RU2732576C2

RU2732576C2 - Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение

Info

Publication number: RU2732576C2
Application number: RU2018103332A
Authority: RU
Inventors: Цзушэн СЮЙ; Нун ЧЖАН; Тинхань ВАН; Цинжуй СУНЬ; Юйгуан ВАН
Original assignee: Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд.
Priority date: 2015-07-21
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2020-09-21
Also published as: US20180208604A1; EP3354653A4; KR102591886B1; EP3354653A1; RU2018103332A3; CA2993096A1; JP6875372B2; RU2018103332A; NZ739940A; AU2016295594A1; WO2017012559A1; US10494378B2; MX2018000945A; MX379383B; CN106366093A; JP2018520202A; CN106366093B; BR112018001209A2; EP3354653B1; KR20180028521A

Abstract

Изобретение относится к пиримидиновому соединению с конденсированными кольцами формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые проявляют ингибирующее действие в отношении Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src. В формуле I P выбран из водорода или дейтерия; X выбран из CH или S; Y выбран из N или CR⁵; U выбран из химической связи или CH; V выбран из N или CH; W выбран из N или CR⁶; каждый из R¹, R², R³и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, замещенного или незамещенного алкила,

,

; каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкокси,

или 5-членного гетероциклоалкила, содержащего атом кислорода в цикле; R¹¹ представляет собой алкил; или R⁶, R² и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в цикле; R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома; R⁵ представляет собой водород, галоген или алкил. Изобретение относится также к способам получения указанных соединений, промежуточным соединениям, фармацевтической композиции, содержащей соединения с конденсированными кольцами формулы I, и их применению для получения лекарственных средств, которые используют для предотвращения, ослабления или лечения заболеваний, связанных с Янус-киназой, киназой FGFR, киназой FLT3 и/или киназой семейства Src. 11 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 51 пр.

Description

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Китая CN 201510430641.5, поданной 21 июля 2015 года, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к пиримидиновому соединению с конденсированными кольцами, его промежуточному соединению, способу получения, композиции и применению.

Уровень техники

[3] Сигнальный путь JAK-STAT (Янус-киназа - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции) представляет собой недавно обнаруженный путь передачи сигнала, стимулируемый цитокинами, и участвует во многих важных биологических процессах, таких как клеточная пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунная регуляция (Aaronson, D.S. et al. Science 2002, 296, 1653-1655; O'Shea, J.J. et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 555-564). По сравнению с другими сигнальными путями указанный сигнальный путь относительно прост. В основном он состоит из трех компонентов: рецептора, связанного с тирозинкиназой, тирозинкиназы JAK и фактора транскрипции STAT. JAK (Янус-киназа), класс молекул в клетках, быстро накапливается (raised) на рецепторе и активируется после приема сигналов от расположенных выше по каскаду молекул рецепторов. Активированная тирозинкиназа JAK катализирует фосфорилирование тирозина рецептора, и фосфорилированный тирозин в молекулах рецепторов представляет собой участок узнавания и связывания домена Src Homology 2 (SH2) STAT, класса сигнальных молекул. Фосфорилирование тирозина также происходит после связывания STAT с рецептором. Тирозинфосфорилированный STAT образует димер и импортируется в ядро. В качестве активного фактора транскрипции димерные молекулы STAT непосредственно влияют на экспрессию родственных генов, в результате чего происходит изменение пролиферации или дифференцировки клеток-мишеней.

[4] Путь JAK-STAT широко представлен in vivo в различных клетках тканей и играет важную роль в дифференцировке, пролиферации и противостоянии инфекциям линий лимфоцитов и участвует во взаимодействии и передаче сигнала от различных факторов воспаления (Kiesseleva Т. et al. J. Gene, 2002, 285, 1-24). Аномальная активация указанного пути тесно связана со многими заболеваниями. Поиск и скрининг ингибиторов JAK может способствовать дальнейшему изучению механизма регуляции JAK-STAT и обеспечить новые лекарственные средства и способы предотвращения и лечения заболеваний, связанных с указанным путем.

[5] С путем передачи сигнала JAK-STAT связаны образование, рост, инвазия и метастазирование опухолей. Активация факторов транскрипции STAT при нормальной передаче сигнала является быстрой и кратковременной, а стойкая активация факторов транскрипции STAT тесно связана с процессом злокачественной трансформации клеток (Buettner R. et al. Clin. Cancer Res. 2002, 8(4), 945-954). STAT3 является центральным компонентом многих онкогенных тирозинкиназных сигнальных путей, таких как EGFR, IL-6/JAK и Src и т.д., и активируется во многих опухолевых клетках и тканях, таких как рак груди, рак яичника, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак предстательной железы, злокачественная меланома, множественная миелома, лимфома, опухоль головного мозга, немелкоклеточный рак легкого и различные лейкозы (Niu G. et al. Oncogene 2002, 21(13), 2000-2008). Ингибитор пути JAK-STAT относится к ингибиторам протеинтирозинкиназы (ПТК), а указанный фермент является представителем семейства онкогенных белков и протоонкобелков и играет важную роль в нормальной и аномальной пролиферации клеток. Развитие и рост опухолей неотделимы от ПТК, поэтому ингибитор пути JAK-STAT подавляет рост опухолей посредством противодействия ПТК и обладает очевидным противоопухолевым эффектом (Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002, 62(22), 6659-6666).

[6] Кроме того, недавние исследования продемонстрировали, что с путем передачи сигнала JAK-STAT тесно связаны отторжение трансплантата органа, псориаз, фиброз тканей и органов, бронхиальная астма, ишемическая кардиомиопатия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гематологические заболевания и заболевания иммунной системы. Указанный сигнальный путь не только имеет большое значение для поддержания нормальной физиологической функции клеток, но и играет важную регулирующую роль в возникновении и развитии заболевания.

[7] Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) относится к новому семейству рецепторных киназ и включает четыре подтипа рецепторов, кодируемых четырьмя близкородственными генами (FGFR-1, 2, 3 и 4), и некоторые изомерные молекулы, которые участвуют в регуляции физиологических процессов в живых организмах путем образования тройных комплексов с фактором роста фибробластов (FGF) и гепарансульфатом и последующего запуска серии путей передачи сигнала. FGFR обладает широким спектром физиологических и патологических функций в организме. (1) Эмбриональное развитие. Исследования продемонстрировали, что в процессе эмбрионального развития передача сигнала от FGFR имеет крайне важное значение для развития большинства органов и формирования эмбриональных структур. (2) Деление, миграция и дифференцировка клеток. FGFR, который стимулирует пролиферацию клеток и участвует в регуляции трансформации клеток в ходе патологического процесса, является частью многих параллельных путей, которые обеспечивают FGFR-опосредованную передачу сигналов деления клеток, о чем свидетельствуют многие исследования (J.K. Wang et al., Oncogene 1997, 14, 1767-1778). (3) Заболевание костей. Рост и дифференцировка костей также регулируются семейством FGF, и мутации в FGFR могут приводить к деформациям скелета (R. Shang et al., Cell 1994, 78, 335-342). (4) Развитие опухолей. FGFR способствует миграции, пролиферации и дифференцировке эндотелиальных клеток и играет важную роль в регуляции васкуляризации и ангиогенеза. Неконтролируемый ангиогенез может приводить к развитию опухолей и росту метастазов (J. Folkman. Nat. Med. 1995, 1, 27-31).

