
, 
или 
.
В формуле (I) 
предпочтительно представляет собой 
, 
, 
, 
или 
.
Бензогетероциклическое соединение формулы (I) предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений:
В комбинации по настоящему изобретению предпочтительно бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108.
В комбинации в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно модулятор пути андрогенового рецептора представляет собой любое из следующих соединений: AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно содержит бензогетероциклическое соединение формулы (I) и модулятор пути андрогенового рецептора, где бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108; модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 и AR3-9; модулятор пути андрогенового рецептора предпочтительно выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3 и AR3-4.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно представляет собой любую из следующих комбинаций: “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-6; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-7; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-8; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-9; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-10; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-11; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-12; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-13; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-14; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-15; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-16; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-17; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-18; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-19; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-20; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-21; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-22; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-23; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-24; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-25; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-26; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-27; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-5; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-6; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-7; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-8; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-9.
Вышеупомянутая комбинация, представленная комбинацией "B001, или F001, или K001, или D108" с AR1-1, представляет собой комбинацию B001 с AR1-1, комбинацию F001 с AR1-1, комбинацию K001 с AR1-1 или комбинацию D108 с AR1-1. В соответствии с этим объяснением специалист в данной области сможет понять значения других комбинаций, упомянутых выше.
Комбинация в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать другие терапевтические средства, выбранные из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.
Следовательно, комбинация в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензогетероциклическое соединение формулы (I), модулятор пути андрогенового рецептора и другое терапевтическое средство, где бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108; модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 и AR3-9; предпочтительно модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4; другое терапевтическое средство выбрано из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно представляет собой любую из следующих комбинаций: “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и галетероном, и преднизоном; ”B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и ODM201, и преднизоном.
Вышеупомянутая комбинация, представленная комбинацией "B001, или F001, или K001, или D108" с AR1-1 и абиратероном, представляет собой комбинацию B001 с AR1-1 и абиратероном, комбинацию F001 с AR1-1 и абиратероном, комбинацию K001 с AR1-1 и абиратероном, а также комбинацию D108 с AR1-1 и абиратероном. В соответствии с этим объяснением специалист в данной области сможет понять значения других комбинаций, упомянутых выше.
Каждый из компонентов в комбинации можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно). Если компоненты в комбинации вводят одновременно, то компоненты в комбинации могут быть однородно смешаны (т. е. представлять собой смесь компонентов).
В настоящем изобретении термин “компонент” означает компонент в комбинации в соответствии с настоящим изобретением, который представляет собой одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или других терапевтических средств.
Кроме того, в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую комбинацию и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном аспекте фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, модулятора пути андрогенового рецептора, упомянутого выше, и одного или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, модулятора пути андрогенового рецептора, упомянутого выше, других терапевтических средств, упомянутых выше, и одного или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами могут быть такие, которые широко применяются в области изготовления лекарственных средств. Вспомогательное вещество в основном применяется для обеспечения безопасной, стабильной и функционализированной фармацевтической композиции, а также может обеспечивать способ, который способствует растворению активных ингредиентов с желаемой скоростью после введения субъекту или обеспечивает эффективность абсорбции активных ингредиентов после введения субъекту композиции. Вспомогательное вещество может представлять собой инертный наполнитель или может обеспечивать определенную функцию, такую как стабилизация общего значения pH композиции или предотвращение разложения активных ингредиентов композиции. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может предусматривать одно или более из следующих вспомогательных веществ: связующее, суспендирующее средство, эмульгатор, разбавитель, наполнитель, гранулирующее средство, адгезив, разрыхлитель, смазывающее средство, противоадгезивное средство, вещество, способствующее скольжению, увлажняющее средство, гелеобразующее средство, замедлитель абсорбции, ингибитор растворения, средство, повышающее прочность, адсорбент, буфер, хелатообразующее средство, консервант, краситель, ароматизатор и подсластитель.
Способы получения фармацевтических композиций, известные специалистам в данной области техники, предусматривают без ограничения традиционное смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, измельчение, инкапсулирование, включение или лиофилизацию. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем смешивания одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, или путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора, других терапевтических средств и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в любой форме для введения, включая инъекционное (внутривенное), чресслизистое, пероральное введение (твердый и жидкий препарат), ингаляционное, глазное введение, ректальное введение, местное или парентеральное (инфузию, инъекцию, имплантацию, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное) введение. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением также может представлять собой препарат контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения. Примеры твердых пероральных препаратов включают без ограничения порошок, капсулу, капсуловидную таблетку, мягкую капсулу, пилюлю и таблетку. Примеры жидких препаратов для перорального или чресслизистого введения включают без ограничения суспензию, эмульсию, эликсир и раствор. Примеры препаратов для местного введения включают без ограничения эмульсию, гель, мазь, крем, пластырь, пасту, пену, лосьон, капли или сывороточный препарат. Примеры препаратов для парентерального введения включают без ограничения инъекционный раствор, сухой препарат, который может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, инъекционной суспензии и инъекционной эмульсии. Примеры других подходящих препаратов фармацевтической композиции включают без ограничения глазные капли и другие офтальмологические препараты; аэрозоль, такой как назальный спрей или ингаляционный препарат; жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения; суппозиторий и пастилку.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается набор, содержащий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B.
Фармацевтическая композиция A содержит одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; фармацевтическая композиция B содержит модулятор пути андрогенового рецептора, упомянутый выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Набор может дополнительно содержать фармацевтическую композицию C, которая содержит другие терапевтические средства, упомянутые выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Предпочтительно бензогетероциклическое соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит и пролекарство на его основе в фармацевтической композиции A, модулятор пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B, другие терапевтические средства в фармацевтической композиции C и их комбинация являются такими, как упомянуто выше.
Фармацевтические композиции в наборе можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В наборе термин “фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества” имеет указанное выше определение.
