WO2018208123A1 - 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2018208123A1 WO2018208123A1 PCT/KR2018/005444 KR2018005444W WO2018208123A1 WO 2018208123 A1 WO2018208123 A1 WO 2018208123A1 KR 2018005444 W KR2018005444 W KR 2018005444W WO 2018208123 A1 WO2018208123 A1 WO 2018208123A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- triazine
- substituted
- dione
- cancer
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 Nc1c(C=CN(C(CCC(N2)=O)*2=O)C2=O)c2ccc1 Chemical compound Nc1c(C=CN(C(CCC(N2)=O)*2=O)C2=O)c2ccc1 0.000 description 5
- LVLYSHCYTPSCBC-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(N1)=O)(C1=O)N(C(C12)=O)N(C)NC1C=CC=C2N Chemical compound CC(CCC(N1)=O)(C1=O)N(C(C12)=O)N(C)NC1C=CC=C2N LVLYSHCYTPSCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYDXWVTKQIPJO-UHFFFAOYSA-O NCc(cc12)ccc1[NH2+]NN(C(CCC(N1)=O)C1=O)C2=O Chemical compound NCc(cc12)ccc1[NH2+]NN(C(CCC(N1)=O)C1=O)C2=O YIYDXWVTKQIPJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXKSRQASBCSLCT-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cccc1C=CN2C(CCC(N3)=O)C3=O)c1C2=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cccc1C=CN2C(CCC(N3)=O)C3=O)c1C2=O)=O FXKSRQASBCSLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGXQIDXOUGKGH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cccc1N=NN2C(CCC(N3)O)C3=O)c1C2=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cccc1N=NN2C(CCC(N3)O)C3=O)c1C2=O)=O AFGXQIDXOUGKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- the present invention relates to a novel piperidine-2,6-dione derivative and its use, more particularly to prevent or treat the effects of leprosy, chronic graft-versus-host disease, inflammatory disease or cancer.
- Peridine-2,6-dione derivatives are particularly useful as piperidine-2,6-dione derivatives.
- thalidomide is a trademarked thalamide (THALOMID®) and ⁇ ⁇ - ( ⁇ -phthalimido) glutarimide or
- Dallydomide 2- (2,6-dioxo-3-piperidinyl) -1H—isoindole-1,3 (2 ⁇ ) -racemic compound sold under the chemical name Dallydomide is a morning sickness. It has been developed to treat) but has been discontinued due to teratogenic effects. Thalidomide is currently approved in the United States for the treatment of human leprosy nodules (Physician's Desk Reference, 1081-1085 (55th ed., 2001)).
- thalidomide is also known as leprosy, chronic graft-versus-host disease, rheumatoid arthritis,
- thalidomide has been used to treat certain types of cancer, including refractory multiple myeloma, brain, melanoma, breast, colon, mesothelioma and renal cell carcinoma.
- Thalidomide has been reported to be used to prevent further expression of the only Heart myopathy caused by doxorubicin in rats by "(Costa, PT, et al , 92 (10:.. Suppl 1) Blood, 235b (1998)). Different reports on the use of thalidomide in the treatment of certain cancers. Combination with carboplatin in the treatment of glioblastoma
- Thalidomide has also been reported to be used as an anti-nausea agent in the treatment of astrocytoma (Zwart, D., 16 (12) Arzneim.-Forsch. , 1688-1689 (1966)).
- thalidomide has been widely used for the prevention or treatment of lupus nephritis, fibromyalgia, schizophrenia, central nervous system disease, diabetes, and side effects, but it is a fatal side effect of malformation in pregnant women. As a result, he had a withdrawal from the market in late 1961.
- the present inventors have made efforts to develop new derivative compounds that retain the physiological activity of thalidomide, but do not exhibit the side effects of thalidomide, especially new thalidomide based on piperidine-2,6-dion.
- the invention has been completed by developing derivatives and evaluating their activity.
- X is nitrogen (N) or carbon (C),
- hetero cycloalkenyl unsubstituted or substituted C 6 -C 14 ⁇ l aryl, unsubstituted or substituted unsubstituted or substituted, which contain at least one heteroatom selected from an aryl alkyl, or N, the group consisting of 0 and S of C 6 -C 24 C 6 - It is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 14 heteroaryl,
- R 3 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium or unsubstituted or substituted -0 straight or branched alkyl.
- [16] 3 ⁇ 4 is hydrogen,-(CH 2 ) n OCOR 8 or unsubstituted or substituted C r C, ⁇ straight or branched chain It is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl,
- R 5 to 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted d-o straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted d-do straight or branched chain alkenyl, beach Unsubstituted or substituted ⁇ 10 containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of linear or branched alkynyl, unsubstituted or substituted C 3- .
- n 1 to 5 and an integer.
- Another object of the present invention is to prepare a compound represented by the following formula (2) by (a) reacting a compound represented by the following formula (2) with a compound represented by the following formula (3);
- Another object of the present invention is a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable To provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of leprosy, chronic graft-versus-host disease, inflammatory disease or cancer containing possible salts as active ingredients.
- the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- X is nitrogen (N) or carbon (C),
- R 3 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium or unsubstituted or substituted CrC 1 ( ⁇ straight or branched chain alkyl),
- R 4 is hydrogen, — (CH 2 ) n OCOR 8 or unsubstituted or substituted dC, ⁇ straight or branched chain
- R 5 to silver each independently hydrogen, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted ⁇ 10 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C, -C 10 straight or branched chain alkenyl, beach Heterocyclic selected from the group consisting of cyclic or substituted d-Cu ⁇ straight or branched alkynyl, unsubstituted or substituted ⁇ 10 cycloalkyl, N, O and S At least one heteroatom selected from unsubstituted or substituted C 3 -C 10 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 6 -C 14 aryl, or a group consisting of N, O and S Unsubstituted or substituted C 6 -C 14 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of heteroaryl, and
- n is an integer of 1 to 5.
- Halogen in the present invention means fluoro (F), chlorine (C1), brine (Br), iodine (I).
- substituted includes at least one substituent, e.g., a haloken atom, nitro, hydroxy, cyano, amino, thiol, carboxyl, amide, nitrile, sulfide, disulfide , Sulfenyl, Formyl, Formyloxy ,
- alkyl used in the present invention, unless otherwise indicated, includes straight or branched carbon atoms l-UXCrdc), more preferably carbon atoms l-6 (C r ), more preferably carbon atoms 1-4 ( ⁇ ). 4 ) hydrocarbon radicals, e.g.
- the alkyl may be substituted or unsubstituted alkyl.
- alkenyl or “alkynyl” includes 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, including straight or branched chains each containing one or more double or triple bonds.
- hydrocarbons Preferably 1 to 4 carbon atoms
- Alkyl or alkynyl can be substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl, respectively.
- alkoxy used in the present invention means a -0-alkyl group, and alkyl is as described above. For example, methoxy, trifluoromethoxy, epoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-subspecial, t-subspecial, sec-butoxy and n-pentoxy.
- the alkoxy may be substituted or unsubstituted alkoxy.
- cycloalkyl used in the present invention means a ring alkyl group and is formed with a single ring of 3 to 10 carbon atoms.
- the cycloalkyl may be substituted or unsubstituted cycloalkyl.
- cycloalkenyl used in the present invention means a ring alkenyl group and is formed with a single ring of 3 to 10 carbon atoms.
- cyclonuxenyl cyclopentenyl
- cyclobutenyl etc.
- the cycloalkenyl may be substituted or unsubstituted cycloalkenyl.
- aryl as used in the present invention means an aromatic moiety, which is a carbon ring functional group, and is a monocyclic ring (e.g., phenyl) or a polyfused ring (e.g. naphthyl, 6 to 14 carbon atoms). Anthryl, phenanthryl). The aryl may be substituted or unsubstituted aryl.
- arylalkyl used in the present invention means an aryl group substituted with an alkyl group, and aryl and alkyl are as described above.
- Heterocycloalkyl has single or multiple fused rings, have 3 to 12 ring atoms, and at least one ring atom is a hetero atom (for example , Nitrogen, sulfur or oxygen) means “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl”, each substituted with a different kind.
- the pharmaceutically acceptable salts refer to salts or complexes of Formula 1 having a desirable biological activity.
- examples of such salts include, but are not limited to, inorganic acids [eg, hydrochloric acid (eg, hydrochloric acid). acid),
- salts formed with organic acids such as poly-galacturonic acid.
- the compounds are also known pharmaceutically acceptable to those skilled in the art. It may be administered as a quaternary salt, in particular chloride, bromide, iodide, -0-alkyl, toluenesulfonate, methylsulfonate, sulfonate, phosphate, or carboxylate (e.g., benzoate, succinate Acetate, Glycolate Maleate, Malate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Ascorbate, Cinnamoate, Mandeloate and Diphenyl Acetate)
- the compound of 1 may contain not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods.
- the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic and optically active forms. All such compounds and diastereomers are included in the scope of the present invention.
- R, or 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, amino, nitro, -CH 3, -OCF 3, -OCH 3, -NHCOCH ,, -COOH, -CONH 2, -CONHCH Is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 3 or -NHCOC 6 H 5 ,
- R 4 is —CH 2 OCOC (CH 3 ) 3 , -CH 2 OCOC 6 H 5 , -CH 2 COC 5 H 10 N, -CH 2 OCOC 4 H 8 N, -CH 2 OCOCH (NH 2 ) CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , -CH 2 OCOCH 2 CH 2 CH 3 or -CH 2 OCOC 4 H 7 It is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of, more preferably
- ⁇ is nitrogen ( ⁇ ).
- ⁇ is nitrogen ( ⁇ )
- R, or R 2 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, amino, nitro,
- R4 is -CH 2 OCOC (CH 3 ) 3 , -CH 2 OCOC 6 H 5 , -CH 2 COC 5 H 10 N, -CH 2 OCOC 4 H 8 N, -CH 2
- the present invention also provides a method for preparing a compound represented by the following Chemical Formula 4, comprising: (a) reacting a compound represented by the following Chemical Formula 2 with a compound represented by the following Chemical Formula 3; and
- R, or 3 ⁇ 4 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, amino, nitro, -CH 3, -OCF 3, -OCH 3 , -NHCOCH ,, -COOH, -CONH 2, -CONHCH 3 Or one or more substituents selected from the group consisting of -NHCOC 6 3/4.
- the solvent used in step (a) of the present invention is not particularly limited as long as the solvent dissolves starting materials and does not inhibit reaction.
- Ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether or dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene or xylene;
- Amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide or ⁇ -methylpyrrolidone; organic solvents such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, propanol, ⁇ -butanol or t-butanol Alcohol-based solvents; or combinations thereof
- a solvent may be used as a mixture of solvent and water.
- dimethylformamide Preferably, but not limited to, dimethylformamide.
- an appropriate base may be used to facilitate the reaction in step (a). Examples of the base include sodium hydride and potassium.
- t-butoxide sodium methoxide, sodium ethoxide, ⁇ , ⁇ -diisopropylamine, diisopropylethylamine 2,4-diaminobutyl acid (DBU) and the like can be used, preferably diiso Propylethylamine can be used but is not limited thereto.
- DBU diiso Propylethylamine
- the reaction molar ratio of the compound of Chemical Formula 2 and compound of Chemical Formula 3 may be 1: 3 to 5, and most preferably, the reaction is performed at a molar ratio of 1: 4.
- Step (b) is a compound of Formula 4 generated in step (a)
- sodium nitride it is preferable to add sodium nitride to react with the ring, and to react under weakly acidic and room temperature conditions.
- the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of leprosy, chronic graft-versus-host disease, inflammatory disease or cancer comprising the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the treatment means, unless stated otherwise, to reverse, alleviate, inhibit, or prevent the progression of a disease or disease to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or disease.
- treatment refers to the act of treating.
- Ikaros / Aiolos GSPT1
- CRBN protein is a type of E3 ubiquitin ligase, which binds to thalidomide and its analogs, pomalidomide and lenalidomide, and binds ubiquitin to proteins such as Ikaros / Aiolos protein and GSPT1 protein. It is known to have the activity of attaching.
- the cancer may include breast cancer, colon cancer, lung cancer, small cell lung cancer, stomach cancer, liver cancer, blood cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, and anal muscle cancer.
- Colon cancer breast cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine gland cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate It may be selected from the group consisting of cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or urinary tract cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brain stem glioma and pituitary adenoma. It is not limited to this.
- the compound of Formula 1 of the present invention may be more specifically a compound of Formula 6.
- the compound of Formula 1 of the present invention may be selected from the following compounds.
- the compound of Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations for oral and parenteral administration during clinical administration. It can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating crabs, surfactants and the like.
- Solid preparations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, and the solid preparations may include one or more of the compounds of Formula 1 of the present invention or ' pharmaceutically acceptable Salts may be formulated by mixing at least one excipient, for example starch, calcium carbonate, sucrose or lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc can also be used.
- Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents, emulsions, or syrup braking, and may include other excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents, liquid paraffin. . ,
- Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspension solvents, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
- Non-aqueous solvents and suspension solvents include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil.
- Injectable esters such as ethyl oleate may be used.
- Suppository bases may include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol and gelatin.
- the dosage of the compound of Formula 1 or the pharmaceutically acceptable salt of the present invention may vary depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease. Is based on a 70 kg adult patient, typically 0.1-100 mg / day, preferably 1-500 mg / day, and divided into once daily index exponents at regular intervals as determined by the physician or pharmacist. You can also: ⁇
- the invention and pharmaceutical composition may be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.
- the compound may be formulated into various forms according to the purpose.
- tablets were prepared by tableting according to the conventional method for preparing tablets.
- the capsules were prepared by layering the gelatine capsules according to the conventional method for preparing capsules.
- the compound of formula 1 according to the present invention specifically binds to CRBN protein and is involved in its function. May be useful for the prevention or treatment of disease or cancer.
- FIG. 1 shows the degradation activity of Aiolos when the compound of Formula 7 was treated for 6 hours.
- 6-Di silver (12 mg, 17%) was obtained as a white solid.
- Triphosgene (570 mg, 1.9 mmol) was added to a 2-amino-6-chlorobenzoic acid (lg, 5.8 mmol) solution dissolved in 1,4-dioxane (10), and the solution was refluxed for 2 hours. The reaction was then cooled in ice. The solid was washed with nucleic acid and dried in l. lg (99%) of pure compound was obtained as a brown solid.
- Hung 4 Long Rong ⁇ Yung ⁇ WZ Rong (I omui 96O ⁇ £ ⁇ ) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
- the crude compound was obtained as a blue solid (80 mg) which was used for next step without further purification.
- the solution was diluted with 100 AcOEt and diluted again with 100 of water.
- the aqueous layers were separated and extracted with EtOAc.
- the organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
- the residue was purified by chromatography on silica gel.
- N-bromosuccinimide (16.9 g, 122.2 mmol) and benzoyl peroxide (197 mg, () .815 mmol) were added at room temperature and the mixture was stirred at reflux for 8 hours. Cool to room temperature and filter. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using EA / Hx (8%) as eluent to yield a pale yellow solid (15.9 g, 58.0 mmol). , 71%).
- Lithium hydroxide monohydrate (638 mg, 15.2 mmol) was added to the solution of 1.52 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated to remove THF and methanol. (40) was added, the pH was adjusted to pH 3 with 1N HC1 (aq.) And extracted with EtOAc (40m ⁇ 2 times). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give ⁇ 16-5> (332 mg, 1.49 mmol, 98%) was obtained as a yellow solid (complex of E / Z isomers of about 1.7 : 1).
- 3-aminopiperidine-2,6-dione (0.67 g, 5.2 mmol) was dissolved in MeOH (lOmg), heated and refluxed for 5 hours, then ⁇ (1.45) was added and proceeded overnight. After dilution, extract with EA and concentrate. ⁇ The concentrate is dissolved in ruene again, PPTS (O.lg) is added, and heated to reflux. When reaction is complete, neutralize with saturated NaHC0 3 solution and EA Extracted, dried and separated by
- Example 14 According to the preparation method of Example 14 , a compound of formula .25 was prepared.
- Example 14 According to the preparation method of Example 14, a compound of Formula 26 was prepared.
- N-bromosuccinimide (1.81 g, 13.12 mmol) and benzoyl peroxide (22 mg, 0.087 mmol) were added to a solution of a compound of dichloroethane (45 m £) enophenate (27 g) (2 g, 8.74 mmol). It was added at room temperature and refluxed for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈리도마이드의 유사체 구조를 가지는 피페리딘 -2,6-디온 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
명세서
발명의명칭:신규한피페리딘 -2,6-디온유도체및이의용도 기술분야
[1] 본발명은신규한피페리딘 -2,6-디온유도체및이의용도에관한것으로,보다 상세하게는나병，만성이식편대숙주병，염증성질환또는암의예방또는치료 효과를나타내는피페리딘 -2,6-디온유도체화합물에관한것이다.