[8] FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) является представителем семейства рецепторной тирозинкиназы III (РТК III) и состоит из трех частей: внеклеточной области, внутриклеточной области и трансмембранной области. Первоначально она экспрессируется в гемопоэтических стволовых клетках человека, где FLT3 взаимодействует со своим лигандом FL для стимуляции или воздействия на стволовые клетки, которое имеет большое значение для роста и дифференцировки стволовой клетки. Киназа FLT3 имеет дикий тип FLT3-WT и его основные активирующие мутации FLT3-ITD и FLT3-D835Y. FLT3 главным образом экспрессируется в клетках-предшественниках нормальных миелоидных клеток, но ее аномальная экспрессия также обнаруживается в значительной части клеток острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В последние годы многие исследования на основе больших выборок подтвердили, что активирующие мутации FLT3 играют очень важную патологическую роль в патогенезе и прогрессировании острого миелоидного лейкоза. Тирозинкиназа FLT3 стала важной мишенью для лечения острого миелоидного лейкоза.

[9] Семейство киназ Src (SFK) представляет собой семейство нерецепторных тирозинкиназ, включающее киназы c-Src, LYN, FYN, LCK, HCK, FGR, BLK, YES и YRK, среди которых киназа LYN имеет два подтипа LYNα и LYNβ, и киназа LYN и два ее подтипа могут вызывать сходное внутриклеточное фосфорилирование тирозина. Согласно аминокислотной последовательности семейство SFK можно разделить на два подсемейства: подсемейство, включающее c-Src, FYN, YES и FGR, широко экспрессированные в различных тканях; и другое подсемейство, включающее LCK, BLK, LYN и НСK, тесно связанные с гемопоэтическими клетками. Киназы SFK связаны с несколькими путями передачи сигнала in vivo и активируются факторами роста, цитокинами и рецепторами иммунных клеток, рецепторами, связанными с G-белком, и интегринами и другими молекулами клеточной адгезии, а затем активируют соответствующий путь передачи сигнала, вызывая множество физиологических эффектов клетки. Активность киназ SFK главным образом включает регуляцию морфологии клеток, подвижности клеток, пролиферации и выживаемости клеток. Аномальные активация и экспрессия указанных киназ приводят к развитию и прогрессированию широкого спектра заболеваний, таких как большое количество солидных опухолей, ряд гематологических злокачественных новообразований и некоторые патологии нейронов. Таким образом, поиск ингибиторов киназ SFK является перспективной темой исследований в области медицинской химии.

Краткое описание изобретения

[10] Техническая проблема, которая должна быть решена в настоящем изобретении, заключается в обеспечении пиримидинового соединения с конденсированными кольцами, промежуточного соединения, способа получения, композиции и применения указанного соединения. Указанное соединение обладает сильным ингибирующим действием на Янус-киназу (JAK), киназу FGFR, киназу FLT3 и киназу семейства Src.

[11] В настоящем изобретении предложено пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами формулы I, его таутомер, энантиомер, диастереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство;

[12] где Р выбран из атома водорода или атома дейтерия;

[13] Х выбран из СН или S;

[14] Y выбран из N или CR⁵;

[15] U выбран из химической связи или СН;

[16] V выбран из N или СН;

[17] W выбран из N или CR⁶;

[18] каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, замещенного или незамещенного алкила,

,

, циклоалкила или гетероциклоалкила; каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, замещенного или незамещенного алкила, алкокси,

или гетероциклоалкила; R¹¹ представляет собой водород, дейтерий или алкил (предпочтительно С_1-4 алкил, такой как метил); или R⁶, R² и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл»; или R⁶, R³ и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл»; при этом гетероатом, входящий в состав указанного «замещенного или незамещенного 5-7-членного углеродсодержащего гетероцикла», выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

[19] R⁴ представляет собой водород, дейтерий, замещенный или незамещенный алкил, алкокси, циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;

[20] R⁵ представляет собой водород, дейтерий, галоген или алкил;

[21] в определениях R¹, R², R³ и R⁶ «замещенный» во фразе «замещенный или незамещенный алкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена (предпочтительно фтора), гидроксила, амино, алкила (предпочтительно C_1-10 алкила, более предпочтительно С_1-4 алкила, такого как метил), алкокси (предпочтительно С_1-10 алкокси, более предпочтительно С_1-4 алкокси, такого как метокси),

,

и гетероциклоалкила (указанный гетероциклоалкил может быть связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом; предпочтительно указанный гетероциклоалкил представляет собой «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома и 3-8 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот»; более предпочтительно «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 (например, 1 или 2) гетероатома и 3-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот»; наиболее предпочтительно

,

или

), в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹² представляет собой водород, дейтерий или алкил (предпочтительно С_1-4 алкил, такой как метил);

[22] в определениях R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁵ «замещенный» во фразе «замещенный или незамещенный алкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена (предпочтительно фтора), гидроксила, амино, алкила (предпочтительно С_1-10 алкила, более предпочтительно С_1-4 алкила, такого как метил), алкокси (предпочтительно С_1-10 алкокси, более предпочтительно С_1-4 алкокси, такого как метокси),

,

или

), в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹³ представляет собой водород или алкил (предпочтительно С_1-4 алкил, такой как метил);

[23] в определении R⁴ «замещенный» во фразах «замещенный или незамещенный алкил» и «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, алкила (предпочтительно С_1-4 алкила, такого как метил),

,

или гетероциклоалкила (указанный гетероциклоалкил может быть связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом; предпочтительно указанный гетероциклоалкил представляет собой «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома и 3-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот»; более предпочтительно

), в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹⁴ представляет собой водород, алкил (предпочтительно С_1-4 алкил, более предпочтительно метил), гидроксиметил или алкокси (предпочтительно С_1-4 метокси, более предпочтительно трет-бутокси или этокси);

[24] «замещенный» во фразе «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл» означает замещение посредством одного или более одного алкила (предпочтительно С_1-4 алкила, такого как метил, этил, пропил и тому подобное).

[25] В определениях R¹, R², R³ и R⁶ галоген представляет собой фтор или хлор; алкил во фразе «замещенный или незамещенный алкил» предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, более предпочтительно метил; гетероциклоалкил может быть связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом; указанный гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома и 3-8 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», более предпочтительно «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 (например, 1 или 2) гетероатома и 3-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», наиболее предпочтительно

,

или

.

[26] В определениях R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁵ галоген предпочтительно представляет собой фтор; алкил во фразе «замещенный или незамещенный алкил» предпочтительно представляет собой С_1-10 алкил, более предпочтительно С_1-4 алкил, наиболее предпочтительно метил, тридейтерометил, этил, пропил или изопропил; алкокси предпочтительно представляет собой С_1-10 алкокси, более предпочтительно С_1-4 алкокси, наиболее предпочтительно метокси; гетероциклоалкил может быть связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом; указанный гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома и 3-8 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», более предпочтительно «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 (например, 1 или 2) гетероатома и 3-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», наиболее предпочтительно

,

или

.

[27] В определении R⁴ алкил во фразе «замещенный или незамещенный алкил» предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, более предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил; алкокси предпочтительно представляет собой С_1-4 алкокси; гетероциклоалкил, упомянутый во фразе «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил», может быть связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом; указанный гетероциклоалкил, упомянутый во фразе «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил», предпочтительно представляет собой «гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома и 3-8 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», более предпочтительно «гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома и 3-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород или азот», такой как

или

.