В настоящем изобретении термин "активный ингредиент" означает активный ингредиент в фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением, то есть к одному из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора, других терапевтических средств или их комбинации.
Вышеупомянутая комбинация, вышеупомянутая фармацевтическая композиция или вышеупомянутый набор можно применять для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Рак предстательной железы предпочтительно представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора.
В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора и вышеупомянутыми другими терапевтическими средствами.
В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутыми другими терапевтическими средствами.
В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутых других терапевтических средств в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора.
В применении в соответствии с настоящим изобретением вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора и вышеупомянутые другие терапевтические средства можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В соответствии с применением, одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятор пути андрогенового рецептора, другое терапевтическое средство и их комбинация являются такими, как описано выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутой комбинации нуждающимся в этом пациентам. Рак предстательной железы может представлять собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора нуждающимся в этом пациентам.
При этом вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предпочтительно предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого другого терапевтического средства нуждающимся в этом пациентам.
При этом вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора и вышеупомянутое другое терапевтическое средство можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятор пути андрогенового рецептора, другое терапевтическое средство и их комбинация являются такими, как описано выше.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением мольное соотношение бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора пути андрогенового рецептора может быть выбрано в соответствии с традиционным уровнем техники из, например, 1:0,1 – 1:100, например, 1:1 – 1:50, например, 1:1 – 1:10.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением, если дополнительно содержится другое терапевтическое средство, количество другого терапевтического средства конкретно не ограничено, например, мольное соотношение другого терапевтического средства и модулятора пути андрогенового рецептора может составлять 1:0,1 – 1:100, например, 1:1 – 1:50, например, 1:1 – 1:10.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением количество бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора пути андрогенового рецептора может быть выбрано согласно известному уровню техники, например, количество бензогетероциклического соединения формулы (I) может составлять 1-100 мкМ, например, 1-50 мкМ, например, 1-10 мкМ; количество модулятора пути андрогенового рецептора может составлять 1-300 мкМ, например, 1-100 мкМ, например, 1-10 мкМ.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением, если дополнительно содержится другое терапевтическое средство, количество другого терапевтического средства конкретно не ограничено, например, количество другого терапевтического средства может составлять 1-300 мкМ, например, 1-100 мкМ, например, 1-10 мкМ.
Если каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту с целью лечения или предупреждения заболевания, нарушения или состояния, то каждый компонент в комбинации можно вводить одним и тем же путем или разными путями. Путь введения может представлять собой любой путь, описываемый в данном документе, в том числе без ограничения пероральный, ингаляционный, инъекционный, офтальмологический, чресслизистый, ректальный, в виде эмульсии, в виде липосомы, в виде имплантата длительного действия или в соответствии со способом замедленного контролированного высвобождения. Конкретный путь введения будет зависеть от самого терапевтического средства и от препарата, а также от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего предупреждению или лечению. В соответствии с настоящим изобретением, уровня квалификации рядового специалиста в данной области техники достаточно для определения пути введения. Каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением можно вводить субъекту на протяжении периода времени (периода введения) с последующим периодом без введения соединения (периодом без введения). Период введения и период без введения можно повторять необходимое количество раз. Желаемые продолжительность и количество раз периода введения или периода без введения будут зависеть от типа и/или тяжести заболевания, нарушения или состояния, подлежащих лечению или предупреждению, а также от пола, возраста, веса и других параметров отдельного субъекта (например, биологического, физического и психологического статуса отдельного субъекта и т. д.). Каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно субъекту за период времени и также можно вводить субъекту последовательно за период времени. В соответствии с настоящим изобретением, уровня квалификации рядового специалиста в данной области техники достаточно для определения подходящих продолжительности и количества раз периода введения и/или периода без введения.
Терапевтический способ в соответствии с настоящим изобретением предусматривает введение каждого из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением субъекту любыми приемлемыми способами, например, в виде инъекции, чресслизистый, пероральный, ингаляционный, глазной, ректальный, в виде имлантата длительного действия, в виде липосомы, в виде эмульсии или в соответствии со способом замедленного высвобождения.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически или профилактически эффективное количество каждого из компонентов или активных ингредиентов в комбинации, фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в зависимости от факторов у конкретного субъекта, таких как возраст, рацион, состояние здоровья и т. д., симптома или заболевания, подлежащих лечению или предупреждению, тяжести нарушения или состояния, осложнений и типов, а также от применяемых препаратов и т. д. В соответствии с раскрытием настоящего изобретения, специалист в данной области техники может легко определить необходимое терапевтически или профилактически эффективное количество, вводимое субъекту, чтобы индуцировать желаемый биологический или медицинский ответ у субъекта.
В другом варианте осуществления в комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства может быть ниже эффективного количества, когда не вводят соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит и пролекарство на его основе в соответствии с настоящим изобретением.
В соответствии с настоящим изобретением, количество вводимого соединения, терапевтически или профилактически эффективное количество, дозировка, исходная дозировка и т.п. относятся к количеству конкретного соединения, например, конкретного гетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита или пролекарства на его основе, конкретного модулятора пути андрогенового рецептора или конкретного другого терапевтического средства, а не комбинации нескольких соединений.
В способе в соответствии с настоящим изобретением терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства и указания по введению можно найти в патентах и опубликованных заявках на выдачу патентов, цитируемых в данном документе, а также в Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) и в других источниках медицинской литературы.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество соединения (называемого в настоящем документе одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства), вводимое каждому субъекту, составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,02 до приблизительно 25 мг/сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество (называемое в настоящем документе терапевтически или профилактически эффективным количеством одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства) составляет приблизительно 0,01, приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,8, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700 приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/сутки/субъект.