배경기술
[2] 탈리도마이드는상표명탈로미드 (THALOMID (등록상표))및 ᅳ α-(Ν-프탈이미도)글루타리미드또는
2-(2，6-디옥소 -3-피페리디닐) -1H—이소인돌 -1,3(2Η)-디온의화학명으로판매되는 라세미화합물이다.탈리도마이드는원래아침병 (morning sickness,입덧)을 치료하기위하여개발되었으나,기형발생효과로인하여사용중단되었다. 탈리도마이드는현재인간의나병결절훙반치료에있어서미국에서 승인되었다 (Physician's Desk Reference (등록상표), 1081-1085 (55th ed., 2001)).
[3] 또한，탈리도마이드는나병,만성이식편대숙주병，류마티스관절염，
사르코이드증，몇몇염-증상피부질환및염증성장질환환자에게사용된다고 보고된바있으며，탈리도마이드는심장및뇌동맥폐쇄관련허혈 /재관류를 치료하기위하여다른약물과조합할수있다고보고된바었다 (미국특허번호 제 5,643,915호).
[4] 보다최근에,탈리도마이드는특정유형의암치료에사용되었다.이는불응성 다발성골수종,뇌，흑색종，유방,결장，중피종및신세포암종올
포함한다 (Singhal, S., et al., 341 (21) New England J. Med., 1565-1571 (1999);및 Marx, G. M., et al, 18 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 454a (1999)참조).
탈리도마이드는추가로래트에서독소루비신에의하여유발된만성심근병증의 발현을예방하는데사용된 "다고보고되었다 (Costa, P. T., et al., 92 (10 : suppl. 1) Blood, 235b (1998)).특정암의치료에서의탈리도마이드의용도에관한다른 보고는다형성교모세포증의치료시카르보플라틴과의병용을
포함한다 (McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21， 1999)).탈리도마이드는또한 성상세포종치료시의진토제로서사용된다고보고되었다 (Zwart, D., 16 (12) Arzneim.-Forsch., 1688-1689 (1966)).
[5] 이외에도,탈리도마이드는루프스신염，섬유근육통,정신분열증，중추신경계 질환,당뇨병,옆증성질환둥의예방또는치료목적으로다양하게활용이되고 있으나,이를복용한임산부에게서기형아가유발되는치명적인부작용으로 인해 1961년말시장에서철수돤이력을갖고있다.
[6] 탈리도마이드의다양한생리학적유용성은그대로보유하면서，심각한
부작용의문제가해소된유도체를개발하기위한연구가활발하게진행되고
있다.
발명의상세한설명
기술적과제
[7] 본발명자들은탈리도마이드가나타내는생리학적활성은그대로보유하면서 탈리도마이드가나타내는부작용이없는신규한유도체화합물을개발하기 위해노력을기을였으며，특히피페리딘 -2,6-디온기반의신규한탈리도마이드 유도체를개발하고이의활성을평가함으로써본발명을완성하게되었다.
[8] 따라서 ,본발명의목적은하기화학식 1로표시되는화합물또는이의
약학적으로허용가능한염을제공하는것이다ᅳ
[11] 상기화학식 1에서,
[12] 상기화학식 1에서,
[13] X는질소 (N)또는탄소 (C)이며，
[14] R!또는 R2는각각독립적으로수소,히드록시，할로겐，시아노，아미노,니트로， -NR5R6, -N(S02)R7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -S02R5, -S02NR5R6, -CR5R6, -CR5NR6R7, -P(0)(OR5)R6, -P(0)R5R6, -OP(0)(OR5)R6, -OP(0)R5R6, -CF3, -NR5S02NR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5 C(=C-N02)NR5R6, -S02NR5COR6, -C02R5) -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=0)(C=N-Rs)R6, -SF5, -OCF3, -NHCOR5,비치환또는치환된 d— C10와직쇄 또는측쇄알킬，비치환또는치환된 CrC,。의직쇄또는측쇄알케닐，비치환 또는치환된 Ci-do의직쇄또는측쇄알키닐，비치환또는치환된 CrC1(^직쇄 또는측쇄알콕시，비치환또는치환된 C3-C10의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로 이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C3-C10의헤쩨로사이클로알킬,비치환또는치환된 -C10의사이클로알케닐, N, 0및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환 또는치환된 r 。의헤테로사이클로알케닐,비치환또는치환된 C6-C14≤l아릴， 비치환또는치환된 C6-C24의아릴알킬또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C6-C14의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，
[15] R3은수소,중수소 (deuterium)또는비치환또는치환된 - 0의직쇄또는측쇄 알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며,
[16] ¾는수소, -(CH2)nOCOR8또는비치환또는치환된 CrC,^직쇄또는측쇄
알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，
[17] R5내지 ¾은각각독립적으로수소，비치환또는치환된아미노，비치환또는 치환된 d- o의직쇄또는측쇄알킬，비치환또는치환된 d-do의직쇄또는 측쇄알케닐，비치환또는치환된 Crdo의직쇄또는측쇄알키닐,비치환또는 치환된 C3- 。의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된헤테로 원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 ^10의헤테로사이클로알킬， 비치환또는치환된 C6-C,4의아릴또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 ¾-^4의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고，및
[18] n은 1내지 5와정수이다.
[19] 또한，본발명의다른목적은 , [2이 (a)하기화학식 2로표시되는화합물을하기화학식 3으로표시되는화합물과 반웅시켜하기화학식 4로표시되는화합물을제조하는단계;및
[21] (b)하기화학식 4로표시되는화합물을 NaN02와반웅시켜하기화학식 5로 표시되는화합물을제조하는방법을제공하는것이다ᅳ
[22] [화학식 2]
본발명의또다른목적은상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용
가능한염을유효성분으로포함하는나병，만성이식편대숙주병，염증성질환 또는암의예방또는치료용약학적조성물을제공하는것이다.
과제해결수단
[31] 상기한본발명의목적을달성하기위하여본발명은하기화학식 1로표시되는 화합물또는이의약학적으로허용가능한염을제공한다.
[34] 상기화학식 1에서,
[35] 상기화학식 1에서，
[36] X는질소 (N)또는탄소 (C)이며，
[37] R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐,시아노,아미노，니트로, -NR5R6, -N(S02)R7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -S02R5, -S02N 5R6, -CR5R6, -CR5NR6R7, -P(0)(OR5)R6, -P(0)R5R6, -OP(0)(OR5)R6, -OP(0)R5R6, -CF3, -NR5S02NR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5 C(=C-N02)NR5R6, -S02NR5COR6, -C02R5, -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=0)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -NHCOR5,비치환또는치환된 C!-do의직쇄 또는측쇄알킬，비치환또는치환된 CrC10의직쇄또는측쇄알케닐，비치환 또는치환된 Ci_ 。의직쇄또는측쇄알키닐，비치환또는치환된 10의직쇄 또는측쇄알콕시，비치환또는치환된 CrCn)의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로 이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C3-C10≤l헤테로사이클로알킬,비치환또는치환된 C3— C10의사이클로알케닐, N, 0및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환 또는치환된 Cs- 。의해테로사이클로알케닐，비치환또는차환된 C6-C14의아릴， 비치환또는치환된 C6-C24의아릴:알킬또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 -C14의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，
[38] R3은수소，증수소 (deuterium)또는비치환또는치환된 CrC1(^직쇄또는측쇄 알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며,
[39] R4는수소, -(CH2)nOCOR8또는비치환또는치환된 d-C,^직쇄또는측쇄
알칼로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，
[40] R5내지 은각각독립적으로수소,비치환또는치환된아미노,비치환또는 치환된 ^10의직쇄또는측쇄알킬,비치환또는치환된 C,-C10의직쇄또는 측쇄알케닐，비치환또는치환된 d-Cu^직쇄또는측쇄알키닐,비치환또는 치환된 ^10의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된해테로
원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C3-C10의헤테로사이클로알킬， 비치환또는치환된 C6-C14의아릴또는 Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C6-C14의해테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고,및
n은 1내지 5의정수이다ᅳ 본발명에서의하기용어는달리지시되지않으면하기의미를가진다.
정의되지않은임의의용어는당해분야에서이해되는의미를가진다.
본발명에서의 "할로겐"은플로오르 (F),염소 (C1),브름 (Br),요오드 (I)를 의미한다.
본발명에서사용한용어 "아미노"는단독으로또는조합되어,질소원자를 통하여결합된'일차ᅳ이차또는삼차아미노기를의미하며 (여기서，이차 아미노기는알킬또는사이클로알킬치환기를가지며，삼차아미노기는두개의 유사하거나상이한알킬또는사이클로알킬치환기를갖거나,또는함께.고리를 형성하는두개의질소치환기를가짐 )，예컨대 -NH2,메틸아미노，에틸아미노, 다이메틸아미노,다이에틸아미노，메틸-에틸아미노, -NR5R6, -N(S02) 7, -NR5S02 NR5R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-N02 )NR5R6,피를리딘 -1-일또는피페리디노등이고,바람직하게는일차아미노, C,-C 10의알킬아미노이다.
： 본발명에서사용한용어 "치환된"은다르게명시되지않으면，적어도하나의 치환체，예를들어，할로켄원자，니트로，히드록시，시아노，아미노，티올，카복실， 아미드,니트릴，설파이드,디설파이드，술페닐，포르밀,포르밀옥시，
포르밀아미노，포르밀아미노，아릴또는치환된아릴을하나또는둘이상 포함하는것을의미한다.달리명시하지않는한,또는이러한치환에의해 얻어진구조가본발명의화학식 1로표시되는화합물의성질에현저하게 악영향을미치지않는경우에,본발명의화학식 1≤표시되는화합물에대해 기술된임의기또는구조가치환될수있다.
본발명에서사용한용어 "알킬 "은달리나타내지않는한,직쇄또는측쇄가 포함된탄소수 l-UXCrdc),더바람직하게는탄소수 l~6(Cr ),한층더 바람직하게는탄소수 1~4( ^4)의탄화수소라디칼을의미한다.예를들어메틸, 에틸， n-프로필，이소프로필，사이클로프로필， n-부틸, sec-부틸， tert-부틸， 사이클로부틸，사이클로프로필메틸， n-펜틸，이소펜틸,네오펜틸， tert-펜틸, 사이클로펜틸，사이클로부틸메틸 , η-핵실，이소핵실，사이클로핵실，
사이클로펜틸메틸등을들수있다.상기알킬은치환되거나또는비치환된 알킬일수있다.
본발명에서사용한용어 "알케닐"또는 "알키닐"은각각하나또는그이상의 이중결합또는삼중결합을함유하는직쇄또는측쇄가포함된탄소수 1~ 10，더 바람직하게는탄소수 1~6,한층더바람직하게는탄소수 1~4의탄화수소
라디칼을의미한다.상기알케닐또는알키닐은각각치환되거나또는비치환된 알케닐또는알키닐일수있다.
[49] 본발명에서사용한용어 "알콕시"는， -0-알킬기를의미하며，알킬은상기에서 개시한바와같다.예를들어메톡시,트리플루오로메특시，에특시, n-프로폭시， 이소프로폭시， n-부특시, t-부특시， sec-부록시， n-펜톡시둥을들수있다.상기 알콕시는치환되거나또는비치환된알콕시일수있다.
[50] 본발명에서사용한용어 "사이클로알킬"은，고리알킬기를의미하며， 3내지 10탄소원자로단일고리를가지며형성된다.예를들어사이클로프로필, 사이클로부틸，사이클로펜틸，사이클로핵실，사이클로헵틸，사이클로옥틸등을 들수있다.상기사이클로알킬은치환되거나또는비치환된사이클로알킬일수 있다.
[51] 본발명에서사용한용어 "사이클로알케닐"은고리알케닐기를의미하며， 3 내지 10탄소원자로단일고리를가지며형성된다.예를들어,사이클로핵세닐 , 사이클로펜테닐및사이클로부테닐등을들수있다.상기사이클로알케닐은 치환되거나또는비치환된사이클로알케닐일수있다.
[52] 본발명에서사용한용어 "아릴 "은방향족모이어티를의미하며，탄소고리 작용기이되， 6내지 14탄소원자로단일고리 (예를들어,페닐)또는다중융합 고리 (예를들어,나프틸，안트릴，페난트릴)를가지며형성된다.상기아릴은 치환되거나또는비치환된아릴일수있다.
[53] 본발명에서사용한용어 "아릴알킬"은알킬기로치환된아릴기을의미하며， 아릴및알킬은상기에서개시된바와같다.
[54] "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐"및 "헤테로아릴 "은단일고리 또는다중융합고리를가지고， 3내지 12개의고리원자를가지고，적어도 하나이상의고리원자가헤테로원자 (예를들어,질소，황또는산소)로동일 또는:상이한종류로치환된 "사이클로알킬", "사이클로알케닐"및 "아릴 "을각각 의미한다.
[55] 본발명에서상기약학적으로허용가능한염이란바람직한생물학적활성을 보유한화학식 1의염또는복합체를의미한다.그러한염의예는이에한정되지 않지만,무기산 (inorganic acid) [예를들어，염산 (hydrochloric acid),
브름화수소산 (hydrobromic acid),황산 (sulfuric acid),인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid)등]으로형성되는:산부가염 ,및아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid),타르타르산 (tartari acid),호박산 (succinic acid),말산 (malic acid),푸마르산 (fumaric acid),말레산 (maleic acid),아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid),타닌산 (tannic acid),파모산 (pamoic acid),알긴산 (alginic acid),폴리글루타민산 (polyglutamic acid),나프탈렌술폰산 (naphthalene sulfonic acid),나프탈렌디술폰산 (naphthalene disulfonic acid),및
폴리 -갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과같은유기산 (organic acid)으로형성된 염을포함한다.상기화합물은또한당업자에게알려진약학적으로허용가능한
사차염으로투여될수있는데，특히，클로라이드,브로마이드，요오다이드, -0-알킬，를루엔술포네이트，메틸슬포네이트，술포네이트,포스페이트,또는 카르복실레이트 (예를들어，벤조에이트，숙시네이트,아세테이트，글리코레이트 말리에이트 (maleate),말레이트 (malate),푸마레이트,시트레이트，타르트레이트， 아스코르베이트，시나모에이트，만델로에이트및디페닐아세테이트)를 포함한다.본발명의화학식 1의화합물은약학적으로허용가능한염뿐만 아니라，통상의방법에의해제조될수있는모든염，수화물및용매화물을모두 포함할수있다.
[56] 또한，본발명의화합물은하나이상의비대칭탄소원자를함유할수있고， 라세미형태및광학적인활성형태로존재할수있다.이러한모든화합물및 부분입체이성질체는본발명의범위에포함된다.
[57] 바람직하게는상기화학식 1에있어서,
[58] R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐，시아노,아미노,니트로， -CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH,, -COOH, -CONH2, -CONHCH3또는 -NHCOC6H5 로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，
[59] R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2COC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2 OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3또는 -CH2OCOC4H7NBoc로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고，보다바람직하게는
[60] 또한，보다더바람직하게는상기화학식 I 있어서 , Χ는질소 (Ν)인것을
특징으로하며 ,
[61] 가장바람직하게는상기화학식 1에있어서 , Χ는질소 (Ν)이며，
[62] R,또는 R2는각각독립적으로수소,히드록시，할로겐，시아노，아미노,니트로，
-CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3또는 -NHCOC6H5 로이루어진군에서선택.되는 1종이상의치환기로치환되며，
[63] R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2COC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2
OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3또는 -CH2OCOC4H7NBoc로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환된다.
[64] 본발명은또한 (a)하기화학식 2로표시되는화합물을하기화학식 3으로 표시되는화합물과반웅시켜하기화학식 4로표시되는화합물을제조하는 단계;및
[65] (b)하기화학식 4로표시되는화합물을 NaN02와반웅시켜하기화학식 5로 표시되는화합물을제조하는방법을제공한다.
[66] [화학식 2]
[74] 상기화학식 2에서，
[75] R,또는 ¾는각각독립적으로수소，히드록시，할로겐,시아노,아미노，니트로 -CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH,, -COOH, -CONH2, -CONHCH3또는 -NHCOC6¾ 로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환될수있다.
[76] 본발명의상기 (a)단계에서사용되는용매는출발물질을용해시키고반웅을 저해하지않은용매라면특별히제한되지않으며，예를들어
테트라하이드로퓨란， 1,2-디메톡시에탄，디에틸에테르또는디옥산등의 에테르계용매;벤젠，톨루엔또는크실렌등의방향족탄화수소계용매;
Ν,Ν-디메틸포름아미드, Ν,Ν-디메틸아세트아미드또는 Ν-메틸피롤리돈등의 아미드계용매;디메틸설폭사이드등의유기용매;메탄올,에탄올，프로판올, η-부탄올또는 t-부탄올등의알코올계용매;또는이들의흔합물이나상기
용매와물과의흔합용매를사용할수있다.바람직하게는디메틸포름아미드를 사용할수있으나이에제한되는것은아니다. , 또한，상기 (a)단계에서의반웅을용이하게수행하기위해,적절한염기를 사용할수있다.상기염기로는，예를들면,소듐하이드라이드，포타슘 .
t-부톡사이드，소듐메특사이드，소듐에톡사이드， Ν,Ν—디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 2,4-디아미노부틸산 (DBU)등을사용할수있으며， 바람직하게는디이소프로필에틸아민을사용할수있으나이에제한되는것은 아니다.