[28] В определении R⁵ галоген предпочтительно представляет собой фтор; алкил предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил, более предпочтительно метил.

[29] «5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл» во фразе «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл» предпочтительно представляет собой «5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома и 2-6 атомов углерода, в котором гетероатом представляет собой кислород и/или азот», более предпочтительно

или

.

[30] Соединение I предпочтительно имеет структуру, представленную в виде формулы I-1 или I-2

,

[31] где каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, V, W и Р независимо определен выше.

[32] Соединение I-1 предпочтительно имеет структуру, представленную в виде I-1-1 или I-1-2

,

[33] где М представляет собой СН₂ или О; каждый из R¹, R³, R⁴, R⁵, Р, V и W независимо определен выше.

[34] Соединение I-2 предпочтительно имеет структуру, представленную в виде I-2-1 или I-2-2

,

[35] где каждый из R¹, R³, R⁴, Y и Р независимо определен выше.

[36] В определении соединения I Y предпочтительно представляет собой CR⁵.

[37] В определении соединения I R⁵ предпочтительно представляет собой водород или алкил.

[38] В определении соединения I W предпочтительно представляет собой CR⁶.

[39] В определении соединения I R⁶ предпочтительно представляет собой водород.

[40] В определении соединения I предпочтительно R⁶ и R² совместно с двумя атомами в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл».

[41] В определении соединения I предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или

.

[42] В определении соединения I предпочтительно R¹ или R² представляет собой водород.

[43] В определении соединения I R³ предпочтительно представляет собой водород,

, галоген или

.

[44] В определении соединения I R⁴ предпочтительно представляет собой «замещенный или незамещенный алкил» или «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил».

[45] В случае, когда мишенью является JAK1, каждый из заместителей, упомянутых выше, предпочтительно определен следующим образом:

[46] В определении соединения I Y предпочтительно представляет собой CR⁵.

[47] В определении соединения I R⁵ предпочтительно представляет собой водород или алкил.

[48] В определении соединения I W предпочтительно представляет собой CR⁶.

[49] В определении соединения I R⁶ предпочтительно представляет собой водород.

[50] В определении соединения I предпочтительно R⁶ и R² совместно с двумя атомами в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл».

[51] В определении соединения I предпочтительно каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород или

.

[52] В определении соединения I предпочтительно R¹ или R² представляет собой водород.

[53] В определении соединения I R³ предпочтительно представляет собой водород,

, галоген или

.

[54] В определении соединения I R⁴ предпочтительно представляет собой «замещенный или незамещенный алкил» или «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил».

[55] В случае, когда мишенью является JAK2, каждый из заместителей, упомянутых выше, предпочтительно определен следующим образом:

[56] В определении соединения I X предпочтительно представляет собой S.

[57] В определении соединения I Y предпочтительно представляет собой CR⁵.

[58] В определении соединения I R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

[59] В определении соединения I U предпочтительно представляет собой химическую связь.

[60] В определении соединения I W предпочтительно представляет собой CR⁶.

[61]В определении соединения I R⁶ предпочтительно представляет собой водород.

[62] В определении соединения I предпочтительно R⁶ и R² совместно с двумя атомами в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл».

[63] В определении соединения I предпочтительно каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород или

.

[64] В определении соединения I предпочтительно R¹ или R² представляет собой водород.

[65] В определении соединения I R³ предпочтительно представляет собой водород,

, галоген или

.

[66] В определении соединения I R⁴ предпочтительно представляет собой «замещенный или незамещенный алкил» или «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил».

[67] В случае, когда мишенью является JAK3, каждый из заместителей, упомянутых выше, предпочтительно определен следующим образом:

[68] В определении соединения I X предпочтительно представляет собой S.

[69] В определении соединения I Y предпочтительно представляет собой CR⁵.

[70] В определении соединения I R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

[71] В определении соединения I W предпочтительно представляет собой CR⁶.

[72] В определении соединения I R⁶ предпочтительно представляет собой водород.

[73] В определении соединения I предпочтительно R⁶ и R² совместно с двумя атомами в кольце, к которым они присоединены, образуют «замещенный или незамещенный 5-7-членный углеродсодержащий гетероцикл».

[74] В определении соединения I предпочтительно каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород или

.

[75] В определении соединения I предпочтительно R¹ или R² представляет собой водород.

[76] В определении соединения I R³ предпочтительно представляет собой водород или

.

[77] В определении соединения I R⁴ предпочтительно представляет собой «замещенный или незамещенный алкил» или «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил». Предпочтительно соединение I согласно настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из

.

[78] Для соединения I согласно настоящему изобретению может быть характерна таутомерия, структурная изомерия и стереоизомерия. Настоящее изобретение включает любые таутомерные, или структурные, или стереоизомерные формы указанного соединения и их смеси, которые обладают способностью модулировать активность киназ, и указанная способность не ограничивается какой-либо одной из изомерных форм или их смесей; указанные киназы предпочтительно представляют собой JAK, киназу FGFR, киназу FLT3 и киназу семейства Src.

[79] В настоящем изобретении изотопы атомов, входящих в состав пиримидинового соединения с конденсированными кольцами формулы I, его таутомера, энантиомера, диастереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, обычно присутствуют согласно распределению каждой изотопной распространенности в природе. Изотопная распространенность, также известная как относительная изотопная распространенность, относится к относительному содержанию (в атомных процентах) различных изотопов элемента, существующих в природе, например изотопная распространенность для атома водорода: ¹H=99,985%, D=0,015%; изотопная распространенность для атома кислорода: ¹⁶О=99,76%, ¹⁷О=0,04%, ¹⁸О=0,20%.

[80] В настоящем изобретении один или более одного изотопа атомов, входящих в состав пиримидинового соединения с конденсированными кольцами формулы I, его таутомера, энантиомера, диастереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, могут быть произвольно заменены, например ¹Н заменен на D, и соединение с замененным изомером может быть получено по способу получения соединения с предварительно заменяемым изомером и обладает той же биологической активностью, что и соединение с предварительно заменяемым изомером. В настоящем изобретении указанные изотопы могут быть изотопами, существующими в природе, или искусственно полученными изотопами.

[81]В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы I, который представляет собой любой из способов 1-13, а именно

[82] способ 1, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения 1-а и реагента для метилирования в органическом растворителе (предпочтительно ацетоне) и в присутствии основания (предпочтительно карбоната калия) с получением соединения формулы I; условия указанной реакции замещения могут представлять собой традиционные условия для указанного вида реакции в данной области техники;

[83] способ 2, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения II и соединения VI в органическом растворителе (предпочтительно н-бутаноле и/или N,N-диметилформамиде) и в присутствии катализатора (предпочтительно выбранного из группы, состоящей из п-толуолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата и трис(дибензилиден-индан-ацетон)дипалладия)) с получением соединения формулы I; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники; когда указанный катализатор представляет собой трис(дибензилиден-инданацетон)дипалладий, предпочтительно указанная реакция дополнительно включает основание (предпочтительно карбонат калия) и лиганд (предпочтительно 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил) и осуществляется в атмосфере инертного газа;