В любом из способов, описываемых в данном документе, в том числе без ограничения в вышеупомянутых терапевтических способах, применениях и т. д., комбинацию, фармацевтическую композицию или набор в соответствии с настоящим изобретением можно применять отдельно или в комбинации с ультразвуковой терапией, лучевой терапией (называемой радиотерапией) или радиоиммунотерапией и т. д., а также можно применять в комбинации с одним или более из других фармакологически активных терапевтических средств (далее называемых "другими активными средствами"). Количество и тип других активных средств будут зависеть от заболевания, нарушения или состояния, подлежащих лечению или предупреждению; тяжести заболевания, нарушения или состояния; факторов субъекта, которому вводят композицию, таких как возраст, вес, физические состояния и т. п.; пути введения и т. д. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, другим активным средством может быть натуральное, полусинтетическое или синтетическое соединение. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой малую молекул, такую как синтетическая органическая или неорганическая молекула; или более крупную молекулу или биомолекулу, такую как белок или нуклеиновая кислота с фармакологической активностью. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой одно или более из химиотерапевтического вещества, противоангиогенного лекарственного средства (также известного как ингибитор ангиогенеза), иммуномодуляторного средства, иммунотерапевтического средства, моноклонального антитела, поликлонального антитела и ингибитора киназы.
Химиотерапевтическое вещество (химиотерапевтическое средство) представляет собой химически синтезированное лекарственное средство. В настоящее время химиотерапевтическое вещество является основным лекарственным средством при лечении рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, из которых обычно применяются эпирубицин, доксорубицин, даунорубицин, митомицин, фторурацильные дезоксинуклеотиды и т. д.
Противоангиогенное лекарственное средство ингибирует ангиогенез путем ингибирования проангиогенного фактора роста, рецептора фактора роста или нисходящего сигнального пути и т. д., для ингибирования роста и метастазирования опухолей, и в основном оно включает ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, ингибитор пути PI3K/AKT/mTOR, рекомбинантный белок слияния (например, афлиберцепт), действующий на VEGF-A, VEGF-B и плацентный фактор роста, рекомбинантный человеческий эндостатин и т. д.
Иммуномодуляторное средство представляет собой лекарственное средство, которое может усиливать, стимулировать и регулировать иммунные функции и оказывать некоторый эффект на иммунную дисфункцию, некоторые вторичные иммунодефицитные заболевания и некоторые злокачественные опухоли. В соответствии с функциями иммуномодуляторного средства, иммуномодуляторное средство в основном делят на иммунодепрессант и иммуностимулятор. Первый используют против воспаления, против аутоиммунных реакций, против аллергии, против отторжения трансплантата и против опухоли, а последний предназначен против инфекции, против аллергии и против опухоли. Различные виды лекарственных средств принадлежат к иммунодепрессанту, в том числе противометаболические лекарственные средства (циклоспорин A, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, микофенолат, такролимус, мизорибин и т. п.), глюкокортикоид, моноклональное антитело (антитело к TNF-альфа/рецептору, антитело к IFN-γ, моноклональное антитело к CD25 и т.д.), цитокины IFN-β, IL-10 и TGF-β, химические соединения (лефлуномид и антагонист рецептора 5-HT3), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нуклеиновые кислоты, статины, противолипидные лекарственные средства, ингибитор HMG кофермент-A-редуктазы, растения (Tripterygium wilfordii, экстракт Cordyceps sinensis FTY720, артемизинин, Parviline и т. д.) и другие биологические продукты (субъединица холерного токсина B, белок слияния sNTB-A-Fc, ингибитор CMV-IkappaBa носителя, ингибитор B7-HI и т. д.). Также существуют различные виды иммуностимуляторов, в том числе цитокины (интерферон α, интерферон γ, тимический пептид, тимопентин, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, эпидермальный фактор роста, хемокин, молекула межклеточной адгезии-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1, P-селектин, другие молекулы межклеточной адгезии и т.д.), биологические продукты [IVIG, фактор переноса, иммунная рибонуклеиновая кислота, бактерия и ее экстракт (бацилла Кальметта-Герена и ее экстракт, обезжиренная и деактивированная вакцина Mycobacterium, другие бактериальные экстракты, V низкого кальциевого ответа или V антиген LcrV, продукты холерного вибриона Zot, Mycobacterium и т.д.)], растительные лекарственные средства (полисахариды, сапонины и другие растительные ингредиенты), химические вещества (левамизол, тагамет, пидотимод, NS-398 имиквимод, пропагерманиум, липосома и т.д.), микроэлементы (витамин A/C/D, следовые элементы железо, цинк, селен) и другие (макролидные антибиотики, аминофиллин).
Иммунотерапия означает модуляцию иммунного ответа субъекта для получения желаемого терапевтического эффекта, иммунотерапевтическое средство означает лекарственное средство, которое при введении субъекту модулирует иммунную систему субъекта в достаточной степени для значительного уменьшения симптомов, связанных с нежелательным иммунным ответом, или для значительного уменьшения симптомов, вызванных усилением нужного иммунного ответа.
Моноклональное антитело означает антитело с высокой степенью однородности, продуцируемое отдельным клоном B-клеток, нацеленным только на определенный эпитоп.
Поликлональное антитело означает различные антитела, продуцируемые с применением антигенного иммунного рецептора, который содержит множество антигенных детерминант для стимуляции нескольких клонов B-клеток в организме, нацеливающихся на множество антигенных эпитопов.
С биохимической точки зрения киназы являются ферментами, которые переносят фосфатные группы от высокоэнергетичных молекул-доноров (таких как ATP) к определенным целевым молекулам (субстратам); и данный процесс называют фосфорилированием; ингибитор киназы относится к классу молекул, которые могут связываться с киназами и снижать их активность.