상기 (a)단계에서화학식 2의화합물과화학식 3의화합물의반웅몰비는 1:3 내지 5일수있으며，가장바람직하게는 1:4의몰비로반웅을진행한다.
상기 (b)단계는상기 (a)단계에서생성된화학식 4의화합물에
소듐나이트라이드를첨가하여고리화반웅을진행하는단계로，약산성，상온 조건에서반응을진행하는것이바람직하다.
본발명은또한상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용가능한 염을유효성분으로포함하는나병,만성이식편대숙주병，염증성질환또는암 예방또는치료용약학적조성물을제공한다.
이와같은본발명의효과는본발명의일실시예에잘나타나있다.
본발명에서상기치료란，달리언급되지않는한,상기용어가적용되는질환 또는질병，또는상기질환또는질병의하나이상의증상을역전시키거나， 완화시키거나，그진행을억제하거나,또는예방하는것을의미하며，본원에서 사용된상기치료란용어는치료하는행위를말한다.
본발명의일시험예에따르면， CRBN(celebron)단백질에결합하여
Ikaros/Aiolos, GSPT1의분해하는것으로확인되었다. CRBN단백질은 E3 유비퀴틴연결효소 (E3 ubiquitin ligase)의일종으로탈리도마이드및이의 유사체인포말리도마이드,레날리도마이드등과결합하여 Ikaros/Aiolos단백질， GSPT1단백질등의기질 (substrate)단백질에대해서유비퀴틴을부착하는 활성을가지는것으로알려져있다.
본발명에서상기암은유방암，대장암，폐암，소세포폐암，위암，간암,혈액암， 골암，췌장암 ,피부암,두부또는경부암,피부또는안구내흑색종，자궁암， 난소암，직장암，항문부근암，결장암,유방암，나팔관암종,자궁내막암종， 자궁경부암，질암，음문암종,호지킨병，식도암，소장암，내분비선암，갑상선암, 부갑상선암,부신암，연조직육종,요도암，음경암，전립선암，만성또는급성 백혈병，림프구림프종，방광암，신장또는수뇨관암，신장세포암종，신장골반 암종， CNS종양， 1차 CNS림프종,척수종양，뇌간신경교종및뇌하수체 선종으로이루어진군에서선택될수있으나특별히이에제한되는것은마니다. 또한,본발명의화학식 1의화합물은보다구체적으로화학식 6의화합물일수 있다.
[화학식 6]
[88] 가장바람직하게는,본발명의상기화학식 1의화합물은하기화합물들중에서 선택될수있다.
[89] [화학식 7]
[90] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[92] [화학식 8]
[93] 3-(5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[95] [화학식 9]
[96] 3-(5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디온
[98] [화학식 1이
[99] 3-(5-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[101] [화학식 11]
[102] 3_(5-메틸 -4_옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[105] 3-(6-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[107] [화학식 13]
[108] 3-(6-브로모ᅳ 4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[110] [화학식 14]
[H I] 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진— 3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온
[113] [화학식 15]
[114] 3-(8-브로모 -6-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온
[116] [화학식 16] ^
[117] 3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일 )ᅳ4—옥소 -3，4ᅳ디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -6- 카보나이트릴
[119] [화학식 17]
[120] 3-(5-아이오도4 -옥소벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은
[122] [화학식 18]
[123] 3-(4-옥소 -6- (트리플루오로메톡시)벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2 6-디온
[125] [화학식 19]
[126] 3-(6-메록시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[128] [화학식 20]
[129] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3，4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진-
-일)아세트아마이드
[131] [화학식 21]
[132] 3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디은
L134] [화학식 22]
[135] 3-(8-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은
[137] [화학식 23] <
[138] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진- 6-일)아세트아마이드
[140] [화학식 24]
[141] 3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1Η)-일)피페리딘 -2，6-디온
[143] [화학식 25] '
[144] 3-(4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[146] [화학식 26]
[147] 3-(7-니트로 -4—옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4Η)-일)피페리딘 -2,6-디온
[149] [화학식 27]
,2,3]트리아진— 3(4Η 일)피페리딘 -2,6-디온
[153] 3-(7-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[155] [화학식 29]
[156] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -5-
[158] [화학식 30]
[159] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -3-메틸피페리딘 -2,6-디은
[161] [화학식 31]
[162] 3-(8-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[164] [화학식 32] .
[165] 3-(7- (아미노메틸 )-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온
[167] [화학식 33]
[168] 3-(6- (아미노메틸) -4—옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[170] [화학식
-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[173] [화학식 35]
[174] 3-(6- (아미노메틸) -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[175]
[176] [화학식 36†
퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2，6-디온
[179] [화학식 37] '
[180] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4—디하이드 로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아
[181] 0
CI
[182] [화학식 38]
[183] 1-(3—클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이 로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -6-일)메틸)유레아
[185] [화학식 39]
[186] -4-메틸페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드 리아진 -5-일)메틸)유레아
[188] [화학식 40]
[189] 1-(3-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아
[ 191] [화학식 41]
[192] 1-(4-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[
[ 194] [화학식 42]
[195] l-(3,4-디클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤 조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아
[197] [화학식 43]
[198] l-(4-클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥
소ᅳ 3,4—디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아
[200] [화학식 44]
[201] 1-(3-클로로 4-메록시페닐) -3-((3-(2,6—디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하。
L로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아
[203] [화학식 45]
[204] 3-클로로 -Ν-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3] 트리아진— 6-일)메틸)벤즈아미드
[205]
0 o
I！
Η
.人
[206] [화학식 46]
[207] 3-클로로 -Ν-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3] ≡리아진 -6-일)메틸) -4-메틸벤즈아미드 '
[209] [화학식 47]
[210] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2，6：디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드 로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아
[211] 、찌 ：-0
0
人 ,,ΝΗ
H H
人^ J ο
[212] [화학식 48]
[213] 1-(4-클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((2-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥 소 1,2-디하이드로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아
[215] [화학식 49]
[216] l-(3-클로로 -4-메톡시페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하。
=로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아
[218] (* Me：메틸기)
[219] [화학식 50]
[220] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘— 3-일) -1-옥소 -1,2-디하。
로이소퀴놀린 -6-일)메틸)유레아
[222] [화학식 51]
[223] 1-(4-클로로— 3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((2-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥 소 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -6—일)메틸)유레아
[225] [화학식 5¾
[226]' 1-(3-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)티오유레아
[228] [화학식 53]
[229] 2-(3-클로로페닐) -N-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)아세트아미드
[231] [화학식 54]
[232] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3—일) -4-옥소 -3,4-디하。 ᅳ로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -5- 카르복사미드
[234] [화학식 55]
[235] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -N-메틸 -4-옥소 -3，4-디하이드로벤조 [d][l,2ᅳ 3]트리 아진 -5-카르복사미드
[237] [화학식 56]
[238] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진- 5-일)벤즈아미드
[240] [화학식 57]
[241] 3-(5-히드록시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
[243] [화학식 58]
[244] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸피발레이트
[246] [화학식 59]
[247] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸벤조에이트
[249] [화학식 60]
[250] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸피페리딘 -4-카보실레이트하이드로클로라이드
[252] [화학식 61]
[253] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디 소피페리딘 -1-일) 메틸 D-프롤리네이트하이드로클로라이드
[255] [화학식 62]
[256] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메탈 L-이소류시네이트하이드로클로라이드
[257]
[258] [화학식 63]
[259] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸부티레이트
[261] [화학식 64] 、
[262] 2-((3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1- -1,2-디카르복실레이트
[264] [화학식 65]
[l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-다이온
[267] 본발명에따른약학적조성물에있어서，상기화학식 1의화합물또는이의 약학적으로허용가능한염은임상투여시에경구및비경구의여러가지 제형으로투여될수있는데,제제화할경우에는보통사용하는충전제，증량제， 결합제，습윤제，붕해게，계면활성제등의희석제또는부형제를사용하여 제조될수있다.
[268] 경구투여를위한고형제제에는정제，환자，산제,과립제，캡슐제,트로키제 등이포함되며,이러한고형제제는하나이상의본발명의상기화학식 1의 화합물또는'이의약학적으로허용가능한염에적어도하나이상의부형제예를 들면，전분，탄산칼슘,수크로오스 (sucrose)또는락토오스 (lactose)또는젤라틴 등을섞어조제될수있다.또한，단순한부형제외에스테아린산마그네슘，탈크 둥과같은윤활제들도사용될수있다.경구투여를위한액상제제로는현탁제， 내용액제，유제또는시럽제동이해당되는데，흔히사용되는단순희석제인물， 리퀴드파라핀이외에여러가지부형제，예를들면습윤제,감미제,방향제， 보존제등이포함될수있다. ,
[269] 비경구투여를위한제제에는멸균된수용액，비수성용제，현탁용제，유제, 동결건조제제，좌제가포함된다.비수성용제,현탁용제로는프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜，올리브오일과같은식물성기름，에틸올레이트와같은주사 가능한에스테르둥이사용될수있다.좌제의기제로는위텝솔 (witepsol), 마크로골，트원 (tween) 61,카카오지,라우린지,글리세롤,젤라틴등이사용될수 있다.
[270] 또한，본발명의상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용가능한 염의인체에대한투여량은환자의나이,몸무게，성별，투여형태,건강상태및 질환정도에따라달라질수있으며，몸무게가 70kg인성인환자를기준으로할 때，일반적으로 0.1 - lOOOmg/일이며，바람직하게는 1 - 500mg/일이며,또한의사 또는약사의판단에따라일정사간간격으로 1일 1회내지수회로분할투여할 수도있다.： ■
[271] 본발명와약학적조성물은단독으로，또는수술,호르몬치료,화학치료및 생물학적반웅조절제를사용하는방법들과병용하여사용할수있다.
[272] 한편,본발명에따른상기화합물은목적에따라여러형태로제제화가
가능하다.하기에본발명의조성물을위한제제예를예시한다.
[273]
[274] <제제예 1>약학적제제의제조
[275] 1.산제의제조
[276] 본발명에따른화학식 1의화합물 2g
[277] 유당 lg
[278] 상기의성분을흔합하고기밀포에층진하여산제를제조'하였다ᅳ
[279]
[280] 2.정제의제조
[281] 본발명에따른화학식 1와화합물 lOOmg
[282] 옥수수전분 lOOmg
[283] 유당 lOOmg
[284] 스테아린산마그네슘 2mg
[285] 상기의성분을혼합한후,통상의정제의제조방법에따라서타정하여정제를 제조하였다.
[286]
[287] 3.캡슐제의제조
[288] 본발명에따른화학식 1의화합물 lOOmg
[289] 옥수수전분 lOOmg
[290] 유당 lOOmg
[291] 스테아린산마그네슘 2mg
[292] 상기의성분을흔합한후,통상의캡슐제의제조방법에따라서젤라틴캡슐에 층전하여캡슐제를제조하였다ᅳ
[293]
[294] 4.환의제조
[295] 본발명에따른화학식 1의:화합물 lg
[296] 유당 1.5g
[297] 글리세린 lg
[298] 자일리를 0.5g
[299] 상기의성분을흔합한후,통상의방법에따라 1환당 4g이되도록제조하였다.
[300]
[301] 5.과립의제조
[302] 본발명에따른화학식 1의화합물 150mg
[303] 대두추출물 50mg
[304] 포도당 200mg
[305] 전분 600mg
[306] 상기의성분을흔합한후， 30%에탄올 lOOmg을첨가하여섭씨 60oC에서
건조하여과립을형성한후포에층진하였다.
발명의효과
[307] 본발명에따른화학식 1의화합물은 CRBN단백질과특이적으로결합하며， 이의기능에관여한다.따라서，본발명의화합물은 CRBN단백질의작용에의한 나병，만성이식편대숙주병，염증성질환또는암의예방또는치료에유용하게 '이용될수있다.
도면의간단한설명
[308] 도 1은본발명화학식 7의화합물을 6시간처리한경우 Aiolos에대한분해 활성을측정한것이다.
[309] 도 2는본발명화학식 37또는 38의화합물을 6시간또는 24시간처리한경우 GSPT1및 Aiolos에대한분해활성을측정한것이다.
발명의실시를위한최선의 형태
[310] 이하본발명을상세히설명한다.
[311] 단，하기실시예는본발명을예시하는것일뿐,본발명의내용이하기
실시예에한정되는것은아니다
[312]
[313] [실시예 1]
[314] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리딘 -2.6-디온 (화학식
7)의합성
<l-2> < 8>
、- N
, i, 丫
N¾ 0 o
<l-3> ：화학식 7>
[316]
[317] [1-1] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 - -6-플루오로벤즈아마이드 (화합물 <1-2>)의 f성
[318] 2-아미노 -6-플루오르벤조산 (394mg, 2.54mmol)을 DMF(12 )에녹이고
EDCl-HCl(540mg, 2.8 mmol)및 HOBt(429mg, 2.8mmol)을첨가하였다.상온에서 30분동안교반한이후에아민 (361mg, 2.8mmol)을첨가하고， DIPEA(1.4m£, 8.12mmol)을첨가하고상온에서 16시간동안교반하였다.반웅흔합물은물로 희석후에틸아세테이트로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서건조시키고 컬럼크로마토그래피에의해정제하여순수한
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-플루오로벤즈아마이드화합물
406mg(60%)을백색고체로서수득하였다.
[319] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, IH), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J
= 14.9, 8.1 Hz, IH), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.42-6.26 (m, IH), 6.00 (s, 2H),
4.84-4.61 (m, IH), 2.97-2.70 (m, IH), 2.56-2.54 (m, IH), 2.24-1.94 (m, 2H);
[320] MS found (M+H)+(m/z), 266.09; calcd for C12H12FN303 mix, 266.10.
[321]
[322] [l-2] 3-(5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진
-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (화학식 8)의합성
[323] 소디움나이트라이트 (179mg, 2.6mmol)을아세트산 (12 )에녹인
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-플루오로벤즈아마이드 (406mg, 1.5mmol)에첨가하였다.실온에서 1.5시간동안교반한후,흔합물을물로 희석시키고，침전된백색생성물을수짚하고，물로세척하고，건조시켜
3- (5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은
280mg을수득하였다.
[324] Ή NMR (300 MHz, DMSG-d6) δ 11.21 (s, IH), 8.26-8.02 (m, 2H), .8.00-7.67 (m,
IH), 6.06-5.81 (m, IH), 3.08-2.53 (m, 3H), 2.36-2.17 (m, IH);
[325] MS found (M+H)+ (m/z), 277.09; calcd for C12H9FN403m/z, 277.10.
[327] [l-3] 3-(5-((4-메톡시벤질)아미노 )-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진
-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (화합물 <1-3>)의합성
[328] DMF(I )에녹여진
3-(5-폴루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (50mg, 0.18mmol)용액에 4-메특시벤질아민 (47/ ().36mmol)과 DIPEA(62
0.36mmol)를상온에서첨가하고,이를 90oC에서밤새교반하였다.반웅흔합물을 물로희석후，에틸아세테이트로추출하였다.유기층은무수 Na2S04상에서 건조시키고컬럼크로마토그래피로정제하여
3-(5-((4-메록시벤질)아미노) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,
6-디은 (12mg, 17%)을백색고체로서수득하였다.
[329] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55 (s,lH), 8.25 (s,lH), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, IH),
7.29-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.76-5.61 (m,
IH), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00-2.71 (m, 3H), 2.49-2.28 (m, IH);
[330] MS found (M+H)+(m/z), 394.9; calcd for C20H19N5O4 m/z, 394.10.
[331]
[332] [1-4] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성 ：
[333] 틀루엔 (Ιι )에녹여진
3-(5-((4-메톡시벤질)아미노) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2, 6-디온용액 (10mg, 0.025mmol)에 DDQ(6.9mg, 0.03mmol)을상온에서첨가하고, 밤새교반하였다.반웅흔합물을에틸아세테이트로희석하고 NaHC03(aq)로 씻어주었다.유기층을무수 MgS04상에서건조시키고컬럼크로마토그래피로 정제하여순수한화합물
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온
1.61 (23%)을백색고체로서수득하였다.
[334] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (s,lH), 7.72-7.57 (m, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, IH), 5.83-5.61 (m, IH), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, IH);
[335] MS found (M+H)+(m/z), 274.9; calcd for C,2HuN503 m/z, 274.10.
[336]
[337] [실시예 2] ( [338] 3-ί5-니트로 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아지 -3(4HV° 피페리딘 -2.6-디온 ί화학식
9)의합성
<2-2> <；화'학식 9>
<화학식 7>
[340]
[341] [2-1] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드 (화합물
<2-2>)의합성
[342] DMF(90 )에녹인 2-아미노 -6-니트로벤조산 (7g, 38mmol)에 EDCl-HCl(8g, 42 mmol)과 HOBt(6.5g, 42mmol)을첨가하였다.상온에서 30분간교반한후， 3-아미노피페리딘 -2,6-디온염산염 (25g, 152mmol)과 DIPEA(21m 121.6mmol)을 첨가하고상온에서 16시간동안교반하였다.반웅흔합물은물에희석하고에틸 아세테이트로추출하였다.유기층을무수 Na2S04상에서:건조한후
감압농축하여 2-아미노 -N-(2, 6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드 황색고체 (15g)로서수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[343] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, IH), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.38-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, IH), 6.02 (s, 2H), 4.80-4.65 (m, IH), 2.89-2.58 (m, 2H), 2.33-1.87 (m, 2H).