[84] способ 3, включающий стадии осуществления реакции сочетания в атмосфере инертного газа с применением соединения III и соединения VII в органическом растворителе (предпочтительно выбранном из группы, состоящей из 1,4-диоксана, толуола и N,N-диметилформамида) и в присутствии основания (предпочтительно выбранного из группы, состоящей из карбоната натрия, фосфата калия и карбоната калия) и палладиевого катализатора (предпочтительно выбранного из группы, состоящей из [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия⋅дихлорметана, ацетата палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и тетракис(трифенилфосфин)палладия) с получением соединения формулы I, где А представляет собой Br или I; условия указанной реакции сочетания могут быть традиционно применяемыми в данной области техники; когда указанный органический растворитель представляет собой 1,4-диоксан, предпочтительно указанная реакционная система может дополнительно содержать воду; когда указанный палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия, предпочтительно указанная реакционная система может дополнительно содержать 2-дициклогексилфосфин-2,4,6-триизопропилбифенил;

[85] способ 4, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения 9-а и 2-(4-пиперидил)-2-пропанола в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии основания (предпочтительно диизопропилэтиламина) с получением соединения 9; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[86] способ 5, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения 17-а и морфолина в органическом растворителе (предпочтительно ацетонитриле) и в присутствии основания (предпочтительно карбоната калия) с получением соединения 17; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[87] способ 6, включающий стадии осуществления реакции замещения с применением соединения 17-а и пирролидина в органическом растворителе (предпочтительно ацетонитриле) и в присутствии основания (предпочтительно карбоната калия) с получением соединения 18; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[88] способ 7, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения 17-а и N-метилпиперазина в органическом растворителе (предпочтительно ацетонитриле) и в присутствии основания (предпочтительно карбоната калия) с получением соединения 19; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[89] способ 8, включающий стадии осуществления реакции конденсации с применением соединения 23-b и азетидина в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии основания (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина), N-гидроксибензотриазола и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида с получением соединения 23; условия указанной реакции конденсации могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[90] способ 9, включающий стадии снятия защитной группы с соединения IV в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии кислоты (предпочтительно трифторуксусной кислоты) с получением соединения I, где R⁴ представляет собой

; условия указанной реакции снятия защитной группы могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[91] способ 10, включающий стадии осуществления реакция замещения с применением соединения 31 и 2-галогенэтанола в органическом растворителе (предпочтительно N,N-диметилформамиде) и в присутствии основания (предпочтительно карбоната калия) с получением соединения 34; условия указанной реакции замещения могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[92] способ 11, включающий стадии осуществления реакция конденсации с применением соединения 32 и 2-гидроксиуксусной кислоты в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии основания (предпочтительно диизопропилэтиламина), 1-гидроксибензотриазола и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида с получением соединения 36; условия указанной реакции конденсации могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[93] способ 12, включающий стадии осуществления реакции восстановительного аминирования с применением соединения 40-а, диметиламина и триацетоксиборогидрида натрия в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии кислоты (предпочтительно уксусной кислоты) с получением соединения 40; условия указанной реакции восстановительного аминирования могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

[94] способ 13, включающий стадии осуществления реакция конденсации с применением соединения 31 и этилхлорформиата в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане) и в присутствии основания (предпочтительно триэтиламина) с получением соединения 50; условия указанной реакции конденсации могут быть традиционно применяемыми в данной области техники;

.

[95] В настоящем изобретении также предложено соединение формулы II

,

[96] где каждый из R¹, R², R³, X, Y, U, Р, V и W такой, как определено выше. Предпочтительно соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из

и

.

[97] В настоящем изобретении также предложено соединение формулы III

,

[98] где А представляет собой Br или I; каждый из R⁴, X, Y, U и Р такой, как определено выше. Предпочтительно соединение формулы III выбрано из группы, состоящей из

и

.

[99] В настоящем изобретении также предложено соединение формулы IV

,

[100] где каждый из R¹, R², R³, X, Y, U, V, W и Р такой, как определено выше. Предпочтительно соединение формулы IV выбрано из группы, состоящей из

и

.

[101] В настоящем изобретении также предложено соединение V, которое выбрано из группы, состоящей из

и

.

[102] Настоящее изобретение также относится к применению указанного пиримидинового соединения с конденсированными кольцами, его таутомера, энантиомера, диастереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства для получения лекарственных средств, которые применяют для предотвращения, ослабления или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из заболевания иммунной системы, аутоиммунного заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, аллергического расстройства и сердечно-сосудистого заболевания; одним из примеров указанного заболевания иммунной системы является отторжение трансплантата органа; примеры указанного аутоиммунного заболевания представляют собой ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, рассеянный склероз и тому подобное; примеры указанного клеточного пролиферативного заболевания представляют собой миелофиброз, гематологическую опухоль (такую как лейкоз, лимфома и т.д.) и солидную опухоль (такую как рак почки, рак печени, рак желудка, рак легкого, рак груди, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак яичника, глиобластома, рак кожи и меланома и т.д.); одним из примеров указанного аллергического расстройства является бронхиальная астма; примеры указанного сердечно-сосудистого заболевания представляют собой ишемическую кардиомиопатию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и тому подобное.

[103] Настоящее изобретение также относится к применению указанного пиримидинового соединения с конденсированными кольцами, его таутомера, энантиомера, диастереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства для получения лекарственных средств, которые применяют для ингибирования Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и киназы семейства Src; Янус-киназа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из JAK1, JAK2 и JAK3; киназа FGFR предпочтительно выбрана из группы, состоящей из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; киназа FLT3 предпочтительно выбрана из FLT3-WT, FLT3-ITD и FLT3-D835Y; киназа семейства Src предпочтительно выбрана из c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes и Yrk; ингибирование Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src может обеспечивать предотвращение, ослабление или лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из заболевания иммунной системы, аутоиммунного заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, аллергического расстройства и сердечно-сосудистого заболевания; одним из примеров указанного заболевания иммунной системы является отторжение трансплантата органа; примеры указанного аутоиммунного заболевания представляют собой ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, рассеянный склероз и тому подобное; примеры указанного клеточного пролиферативного заболевания представляют собой миелофиброз, гематологическую опухоль (такую как лейкоз, лимфома и т.д.) и солидную опухоль (такую как рак почки, рак печени, рак желудка, рак легкого, рак груди, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак яичника, глиобластома, рак кожи и меланома); одним из примеров указанного аллергического расстройства является бронхиальная астма; примеры указанного сердечно-сосудистого заболевания представляют собой ишемическую кардиомиопатию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и тому подобное.

[104] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит указанное пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его таутомер, энантиомер, диастереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство и один или более одного фармацевтически приемлемого носителя и/или разбавителя; предпочтительно доза указанного пиримидинового соединения с конденсированными кольцами, его таутомера, энантиомера, диастереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства представляет собой терапевтически эффективное количество.

[105] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может находиться в форме, подходящей для перорального применения, или в форме стерильного водного раствора для инъекций. Пероральные композиции или композиции для инъекций могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для получения фармацевтических композиций.

[106] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в комбинации с одним или несколькими клинически применяемыми химиотерапевтическими агентами в любом подходящем соотношении для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, в частности липосомальной лекарственной формы, согласно традиционным способам в данной области техники для лечения различных онкологических заболеваний.

[107] Если не указано иное, приведенные ниже термины при использовании в описании и формуле настоящего изобретения имеют следующие значения.

[108] Термин «алкил» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к разветвленным и неразветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, ундецил, додецил и различные изомеры указанных групп.