Другое активное средство включает без ограничения даратумумаб, элотузумаб, пальбоциклиб, панобиностат, ниволумаб, пембролизумаб, пеметрексед, топотекан, доксорубицин, бортезомиб, гемцитабин, дакарбазин, биаксин, винкристин, азацитидин, CAR-T, ритуксимаб, трастузумаб, ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1, ингибитор HDAC, регуляторы пути андрогенового рецептора, отличные от вышеупомянутых регуляторов пути андрогенового рецептора, доцетаксел, инъекцию клофарабина, ублитуксимаб, ромидепсин, ингибитор BTK, эритропоэтин, элтромбопаг, миноциклин и мелфалан.
Термин “модулятор пути андрогенового рецептора” в соответствии с настоящим изобретением включает ингибитор андрогена, ингибитор андрогенового рецептора, ингибитор биосинтеза андрогена и другие лекарственные средства, которые влияют на путь андрогенового рецептора.
Термин “гормоны” означает класс химических веществ, которые продуцируются некоторыми тканями здорового организма, а затем диффундируют в кровь и переносятся в другие ткани организма циркуляцией крови для осуществления специальных физиологических функций. Гормональные соединения включают синтетические или натуральные гормональные химические вещества.
При использовании в данном документе в отношении определенных соли, композиции, вспомогательного вещества и т. д. термин "фармацевтически приемлемый" означает, что соль, композиция, вспомогательное вещество и т.д. являются, как правило, нетоксичными, безопасными и приемлемыми для применения у субъекта, предпочтительно у субъекта-млекопитающего, более предпочтительно у субъекта-человека.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” в данном документе означает фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль. Примеры солей включают без ограничения сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, гидросульфат, фосфат, кислый фосфат, соль изоникотиновой кислоты, лактат, соль салициловой кислоты, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и эмбонат (т. e. 1-1-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Приемлемые соли щелочных металлов включают без ограничения соль алюминия, соль кальция, соль лития, соль магния, соль калия, соль натрия, соль цинка, соль висмута и соль диэтаноламина. Обзор фармацевтически приемлемых солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).
Используемый в данном документе термин “метаболит” означает активное вещество, полученное в результате изменений химической структуры, которые проходит молекула лекарственного средства in vivo, активное вещество, как правило, является производным вышеупомянутой молекулы лекарственного средства и может быть химически модифицированным.
Используемый в данном документе термин “полиморф” означает одну или более кристаллических структур, образованных другим расположением молекул в пространственной решетке при кристаллизации.
Используемый в данном документе термин “сокристалл” означает многокомпонентную систему, содержащую одну или более молекул API (активного фармацевтического ингредиента) и одну или более целевых (или лигандных) молекул. В сокристалле молекулы API и целевые (или лигандные) молекулы существуют в виде твердых веществ при комнатной температуре при их применении только в их чистой форме (с целью различения сокристалла от сольвата или гидрата). Из этого конкретного определения исключаются соли, в которых происходит значительный или полный обмен протонов между молекулами API и гостевыми молекулами. В сокристалле API и лиганды взаимодействуют посредством водородных связей и других возможных нековалентных взаимодействий. Следует отметить, что сам сокристалл может образовывать сольваты, в том числе гидраты. Цель (или лиганд) означает другие физиологически приемлемые кислоты, основания или неионогенные соединения.
Используемый в данном документе термин “сольват” означает кристаллическую форму соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, которые дополнительно содержат одну или более молекул растворителя, включенных в кристаллическую структуру. Сольват может включать стехиометрическое количество или нестехиометрическое количество растворителя, и молекула растворителя в растворителе может находиться в упорядоченном или неупорядоченном расположении. Сольват, содержащий нестехиометрическое количество молекул растворителя, может быть получен при потере по меньшей мере одной молекулы растворителя (но не всех) из сольвата. В конкретном варианте осуществления сольват означает гидрат, что означает, что кристалл соединения дополнительно содержит молекулы воды, при этом молекулы воды являются растворителем.
Используемый в данном документе термин “пролекарство” означает производное соединения, содержащее биологически реакционноспособную функциональную группу, так что биологическая реакционноспособная функциональная группа может быть отщеплена от соединения или может реагировать другими способами с получением соединения в биологических условиях (in vivo или in vitro). Как правило, пролекарство является неактивным или по меньшей мере обладает более низкой активностью, чем само соединение, так что соединение не проявляет свою активность до тех пор, пока оно не будет отщеплено от биологически реакционной функциональной группы. Биологически реакционноспособная функциональная группа может быть гидролизована или окислена в биологических условиях с получением соединения. Например, пролекарство может содержать биологически гидролизуемую группу. Примеры биологически гидролизуемой группы включают без ограничения биологически гидролизуемый фосфат, биологически гидролизуемый сложный эфир, биологически гидролизуемый амид, биологически гидролизуемый сложный эфир угольной кислоты, биологически гидролизуемый карбамат и биологически гидролизуемый уреид. Обзор пролекарства см., например, в J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270, и Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).
Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе в комбинации в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более центров асимметрии (“стереоизомер”). Используемый в данном документе термин “стереоизомер” означает все стереоизомеры, в том числе энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры, эндо-экзоизомеры, атропизомеры, региоизомеры, цис- и транс-изомеры. Термин “стереоизомер” в данном документе также включает "чистый стереоизомер" и "обогащенный стереоизомер" или "рацемический изомер" различных вышеупомянутых стереоизомеров. Эти стереоизомеры можно получать в соответствии со способом асимметричного синтеза или разделять, очищать и обогащать с помощью способа хирального разделения (в том числе без ограничения с помощью тонкослойной хроматографии, ротационной хроматографии, колоночной хроматографии, газовой хроматографии, жидкостной хроматографии высокого давления и т.д.), а также можно получать путем хирального разделения посредством связывания (химической связи и т.д.) или образования соли (физической связи и т.д.) с другим хиральным соединением(ями). Термин "чистый стереоизомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием не менее 95% относительно других стереоизомеров соединения. Термин "обогащенный стереоизомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием не менее 50% относительно других стереоизомеров соединения. Термин "рацемический изомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием, равным таковому у других стереоизомеров соединения.