[344]
[345] [2-2] 3-(5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[346] 소디움나이트라이드 (2.7g, 40mmol)을아세트산에용해된
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드용액에 첨가하였다.상온에서 1.5시간동안교반한후，흔합물을물로희석시키고， 침전된백색생성물을수집하고，물을사용하여세척하고，건조시켜
3- (5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 7g(60%, 2단계수율)을얻었다. :
[347] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, IH), 8.52 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH),
8.45-8.20 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, IH), 3.04-2.87 (m, IH), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.44-2.17 (m, IH).
[348]
[349] [2-3] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[350] AcOH/THF(25 e/25 )에녹인
3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온 (lg, 3.2mmol)용액에철 (Fe, lg)을첨가하고상온에서밤새교반하였다.반응 흔합물을여과하고에틸아세테이트로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서 건조시키고,컬럼크로마토그래피로정제하여 0.5g(57%)의순수한
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온을황록색 고체로서수득하였다.
[351] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (s,lH), 7.72-7.57 (m,lH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, IH), 5.83-5.61 (m, IH), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, IH);
[352] MS found (M+H)+(m/z), 274.9; calcd f C12H11N503 mlz, 274.10.
[353]
[354] [실시예 3]
[355] 3-f5-큼로로 -4-옥소베조「 1.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온 ί화학식 10)의합성
[357]
[358] [3-1] 5-클로로 -2Η-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1Η 디은 (화합물 <3-2>)와합성
[359] 1,4-다이옥세인 (10 )에용해된 2-아미노 -6-클로로벤조산 (lg, 5.8mmol)용액에 트리포스겐 (570mg, 1.9mmol)을첨가하고용액을 2시간동안환류하였다.이후, 반웅물을얼음에서냉각시켰다.고체를핵산으로세척하고진공건조하여 l. lg (99%)의순수한화합물을갈색고체로서수득하였다.
[360] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ Ή NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.63 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.40-7.24 (m, IH), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, IH); ,
[361] MS found (M+H)+(m/z), 198.09; calcd for C8H4C1N03 m/z, 198.10.
[362]
[363] [3-2] 2-아미노 -6-클로로 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (화합물 <3-3〉)의합성
[364] DMF(4tn )에용해된 5-클로로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (200mgᅳ l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (194mg, 1.5mmol)과 DMAP(12mg, O.lOmmol)을첨가하고 60°C에서밤새가온하였다.반웅혼합물을
에틸아세테이트로추출하고，유기층을 N¾S04상에서건조시켰다.조화합물을 청색고체 (75mg)로서수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[365] MS found (M+H)+(m/z), 282.09; calcd for C12H9ClN403 m/z, 282.10.
[366]
[367] [3-3] 3-(5-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[368] 아세트산 (2m£)에녹인
2-아미노 -6-클로로 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (75mg, 0.26mmol) 용액에 NaN02(31mg, 0.45mmol)을첨가하고상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석시키고，침전된생성물을수집하여 18mg(24%)의 순수한화합물을백색고체로서수득하였다.
[369] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, IH), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.12-8.01 (m, 2H), 6.02-5.88 (m, IH), 3.03-2.88 (m, IH), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.42-2.14 (m, IH);
[370] MS found (M+H)+(m/z), 293.09; calcd for C12H9C1N403 m/z, 293.10.
[371]
[372] [실시예 4]
[373] 3-(5메팀 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아지 -3(4HVQ 피페리디 -2.6-디온 (화학식 11)의합성
[375]
[376] [4-1] 5-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <4-2>)의합성
[377] 1,4-디옥세인 (10 )에녹인 2-아미노 -6—메틸벤조산 (876mg, 5.8mmol)용액에 트리포스겐 (570mg, 1.9mmol)을첨가하고용액을 2시간동안환류시켰다.이후
용액을아이스에서냉각시켰다.고체를핵산으로세척하고진공건조하여 순수한화합물 880mg(85%)을갈색고체로서수득하였다.
[378] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.02 (brs,lH), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
[379]
[380] [4-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-메틸벤즈아마이드 (화합물
<4-3>)의합성
[381] DMF(4m )에녹인 5-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4[lh]-디온 (178mg,
l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (194mg, 1.5mmol)과 DMAP(12mg, 0.104mmol)을첨가하고,흔합물을 60oC에서밤새가온하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na2S04상에서건조시켰다.조화합물을 청색고체 (50mg)로서수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[382]
[383] [4-3] 3-(5-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[384] 아세트산 (2m£)에녹인
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-메틸벤즈아마이드 (50mg,
0.19mmol)용액에 NaN02(22mg, ().32mmol)을첨가하고 1시간동안상온에서 교반하였다.반웅흔합물을물로희석시키고,침전된생성물을수집하여
16mg(31%)의순수한화합물을갈색고체로서수득하였다.
[385] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H).
[386]
[387] [실시예 5]
[388] 클로로 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아 ᅵ-3(ᅳ 4HV임)피페리디 -2.6-디온 (화학식
12)의합성
[390]
'm) ZVS-p S '(HZ 'm) SZ'8-8£'8 '(HI 'S -iq) ΤΓΠ 9 (9P-OSVia 'ZH1AI Οθε) ¾ N Hi [0017] b¼L¾
b긍^
'
Ib- [b( e){Yatk4o [66£] ？ r¾ t0긍 -9 -i t ^ b ( o-(Ht)£- o ta a [£' i][P] i^능卞^ ^륜 -9K [£Sl [S6£l
[L6£]
•- ¾¼-§-{y lto^i¾등ᅳ b
^를 'ιτ4$½ψ
oszm릉을
i 륭튿 응 긍^
t ¾ klk>3°09 ^-ίτο-¾¾·응{ ir-la-i ^륭 (puiu on) 'S i-zOdvna 忙 aouiuqcn ' Π)긍 b9 ¾ ts ίΐε [ci-{Q-e l 융 ( uraiun
'SraoO¾^ i-(HI)t^ ^^[£'I][P]^i -HZ-^^^-9 l ; dWa [96£]
(HI 'ZH Δ 8 = Γ 'P) 6VL '(Ηΐ ¾ S'Z '/.'8 = f 'PP) 08ᅳ '(HI 'ZH 1 "Z = I 'P) 68' '(Ηΐ 's) 88' U 9 (9P"OSWa 'mVi 00£) HP N Hi [£6£]
웅 4그 을 :륭ϊδ융 ί 을 WZ 륭 (Iomui96O ^£ Ζ)\^^Έ^Έ
Ρπ¾ [ό(<Ζ-ζ>륜 i¾ )궁 b-(Hl)l7 -^-lY-^[£'l][P]^Ith-H -^^#-9 [IS] [I6£] εΖΪ80Ζ/8ΐΟΖ OAV
[405]
[406] [6-1] 6-브로모 -2H—벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <6-2>)의합성
[407] 1，4-디옥산 (5ι )에녹인 2-아미노 -5-브로모벤조산 (626mg, 2.9mmol)용액에
트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고，용액을 2시간동안환류시켰다.이후, 반웅흔합물을아이스에서냉각시켰다.고체를핵산으로세척하고진공 건조하여갈색고체의순수한화합물 630mg(90%)을수득하였다.
[408] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, IH), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, IH).
[409]
[410] [6-2] 2-아미노 -5-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (화합물 <6-3>)의합성
[411] DMF(3 )에녹인 6-브로모 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (244mg,
l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2，6-디온 (l29mg, l.Olmmol)및
DMAP(12.3mg, ().101mmol)을첨가하고，흔합물을 60°C에서밤새가온하였다. 반응흔합물을에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na2S04상에서 .
건조시켰다.조화합물을청색고체 (80mg)로서수득하고，이를추가정:제없이 다음단계에사용하였다.
[412]
[413] [6-3] 3-(6-브로모 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[414] 아세트산 (3m£)에녹인
2-아미노 -5-브로모 -N-(2,6-디:옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (80mg, 0.25mmol) 용액에 NaN02(28mg, 0.41mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수집하여 42mg(51%)의순수한 화합물을상아색고체로서수득하였다.
[415] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, IH), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.07-5.99 (m, IH), 3.00-2.85 (m, IH), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, IH).
[416]
[417] [실시예 7]
[4181 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 k i.2.31트리아 ᅵ -3(4Η)-ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학 식 14ᅵ의합성
< Ϊ >
[420]
[421] [7-1] 6-아이오도 -2Η-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1Η)-디온 (화합물 <7-2>)의합성 [422] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -5-아이오도벤조산 (762mg, 2.9mmol)용액에 트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고,용액을 2시간동안환류시켰다.이후, 반웅흔합물을아이스에서냉각시켰다.고체를핵산으로세척하고진공 건조하여갈색고체와순수한화합물 680mg(81%)을수득하였다.
[423] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H). <
[424]
[425] [7-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-아이오도벤즈아마이드 (화합 r ¾H물
TN
<7-3>)의합성
[426] DMF(3 )에녹인 6-아이오도 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (291mg, l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (129mg, l.Olmmol)및
DMAP(12.3mg, (UOlmmol)을첨가하고，흔합물을 60°C에서밤새가온하였다. 반웅흔합물을에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na2S04상에서
건조시켰다.조화합물을청색고체 (80mg)로서수득하고,이를추가정제없이 다음단계에사용하였다.
[427]
[428] [7-3] 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d] [ 1 ,2,3]트리아진
-3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온의합성
[429] 아세트산 (5m£)에녹인
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-아이오도벤즈아마이드 (130mg,
0.35mmol)용액에 NaNO2(40mg, 0.59mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수집하여
20mg(15%)의순수한화합물을상아색고체로서수득하였다.
[430] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14-5.84 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.40 2.01 (m, 1H).
[431]
[432] [실시예 8]
[433] 3-ί8-브로모 -6-메팀 -4-옥소벤조 rdlfl.2.31트리아 ᅵ -3i4H 임)피페리디 -2.6-디온 ( 화학식 15)의합성
<화학식 1,5>
[435]
[436] [8-1] 8-브로모 -0-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <8-2>)의 합성 '
[437] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -3-브로모 -5-메틸벤조산 (667mg, 2.9mmol) 용액에트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고，용액을 2시간동안
환류시켰다ᅳ이후,반웅흔합물을아이스에서넁각시켰다.고체를핵산으로 세척하고진공건조하여갈색고체의순수한화합물 720mg(97%)을수득하였다.
[438] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H). '
[439]
[440] [8-2] 2-아미노 -3-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메틸벤즈아마이
드 (화합물 < -3>)의합성
[441] DMF(3 )에녹인 8-브로모 -6-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디은 (258mg, l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디은 (129mg, l.Olmmol)및
DMAP(12.3mg, 0.101mmol)을첨가하고，흔합물을 60oC에서밤새가온하였다. 반응흔합물을에틸아세테이트로추출하고,유기층을 Na2S04상에서
건조시켰다.조홱합물을청색고체 (170mg)로서수득하고，이를추가정제없이 다음단계에사용하였다. ―
[442]
[443] [8-3] 3-(8-브로모 -6-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트,리아진
-3(4H 일)피페리딘 -2,6-디온의합성
[444] 아세트산 (6m )에녹인
2-아미노 -3-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메틸벤즈아마이드 (170mg, 0.5mmol)용액에 NaN02(59mg, 0.85mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로회석하고침전된생성물을수집하여
120mg(69%)의순수한화합물을상아색고체로서수득하였다.
[445] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, IH), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, IH),
8.13-8.03 (m, IH), 6.00 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, IH), 2.99-2.91 (m, IH), 2.78-2.59 (m, IH), 2.55 (s, 2H), 2.40-2.21 (m, IH).
[446]
[447] [실시예 9]
[448] 3-ί2.6-디옥소피페리딘 -3- 0 -4옥소 -3.4-디하0 -로벤조 rdin.2.31트리아？ᅵ -6- 카보나이트림 (화학식 16)의합성
<화학식 14>
<화학식 16>
[450]
[451] 프로피오나이트릴 (0.04m£)에녹인
3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (lOmg, 0.038mmol,상기실시예 7에서합성함)을첨가하고마이크로웨이브반웅기를 이용하여 1시간동안교반하였다.흔합물을 DCM으로여과하고，농축시키고, 칼럼크로마토그래피로정제.하여 4.1mg(40%)의순수한화합물을분흥색 고체로서수득하였다.
[452] ■H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.71 (s,lH), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, IH), 8.12 (s, IH), 5.88 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, IH), 3.15-2.79 (m, 3H), 2.60-2.39 (m, IH). ,
[453]
[454] [실시예 10]
[455] ： 3-ί5-아이오도 -4-옥소붸조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV 피페리디 -2.6-디온 (화학 식 1 의합성
：화학식 7> ί화학식 17>
[457]
[458] 0.12 ^의농축된염산에녹인
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (10mg, 0.036mmol,상기실시예 1에서합성함)용액에 , 0.02m£의물에포함된 NaN02 (5mg, ().073mmol)을 0oC,아르곤가스의존재하에서 첨가하였다.첨가한이후에 용액을 30분동안교반하고， 10mg의물에용해된 KI(potassium iodide, 12mg, 0.073mmol)를 0oC,아르곤가스의존재하에서 첨가하였다.이후,밤새
교반하였다.상기용액을 100 의 AcOEt로회석하고, 100 의물로다시 희석하였다.수성층을분리 ^하고 EtOAc로추출하였다.유기층을합하고,염수로 세척하고， Na2S04상에서건조시키고,진공에서농축시켰다.잔류물을실리카 겔상에서크로마토그래피로정제하여
3-(5-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온을 수득하였다.
[459] Ή NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04-5.82 (m, 1H), 3.04-2.75 (m, 3H), 2.49-2.21 (m, 1H).
[460]
[461] [실시예 11]
[462] 3-(4-옥소 -6- (트리폴루오로떼록시)벤조 idiri.2.31트리아지 -3(4H)-임)피페리딘 -2.
6-디온 ί화학식 18ᅵ의함성
<화학식 18>
[464]
[465] [114] 6- (트리플루오로메록시 2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물
<11-2>)의합성 、
[466] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -5- (트리플루오로메록시)벤조산 (0.2g,
0.904mmol)용액에트리포스겐 (0.09g, 0.3mmol)을첨가하고,용액을 2시간동안 환류하였다.반웅흔합물을얼음조에서냉각시켰다.고체를핵산으로세척하고 진공건조하여 0.2g(90%)의순수한화합물을상아색고체로서수득하였다.
[467] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[468]
[469] [11-2] 2-아미노 -N-(2, 6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-
(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드 (화합물 <11-3>)의합성
[470] DMF(2 )에녹인
6- (트리플루오로메톡시) H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (0.2g, 0.81mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디 "¾0.156g, 1.22mmol)과 AP(0.015g, 0.122mmol)을 첨가하고혼합물을 60oC에서밤새가온하였다.반웅흔합물을에틸아세테이트로 추출하고,유기층을 Na2S04상에서건조시켰다.조화합물을청색고체 (0.2g)로서 수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[471]
[472] [11-3]
3-(4-옥소 -6- (트리플루오로메톡시 )벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6 -디온의합성
[473] 아세트산 (2 )에녹인
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5- (트리플루오로메톡시)벤즈아마이드 (0. lg, 0.32mmol)용액에 NaN02(37mg, ().54mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수집하여
76mg(70%)의순수한화합물을상아색고체로서수득하였다.
[474] Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01-5.97 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 1H);
[475] MS found (M+H)+(m/z), 342.8; calcd for Cl3H9F3N404m/z, 342.06.
[476]
[477] ： [실시예 12]
[478] 3-(6-메록시 -4-옥소배조 rdiri.2.31트리아 ᅵ-3(ᅳ 4HV° 피페리디 -2.6-디온 (화학식 19)의합성
<화학식 19>
[480]
[481] [12-1] 6-메톡시 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <12-2>)의합성 [482] 1，4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -5-메특시벤조산 (0.5g, 3mmol)용액에
트리포스겐 (0.3g, lmmol)을첨가하고,용액을 2시간동안환류하였다.반웅 흔합물을얼음조에서넁각시켰다.고체를핵산으로세척하고진공건조하여 0.53g(92%)의순수한화합물을갈색고체로서수득하였다.
[483] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8， 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
[484]
[485] [12-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메특시벤즈아마이드 (화합물
<12-3>)의합성
[486] DMF(2 )에녹인 6-메톡시 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)ᅳ디온 (0.2g,
1.04mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.2g, 1.56mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104mmol)을첨가하고흔합물을 60°C에서밤새가온하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고,유기층을 Na2S04상에서건조시켰다.조화합물을 청색.고체 (0.2g)로서수득하고,이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[487]
[488] [12-3] 3-(6-메톡시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성 '
[489] 아세트산 (2m£)에녹인
2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메특시벤즈아마이드 (0.13g, 0.5mmol) 용액에 NaNO2(60mg, O.85mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수집하여 42mg(30«¾)의순수한 화합물을핑크색고체로서수득하였다ᅳ
[490] Ή NMR (300 MHz, DMSG-de) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H);
[491] MS found (M+H)+(m/z), 288.9; calcd for C13H12N4C)4m/z, 288.09.