[109] Термин «алициклический» или «циклоалкил» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к насыщенным или частично ненасыщенным (содержащим 1 или 2 двойных связи, но при этом ни одно из колец не образует полностью сопряженной π-электронной системы) циклическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 3 колец, включая моноциклоалкильные, бициклоалкильные и трициклоалкильные группы, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, позволяющих образовывать кольцо, предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, например циклопропану, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, циклодекану, циклододецилу, циклогексенилу и тому подобному.

[110] Термин «гетероциклоалкил» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к 4-12 членным моноциклическим или полициклическим группам, содержащим 1-4 гетероатома (таких как гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), где каждое кольцо может содержать одну или несколько двойных связей, но при этом ни одно из указанных колец не образует полностью сопряженной π-электронной системы. Гетероциклоалкил в рамках указанного определения включает, но не ограничивается ими, оксазолин, оксициклобутил, пиранил, тетрагидропиранил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидрофурил, дигидроимидазолил, индолинил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиофенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, тетрагидрофурил и тетрагидротиофенил и их N-оксиды. Гетероциклоалкил может быть связан с другими группами через атомы углерода или гетероатомы. Кроме того, любое гетероциклоалкильное кольцо может быть конденсировано с циклоалкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом с образованием конденсированного кольца, кольца с внутренним мостиком или спирокольца.

[111] Термин «алкокси» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к циклическому или ациклическому алкилу, содержащему указанное число атомов углерода, присоединенному через кислородный мостик. Таким образом, термин «алкокси» охватывает определения алкила и циклоалкила.

[112] Термин «арил» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к любым стабильным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцам, содержащим не более 7 атомов в каждом кольце, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо. Примеры арила включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенилил, фенантрил, антрил или аценафтил. Следует понимать, что когда арил является бициклическим, и одно из колец представляет собой неароматическое кольцо, присоединение осуществляется через ароматическое кольцо.

[113] Термин «арилгетеро» или «гетероарил» (применяемый отдельно или входящий в состав других групп) относится к стабильным моноциклическим или бициклическим кольцам, содержащим не более 7 атомов в каждом кольце, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и S. Гетероарил в рамках указанного определения включает, но не ограничивается ими, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Также следует понимать, что, как и в случае определения «гетероциклоалкила», «гетероарил» включает N-оксидные производные любого азотсодержащего гетероарила. В случае, когда указанный гетероарил представляет собой бициклический заместитель, и одно из колец является неароматическим или не содержит гетероатомов, подразумевается, что присоединение осуществляется через ароматическое кольцо или через гетероатом в кольце, соответственно.

[114] Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому, иоду или астату.

[115] Термин «гидроксил» относится к -ОН.

[116] Термин «амино» относится к -NH₂.

[117] Термин «циано» относится к -CN.

[118] Термин «сульфонил» относится к

. R- может включать определения вышеуказанных терминов.

[119] Термин «ацил» относится к

, то есть одновалентной атомной группе, оставшейся после удаления гидроксила органической или неорганической оксокислоты. R- может включать определения вышеуказанных терминов.

[120] Термин «-ВОС» относится к

.

[121] В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к традиционным солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения А и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобное. Примеры солей присоединения основания включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таких как гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтических соединений (то есть, лекарственных средств) в соли является хорошо известной фармацевтам методикой для получения соединений с улучшенными физической и химической стабильностью, гигроскопичностью, текучестью и растворимостью.

[122] В настоящем изобретении «фармацевтически приемлемый» во фразе «один или более одного фармацевтически приемлемого носителя и/или разбавителя» означает, что конкретное соединение является фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным для субъекта, которому его вводят.

[123] Указанные выше предпочтительные характеристики настоящего изобретения могут быть произвольно объединены без отступления от общедоступных сведений в данной области техники для получения предпочтительных примеров настоящего изобретения.

[124] Реагенты и исходные вещества, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.

[125] Преимущества настоящего изобретения заключаются в том, что указанное соединение оказывает сильное ингибирующее действие на Янус-киназу (JAK), киназу FGFR, киназу FLT3 и киназу семейства Src.

Подробное описание предпочтительного варианта реализации

[126] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими. В следующих примерах экспериментальные методы, для которых не указаны конкретные условия, выбраны согласно традиционным методам и условиям или согласно описанию продукта.

[127] Структуру соединения подтверждали путем ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или масс-спектрометрии (МС). Спектр ядерного магнитного резонанса получали с помощью прибора Bruker Avance-500 с применением дейтерированного диметилсульфоксида, дейтерированного хлороформа и дейтерированного метанола и т.д. в качестве растворителей и силана (тетраметилсилана, ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры получали с применением прибора для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) Agilent Technologies 6110 с источником ионизации электрораспылением (ИЭР).

[128] Реакцию с применением микроволнового излучения проводили в автоматическом микроволновом синтезаторе Explorer, изготовленном СЕМ Company из США. Частота магнетрона составляла 2450 МГц, и выходная мощность микроволнового излучения в непрерывном режиме составляла 300 Вт.

[129] Для препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии применяли прибор Gilson 281 и в качестве препаративной колонки применяли Shimadzu Shim-Pack, PRC-ODS, 20×250 мм, 15 мкм.

[130] Пример 1

[131] N-[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 1)

[132] Синтез соединения 1-f

[133] К раствору 4-нитропиразола (3,3 г, 29,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (1,3 г, 32,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа добавляли метилиодид (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов при комнатной температуре. Указанную смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смешанному растворителю (20 мл), состоявшему из петролейного эфира и этилацетата (20:1), и перемешивали, твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом в течение 8 часов с получением соединения 1-f в виде белого твердого вещества (2,6 г, выход 70%). Полученный продукт применяли непосредственно для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 128 [М+Н]⁺.

[134] Синтез соединения 1-е

[135] К раствору соединения 1-f (1,0 г, 7,87 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,2 г) в атмосфере водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 18 часов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 1-е в виде красного масла (700 мг, выход 92%). Полученный продукт применяли без дополнительной очистки.

[136] Синтез соединения 1-d

[137] 7-Бром-2,4-дихлор-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин (5,0 г, 16,89 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и этаноле (50 мл). Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С и порциями добавляли борогидрид натрия (3,19 г, 84,5 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли воду (500 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (300 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-d в виде желтой жидкости (4 г, выход 90%), которую применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 265 [М+Н]⁺.

[138] Синтез соединения 1-c

[139] Соединение 1-d (4,0 г, 15,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл), добавляли активированный диоксид марганца (6,6 г, 75,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном (50 мл × 5). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-c в виде желтого твердого вещества (3,8 г, выход 96%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 263 [М+Н]⁺.

[140] Синтез соединения 1-b

[141] Соединение 1-c (500 мг, 1,91 ммоль), 2-гидроксибензолбороновую кислоту (267 мг, 1,91 ммоль) и карбонат натрия (619 мг, 5,73 ммоль) суспендировали в смеси диоксан/вода (5 мл/5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (163 мг, 0,2 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 80°С для проведения реакции в течение ночи. После удаления растворителя путем выпаривания на ротационном испарителе полученную смесь распределяли между дихлорметаном (150 мл) и водой (150 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид : метанол = 100:1) с получением соединения 1-b в виде бледно-коричневого твердого вещества (610 мг). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 277 [М+Н]⁺.