При использовании в данном документе D представляет собой обогащенный дейтерием водород, а H представляет собой необогащенный дейтерием водород. “Обогащенное дейтерием” соединение означает, что содержание дейтерия в любом соответствующем участке в соединении формулы (I), в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате, полиморфе, сокристалле, стереоизомере, изотопном соединении, метаболите или пролекарстве на его основе выше его естественного содержания в этом участке (0,0156%). Таким образом, в “обогащенных дейтерием” соединениях содержание дейтерия в любом из его соответствующих участков может находиться в диапазоне от 0,0156% до 100%. Примером способа получения обогащенных дейтерием соединений является обмен водорода на дейтерий или синтез соединения из обогащенного дейтерием исходного материала.
В соответствии с общими знаниями из уровня техники, символ Н может быть опущен в необогащенном дейтерием участке. Термин “необогащенный дейтерием” означает водород в природе, т.е. в форме изотопной смеси H (водорода или протия), D (2H или дейтерия) и T (3H или трития).
Термин “изотопное соединение”, используемый в данном документе, означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие один или более атомных изотопов с природным или неприродным содержанием. Атомные изотопы с неприродным содержанием включают без ограничения дейтерий (2H или D), тритий (3H или T), йод-125 (125I), фосфор-32 (32P), углерод-13 (13C) или углерод-14 (14C). Вышеупомянутое изотопное соединение также можно применять в качестве терапевтического или диагностического средства (т. е. внутреннего проявителя) или инструмента исследования. Все изотопные варианты соединения в соответствии с настоящим изобретением, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.
Термин “обогащенный изотопом”, используемый в данном документе, означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие один или более атомных изотопов с неприродным содержанием. Термин “обогащенный изотопом” также означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие по меньшей мере один изотопный атом с неприродным содержанием.
Используемый в данном документе термин "субъект" или “пациент” означает любое животное, подлежащее лечению или получающее лечение с помощью соединения или композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека. Термин "млекопитающее", используемый в данном документе, включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения крупный рогатый скот, лошадь, овцу, свинью, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку, обезьяну, человека и т. п., наиболее предпочтительно человека. В одном варианте осуществления термины "лечить" и "лечение" означают улучшение, предупреждение или купирование заболевания, или состояния, или по меньшей мере одного из его поддающихся идентификации симптомов, например, лечение рака путем уменьшения или стабилизации симптомов рака или состояния. В другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает улучшение, предупреждение или купирование по меньшей мере одного измеряемого параметра организма в отношении заболевания или состояния, которое подлежит лечению, но может не быть идентифицировано у млекопитающего. Однако в другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает замедление прогрессирования заболевания или состояния, физическое, такое как стабилизация поддающихся идентификации симптомов, или физиологическое, такое как стабилизация физических параметров, или и то, и другое. В другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает замедление развития заболевания или симптома.
В некоторых вариантах осуществления комбинацию, фармацевтическую композицию или набор вводят с целью предупреждения. Используемый в данном документе термин "предупреждать" или "предупреждение" означает снижение риска получения данного заболевания или состояния. В предпочтительном варианте осуществления указанную комбинацию, фармацевтическую композицию или набор вводят с превентивной целью субъекту, такому как субъект с семейным анамнезом или склонностью к раку или аутоиммунному заболеванию.
Используемый в данном документе термин “терапевтически эффективное количество” означает такое количество соединения или композиции (которое подбирается исследователями, ветеринарами, врачами или другими клиницистами), которое может вызвать биологический или медицинский ответ в системе тканей, у животного или у человека, который может включать облегчение симптомов заболевания или симптома, подлежащего лечению. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для эффективного лечения, улучшения или предупреждения рака, состояния или нежелательного ангиогенеза.
Термин “профилактически эффективное количество” означает такое количество активного соединения или лекарственного препарата (которое подбирается исследователями, ветеринарами, врачами или другими клиницистами), которое может ингибировать развитие заболевания у субъекта. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, используемого отдельно или в комбинации с другим активным соединением, которое может обеспечить терапевтическую пользу для лечения или предупреждения заболевания, состояния или нарушения.
Каждое из вышеупомянутых предпочтительных условий можно произвольно комбинировать без отступления от общих знаний из данной области техники, с получением тем самым различных предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Если не указано иное, форма единственного числа используемого в данном документе термина также предусматривает множественное число.
Если не указано иное, термин «или» или «и», используемый в данном документе, означает «и/или».
В данном документе цитируются или описываются различные публикации, статьи и патенты. Цитирование или описание этих ссылок, или включение во всей их полноте, или обсуждение их предназначены для иллюстрации уровня техники для настоящего изобретения, но не означает, что их содержание образует часть предшествующего уровня техники настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно известно рядовым специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В противном случае значение определенных терминов, используемых в данном документе, имеет значение, изложенное в данном описании.
В соответствии с настоящим изобретением, структуры другого терапевтического средства являются следующими:
Все реагенты, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, являются коммерчески доступными. Соединение формулы (I) и модулятор пути андрогенового рецептора в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены специалистами в данной области техники в соответствии со способами синтеза, хорошо известными в уровне техники, или легко синтезированы в соответствии с опубликованными литературными источниками или патентами, например, соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со способом, опубликованным в WO 9803502, WO 2008039489, WO 2011100380 и т. д.; модулятор пути андрогенового рецептора может быть получен в соответствии со способом, опубликованным в WO 2013087004, WO 2014190895, WO 2011029392, CN 201010120494.9, WO 2011029392, WO 2014036897 и т. д.