[492]
[493] . [실시예 13]
[494] N-G-(2.6-디옥소피페리디 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로배조 Μ1Γ 1.2.31트리아 1 -
5-임ᅵ아세트아마이드 r화학식 2이의합성
[496]
[497] DCM(5i )에녹여진
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H 일)피페리딘 -2,6-디온 (22mg, 0.081mmol,실시예 1에서합성함)용액에트리메틸아민 (0.013m , ().09mmol)과 아세틸클로라이드 (0.006 , 0.081mmol)를 0oC에서첨가하고，흔합물을상온에서 밤새교반하였다.반웅흔합물을 DCM으로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서
건조시키고，컬럼크로마토그래피로정제하여 0.012g(47%)의순수한화합물을 백색고체로서수득하였다.
[498] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.46 (s,lH), 9.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.06 (s, IH),
7.96 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.76-5.71 (m, IH), 3.03-2.84 (m,
IH), 2.44-2.37 (m, IH), 2.28 (s, 3H);
[499] MS found (M+H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N504 m/z, 315.10.
[500]
[501] [실시예 14]
[502] 3-ί8-니트로 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리딘 -2.6-디온 (화학식
21)및 3-(8-아미노 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아지
-3i4H 임)피페리디 -2.6-디온 (화학식 22)의합성
<화학식 .21> <화학식 22>
[504]
[505] [14-1] 8-니트로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <14-2>)의합성 [506] 1,4-디옥산 (10 )에녹인 2-아미노 -3-니트로벤조산 (l.Og, 5.5mmol)용액에
트리포스겐 (0.54g, 1.82mmol)을첨가하고,용액을밤새환류하였다.반웅 흔합물을얼음조에서냉각시켰다ᅳ고체를핵산으로세척하고진공건조하여 0.945g(83%)의순수한화합물을노란색고체로서수득하였다.
[507] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, IH), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, IH).
[508]
[509] [14-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -3-니트로밴즈아마이드 (화합물 <14-3>)의합성
[510] DMF(2mg)에녹인 8-니트로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (0.216g,
1.04mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.2g, 1.56mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104mmol)을첨가하고흔합물을 90°C에서밤새가은하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na2S04상에서건조시켰다.조화합물을 노란색고체 (0.2g)로서수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사용하였다.
[511]
[512] [14-3] 3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은의 합성
[513] 아세트산 (2 )에녹인
2-아미노 -N-(2,6—디옥소피페리딘 -3-일) -3-니트로벤즈아마이드 (0.128g, 0.46mmol) 용액에 NaN02(54mg, 0.78mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물 55mg(39%)의순수한 화합물을노란색고체로서수득하였다.
[514] Ή NMR (300 MHz, DMSG-d6) δ 11.26 (s, IH), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.09-6.03 (m, IH), 3.03 2.93 (m, IH), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H);
[515] MS found (M+H)+(m/z), 303.8; calcd for C12¾N505 m/z, 303.06.
[516]
[517] [14-4] 3-(8-아미노 -4-윽소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성
[518] AcOH/THF(2 /2 )에녹인
3- (8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (0.02g, 0.066mmol)용액에철 (Fe, 0.02g)을첨가하고상온에서밤새교반하였다.반응 흔합물을여과하고에틸아세테이트로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서 건조시키고，컬럼크로마토그래피로정제하여 0.004g(22%)의순수한화합물을 황록색고체로서수득하였다.
[519] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, IH), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.92-5.86 (m, IH), 3.02-2.91 (m, IH), 2.74-2.61 (m, IH), 2.29-2.20 (m, IH);
[520] MS found (M+H)+(m/z), 274.0; calcd for C12HHN503 m/z, 273.09.
[521]
[522] [실시예 15]
[5231 N-G-r2.6-디옥소피페리딘 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로배조 ^「1.2.31트리아지 -
6-임ᅵ아세트아마이드 (화학식 23)의합성
[525]
[526] THF(5 )에녹인
3-(6-아미노 -4-옥소벤조 [d] [1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-다온 (0.02g, 0.07mmol)용액에아세틸클로라이드 (0.005 , 0.07mmol)을 0oC에서첨가하고,
상온에서밤새교반하였다.반웅흔합물을에틸아세트로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서건조시키고컬럼크로마토그래피로정제하여'순수한화합물 으 01g(45«¾)을백색고체로서수득하였다.
[527] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 5.98-5.93 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H);
[528] MS found (M+H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N504 m/z, 315.10.
[529]
[530] [실시예 16]
[531] 3-ί8-아미노 -1-옥소이소뒤놀 ^ -2(1Η ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학식 3D의합성
[532]
[533] [16-1]화합물 <16-1>의합성
[535]
[536] 아세톤 (350m )에녹인 2-메틸 -6-니트로벤조산 (15g, 82.8mmol)용액에
요오드메탄 (25.8 , 414.0mmol),탄산칼륨 (57.2g, 414.0mmol)을상온에서넣고， 반응흔합물을 15시간동안환류하여교반하였다.반웅흔합물을실온으로 냉각시키고여과시켰다.여과물를농축시키고，잔류물을희석시킨다음, EtOAc(250 x2회)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS04상에서건조시키고， 용매를진공하에제거하여황색오일을수득하였다.합쳐진：유기층을감압하에 농축시켜메틸 2-메틸 -6-니트로벤조에이트 (화합물 <16-1>) (15.9g, 81.5mmol, 98%)를백색고체로서수득하였다.
[537]
[538] [16-2]화합물 <16-2>의합성
[540]
[541] 디클로로에탄 (150m£)에녹인화합물 <16-1> (15.9g, 81.5mmol)용액에
N-브로모숙신이미드 (16.9g, 122.2mmol),과산화벤조일 (197mg, ().815mmol)을 실온에서첨가하고，흔합물을 8시간동안환류하에교반하였다.반웅흔합물을
실온으로냉각시키고여과시켰다.여과물을농축시켰다.잔류물을용리제로서 EA/Hx(8%)를사용하는실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여담황색 고체로 <16-2>(15.9g, 58.0mmol, 71%)을수득하였다.
[542] Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
[543]
[544] [16-3]화합물 <16-3>의합성
[546]
[547] 아세토니트릴 (150i )에녹인화염건조된 4A분자체의교반현탁액에
NMO(15.6g, 133.4mmol)를첨가하였다. 5분후,아세토니트릴 (20 )에녹인 LDH-17-081(15.9g, 58.0mmol)을첨가하였다.반웅흔합물을실온에서 1.5시간 동안교반하고,실리카겔을통해여과하고， EtOAc로용리시키고,진공에서 농축시켜적갈색오일을수득하였다.실리카겔컬럼크로마토그래피 (MPLC, 0 내지 30% EA/Hx)에의해정제하여백색고체인화합물 <16-3> (8.12g, 38.8mmol, 67%)을수득하였다.
[548] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.08 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd;
J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
[549]
[550] [16-4]화합물 <16-4>의합성
[552]
[553] THF(24m£)에녹인 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 (1.22g,
3.59mmol)의교반된현탁액에 N2하의얼음조에서수소화나트륨 (sodium hydride, 192mg, 4.78mmol)을조금씩나누어첨가하였다.적색용액을실온에서 30분동안 교반한후， THF(6 )에녹인화합물 <16-3> (500mg, 2.39mmol)를한방울씩 첨가하였다.반웅물을실온에서 12시간동안교반하였다.흔합물을물로
회석시키고 EtOAc(50 )로추출하였다.합쳐진유기층을염수로세척하고, MgS04상에서건조시키고,용매를진공하에제거하여어두운빛깔의오일을 수득하였다.조흔합물을용리제로서 EtOAc/Hex(30%)를사용하는실리카겔 컬럼크로마토그래피로정제하여，황색오일로서화합물 <16-4> (372mg, 1.57mmol, 66%)을수득하였다 (약 1.7： 1의 E / Z이성질체의흔합물).
[554]
[555] [16-5]화합물 <16-5>의합성
<16-4> <16~5>
[557]
[558] MeOH(4 , H20(4m£)및 THF(12m£)에녹인화합물 <16-4> (360mg,
1.52mmol)의용액에수산화리륨일수화물 (638mg, 15.2 mmol)을실은에서 첨가하고,반응흔합물을 70°C에서밤새교반하였다.반웅흔합물을농축하여 THF및메탄올을제거하였다.이어서,물 (40 )을첨가하고， 1N HC1(수성)을 사용하여 pH를 pH 3으로조정하고， EtOAc(40m <2회)로추출하였다.합쳐진 유기층을감압하에농축시켜화합물 <16-5> (332mg, 1.49mmol, 98%)을황색 고체로서수득하였다 (약 1.7 : 1의 E / Z이성질체의흔합물).
[559]
[560] [16-6]화합물 <16-7>의합성
<16-5> <16-6> <16-7>
[562]
[563] DMF(10m£)용액에녹인화합물 <16-5> (332mg, 1.49mmol), 3-아미노
피페리딘 -2,6-디온하이드로클로라이드 (1.08g, 6.55mmol), EDCI HC1 (314mg, 1.64mmol), HOBt H20(221mg, 1.64mmol)의용액에 DIPEA(1.71m£, 9.82mmol)를 실온쎄서첨가하고,반웅흔합물을실온에서 4시간동안교반하였다.반웅 흔합물을물로희석시키고, EtOAc(50m <2회)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS04상에서건조시키고용매를진공하에제거하여황색오일을수득하였다. 조흔합물을용리액으로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔
컬럼크로마토그래피로정제하여， E-생성물 (219mg, 0.658mmol, 44%),
Z-생성물 (43mg, 0.129mmol, 9%)을담황색고체로서수득하였다.
[564] Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 7.98-7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J：
8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97-2.71 (m, 3H), 2.16-1.97 (m, 1H).
[565]
[566] [16-7]화합물 <16-8>의합성
<16-7> <16-8>
[568]
[569] TFA(6 )에녹인화합물 <16-7> (lOOmg, 0.300mmol)의용액에，반응흔합물을 모노웨이브보조 (monowave-assisted)조건하에서 150oC에서 90분동안 교반하였다.반웅물을마를때까지증발건조시켰다.잔류물을용리제로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여상아색 고:체로서화합물 <16-8>를수득하였다.
[570] Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 2.98-2.69 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, IH).
[571]
[572] [16-8]화학식 31의화합물의합성
[576] Ή NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, IH), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 2.91-2.70 (m, IH), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, IH).
[577]
[578] [실시예 Π]
[579] 3- -아미노 -1-옥소이소뒤놀리 -2QH 임)피페리딘 -2.6-디온 ί화학식 24)의합성
[58이
[581] [17-1] 5-니트로 -1Η-이소크로멘— 1-온의합성
[582] 출발물질 (lg, 5.1mmol)을 DMF(8.2 )와 DMFDMA(2.3 )에녹이고 115°C에서 17시간동안교반하였다.반웅이끝나면농축하여용매를제거하고 EA에녹인 후실리카겔 (80g)을넣고상온에서 3사간교반하였다.반웅물은여과하고, EA로 씻어준후농축하여목적하는화합물 5-니트로 -1H-이소크로멘 -1-온을
수득하였다 (800mg, brown solid, 82%).
[583] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.62 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.65 (m, IH), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, IH), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, IH).
[584] '
[585] [17-2] 3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온의합성
[586] 5-니트로 -1H-이소크로멘 -1-온 (lg, 5.2mmol)와
3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.67g, 5.2mmol)을 MeOH(lOmg)에녹인후 5시간 가열환류한후， ΤΕΑ(1.45 )를넣고밤동안진행하였다.반웅이완결되면,물을 넣고희석후, EA로추출，농축감압한다ᅳ농축물은다시를루엔에녹인후， PPTS(O.lg)를첨가후,가열환류시킨다.반웅이완결되면，포화 NaHC03 수용액으로중화후 EA로추출,건조하고,분리정 ^ᅵ하여원하는화합물
3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘^ 6-디온을얻었다.
[587] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.45-5.37 (m, IH), 3.04-2.57 (m, 3H), 2.48-2.17 (m, IH).
[588]
[589] [17-3] 3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온의합성
[590] 3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온을 EA에녹인후 , 암모늄포메이트와 10% Pd/C을넣고，가열환류하였다.반응이완결되면,
셀라이트에여과하고, EA로씻어준후여과액은감압농축하여원하는화합물
3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온을얻었다.
[591] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.68 (s, IH), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.40-7.27 (m,
IH), 7.19-6.87 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, IH), 5.42 (dd, J = 42.5, 18.5 Hz,
IH), 4.27-3.86 (m, 2H), 3.07-2.14 (m, 4H);
[592] LC MS (m/z) 272.1 (M+H).
[593]
[594] [실시예 18]
[595] 3-Γ7- (아미노메팀 V4-옥소벤조 ldiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온( 화학식 32)및 1-〔3-큼로로 -4-메팀페님 3-(Y3-(2.6-디옥소피페리딘
-3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로벤조 rdiri.2.31트리아？ᅵ -7-° 메팀)유레아 (화학식 37)의합성
[596]
' ᅳ: δ>·
[597]
[598] [18-1]메틸 4-클로로 -2-니트로벤조에이트의합성
[599] 4-클로로 -2-니트로벤조산 (10g, 50mmol)을드라이메탄올 (lmmol당 5 )에
현탁시키고 0oC로냉각시켰다. SOCl2(22mt 250mmol)를서서히첨가한후 현탁액을 50°C에서 16시간동안가열하였다.생성된용액을감압하에
농축시키고，잔류물을수 -포화 NaHC03용액 (2.5m£/ lmmol)에용해시켰다.
용액을에틸아세테이트로추출하였다 (2·5 χ3회 / lmmol).합쳐친유기상을포화 수성 NaCl용액 (1밀리몰당 7.5m£)으로세척하고， Na2S04로건조하여여과한 다음,용액을감압하에농축하여상아색고체인순수한화합물 9g(70%)을 얻었다.
[600] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
[601]
[602] Π8-21메팀 4-Wtert-부특시카보님)아미노)메팀 V2-니트로벤조에이트의합성
[603] ： 밀봉된관에포타슘 [[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]트리플루오로
보레이트 (2.6g, 1 lmmol),메틸 4-클로로 -2-니트로벤조에이트 (2g, 9.28mmol), Pd(OAc)2(0.104g, 0.464mmol), SPhos리간드 (0.38g, 0.928mmol)및 K2C03(4g, 28mfnol)을층진하였다.흔합물을 N2로 3회세정하였다.이어서，를루엔 / ¾0 (4
1， 20mS> 1 5 )를반옹관에첨가하고, 로 30분동안탈기시켰다.반웅흔합물을 85°C에서 4시간동안교반한후,실은으로냉각시켰다.생성된흔합물을
EtOAc로추출한다음，유기층을합하고,건조시키고 (MgS04),여과하였다.
용매를진공하에제거하고，생성물을컬럼크로마토그래피로정제하여순수한 화합물 2.5g(87%)을상아색고체로서수득하였다.
[604] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, IH), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.04 (s, IH), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[605]
[606] [18-3] 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸) -2-니트로벤조산의합성
[607] THF / MeOH(10iri£ I ΙΟι )에녹인 4-((tert-부특시
카르보닐)아미노)메틸) -2-니트로벤조에이트 (1.5g, 4.8mmol)의용액에 ¾
0(2.5 )에 ^인 LiOH(0.480g, 20mmol)를첨가하고，실온에서 2시간동안 교반하였다.반웅이완료된후，용매를증발시키고 H20로추출하였다.수층에 HC1을첨가하고 EA로추출하였다.유기층을 Na2S04상에서건조시켜 ： 1.4g(98«¾)의순수한화합물을갈색고체로서수득하였다.
[608] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, IH), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.78 (s,
IH), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.58 (t, J = 6.2 Hz, IH), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s: 9H).
[609]
[610] [18-4] tert-부틸 (4-((2,6-다옥소피페리딘 -3-일)카바모일) -3-니트로벤질
)카바메이트의합성
[611] 4-((tert-부특시카르보닐)아미노)메틸) -2-니트로벤조산 (14g, 3.85mmol)에
EDCI-HCl(0.813mg, 4.24mmol)및 HOBt(0.649mg, 4.24mmol)를첨가하고, 30분 동안실온에서교반하였다.반웅흔합물에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온
하아드로클로라이드 (1.3g, 7.7mmol)및 DIPEA(2.7 , 15.4mmol)를첨가하고, 실온에서 16시간동안교반하였다.반웅종료후,흔합물을 EA로추출하였다. 유기층을 Na2S04상에서건조시키고，컬럼크로마토그래피로정제하여순수한 화합물 1.05g(67«¾)을백녹색고체로서수득하였다.
[612] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, IH), 9.01 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, IH), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, IH), 2.57-2.49 (m, IH), 2.06-1.99 (m, 2H).