[142] Синтез соединения 1-а

[143] Соединение 1-b (610 мг, 2,21 ммоль) и 1-метил-4-аминопиразол (643 мг, 6,63 ммоль) растворяли в н-бутаноле (15 мл) и добавляли п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (1,3 г, 6,63 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°С для проведения реакции в течение ночи, после чего концентрировали для удаления растворителя и распределяли между дихлорметаном (150 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (150 мл). Органическую фазу отделяли и сушили, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 50:1) с получением соединения 1-а в виде желтого твердого вещества (250 мг, выход 39%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 338 [М+Н]⁺.

[144] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,78 (s, 1Н), 8,20 (ушир., 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (t, J=8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8 Гц, 1H), 7,08 (t, J=8 Гц, 1H), 6,99 (ушир., 1H), 3,85 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) ppm

[145] Синтез соединения 1

[146] Соединение 1-а (120 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ацетоне (2 мл) и добавляли безводный карбонат калия (74 мг, 0,54 ммоль), после чего медленно добавляли метилиодид (77 мг, 0,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и промывали ацетоном (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водная трифторуксусная кислота: ацетонитрил = от 30% до 62%) с получением соединения 1 в виде бледно-желтого твердого вещества (40 мг, выход 32%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 352 [М+Н]⁺.

[147] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm

[148] Пример 2

[149] N-[7-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 2)

[150] Синтез соединения 2-b

[151] Соединение 7-бромбензодигидрофуран (0,4 г, 2 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,78 г, 3 ммоль) и безводный ацетат калия (0,4 г, 4 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,16 г, 0,2 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, и нагревали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 30:1) с получением соединения 2-b (0,29 г, выход 56%).

[152] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53 (d, J=8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,83 (t, J=8 Гц, 1Н), 4,63 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,16 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 1,36 (s, 12Н) ppm

[153] Синтез соединения 2-а

[154] К н-бутанолу (10 мл) добавляли 4-амино-1-метилпиразол 1-е (0,9 г, 9 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (2,26 г, 12 ммоль) и соединение 1-с (1,5 г, 6 ммоль). Полученный раствор нагревали до 108°С и перемешивали в течение 6 часов. Указанный реакционный раствор концентрировали, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл), подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 5), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 2-а в виде желтого твердого вещества (1660 мг, выход 86,7%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=324 [М+Н]⁺.

[155] Синтез соединения 2

[156] Соединение 2-а (180 мг, 0,75 ммоль), соединение 2-b (164 мг, 0,5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (106 мг, 1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, и нагревали при 90°С в течение 8 часов. Указанный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 2 в виде желтого твердого вещества (41 мг, выход 22,6%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=364 [М+Н]⁺.

[157] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,79 (s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J=8 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, J=2 Гц, 1H), 7,06 (t, J=8 Гц, 1H), 4,88 (t, J=8 Гц, 2H), 4,58 (t, J=8 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) ppm

[158] Пример 3

[159] N-[7-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 3)

[160] Синтез соединения 3-b

[161] 2-Бромфенол (5 г, 29,07 ммоль), монометиловый эфир этиленгликоля (3,3 г, 43,61 ммоль) и трифенилфосфин (11,4 г, 43,61 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и медленно по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (8,9 г, 43,61 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования добавляли смешанный растворитель (100 мл), состоявший из петролейного эфира и этилацетата (10:1), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 3-b в виде бледно-желтого масла (5 г, выход 75%).

[162] Синтез соединения 3-а

[163] Соединение 3-b (1 г, 4,44 ммоль) и бис(пинакол)борат (1,7 г, 6,67 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и безводном ацетате калия (1,1 г, 13,32 ммоль) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (370 мг, 0,45 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до 80°С для проведения реакции в течение ночи в атмосфере газообразного азота, а затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 20:1) с получением соединения 3-а в виде желтого масла (630 мг, выход 51%).

[164] Синтез соединения 3

[165] Соединение 3-а (51 мг, 0,06 ммоль), соединение 2-b (30 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (42 мг, 0,39 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (13 мг, 0,016 ммоль). Полученную смесь продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 40 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 3 в виде желтого твердого вещества (10 мг, выход 27%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=396 [М+Н]⁺.

[166] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,72 (s, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,41-7,744 (m, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,13 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,94 (ушир., 1Н), 4,13 (m, 1Н), 4,01 (m, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 3,54 (m, 2Н), 3,23 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н) ppm

[167] Пример 4

[168] Н-[7-(4-метилсульфонил-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 4)

[169] Синтез соединения 4-е

[170] 2-Метокси-4-фторнитробензол (5 г, 29,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (35 мл), добавляли 50% метантиолат натрия (6,1 г, 43,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Указанную смесь вливали в воду (200 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (200 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали смешанным растворителем, состоявшим из петролейного эфира и этил ацетата (10:1, 50 мл), с получением соединения 4-е в виде желтого твердого вещества (2,8 г, выход 48%).

[171] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,89 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1H), 6,83 (d, J=9 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 2,54 (s, 3Н) ppm

[172] Синтез соединения 4-d

[173] Соединение 4-е (3 г, 15,09 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли м-хлорпербензойную кислоту (7,8 г, 37,74 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до 0°С указанную реакционную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали холодным дихлорметаном. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:2) с получением соединения 4-d в виде желтого твердого вещества (1,7 г, выход 49%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=232 [М+Н]⁺.

[174] Синтез соединения 4-с

[175] Соединение 4-d (1,7 г, 7,36 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и воде (20 мл) и добавляли хлорид аммония (2 г, 36,79 ммоль) и цинковую пыль (2,4 г, 36,79 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С для проведения реакции в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-с в виде коричневого масла (1 г, выход 68%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=202 [М+Н]⁺.

[176] Синтез соединения 4-b

[177] Соединение 4-с (1 г, 4,98 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли бромид меди (1,9 г, 7,50 ммоль) с последующим медленным добавлением трет-бутилнитрита (0,73 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл) и фильтровали через целит. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 4-b в виде бледно-желтого твердого вещества (540 мг, выход 41%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=265 [М+Н]⁺.

[178] Синтез соединения 4-а

[179] Соединение 4-b (300 мг, 1,14 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (433 мг, 1,71 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли безводный ацетат калия (281 мг, 3,42 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (98 мг, 0,15 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 85°С и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением соединения 4-а в виде черного масла (350 мг), которое применяли для следующей реакции без дополнительной очистки.

[180] Синтез соединения 4

[181] Соединение 4-а (72 мг, 0,23 ммоль), соединение 2-а (50 мг, 0,16 ммоль) и карбонат натрия (50 мг, 0,47 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл), добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (14 мг, 0,02 ммоль). Полученную смесь продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 40 минут. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл).

Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 4 в виде бледно-желтого твердого вещества (15 мг, выход 23%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=430 [М+Н]⁺.

[182] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,76 (s, 1Н), 7,68-7,69 (m, 2H), 7,65 (d, J=8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (ушир., 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 4H) ppm

[183] Пример 5

[184] N-[7-(2,6-диметоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 5)

[185] Соединение 2,6-диметоксифенилбороновую кислоту (136 мг, 0,75 ммоль), соединение 2-а (164 мг, 0,5 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил (36 мг, 0,05 ммоль) и ацетат палладия (0,112 г, 0,5 ммоль) и фосфат калия (0,422 г, 2 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Полученную реакционную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем смесь нагревали при 90°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением соединения 5 в виде желтого твердого вещества (53 мг, выход 27,8%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=382 [М+Н]⁺.