Положительный эффект настоящего изобретения заключается в том, что комбинация в соответствии с настоящим изобретением может обеспечивать ингибирование роста клеток рака предстательной железы эффективнее, чем компоненты, используемые отдельно.
Примеры
Настоящее изобретение будет дополнительно иллюстрировано следующими примерами, но следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается данными примерами. Экспериментальные способы, которые не описаны подробно в следующих примерах, представляют собой способы в соответствии с традиционными способами и условиями или в соответствии с литературой.
Результат варианта осуществления 1.Анализ в отношении пролиферации клеток CTG:
in vitro тест ингибиторного эффекта соединения формулы (I) в комбинации с модуляторами пути андрогенового рецептора или соединения формулы (I) в комбинации с модуляторами пути андрогенового рецептора и другим терапевтическим средством в отношении пролиферации клеток рака предстательной железы.
Ингибиторный эффект соединения B001, вышеупомянутых модуляторов пути андрогенового рецептора, вышеупомянутых других терапевтических средств отдельно или в комбинации с каждым другим в отношении пролиферации клеток рака предстательной железы тестировали на клетках Vcap (клетках рака предстательной железы с рецептором андрогена (+)) (ATCC, номер по каталогу CRL-2876). Конкретная экспериментальная операция заключалась в следующем. Инокулировали 5 × 103 клеток Vcap в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и белой стенкой (Corning, номер по каталогу CLS3903), содержащие специфичную среду, и культивировали в инкубаторе при 37°C с 5% CO2 в течение 24 часов. Тестируемые соединения готовили в виде 150 мМ маточного раствора с DMSO (Sigma, номер по каталогу 276855), разбавляли культуральной средой до желаемых значений концентрации (конечная концентрация DMSO составляет 0,2%) и затем добавляли в каждую лунку, по 2 лунки/значение концентрации, с последующей инкубацией в инкубаторе при 37°C с 5% CO2 в течение 5 суток. Тестируемые соединения применяли отдельно или в комбинации. Другие терапевтические средства представляли собой абиратерона ацетат (Selleck, номер по каталогу S2246), галетерон (Selleck, номер по каталогу S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) или преднизон (Selleck, номер по каталогу S1622). Параметры концентрации каждого тестируемого соединения показаны в следующих таблицах экспериментальных результатов. После этого добавляли 100 мкл реагента для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, номер по каталогу G7570) в каждую лунку и смешивали в шейкере в течение 10 минут для индуцирования лизиса клеток. 96-луночный планшет помещали в условия комнатной температуры на 10 минут, чтобы стабилизировать его люминесцентный сигнал. Белую нижнюю мембрану наклеивали на дно планшета и планшет тестировали с использованием EnSpire. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Graphpad/Prism и Calcusyn для расчета средней скорости ингибирования пролиферации клеток или выживаемости для каждого соединения, и конкретные экспериментальные результаты показаны в таблице 1 (содержащей две части: часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1) и в таблице 2 (содержащей две части: часть I таблицы 2 и часть II таблицы 2).
В таблице 1 (содержащей две части: часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1) показаны эффекты тестируемого соединения, применяемого отдельно или в комбинации с B001 или другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абироната ацетатом, ODM-201), на выживаемость клеток Vcap. Поскольку в таблице 1 содержится много информации, таблица 1 разделена на часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1.
В таблице 2 (содержащей две части: часть I таблицы 2 и часть II таблицы 1) показаны эффекты тестируемых соединений, используемых отдельно или в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абироната ацетатом, ODM-201), на выживаемость клеток Vcap. Поскольку в таблице 2 содержится много информации, таблица 2 разделена на часть I таблицы 2 и часть II таблицы 2.
Часть I таблицы 1. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно либо в комбинации с B001 или другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)
Часть II таблицы 1. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно или в комбинации с B001 или с другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)
Примечание: Результаты в части I таблицы 1 и в части II таблицы 1 показали, что был выражен эффект тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с B001, например, в соответствии с частью I таблицы 1, выживаемость клеток составляла 65,7% при использовании 1 мкМ AR2-2 отдельно. Выживаемость клеток снижалась до 49,536% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001. Однако эффект существенно не улучшался при применении тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201).
Часть I таблицы 2. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)
Часть II таблицы 2 Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)
Примечание: Результаты в части I таблицы 2 и в части II таблицы 2 показали, что был выражен эффект тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с B001. При применении тестируемого соединения в комбинации с B001 и другим терапевтическим средством (в том числе преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201) наличие другого терапевтического средства не влияло на эффект комбинации тестируемого соединения и B001. Например, выживаемость клеток составляла 65,7% при применении 1 мкМ AR2-2 отдельно (в соответствии с частью I таблицы 1). Выживаемость клеток снижалась до 49,536% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 (в соответствии с частью I таблицы 1). Выживаемость клеток составляла 50,5% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ преднизона. Выживаемость клеток составляла 43,6% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ галетерона. Выживаемость клеток составляла 47,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ абиратерона ацетата. Выживаемость клеток составляла 47,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ ODM-201. Выживаемость клеток составляла 46,2% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ галетерона. Выживаемость клеток составляла 46,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ абиратерона ацетата. Выживаемость клеток составляла 46,9% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ ODM-201.
Хотя выше были описаны варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что они являются только примерами. Многочисленные изменения и модификации могут быть выполнены в этих вариантах осуществления без отступления от принципа и сущности настоящего изобретения. Следовательно, защита объема настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.
Claims (26)
1. Комбинация для лечения рака предстательной железы, содержащая (i) одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, и (ii) модулятор пути андрогенового рецептора;
где бензогетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
модулятор пути андрогенового рецептора выбран из:
2. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 1, где бензогетероциклическое соединение представляет собой B001.
3. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 2, где комбинация бензогетероциклического соединения и модулятора пути андрогенового рецептора представляет собой одну из следующих композиций:
B001 с AR1-1, B001 с AR1-2, B001 с AR2-1, B001 с AR2-2, B001 с AR2-3, B001 с AR2-4, B001 с AR2-5, B001 с AR3-1, B001 с AR3-2, B001 с AR3-3 или B001 с AR3-4.
4. Комбинация для лечения рака предстательной железы по любому из пп. 1-3, где комбинация дополнительно содержит другое терапевтическое средство, выбранное из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.
5. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 4, где комбинация бензогетероциклического соединения, модулятора пути андрогенового рецептора и другого терапевтического средства представляет собой одну из следующих комбинаций:
B001 с AR1-1 и абиратероном; B001 с AR1-2 и абиратероном; B001 с AR2-1 и абиратероном; B001 с AR2-2 и абиратероном; B001 с AR2-3 и абиратероном; B001 с AR2-4 и абиратероном; B001 с AR2-5 и абиратероном; B001 с AR3-1 и абиратероном; B001 с AR3-2 и абиратероном; B001 с AR3-3 и абиратероном; B001 с AR3-4 и абиратероном; B001 с AR1-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR1-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-3 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-4 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-5 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-3 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-4 и абиратерона ацетатом; B001 с AR1-1 и галетероном; B001 с AR1-2 и галетероном; B001 с AR2-1 и галетероном; B001 с AR2-2 и галетероном; B001 с AR2-3 и галетероном; B001 с AR2-4 и галетероном; B001 с AR2-5 и галетероном; B001 с AR3-1 и галетероном; B001 с AR3-2 и галетероном; B001 с AR3-3 и галетероном; B001 с AR3-4 и галетероном; B001 с AR1-1 и ODM201; B001 с AR1-2 и ODM201; B001 с AR2-1 и ODM201; B001 с AR2-2 и ODM201; B001 с AR2-3 и ODM201; B001 с AR2-4 и ODM201; B001 с AR2-5 и ODM201; B001 с AR3-1 и ODM201; B001 с AR3-2 и ODM201; B001 с AR3-3 и ODM201; B001 с AR3-4 и ODM201; B001 с AR1-1 и преднизоном; B001 с AR1-2 и преднизоном; B001 с AR2-1 и преднизоном; B001 с AR2-2 и преднизоном; B001 с AR2-3 и преднизоном; B001 с AR2-4 и преднизоном; B001 с AR2-5 и преднизоном; B001 с AR3-1 и преднизоном; B001 с AR3-2 и преднизоном; B001 с AR3-3 и преднизоном; B001 с AR3-4 и преднизоном; B001 с AR1-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR1-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-3, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-4, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-5, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-3, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-4, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR1-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR1-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-5, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR1-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR1-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-3, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-4, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-5, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-3, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-4, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR1-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR1-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-3, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-4, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-5, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-3, и ODM201, и преднизоном; или B001 с AR3-4, и ODM201, и преднизоном.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-5 и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
7. Набор для лечения рака предстательной железы, содержащий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B;
где фармацевтическая композиция A содержит одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;
фармацевтическая композиция B содержит модулятор пути андрогенового рецептора, указанный в любом из пп. 1-3, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
8. Набор для лечения рака предстательной железы по п. 7, который дополнительно содержит фармацевтическую композицию C, где фармацевтическая композиция C содержит другое терапевтическое средство, указанное в п. 4 или 5, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
9. Применение одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-3.
10. Применение модулятора пути андрогенового рецептора, указанного в любом из пп. 1-3, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3.
11. Применение одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-5, и другим терапевтическим средством, указанным в п. 4 или 5.
12. Применение модулятора пути андрогенового рецептора, указанного в любом из пп. 1-5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, и с другим терапевтическим средством, указанным в п. 4 или 5.
13. Применение другого терапевтического средства, указанного в п. 4 или 5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, и с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-5.
14. Способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-5 нуждающимся в этом пациентам.
15. Способ по п. 14, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения в соответствии с любым из пп. 1-3 и терапевтически или профилактически эффективного количества модулятора пути андрогенового рецептора в соответствии с любым из пп. 1-3 нуждающимся в этом пациентам;
или предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения в соответствии с любым из пп. 1-5, терапевтически или профилактически эффективного количества модулятора пути андрогенового рецептора в соответствии с любым из пп. 1-5 и терапевтически или профилактически эффективного количества другого терапевтического средства в соответствии с п. 4 или 5 нуждающимся в этом пациентам.