[613]
[614] [18-5] tert-부틸 (3-아미노 -4-((2，6-디옥소피페리딘 -3-일)카바모일)벤질
)카바메이트의합성
[615] MeOH/EA(50m /50 )에녹인 tert-부틸 (4-((2，6-디옥소피페리딘 -3-일)카
바모일 )— 3-니트로벤질)카바메이트 (lg, 2.5mmol)에 lPd/C(0.1g)을첨가하고，반웅 흔합물을수소기체환경하에서실온에서 16시간동안교반하였다.용액을 셀라이트를통해여과하고진공하에건조시켜 932mg(99%)의순수한화합물을
회백색고체로서수득하였다.
[616] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, IH), 8.40 (d, J - 8.3 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, IH), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.49 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.76-4.67 (m, IH), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, IH), 2.56-2.54 (m, IH), 2.16-2.03 (m, IH), 1.99-1.90 (m, IH).
[617]
[618] [18-6] tert-부탈 ((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로
벤조 [d][ 1,2,3]트리아진， 7-일)메틸)카바메이트의합성
[619] 빙초산 (10 )에녹인
tert-부틸 (3-아미노 -4-((2,6-디옥시피페리딘 -3-일)카바모일)벤질)카바메이트 (0.92 2g, 2.45mmol)의용액에아질산나트륨 (0.288g, 4.17mmol)를첨가하고，실온에서 1시간동안교반하였다ᅳ반응흔합물을 EA로추출하였다.유기층을 Na2S04 상에서건조시키고,컬럼크로마토그래피로정제하여순수한화합물
0.613g(65%)을백색고체로서수득하였다ᅳ
[620] Ή NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.86-^5.80 (m, IH), 5.11 (s, IH), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, IH), 1.48 (s, 9H).
[621]
[622] [18-7] 3-(7- (아미노메틸 )-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진
-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온하아드로클로라이드의합성
[623] DCM(IO )에녹인 ' tert-부틸 ((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일 )-4-옥소 -3 ,4-디하이드로벤조 [d] [ 1 ,2,3]트리 아진 -7-일)메틸)카바메이트 (0.605mg, 1.56mmol)의：용액에 1,4-디옥산 (2m£)에 흔합한 4M HC1을첨가하고，실온에서 16시간동안교반하였다.용매를진공 하에건조시켜 0.545g (정량)의화합물 (화학식 32)을상아색고체로서
수득하였다.
[624] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, IH), 8.65 (s, 3H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, IH), 6.02 5.99 (m, IH), 4.35 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, IH), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, IH).
[625]
[626] [18-8] l-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘
-3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아 (화학식 37)의합성
[627] THF(10m£)에녹인
3-(7- (아미노메틸) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 하아드로클로라이드 (0.2g, 0.62mmol), 3-클로로 -4-메틸페닐
이소시아네이트 (0.104g, 0.62mmol)및 TEA(0.2 , 1.24mmol)의흔합물을 N2하에 실온에서 2시간동안 40°C로가열하였다.흔합물을 EA로추출하고
컬럼크로마토그래피로정제하여화학식 37의순수한화합물 0.134g(48%)을 상아색고체로서수득하였다.
[628] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.2 Hz,
IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.20-7.14 (m, 2H). 7.00 (t, J = 6.1 Hz, IH), 6.00-5.96 (m, IH), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, IH), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, IH), 2.23 (s, 3H).
[629]
[630] [실시예 19]
[631] 143-클로로 -4-메팀페님 V3-(Y3-(2.6-디옥소피페리딘 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드 로베조 rdin.2.31트리아 ?1 -5-임)메 유레아 (화학식 39)의합성
[632]
[633] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 39의화합물을제조하였다.
[634] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.17-8.07 (m, 2H),
7.88 (d, J = 7.1 Hz, IH), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, IH), 6.81 (t, J = 6.3 Hz, IH), 6.03-5.98 (m, IH), 4.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, IH), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, IH), 2.22 (s, 3H).
[635]
[636] [실시예 20] ：
[637] l-G-클로로페님 V3-fi3-(2.6-디옥소피페리디 -3-¾ )-4:옥소 -3.4-디하이드로벤조 Γ d¥1.2.31트리아 ?1 -7-임)메팀ᅵ유레아 (화학식 40)의합^
[638]
[639] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 40의화합물을제조하였다.
[640] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.2 Hz,
IH), 8.11 (s, IH), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, IH), 6.98-6.93 (m, IH), 6.01-5.95 (m, IH), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, IH), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, IH).
[641]
[642] ： [실시예 21]
- [643] 1-(4-큼로로페님 3- 3— (2.6-디옥소피페리디 -3-임: 4-옥소 -3.4-디하이드로벤조 Γ diri.2.31트리아 1 -7-ΰ 메 유레아 Γ화학식 4 의함성
[644]
[645] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 41의화합물을제조하였다.
[646] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, IH), 8.93 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.2 Hz,
IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (dd, J = 8.2， 1.6 Hz, IH), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H 6.97 (t, J = 6.0 Hz, IH), 6.01-5.95 (m, IH), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, IH), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, IH).
[647]
[648] [실시예 2¾
= ί 'Ρ) 9Ζ·8 '(HI 'ΖΗ 6'ζ = Γ Ί) S£'6 '(HI 's) OZ U § (9P"OSVa 'z顏 00£) ¾ N Hi [ZL9\
[0Δ9]
[899] 5~¥¥ 99]
[S3 l [Y ^] [999]
[S99]
•(HI 'ω) ζτ-ζίτ Xuz '∞) I^Z-LLZ '(HI '^) 16^-εο'ε ΧΉΖ 'ΖΗ Ο.9 = r 'ρ) 9S
'(HI 'ω) ς6'ς-\09 '(HI 'ZH 0"9 = f 'ϊ) S6.9 '(Ηΐ ' 0'6 = ί 'Ρ) £0'/. '(HI ' '6·8
= Γ 'ΡΡ) £ZL '(HI 'ZH 9τ = Γ 'Ρ) £9'Δ '(HI 'ZH 9'ΐ 'ΐ'8 = Γ 'ΡΡ) 06'Δ '(Ηΐ 's) Π'8 '(Ηΐ
'ζΗΖ'8 = ί 'Ρ) £Z' '(Ηΐ 's) 8//8 '(Ηΐ LYU 9 (9P-OS醒 'ζ丽 00£) ¾匪 Hi [ 9]
[£99]
[Z99]
[199] ίΡΖ [bk^] [099]
[6S9]
•(HI 'ui)
'(HI 0 S6 S-10'9 '(HI 9 = f Ί) LVL '(HI ' //8 = ί 'Ρ) ' L '(Ηΐ ¾ £T '8ᅳ8
= ΓΡΡ) £97, '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ '3-8 = Γ 'ΡΡ) 16 Α'(Ηΐ £τ = Γ 'Ρ) /Ό·8 '(Ηΐ 's)Z 8.'(HI
'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) 9Ζ' 8 '(HI 's) '6 '(ΗΤ 's) ΑΓΠ 9 (9p-OS]A[a '？丽 00£) HWN Hi
•- ^-ls^^륭튿 ¾t ό£Ρ i ¼-tf k-ts-tn [tQ^i¾^[k to81 Ibk^ [Z.S9]
[9S9]
[es9]
(HI 'ui) ίζτ-κτ m ^)WZ-L Z '(HI ' ) ιβτ- οτ Χκζ 'ΖΗ 09 = r 'Ρ) S'P
'(Η1 'ω) 565-10'9 '(HI Γ9 = Γ Ί) 60"/. '(Ηΐ ' S'Z '6'8 = Γ 'ΡΡ) 0£'L '(HI Η 8'8
= Γ 'Ρ) 9VL '(Ηΐ 'ΖΗ ξτ = ί 'Ρ) ξ '(Η1 ' 9Ί 'Ζ'8 = Γ 'ΡΡ) 06'Δ '(HI 's) ΪΓ8 '(Ηΐ
'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) 9Z'S '(Ηΐ 's) £Γ6 '(Ηΐ 's) 8ΐ·ΐΙ 9 ( OS顧 'ζ腦 00£) ¾匪 Hi iZS9l
[159]
[059]
εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV
[£69]
'(ΗΪ '∞) ςζτ-βζτ '叫 wz-iuz '(HI
'UI) 36'Z-00"£ '(HZ 's) 8S'£ '(HZ ' 0'9 = ί 'Ρ) ξξ'Ρ '(HI
'(Ηΐ ' VL =
Γ 'Ρ) 9Z'L '(Η£ 'ui) 0£-L-9£'L '(HI ' e-l '£·8 = f 'PP) £8". '(HI 's) f0'8 '(HI Γ8
= Γ 'P) ZZ' '(Ηΐ 'ZH 09 = f Ί) S8'8 '(HI 's) 0Π ΐ 9 (9P_OS觀 'z匪 00S) ¾WN Hi [Z69]
--
[169]
[069]
-V£-^^- -{f0-£- ta [(£ 능 t그 -9ᅳ ZJ- I-N- (^ ^^륜 [SSZ] ： [689]
[889]
"(HI ι) LZT-Ο τ '(HZ: ' ) £9T-P Z '(Ηΐ '^) εό'Ζ-ΟΟΈ '(ΗΖ 'ΖΗ 8'ξ; = Γ 'Ρ) W9 '(ΗΤ ' ) /.6"5-00'9 '(Ηΐ LY L-6Y L ΧίΚ ' Υξ
= ί 'Ρ) 9 ' L '(HI 's) 89Ά '(Ηΐ 91 = Γ 'ΡΡ) 16' L '(Ηΐ 's) 3Γ8 '(Ηΐ ' = ί 'Ρ) 9Γ8 '(HI 's) 09·8 '(Ηΐ '¾) ΟΟΌΐ '(Ηΐ 's) ΟΓΠ § (9P-OSMa 'ζ麵 00S) ¾ΜΝ Hi [ 89] •-b^¼^lk륭튿 t¾t
[989]
[S89]
[£89]
(HI 'ui) ζτ-βζτ '(ι £9τ-ατ '(HI εβτ-io'e nz
' )ςΠ7-" '(HI 'ui) 10-9-W9 '(Ηΐ ζᅳ L = ί 'Ρ) '(HI 'L = f ¾ 6Γ8 '(HI
'ZH Γ8 = ί 'Ρ) Ζί^ Χΐίί 's) 9Γ8 '(Ηΐ 's) tTU 9 (9P"OSlA[a 'z顧 00S) ¾匪 Hi [289] •- ^ ^^름롬 ι¾^ [όΡ£ tr¼-t5 k-ts-bi [ ^i¾^^ tol7l [ ίνί^ [189]
[089]
[6Δ9]
[2L9]
•(HI '∞) ζτ-ζ£τ \uz L9T-9 Z '(HI ) ρβτ-ζο \uz 6 S = r 'b)
Z£- '(HI i) 00'9-S0'9 '(HI 61 'S'8 = f 'PP) ZZ '(HI V = ί 'Ρ) ££S '(HI
'ZH 61 =f 'Ρ) »·8 '(HC 's) /_£'8 '(HI 'S) ΖΖ Ι 9 (9P"OSPVa 'z謂 00£) ¾匪 Ητ iLL9]
[9Δ9]
[£L9]
[£L9]
•Cm ' ) ζζτ-ςίτ '(HE 'S) OYZ HZ '∞) ί9τ-ςίτ '(HI 'U ) 88·Ζ-ΖΌΈ ΧΉΖ '¾ s'g = f 'P) VUV '(HI 'ZH 'ΓΠ = f 'PP) 66 S '(HI 6.L = f 'P) £'L '(HI 8Ί '0'8 = f 'PP) 18'/. '(HI 'ZH Z% = f 'P) £&L '(HI ' i'l = f 'P) 86' '(HI 'S) ·8 '(HI 'ZH Γ8
εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV
[25-6] 옥소배조 rdiri.2.31트리아 ᅵ - 4H 임)피페리딘 -2.6-디온 ί화학식
25)의합성
실시예 14의제조방법에따라서화학식 .25의화합물을제조하였다.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, IH), 5.89-5.83 (m, IH), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, IH).
[25-7] 3-(7-니트로 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ?1
-3(4HV^ )피페리디 -2.6-디온 (화학식 26)의합성
실시예 14의제조방법에따라서화학식 26의화합물을제조하였다.
Ή NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.03 (s, IH), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.14-5.99 (m, IH), 3.12-2.85 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, IH).
[25-8] 3-(6-니트로 -4-옥소배조 rc ri.2.31트리아지
-3(4ΚΠ-ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학식 2기의합성
실시예 14의제조방법에따라서화학식 27의화합물을제조하였다.
Ή NMR (300 MHz, Methanol-d4) 6 9.11 (d, J = 2.5 Hz, IH), 8.85 (d, J = 11.5 Hz, IH), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.29-5.87 (m, IH), 3.33-2.71 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, IH).
[25-9] 3-i7-아미노 -4-옥소배조 rdiri.2.31트리아 1
-3i4HV임ᅵ피페리디 -2.6-디온 (화학식 28)의합성
실시예 14의제조방법에따라서화학식 28의화합물을제조하였다.
Ή NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, IH), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, IH).
[25-10] 3 2.6-디옥소피페리디 -3-임 V4-옥소 -3.4- 디하이드로베조 rdiri.2.31트리아 ?1 -5-카르복심산 (화학식 29)의합성
실시예 14의제조방법에따라서화학식 29의화합물을제조하였다.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s,lH), 11.23 (s,lH), 8.33 (dd, J = 8.2， 1.1 Hz, IH), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, IH), 6.03-5.97 (m, IH), 3.03-2.90 (m, IH), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, IH).
. iO L]
'(HI '^) £-Z-6£T '(HI 'ui) L Z-WZ '(HZ i) T6-2"00- & '(Η£ '^Η 6'P = ί 'Ρ) ίθτ
'(Ηΐ '∞) 18"^8"S'(HI ¾ Ζ'ξ = f 'Ρ) 1Γ9 '(ΗΙ '^Η £ Δ = f 'Ρ) 987/(Ηΐ ¾ 8 Α =
Γ 'ϊ) ΐΟ"8 '(Ηΐ 's) εΐ'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0.8 = Γ 'Ρ) 93'89 (p-wojojoiq:) 'ζ顧 (χ)ς) ΉΜΝ Hi [L£L] •-b^|a^lk - -t¾¼ toSS i fe-ls t-r-ts-tn [b^i¾^^ t t7! [ [v^ [9 ]
[ξ£
E¾ itQ-N-i ta ^능 t그ᅳ 9'ζ)-ε [PISZ] [V£L]
[££L\
'(Ηΐ ^Ιίτ-Ζ τ '(Ηΐ 'ui) 6 Z-L T XHZ 'u!) iGZ-ZQ'i
'(HI 'ui) 6"-Z8 '(HI 's) 96·ς '(HI 's) PZ'9 '(HI VL = f 'P) £&L '(HI ' L = f Ί) W8 '(HI 's) 9Γ8 '(HI ' ΐ'8 = Γ 'Ρ) βΖ'% 9 (p-垂αιομο 00ξ) ¾WN Hi [Ζ£ί1
•-b¾-la^[k륭륜 ¾ όΡ£ Irfe-ts ir-ta n [to ^ᅳ ι¾^^ l [v^ il£L
[0£L]
-V£-^^-p-{fQ-£- th t3 il£ 능 t그 -9'킷 -£ [£ISZ] [6ZL]
[ ZL]
(He 's) ii'z '(HI 'ω) ττ- ί
'(HZ 'w) £9T-9 Z '(HI 06'3"£0"£ '(HZ 's) Z^ '(HI '^) S6'S-I0"9 '(HI
Γ9 = Γ Ί) 86·9 '(HZ '^) ei'/.띠 '(HI 's) ᅳ L '(Ηΐ ' S'8 = ί 'Ρ) SO" 8 '(HI 's) LIS
'(HI 'ZH ε'8 = f 'P ) Z-8 '(Hi's) 06'8 '(Hi's) 6ΓΠ 9 (9P_OSP\[a 'z腦 00£) ¾匪 Ητ VLZl
tit^ lie t2 능 t그 -9ᅳ -ε끼 Λ ^ [\ - S^^-£)-\ \Z\SZ\ iPZLl
[£ZL]
(H£ 's) ς'6'l '(HI 'ui) /,61-10'Z; '(HI
'^) 8S -£9'3 '(Ηΐ L9'Z-£ Z '(HI '^) 88X"96'Z '(Ηΐ ' 6'L = f 'P) L6.9 '(Η£ 'ω)
'(HI 'ZH 0'8 = Γ Ό 89'Δ '(Ηΐ 's) £0'U 9 P'OSWa 'z顧 00S) H N Hi [ZZL]
•- ¾{a^ [ ： - -t-t¾-ts )ε t ¼-t? t-y-ta- [to ^i¾^ ^ tofri b ^ [i ]
li ts [Iff br fa [k-£-([¾-(Hlj£- ^4Q ts aLE lJLPJ^ith^-^-l7-^ [ΧΧ-5Γ] [6ΐΔ] εΖΪ80Ζ/8ΐΟΖ OAV
•(HI 'ui) £3-2-0£"3 '(H£ 's) 6£X '(H3 '^) £9^_9Z/Z '(HI 'u)
98'ζ-ιο'ε XHZ &ς = r 'p) O '(HI '퍄) ς&ς-οο^ '(HI ο·8 = r 'ρ) βνι '(HI
'ZH 0.8 = Γ 'P) 6 L '(HI 's) ζ& L '(HI ' % = f 'Ρ) 80'8 '(HI 's) 8Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗ £·8 r 'ρ) τ '(m 'ZH 6's = r Ί) e '(HI 'S) 6rn (9p-os匪 'ZHW οοε) HT [6PL]
^VH륭튿 ' : ^욷웅^
[o¼
-9)-ε aOH
[ PL]
[L L]
[9Z bk^] [ ρ
[£PL]
•(HI '«0 οετ-Α Xnz o L L-LL'I '(HI 'U!) WZ-Z^Z
'(Ηΐ 'ω) ΙΓ9-/ 9 '(Η£ 19 -이 '(Η£ '퍄) 66 )·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΖΓ8 = Γ ¾ 0Γ8 '(Ηΐ
'ΖΗ 0·8 = ί 'Ρ) 2Γ6 '(HI 's) 9Ζ'ΐΐ '(Ηΐ 's) dVZ\ § (9p-OSWQ 'ζ顧 00£) ΉΜΝ Η. ίζρύ
^7l7S00/8l0ZaM/X3d εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV
[753]
«2f-S
[754]
[755] [27-1]메틸 5-브로모 -2-메틸벤조에이트 (화합물 <27-2>)의합성
[756] DMF(60 )에녹인화합물 <27-1> (5g, 23.3mmol)의용액에요오도메탄
(7.24 , 116.3mmol),탄산칼륨 (16.1g, 116.3mmol)을실온에서첨가하고반웅 흔합물을실온에서 4시간동안교반하였다.반웅흔합물을실온으로냉각시키고 여과시켰다.여과물을농축시켰다.잔류물을물로희석시키고,
EtOAc(250m <2희)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS04상에서건조시키고 용매를진공하에제거하여화합물 <27-2> (메틸 5-브로모 -2-메틸벤조에이트) (5.34g, 23.3mmol, 99%)를황색오일로서수득하였다.