[186] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,75 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,84 (d, J=2 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 2,41 (s, 3H) ppm

[187] Пример 6

[188] N-[7-(4-хлор-2-диметоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 6)

[189] Синтез соединения 6

[190] 4-Хлор-2-метоксибензолбороновую кислоту (52 мг, 0,27 ммоль), соединение 2-а (75 мг, 0,23 ммоль) и карбонат натрия (73 мг, 0,69 ммоль) суспендировали в диоксане (1,2 мл) и воде (0,3 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоль). Полученную смесь продували газообразным азотом три раза и нагревали при 90°С с применением микроволнового излучения в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли воду (30 мл) и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 6 в виде бледно-желтого твердого вещества (30 мг, выход 23%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=385 [М+Н]⁺.

[191] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,43 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 7,657 (s, 1Н), 7,19-7,38 (m, 4Н), 3,76 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н) ppm

[192] Пример 7

[193] N-[7-(2,4-диметоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 7)

[194] Синтез соединения 7

[195] 2,4-Диметоксифенилбороновую кислоту (43 мг, 0,23 ммоль), соединение 2-а (50 мг, 0,16 ммоль) и карбонат натрия (51 мг, 0,47 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (13 мг, 0,02 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали при 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 7 в виде бледно-желтого твердого вещества (15 мг, выход 25%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=381 [М+Н]⁺.

[196] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 1H), 7,07 (ушир., 1H), 6,63-6,68 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm

[197] Пример 8

[198] N-[7-(5-метилсульфонил-2-диметоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 8)

[199] Синтез соединения 8-с

[200] 4-Гидроксифенилметилсульфон (4,5 г, 26,16 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и метаноле (50 мл), добавляли пиридинийтрибромид (8,3 г, 26,16 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смешанному растворителю (50 мл), состоявшему из петролейного эфира и этилацетата (3:1), твердое вещество осаждали и фильтровали с получением соединения 8-с в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход 19%).

[201] Синтез соединения 8-b

[202] Соединение 8-с (150 мг, 0,57 ммоль) и карбонат калия (236 мг, 1,71 ммоль) суспендировали в ацетоне (10 мл) и добавляли метилиодид (809 мг, 5,71 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8-b в виде бледно-желтого твердого вещества (150 мг, выход 95%).

[203] Синтез соединения 8-а

[204] Соединение 8-b (150 мг, 0,57 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (160 мг, 0,63 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли безводный ацетат калия (141 мг, 1,71 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (130 мг, 0,17 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 85°С и подвергали реакции в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8-а в виде черного масла (185 мг), которое применяли непосредственно для следующей реакции без дополнительной очистки.

[205] Синтез соединения 8

[206] Соединение 8-а (150 мг, 0,46 ммоль), соединение 2-а (100 мг, 0,31 ммоль) и карбонат натрия (100 мг, 0,93 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл), добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (26 мг, 0,03 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза, нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 8 в виде белого твердого вещества (25 мг, выход 19%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=430 [М+Н]⁺.

[207] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J=9 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (d, J=9 Гц, 1H), 6,85 (ушир., 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm

[208] Пример 9

[209] 2-{1-[(3-метокси-4-{6-метил-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидинил-7-ил}фенил)метил]пиперидинил-4-ил}пропан-2-ол (Соединение 9)

[210] Синтез соединения 9-е

[211] Соединение 3-метоксибензиловый спирт (10 г, 72,4 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила (250 мл) и воды (250 мл), а затем добавляли бромат натрия (19,1 г, 127 ммоль) и бисульфит натрия (13,2 г, 127 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (250 мл), а затем подвергали экстракции дихлорметаном (200 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (200 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением соединения 9-е в виде желтого твердого вещества (1,39 г, выход 88%).

[212] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 7,41 (d, J=12 Гц, 1H), 7,06 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=4 Гц, J=8 Гц, 1Н), 4,70 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н) ppm

[213] Синтез соединения 9-d

[214] Соединение 9-е (2,16 г, 10 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (1,72 г, 1 ммоль) добавляли к дихлорметану (50 мл) с последующим медленным добавлением 3,4-дигидропирана (1,64 г, 20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли непосредственно к безводному тетрагидрофурану (10 мл), предварительно охлажденному до -78°С, с последующим добавлением по каплям н-бутиллития в н-гексане (5 мл, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли триметилборат (1,3 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Указанную реакционную смесь гасили водой (50 мл) и гидроксидом натрия (0,8 г, 20 ммоль) и подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). рН водной фазы доводили до 7 посредством 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты, а затем указанную водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 9-d в виде желтого твердого вещества (2,1 г, выход 72,7%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=289 [М+Н]⁺.

[215] Синтез соединения 9-с

[216] Соединение 9-d (486 мг, 10 ммоль), соединение 2-а (480 мг, 15 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (8 мл, 16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (13 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 90°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (100 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 9-с в виде желтого твердого вещества (610 мг, выход 87%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=466 [М+Н]⁺.

[217] Синтез соединения 9-b

[218] Соединение 9-с (468 мг, 1 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (50 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил = 40-50%) с получением соединения 9-b (310 мг, выход 81%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=382 [М+Н]⁺.

[219] Синтез соединения 9-а

[220] К раствору соединения 9-b (310 мг, 0,81 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно по каплям добавляли трибромид фосфора (1 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 9-а (280 мг, выход 78%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=444 [М+Н]⁺.

[221] Синтез соединения 9

[222] Соединение 9-а (140 мг, 0,316 ммоль), 2-(4-пиперидинил)-2-пропанол (54 мг, 0,38 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,082 г, 0,632 ммоль) добавляли к дихлорметану (5 мл) и полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 9 в виде желтого твердого вещества (100 мг, выход 62,5%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=507 [М+Н]⁺.

[223] ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,37 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,11 (m, 1Н), 6,95 (m, 1H), 3,95(s, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,65 (s, 3Н), 3,17 (s, 2H), 2,60 (t, J=8 Гц, 2H), 2,41 (t, J=8 Гц, 2H), 2,38 (s, 3Н), 1,56 (t, J=8 Гц, 2H), 1,41 (t, J=8 Гц, 2H), 0,91 (s, 6H) ppm

[224] Пример 10

[225] N-{7-[2-(дифторметокси)фенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 10)

[226] Синтез соединения 10-а

[227] 2-Бромдифторметилфениловый эфир (1 г, 4,5 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1,71 г, 6,75 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли безводный ацетат калия (1,1 г, 13,53 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (369 мг, 0,45 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 10-а в виде бледно-желтого масла (1,1 г, выход 90,2%).

[228] Синтез соединения 10

[229] Соединение 10-а (126 мг, 0,465 ммоль), соединение 2-а (100 мг, 0,31 ммоль) и карбонат натрия (99 мг, 0,93 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали при 90°С с применением микроволнового излучения в течение 50 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 10 в виде бледно-желтого твердого вещества (35 мг, выход 30%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=389 [М+Н]⁺.

[230] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (s, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 6,81 (ушир., 1H), 6,13-6,50 (t, J_H-F=74 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm

[231] Пример 11

[232] N-{7-[4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метоксифенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 11)

[233] Синтез соединения 11-с

[234] 3-Метилтиопропанол (830 мг, 7,83 ммоль) и 3-метокси-4-бромфенол (1,44 г, 7,13 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и трифенилфосфине (2,8 г, 10,68 ммоль). Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,24 г, 7,13 ммоль). После завершения добавления температуру повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 11-с в виде желтого масла (250 мг, выход 12%).