16. Способ по п. 15, где одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения и модулятор пути андрогенового рецептора вводят одновременно или отдельно;
и/или одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, модулятор пути андрогенового рецептора и другое терапевтическое средство вводят одновременно или отдельно;
и/или рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2017/073380 WO2017067530A2 (zh) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2733950C1 true RU2733950C1 (ru) | 2020-10-08 |
Family
ID=58558089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019127449A RU2733950C1 (ru) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20200000776A1 (ru) |
| EP (1) | EP3581182B1 (ru) |
| JP (1) | JP6773915B2 (ru) |
| KR (1) | KR102125661B1 (ru) |
| CN (1) | CN110248662B (ru) |
| AU (1) | AU2017202864B2 (ru) |
| CA (1) | CA3053805C (ru) |
| ES (1) | ES2899372T3 (ru) |
| PL (1) | PL3581182T3 (ru) |
| RU (1) | RU2733950C1 (ru) |
| WO (1) | WO2017067530A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201905222B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| KR102368555B1 (ko) * | 2016-12-16 | 2022-02-28 | 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 | 조성물, 이의 적용 및 치료 방법 |
| KR102014478B1 (ko) | 2017-05-12 | 2019-08-26 | 한국화학연구원 | 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| WO2018208123A1 (ko) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | 한국화학연구원 | 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| AU2018316248A1 (en) * | 2017-08-09 | 2020-01-30 | Nangenex Nanotechnology Incorporated | Pharmaceutical composition comprising Abiraterone acetate and Darulotamide |
| CN107987055A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-04 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
| WO2019184952A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Deuterated imidazolidinedione compounds and their uses |
| EP4272737A3 (en) | 2018-04-23 | 2024-01-17 | Celgene Corporation | Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma |
| JP7301883B2 (ja) * | 2018-05-14 | 2023-07-03 | ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｈｃ－１１１９製剤及びその製造方法と使用 |
| CN111514140B (zh) * | 2019-02-01 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种mek抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途 |
| KR20210152515A (ko) | 2019-04-12 | 2021-12-15 | 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 이카로스 및 아이올로스의 트리시클릭 분해제 |
| KR102479869B1 (ko) | 2020-06-05 | 2022-12-21 | 중앙대학교 산학협력단 | 당단풍나무 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 전립선암 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 |
| CN115844881A (zh) * | 2021-09-23 | 2023-03-28 | 海创药业股份有限公司 | 一种治疗前列腺癌的联合用药物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014152833A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| WO2016065980A1 (zh) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
| EP3020714A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-05-18 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Imidazole diketone compound and use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL195916B1 (pl) | 1996-07-24 | 2007-11-30 | Celgene Corp | Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8940719B2 (en) * | 2006-07-03 | 2015-01-27 | Academia Sinica | Lithocholic acid analogues that inhibit sialyltransferase |
| CN102898416A (zh) | 2006-09-26 | 2013-01-30 | 细胞基因公司 | 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物 |
| EP2475647B1 (en) | 2009-09-10 | 2015-11-04 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor antagonists and uses thereof |
| WO2011057064A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Brian Long | Igf1r inhibitor based treatment of prostate cancer |
| SG10201501062SA (en) * | 2010-02-11 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| CA2829322C (en) * | 2011-03-10 | 2017-01-10 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof |
| CN103159680A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 爱美尼迪药物有限公司 | 咪唑二酮类化合物及其用途 |
| RU2639145C2 (ru) | 2012-09-04 | 2017-12-20 | Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора |
| EP2911666B1 (en) * | 2012-10-26 | 2022-08-24 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulators of resistant androgen receptor |
| US20160058872A1 (en) * | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| AU2016332236B2 (en) | 2015-09-29 | 2019-04-11 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical composition and application thereof |
-
2017
- 2017-02-13 US US16/482,549 patent/US20200000776A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-13 AU AU2017202864A patent/AU2017202864B2/en active Active
- 2017-02-13 ES ES17718469T patent/ES2899372T3/es active Active
- 2017-02-13 KR KR1020197026618A patent/KR102125661B1/ko active Active
- 2017-02-13 WO PCT/CN2017/073380 patent/WO2017067530A2/zh not_active Ceased
- 2017-02-13 JP JP2019543848A patent/JP6773915B2/ja active Active
- 2017-02-13 EP EP17718469.4A patent/EP3581182B1/en active Active
- 2017-02-13 CA CA3053805A patent/CA3053805C/en active Active
- 2017-02-13 RU RU2019127449A patent/RU2733950C1/ru active
- 2017-02-13 CN CN201780085859.9A patent/CN110248662B/zh active Active
- 2017-02-13 PL PL17718469T patent/PL3581182T3/pl unknown
-
2019
- 2019-08-07 ZA ZA2019/05222A patent/ZA201905222B/en unknown
-
2021
- 2021-05-20 US US17/325,468 patent/US20210267946A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-01-05 US US18/404,967 patent/US20240139156A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014152833A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| EP3020714A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-05-18 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Imidazole diketone compound and use thereof |
| WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| WO2016065980A1 (zh) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020506216A (ja) | 2020-02-27 |
| US20210267946A1 (en) | 2021-09-02 |
| NZ756412A (en) | 2021-01-29 |
| EP3581182B1 (en) | 2021-09-29 |
| CA3053805C (en) | 2020-06-30 |
| PL3581182T3 (pl) | 2022-01-17 |
| JP6773915B2 (ja) | 2020-10-21 |
| KR20190111133A (ko) | 2019-10-01 |
| ZA201905222B (en) | 2020-05-27 |
| WO2017067530A2 (zh) | 2017-04-27 |
| CN110248662A (zh) | 2019-09-17 |
| WO2017067530A3 (zh) | 2017-12-21 |
| EP3581182A4 (en) | 2020-02-26 |
| KR102125661B1 (ko) | 2020-06-22 |
| ES2899372T3 (es) | 2022-03-11 |
| CN110248662B (zh) | 2022-08-16 |
| US20240139156A1 (en) | 2024-05-02 |
| EP3581182A2 (en) | 2019-12-18 |
| AU2017202864A1 (en) | 2019-09-26 |
| US20200000776A1 (en) | 2020-01-02 |
| AU2017202864B2 (en) | 2020-04-23 |
| CA3053805A1 (en) | 2017-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2733950C1 (ru) | Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2705576C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, применение бензогетероциклического соединения и способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы | |
| JP6038486B2 (ja) | 台湾グリーンプロポリス抽出物を含む薬剤および栄養補給剤 | |
| RU2731535C1 (ru) | Комбинация, ее применение и способ лечения | |
| NZ756412B2 (en) | Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method | |
| NZ753549B2 (en) | Combination comprising benzoheterocyclic compound and androgen receptor pathway modulator, application thereof and treatment method | |
| HK40007591B (en) | Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method | |
| HK40007591A (en) | Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method | |
| HK40008862A (en) | Combination, application thereof and treatment method | |
| TW202023570A (zh) | 用於治療癌症的自然殺手細胞與環磷醯胺的組合 | |
| HK40008862B (zh) | 一种组合、其应用及治疗方法 | |
| HK1251153B (en) | Pharmaceutical composition and application thereof | |
| JPWO2022058758A5 (ru) |