[757] Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
[758]
[759] [27-2]메틸 5-브로모 -2- (브로모메틸)벤조에이트 (화합물 <27-3>)의합성
[760] 디클로로에탄 (45m£)에녹인화합물 <27-2> (2g, 8.74mmol)의용액에 N-브로 모숙신이미드 (1.81g, 13.12mmol),과산화벤조일 (22mg, 0.087mmol)을실온에서 첨가하고, 7시간동안환류시켰다.반웅흔합물을실온으로냉각시켰다.
잔류물을용리액으로서 EA/Hx(8%)를사용하여실리카겔
컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 <27-3> (메틸
5-브로모 -2- (브로모메틸)벤조에이트) (2.06g, 6.69mmol, 77%)을백색고체로서
54 정정용지 규칙 제 91조 ISA/KR
수득하였다.
[761] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
[762]
[763] [27-3]메틸 5-브로모 -2-포르밀벤조에이트 (화합물 <27-4>)의합성
[764] 아세토니트릴 (30 )내의오본건조된 4A분자체 (molecular sieve)의교반
현탁액에 NMO(1.80g, 15.4mmol)를첨가하였다. 5분후，아세토니트릴 (10 )에 녹인화합물 3(2.06g, 6.69mmol)을첨가하였다.반웅흔합물을실온에서 1.5시간 동안교반하고，실리카겔을통해여과하고, EtOAc로용리시키고,진공에서 농축시켜적갈색오일을수득하였다.잔류물을용리제로서 EA/Hx(10<¾)를 사용하여실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여백색고체로서:화합물 <27-4> (메틸 5-브로모 -2-포르밀벤조에이트) (977mg, 4.02mmol, 60%)를 수득하였다. .
[765] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.61 (s, IH), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, IH), 3.98 (s, 3H).
[766]
[767] [27-4]메틸 (E)-5-브로모 -2-(2-메특시비닐)벤조에이트 (화합물<27-5>)의합성 [768]
■ 27^
[769]
[770] 얼음조에서 N2하에 THF(24m )에녹인 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄
클로라이드 (1.06g, 3.09mmol)의교반현탁액에수소화나트륨 (165mg,
4.12mmol)을조금씩첨가하였다.적색용액을실온에서 30분동안교반한후, THF(6 )에녹인화합물 <27-4> (500mg, 2.06mmol)를한방을씩첨가하였다. 반웅물을실온에서 2시간동안교반하였다.흔합불을물로희석시키고
EtOAc(50 )로추출하였다.합쳐진유기층을염수로세척하고， MgS04상에서 건조시키고，용매를진공하에제거하여어두운빛깔의오일을수득하였다.조 흔합물을용리제로서 EtOAc/Hex(30%)를사용하는실리카겔
컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 <27-5> (메틸.
(E)-5-브로모 -2-(2-메톡시비닐)벤조에이트) (348mg, 1.28mmol, 61%)을황색 오일로서수득하였다 (약 5： 1 E / Z이성질체의흔합물).
[771] 화합물 <27-5-l>： Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5， 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J =
12.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
[772] 화합물 <27-5-2>： Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
[773]
[774] [27-5]메틸 (E)-5-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메특시비닐
)벤조에이트 (화합물 <27-6>)의합성
[775] (tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)트리플루오로보레이트 (105mg, 0.443mmol), 화합물 <27-5〉 (300mg, l.l lmmol), Pd(OAc)2(12mg, 0.055mmol), SPhos(45mg, O.l l lmmol)및탄산칼륨 (459mg, 3.32mmol)을밀폐관에충진하였다.그다음, 를루엔 /¾0를반웅관에첨가하고 N2로 30분동안탈기시켰다.반웅흔합물을 850C에서밤새교반한훗，실온으로넁각시켰다.생성된흔합물을 EtOAc로 추출하고，유기층을합하고, MgS04로건조시키고，여과시켰다.용매를진공하에 제거하고，혼합물을 EA Hx(10%)를용리액으로서사용하는실리카겔컬럼 크로마토그래피 (MPLC)로정제하여서화합물 <27— 6> (메틸
(E)-5-(((tert-부특시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메톡시비닐)벤조에이트) (233mg, 0.725mmol, 659¾)을무색의오일로서수득하였다.
[776] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);
[777] LC/MS (ESI) m/z [M+H] + : 322.0.
[778]
[779] [27-6] (E)-5-(((tert-부특시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메특시비닐)벤조산 (화합물 <27-7>)의합성
[780] MeOH(1.5m£), H20(1.5m£)및 THF(4.5 )에녹인화합물 <1Ί-6> (233mg,
0.725mmol)의용액에수산화리튬일수화물 (152mg, 3.63mmol)을실온에서 첨가하고, 50oC에서밤새교반하였다.반웅흔합물을농축하여 THF및메탄올을 제거하였다.이어서，물 (50mL)을첨가하고, 1N HC1 (수성)을사용하여 pH 3으로 조정하고， EtOAc(50 x2회)로추출하였다.합쳐잔유기층을감압하에농축시켜 화합물 <27-7> ((E)-5-(((tert-부록시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메록시비닐)벤조산) (232mg, 0.725mmol, quant.)을황색겔로서수득하였다. :
[781] Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.00 4.83 (ra, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);
[782] LC MS (ESI) m/z [M-H]-： 306.0.
[783]
[784] [27-7] tert-부틸 (E)-(3-((2,6—디옥소피페리딘 -3-일)카바모일) -4-(2-메톡 시비닐)벤질)카바메이트 (화합물 <27-8>)의합성
[785] VIF(10 O에녹인화합물 <1Ί-Ί> (223mg, 0.798mmol), 3- 아미노피페리딘 -2,6-디온하이드로클로라이드 (239mg,; 1.45mmol), EDCI
HCl(153mg, 0.798 mmol), HOBt H2O(108mg, (X798mmol)의용액에,
DIPEA(0.505 , 2.90mmol)를실온에서첨가하고，반웅흔합물을실온에서 3시간 동안교반하였다.반웅흔합물을물로희석시키고， EtOAc(50m£x2회)로추출 하였다.합쳐진유기층을 MgS04상에서건조시키고용매를진공하에제거하여 황색오일을수득하였다.조흔합물을용리액으로서 MeOH DCM(5%)을 사용하여실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 <27-8> (tert-부틸 (E)-(3-((2,6-디옥소피페리딘 -3-일)카바모일) -4-(2-메톡시비닐)벤질)카바메이트 )( 124mg, 0.297mmol, 41%)을하늘색고형물로서수득하였다.
[786] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.28 (d, 1= 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, IH), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 3H), 1.40 (s, 9H);
[787] ： LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 417.9, [M-H]-： 416.0.
[788]
[789] [27-8] 3-(7- (아미노메틸 )-1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온
하이드로클로라이드 (화합물 <27-9>)의합성
[790] 1,4-디옥산 (lm£)에녹인화합물 <2그8> (30mg, 0.072mmol)의용액에
1,4-다옥산 (0.180 , 0.720mmol)과흔합한 4N HC1을첨가하고실온에서 2시간 동안교반하였다.그런다음，반웅흔합물을모노웨이브보조 (monowave-assisted) 조건하에서 150 에서 1시간동안교반하였다.반웅물을증발건조시켰다. 잔류물을용리제로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔
컬럼크로마토그래피로정제하여상아색고체로서;화합물 <27-9>
(3-(7- (아미노메틸 )-1-옥소이소퀴놀린 -2(1Η)-일)피페리딘 -2,6-디은
하이드로클로라이드) (26mg, 0.072mmol,정량)를수득하였다.
[791] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62-5.43 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.13-1,98 (m, 1H); .
[792] LC MS (ESI) m/z [M+H]+ : 286.9, [M-H]-： 284.9.
[793]
[794] . [27-9] l-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2— (2,6—디옥소피페리딘
-3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아 (화합물 <27-10>)의 합성
[795] THF(0.5m£)에녹인화합물 <2Ί-9> (23mg, 0.071mmol)의용액에실은에서 3-
클로로 -4-메틸페닐이소시아네이트 (12mg, 0.071mmol), TEA(0.020 , 0.142mmol)를첨가하고， 40°C에서밤새교반하였다.용매를진공하에제거하고， 흔합물을용리액으로서 MeOH/DCM(6<¾)을사용하여실리카겔
컬럼크로마토그래피 (MPLC)로정제하여 <화학식 47>
(1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드 로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아 )(18mg, 0.040mmol, 56%)을백색고체로서 수득하였다. :
[796] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, IH), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, IH), 5.62-5.39 (m, IH), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, IH), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, IH);
[797] LC/MS (ESI) m/z [M+H] +： 454.9, [M-H]-： 452.8.
[798]
[799] [실시예 28]
[800] 1 4-큼로로 -3- (트리폴루오로메팀)페님 V3- 2-(2.6-디옥소피페리디 -3-일 VI-옥 소 -1.2-디하이드로이소뒤놀린 -7- 0 메팀)유레아 (화학식 48ᅵ의합성
[801]
[802] 실시예 27의제조방법에따라서화학식 48의화합물을제조하였다.
[803] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, IH), 9.26 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.3 Hz,
IH), 8.10 (s, IH), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 7.04 (s,lH), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, IH), 5.60-5.42 (m, IH), 4:46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, IH), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, IH).
[804]
[805] [실시예 29] .
[806] 1-ί3-클로로 -4-메특시페님 )-3-(ί2- 6-디옥소피페리던 -3-0 -1-옥소 -1.2-디하이 드로이소뒤놀^ -7-임)메팀)유레아 (화학식 49ᅵ의합성
[807]
[808] 실시예 27의제조방법에따라서화학식 49의화합물을제조하였다.
[809] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.65 (s,lH), 7.55 (s,lH), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, IH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.81 (s, IH), 6.67 (d, J = 7.0Hz, IH), 5.61-5.40 (m, IH), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.93-2.78 (m, IH), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, IH).
[810]
[811] [실시예 30]
[812] 3-ί5-히드록시 -4-옥소배조 rdiri 2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온 (화학 식 5기의합성
[813]
<30"1> <30-2>
NaN(¾ AcOH, rt, ί h
<화학식 57>
[814] [30-1] 1단계반웅
[815] 2-히드록시 -6-니트로벤조산 (lOOmg, 0.55mmol), 2-아미노글루타이미드
염산염 (180mg, l.lmmol), EDCI-HC1(116mg, 0.605mmol), HOBt(93mg,
0.605mmol), DIEA(0.4 , 2.2mmol)의흔합용액을상온에서 30분간교반하였다. 반웅물은물과에틸아세테이트를통해서분리한후,유기층은소금물로씻고， 무수황산마그네슴을통해잔류하는물을건조하고감압농축한후
컬럼크로마토그래피를통해분리정제하여화합물 <30-1> (41mg, 25%)을 얻었다.
[816] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, IH), 8.83 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, IH), 4.78-4.70 (m, IH), 2.79-2.68 (m, IH), 2.59-2.54 (m, IH), 2.14-2.09 (m, IH), 1.96-1.85 (m, IH).
[817]
[818] [30-2] 2단계반웅
[819] 화합물 <30-l> (34mg)을메탄올 /디메틸포름아미드 (5/1)흔합용액 (6m )에녹인 후， 10% Pd/C(15mg)과수소하상온에서 2시간동안반웅시킨다.반웅물은 Celite를통해여과한후，여과액은농축하여목적하는 JYR-17-187(22mg, 70%, 흰색고체)을얻었다. :
[820] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, IH), 10.55 (s, 2H), 8.98 (s, IH), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.62 (s, 2H), 6.17 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.72-4.67 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, IH), 2.55-2.53 (m, IH), 2.20-2.15 (m, IH), 2.03-1.95 (m, IH).
[821]
[822] [30-3] 3단계반웅
[823] 화합물 <30-2> (20mg, 0.076mmol)을아세트산 (2m£)에녹인후,
아질산나트륨 (9mg, 0.13mmol)을가한후상온에서 1시간교반하였다.반웅물은 물과에틸아세테이트를통해서분리한후,유기층은소금물로씻고,
무수황산마그네슘을통해잔류하는물을건조하고감압농축한후
컬럼크로마토그래피를통해분리정제하여화학식 57의화합물 (2.7mg, 13%, 아이보리색고체)을얻었다.
[824] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, IH), 10.85 (s, IH), 8.00 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.99-5.95 (m, IH), 3.01-2.93 (m, IH), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, IH).
[825]
[826] [실시예 31]
[827] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3f4HV° -2.6-디옥소피페리딘 -1-임) 메팀피발레이트 (화학식 58ᅵ의합성
[829]
[830] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (20mg, 0.066mmol)과탄산세슘 (30mg, 0.099mmol)을디메틸포름아미드에녹인후, 클로로메틸피발테이트 (0.014 , 0.099mmol)을가하고상온에서 20분간 교반하였다.반웅물은물을첨가하여반웅을종결하고에틸아세테이트로 추출하였다.유기층은소금물로씻고，무수황산나트륨을통해잔류하는물을 건조하고감암농축한후컬럼크로마토그래피를통해분리정제목적하는 화학식 58의화합물을얻었다. ：
[831] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, IH), 6.14 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.82-5.74 (m, IH), 3.17-2.87 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, IH), 1.21 (s, 9H).
[832]
[833] [실시예 32]
[834] 와 5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아？ᅵ -3(4HV임 V2.6-디옥소피페리딘 -1-임 메팀베조에이트 Γ화학식 59ᅵ의함성
r 'p) io '(HI 'ω) ους-6ί·ς \uz 's) ο&ς m 's) LY9 '(HI 6'o 'ε·8 = r 'ΡΡ) 88·9
(HI 'ZH 60 '8 = f 'PP) 9Z'L '(HI ' 으8 = Γ Ί) 9ᅳ L 9 ( XD 'z丽 00£) ¾MN Ητ [ i ^9l)-b^¼ pr-i¾통튿 ·ι¾^ iifo Ϊό1£ [ [v ^ ^T∑\^
륭 ί 융^를 3 [ο [{2 ί^¼Ξ¼ b^'i-t¾ [I ^( ^^^¾Η ¾^-υ )-ι
-§-i¾ [^l il-££\ [ P2] sue oi -fe'LUHOHiAit'
[6£8]
(HI
'ra) εε·Ζ- ·Ζ '(Η£ 'ui) 9 T-6V£ '(Ηΐ '퍄) t"-£8'S ΚΡ '∞) £0-9"61'9 '(HI 6Ό
'£•8 = ί 'ΡΡ) S8"9 '(Ηΐ 'ΖΗ 6Ό L = ί 'ΡΡ) Ρ£τ '(HZ '^) 6€^-9VL '(Ηΐ '^) Z^L-6^L
'(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f Ί) 19' L \UZ '^) 66'A"90"89 (p-uwojojoio 'ZHW 00£) ¾WN HI [8£8]
'(%£9 그 i¾
[Z.£8] [9£8]
[847]
[848] [33-2] 2단계반웅
[849] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인후， 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는화학식 60의 화합물 (80%)을얻었다.
[850] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (t, J = 8.0Hz, IH), 7.37-7.33 (m, IH), 6.89-6.81 (m, IH), 6.14 (s, 2H), 5.87 (s, 2H) 5.78-5.72 (m, IH), 3.82-3.58 (m, IH), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.55-2.29 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H).
[851]
[852] ： [실시예 34]
[853] ： G-i5-아미노 -4-옥소베조 kliri.2.31트리아 ᅵ -3 4H 임 2.6-디옥소피페리딘 -l-0 메팀 D-프롬리네이트하이드로큼로라이드 (화학식 6D및 2-ί(3-ί5-아미노 -4- 옥소베조「(11「1.2.31트리아지 -3(4H 임 V2.6-디옥소피페리딘 -1-임)메팀)
l-(tert-부팀 2R 피롬리디 -1.2-디까르복심레이트 (화학식 64)의합성
[856] [34-1] 1단계반웅
[857] 클로로메틸피발테이트대신에
l-(tert-부틸) 2- (클로로메틸 )(R)-피를리딘 -1,2-디카르복실레이트를사용한것을 제외하고는실시예 31의방법과동일한방법으로화학식 64의화합물을 합성하였다. ,
[858] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7,37 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.89
(d, J = 8.2 Hz, IH), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 5.80-5.69 (m, IH), 3.15-2.85 (m, 4H),
2.38 (d, J = 6.6 Hz, IH), 2.23-1.99 (m, IH), 1.91 (dd, J = 13.5， 7.1 Hz, IH), 1.84-1.78 (m, 3H).
[859]
[860] [34-2] 2단계반웅
[861] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인후, 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는화학식 61의 화합물을얻었다.
[862] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 5.80-5.69 (m, IH), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, IH), 2.23-1.99 (m, IH), 1.91 (dd, J = 13.5， 7.1 Hz, IH), 1.84-1.78 (m, 3H).
[863]
[864] [실시예 35]
[865] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 L-이소류시네이트하이드로클로라이드 (화학식 62)의합성
[867]
[868] [35-1] 1단계반웅
[869] 클로로메틸피발테이트대신에 (tert-부록시카르보닐) -D-이소루이신네이트를 사용한것을제외하고는실시예 31의방법과동일한방법으로화합물을 합성하였다.
[870]
[871] [35-2] 2단계반웅
[872] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인후, 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는화학식 62의 화합물을얻었다.
[873] Ή NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.69-7.61 (m, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH),
[892] 본발명에따른화합물의 Ikaros/Aiolos단백질또는 GSPT1단백질의 분해활성을평가하기위해,다음과같이실험하였다.
[893] OCI-LY3세포를 12웰플레이트에 5xl05세포를분주 (seeding)한다음，각
화합물을정해진농도만큼각웰에처리하였다. 6시간또는 24시간후에 TBSN buffer를이용해서 cell lysate을모았다. Ikaros/Aiolos단백질분해활성은 Aiolos 단백질에대한항체를이용하고， GSPT1단백질분해활성은 GSPT1단백질에 대한항체를이용하여웨스턴블롯 (Western blot)으로평가하였고，이를위하여
4-15% gradient gel의각웰에동일한양의단쌕질을로딩한다음전기영동후
PVDF멤브레인으로단백질을트랜스퍼하고,각단백질에대한 1차항체로 결합시켰다.이후 HRP가부착된 2차항체를결합시키고, HRP substrate를 이용해서현상하였다ᅳ ᅳ
[894] 그결과，도 1에서보듯이,음성대조군인 DMSO를처리한군에비해서본 발명의화합물을처리한경우농도의존적으로 Ikaros/Aiolos단백질의분해가 이루어짐을알수있었으며，양성대조군인포말리도마이드와비슷한경향을 보였다.
[895] 또한도 2에서보듯이， OCI-LY3세포주에서도각각 6시간또는 24시간동안 처리한결과본발명의화합물아 GSPT1단백질및 Aiolos에대한단백질분해를 촉진하는것을확인할수있었다.
[896]
[897] [시험예 2]
[898] 세포독성실험
[899] 본발명의화합물의암세포와정상세포에미치는영향을확인하기위하여 다음과같이세포독성실험을수행하였다. '
[900] NCI-H929세포를 96웰플레이트에각웰당 10,000개의세포가되도록분주한 다음에각화합물을미리정해진농도별로처리하였다. 72시간후에 WST-1 시약을넣고, 1시간뒤에 450nm에서 spectramax
스펙트로메터 (spectrophotometer)를이용하여흡광도를측정하여세포의 사멸정도를측정하였다.측정된값을이용하여 graphpad prism프로그램으로 I 값을산출하였으며,이를표 1에나타내었다.
[901] [표 1]
[902] 그결과，표 1에서보듯이본발명의화합물들이종양세포인 NCI-H929에서 충분한세포독성을가지는것을알수있었다.
[903] 특히 ,본발명화학식 1에서 X가 N인트리아진유도체화합물로서화합물 7~9,
11, 12, 19-21, 23, 25-27, 29-31, 37, 38, 56-63, 65의경우에는 X가 C인피리딘 유도체화합물로서화합물 24및 31의경우에비 암세포에대한
세포독성활성이우수함을확인할수있었다. '
Claims
[청구항 1] 하기화학식 1로표시되는화합물또는이의약학적으로허용가능한염： 학식 1]
상기화학식 1에서，
X는질소 (N)또는탄소 (C)이며,
R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐,시아노,아미노， 니트로, -NR5R6, -N(S02)R7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -S02R5, -S02NR5R6, -CR5 R6, -CR5NR6R7, -P(0)(OR5)R6, -P(0)R5R6, -OP(0)(OR5)R6, -OP(0)R5R6, -CF3, -NR5S02NR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-N02)NR5R6, -S02NR5COR6, -C02R5,
-C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=0)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -NHCORj,비치환또는치환된 Crdo의직쇄또는측쇄알킬，비치환또는 치환된 d-Cu^직쇄또는측쇄알케닐，비치환또는치환된 C,-C10의직쇄 또는측쇄알키닐，비치환또는치환된 d-Cn)의직쇄또는측쇄알콕시， 비치환또는치환된 CrC,。의사이클로알킬， N, 0및 S로이루어진군에서 선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C3-C10의 헤테로사이클로알킬，비차환또는치환된 C3-d。의사이클로알케닐， Ν, Ο 및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환 또는치환된 C3-C10^헤테로사이클로알케닐,비치환또는치환된 -C14 의아릴，비치환또는치환된 C6-C24의아릴알킬또는 N, 0및 S로 이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는 치환된 ¾ 14의해테로아릴로이루어진군에서：선택되는 1종이상의 치환기로치환되며,
R3은수소,중수소 (deuterium)또는비치환또는치환된 C,-C1(^직쇄또는 측쇄알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며， R4는수소， -(CH2)nOCOR8또는비치환또는치환된 ^^10의직쇄또는 측쇄알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며， R5내지 ¾은각각독립적으로수소,비치환또는치환된아미노，비치환 또는치환된 Crd。의직쇄또는측쇄알킬,비치환또는치환된 d-d。의 직쇄또는측쇄알케닐，비치환또는치환된 d-C10의직쇄또는측쇄 : 알키닐，비치환또는치환된 C3-C10의사이클로알킬, N, 0및 S로이루어진 군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치환된
-C,0의헤테로사이클로알킬，비치환또는치환된 C6-C14의아릴또는 N, 0 및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상포함하는비치환 또는치환된 ^ 14의해테로아릴로이루어진군에서선택되는 1종 이상의치환기로치환되고，및 ：
n은 1내지 5의정수이다.
[청구항 2] 제 1항에있어서,
상기화학식 1에서,
R,또는 는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐,시아노,아미노， 니트로， -CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3 또는 -NHCOC6H5로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로 치환되며，
R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2COC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3또는 -CH2 OCOC4H7NBoc로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로 치환되는것을특징으로하는화합물또는이의약학적으로허용가능한
[청구항 3] 제 1항또는제 2항에있어서，
상기화학식 1와화합물은, :
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온， 3-(5-플루오로 -4-옥소쎈조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디온, 3-(5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온, 3-(5-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온, 3-(5-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온， 3-(6-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온， 3-(6-브로모 -4-옥소벤조 [d][lᅳ 2，3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은， 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온， 3-(8-브로모 -6-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6- 디온，
3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3 4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아 진— 6-카보나이트릴，
3-(5-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온， 3-(4-옥소 -6- (트리플루오로메록시)벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H>일)피페 리딘 -2,6-디온, :
3-(6-메특시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온， N-(3-(2,6—디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소— 3,4-디하이드로벤조 [d][l,2:,3]트리 아진 -5-일)아세트아마이드，
3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온, 3-(8-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온,
N-(3-(2,6-디옥소피페리단 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리 아진 -6-일)아세트아마이드,
3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온,
3-(4- 소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온，
3-(7-니트로 -4-옥소벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디온,
3-(6-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온，
3-(7-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온,
3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3，4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아 진— 5-카르복실산，
3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -3-메틸괴페라딘 -2,6- 디온，
3-(8-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온,
3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아 진 -5-카르복사미드，
3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-:일) 메틸 -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3] 트리아진 -5-카르복사미드，
N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리 아진 -5-일)벤즈아미드,
3-(5-히드록시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6—디온, (3-(5-아미노 4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)— 2,6-디옥소피페리딘 -1-일)메틸피발레이트,
(3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일)메틸벤조에이트，
(3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일)메틸피페리딘 -4-카보실레이트하이드로클로라이드， (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 " — 1-일)메틸 D-프롤리네이트하이드로클로라이드,
(3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2，6-디옥소피페리딘 -1-일)메틸 L-이소류시네이트하이드로클로라어드,
(3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일)메틸부티레이트，
2- ((3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소괴페리 딘 -1-일)메틸) l-(tert-부틸) (2R)-피를리딘 -1,2-다카르복실레이트및
3- (6-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온으 로이루어진군에서선택되는것을특징으로하는화합물또는이의 약학적으로허용가능한염ᅳ
[청구항 4] 제 1항에있어서，
상기화학식 1에서，
X는질소 (N)인것을특징으로하는화합물또는이의약학적으로허용 가능한염.
[청구항 5] 제 4항에있어서
상기화학식 1에서,
Ri또는 R2는각각독립적으로수소，히드록시,할로겐,시아노，아'미노, 니트로， -CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3 또는 -NHCOC6H5로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로 치환되며，
R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2COC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3또는 -CH2 OCOC4H7NBoc로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로 치환되는것을특징으로하는화합불또는이의약학적으로허용가능한
[청구항 6] (a)하기화학식 2로표시되는화합물을하기화학식 3으로표시되는 화합물과반웅시켜하기화학식 4로표시돠는화합물을제조하는단계;
(b)하기화학식 4로표시되는화합물을 NaN02와반웅시켜하기화학식 5로표시되는화합물을제조하는방법：
[
[화학식 5]
상기화학식 2에서，
R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐,시아노，아미노, 니트로, -CH3, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3 . 또는 -NHCOC6H5로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로
치환된다.
[청구항 7] 제 1항,제 2항,제 4항및제 5항중어느한항의화합물또는이의
약학적으로허용가능한염을유효성분으로포함하는나병,만성 이식편대숙주병，염증성질환또는암예방또는치료용약학적조성물. [청구항 8] 제 7항에있어서,
상기암은유방암,대장암,폐암,소세포폐암，위암，간암，혈액암，골암， 췌장암,피부암，두부또는경부암，피부또는안구내흑색종，자궁암， 난소암，직장암,항문부근암，결장암,유방암，나팔관암종,자궁내막암종， 자궁경부암,질암,음문암종，호지킨병，식도암,소장암,내분비선암, 갑상선암，부갑상선암，부신암,연조직육종,요도암，홈경암,전립선암， 만성또는급성백혈병，림프구림프종,방광암，신장또는수뇨관암， 신장세포암종，신장골반암종， CNS종양， 1차 CNS림프종，척수종양, 뇌간신경교종및뇌하수체선종으로이루어진군에서선택되는나병， 만성이식편대숙주병，염증성질환또는암예방또는치료용약학적 '조성물.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18798940.5A EP3623366B9 (en) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | Novel piperidine-2,6-dione derivative and use thereof |
| JP2019561172A JP7157764B2 (ja) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | 新規なピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその用途 |
| CN201880031388.8A CN110621664B (zh) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | 新型哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
| US16/609,805 US11192878B2 (en) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | Piperidine-2,6-dione derivative and use thereof |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0059620 | 2017-05-12 | ||
| KR20170059620 | 2017-05-12 | ||
| KR1020170184761A KR102014478B1 (ko) | 2017-05-12 | 2017-12-29 | 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| KR10-2017-0184761 | 2017-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2018208123A1 true WO2018208123A1 (ko) | 2018-11-15 |
Family
ID=64104832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2018/005444 Ceased WO2018208123A1 (ko) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2018208123A1 (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| WO2021047627A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种可降解蛋白的并环类化合物及其应用 |
| US20210269413A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-09-02 | Plexium, Inc. | Quinazolinone compounds and related compounds |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643915A (en) | 1995-06-06 | 1997-07-01 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies |
| KR20100080540A (ko) * | 2007-09-26 | 2010-07-08 | 셀진 코포레이션 | ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
| US20110201657A1 (en) * | 2006-04-03 | 2011-08-18 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| WO2014110558A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| WO2017067530A2 (zh) * | 2017-02-13 | 2017-04-27 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 |
| WO2017197051A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
-
2018
- 2018-05-11 WO PCT/KR2018/005444 patent/WO2018208123A1/ko not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643915A (en) | 1995-06-06 | 1997-07-01 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies |
| US20110201657A1 (en) * | 2006-04-03 | 2011-08-18 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| KR20100080540A (ko) * | 2007-09-26 | 2010-07-08 | 셀진 코포레이션 | ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
| WO2014110558A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| WO2017197051A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
| WO2017067530A2 (zh) * | 2017-02-13 | 2017-04-27 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| "Physician's Desk Reference (registered trademark", 2001, pages: 1081 - 1085 |
| COSTA, P. T. ET AL., BLOOD, vol. 92, no. 10, 1998, pages 235b |
| MARX, G. M. ET AL., PROC. AM. SOC. CLIN. ONCOLOGY, vol. 18, 1999, pages 454a |
| MCCANN, J., DRUG TOPICS, 21 June 1999 (1999-06-21), pages 41 - 42 |
| NAT STRUCT MOL BIOL., vol. 21, no. 9, September 2014 (2014-09-01), pages 803 - 9 |
| NATURE, vol. 535, 14 July 2016 (2016-07-14), pages 252257 |
| See also references of EP3623366A4 * |
| SINGHAL, S. ET AL., NEW ENGLAND J. MED., vol. 341, no. 21, 1999, pages 1565 - 1571 |
| ZWAIT, D., ARZNEIM.-FORSCH., vol. 16, no. 12, 1966, pages 1688 - 1689 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| EP3935050A4 (en) * | 2019-03-06 | 2023-01-04 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT |
| EP4470618A3 (en) * | 2019-03-06 | 2025-03-05 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| WO2021047627A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种可降解蛋白的并环类化合物及其应用 |
| CN114761400A (zh) * | 2019-09-12 | 2022-07-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种可降解蛋白的并环类化合物及其应用 |
| US12466816B2 (en) | 2019-09-12 | 2025-11-11 | Shanghaitech University | Fused cyclic compound capable of degrading protein and use thereof |
| US20210269413A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-09-02 | Plexium, Inc. | Quinazolinone compounds and related compounds |
| US11807620B2 (en) * | 2020-02-21 | 2023-11-07 | Plexium, Inc. | Quinazolinone compounds and related compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3623366B1 (en) | Novel piperidine-2,6-dione derivative and use thereof | |
| EP2668180B1 (en) | Bcl-2/bcl-xl inhibitors for use in the treatment of cancer | |
| KR102210316B1 (ko) | Bcl-2bcl-xl 억제제 및 그를 사용하는 치료 방법 | |
| CN106660974B (zh) | 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN107531683B (zh) | Usp7抑制剂化合物及使用方法 | |
| HK1212345A1 (en) | 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines | |
| BR112017016193B1 (pt) | Derivados de 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona | |
| CN110269856A (zh) | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 | |
| JP2018528192A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤およびｈｄａｃ阻害剤を含む組成物 | |
| CN102317290A (zh) | Stat3抑制剂及使用stat3抑制剂的治疗方法 | |
| WO2007097403A1 (ja) | 消化管潰瘍治療又は予防薬 | |
| EP2867237A1 (en) | Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders | |
| JP2025518592A (ja) | 二環式誘導体ｐａｒｐ阻害剤及びその用途 | |
| CN114716436A (zh) | Kras g12c突变抑制剂及其用途 | |
| WO2018208123A1 (ko) | 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 | |
| WO2002072564A1 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same | |
| WO2025149082A1 (zh) | 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP2017506267A (ja) | 癌及び増殖性疾患の治療のための抗有糸分裂性アミド | |
| WO2022143695A1 (zh) | 磺酰胺类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP4765545B2 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物 | |
| WO2015050471A1 (en) | Carbazole compounds and methods of using same | |
| JP4334403B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 | |
| KR20240066906A (ko) | 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| WO2024054952A1 (en) | Heterobifunctional compounds and methods of treating disease | |
| WO2021189036A1 (en) | Taf1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 18798940 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2019561172 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2018798940 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2018798940 Country of ref document: EP Effective date: 20191212 |