[235] Синтез соединения 11-b

[236] Соединение 11-с (610 мг, 2,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли м-хлорпербензойную кислоту (907 мг, 5,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, фильтровали, отфильтрованный осадок промывали холодным дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 11-b в виде белого твердого вещества (210 мг, выход 31%).

[237] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,40 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,47 (d, J=2 Гц, 1Н), 6,38 (dd, J=9 Гц, J=2 Гц, 1Н), 4,11 (t, J=6 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 3,26 (t, J=6 Гц, 2Н), 2,96 (s, 3Н), 2,35 (m, 2Н) ppm

[238] Синтез соединения 11-а

[239] Соединение 11-b (100 мг, 0,31 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (120 мг, 0,46 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли безводный ацетат калия (77 мг, 0,93 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученный реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 11-а в виде бледно-желтого твердого вещества (45 мг, выход 39%).

[240] Синтез соединения 11

[241] Соединение 11-а (40 мг, 0,11 ммоль), соединение 2-а (35 мг, 0,11 ммоль) и карбонат натрия (35 мг, 0,33 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (16 мг, 0,02 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали при 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 11 в виде бледно-желтого твердого вещества (15 мг, выход 29%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=488 [М+Н]⁺.

[242] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 1H), 6,90 (ушир., 1H), 6,61-6,64 (m, 2H), 4,20 (t, J=6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,31 (t, J=6 Гц, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 2H) ppm

[243] Пример 12

[244] N-(7-{2-метокси-4-[(3R)-3-тетрагидрофураноксил]фенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 12)

[245] Синтез соединения 12-с

[246] К раствору (S)-тетрагидрофуран-3-метанола (1 мл, 12,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) соответственно добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (4,76 г, 42,43 ммоль) и n-толуолсульфонилхлорид (3,09 г, 16,2 ммоль) в ледяной бане. После добавления полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли дополнительный n-толуолсульфонилхлорид (1 г, 5,25 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 28°С в течение еще 16 часов. Указанный реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 30:1) с получением соединения 12-с в виде масла (2,1 г, выход 70%).

[247] Синтез соединения 12-b

[248] К раствору соединения 12-с (0,57 г, 2,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) соответственно добавляли 3-метокси-4-бромфенол (0,4 г, 1,97 ммоль) и карбонат цезия (0,96 г, 2,96 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученный реакционный раствор перемешивали при 75°С в течение 16 часов. Указанный реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали водой (10 мл × 3) и солевым раствором (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 12-b (0,55 мг, выход 86%).

[249] Синтез соединения 12-а

[250] Соединение 12-b (615 мг, 2,25 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (860 мг, 3,38 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли безводный ацетат калия (662 мг, 6,75 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (183 мг, 0,23 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 12-а (550 мг, выход 53%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=321 [М+Н]⁺.

[251] Синтез соединения 12

[252] Соединение 12-а (70 мг, 0,22 ммоль), соединение 2-а (72 мг, 0,22 ммоль) и карбонат натрия (70 мг, 0,66 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (20 мг, 0,025 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и перемешивали при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (20 мл), фильтрат промывали солевым раствором (20 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 12 (10 мг, выход 10%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=438 [М+Н]⁺.

[253] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1Н), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. s, 1Н), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,58 (dd, J=2,4, 5,4 Гц, 1Н), 4,96-5,07 (m, 1Н), 3,99-4,11 (m, 3Н), 3,88-3,99 (m, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,17-2,33 (m, 2Н) ppm

[254] Пример 13

[255] N-[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-этил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 13)

[256] Синтез соединения 13-с

[257] К раствору 4-нитропиразола (1,13 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли бромэтан (1,1 г, 10 ммоль) и карбонат калия (2,76 г, 20 ммоль), полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли воду (60 мл) и указанный раствор подвергали экстракции этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением соединения 13-с (1,2 г, выход 85%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=142 [М+Н]⁺.

[258] Синтез соединения 13-b

[259] К раствору соединения 13-с (1,0 г, 7,1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,1 г) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 12 часов, после чего фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13-b (760 мг, выход 96%), которое непосредственно применяли на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=112 [М+Н]⁺.

[260] Синтез соединения 13-а

[261] 2-Метоксифенилбороновую кислоту (150 мг, 1 ммоль), соединение 1-c (380 мг, 1,5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2 мл, 4 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 110°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (100 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 13-а в виде желтого твердого вещества (239 мг, выход 87%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=291 [М+Н]⁺.

[262] Синтез соединения 13

[263] Соединение 13-b (83 мг, 0,75 ммоль), n-толуолсульфоновую кислоту (150 мг, 0,75 ммоль) и соединение 13-а (145 мг, 0,5 ммоль) добавляли к н-бутанолу (10 мл), полученную смесь нагревали до 108°С и перемешивали в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали, остаток добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (80 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 13 в виде желтого твердого вещества (67 мг, выход 38%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=366 [М+Н]⁺.

[264] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,67 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J=8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J=8 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8 Гц, 1H), 7,03 (t, J=8 Гц, 1H), 3,90 (q, J=8 Гц, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,23 (t, J=8 Гц, 3Н) ppm

[265] Пример 14

[266] N-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-изопропил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 14)

[267] Синтез соединения 14-b

[268] 2-Иодпропан (2,3 г, 13,27 ммоль) и карбонат калия (1,81 г, 13,27 ммоль) последовательно добавляли к раствору 4-нитропиразола (1,0 г, 8,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 3 часов. Указанную смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14-b в виде желтого масла (1,1 г, выход 81%), которое применяли непосредственно для следующей реакции без очистки.

[269] Синтез соединения 14-а

[270] К раствору соединения 14-b (1,0 г, 8,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,2 г) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 12 часов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14-а (830 мг, выход 94%), которое применяли непосредственно для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=126 [М+Н]⁺.

[271] Синтез соединения 14

[272] Соединение 14-а (94 мг, 0,75 ммоль), n-толуолсульфоновую кислоту (150 мг, 0,75 ммоль) и соединение 13-а (145 мг, 0,5 ммоль) добавляли к н-бутанолу (10 мл), полученную смесь нагревали до 108°С и перемешивали в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали, остаток добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (80 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 14 в виде желтого твердого вещества (87 мг, выход 46%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=380 [М+Н]⁺.

[273] ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,67 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,36 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,03 (t, J=8 Гц, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 3,67 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,25 (d, J=8 Гц, 6Н) ppm

[274] Пример 15

[275] N-(7-{2-метокси-4-[(3S)-3-тетрагидрофуранокси]фенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 15)

[276] Синтез соединения 15-с

[277] К раствору (R)-тетрагидрофуран-3-метанола (0,9 мл, 11,24 ммоль) в дихлорметане (10 мл) соответственно добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (2,52 г, 22,47 ммоль) и n-толуолсульфонилхлорид (4,28 г, 22,45 ммоль) в ледяной бане. После добавления полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Указанный реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 30:1) с получением соединения 15-с (2,17 г, выход 80%).

[278] Синтез соединения 15-b

[279] К раствору соединения 15-с (0,43 г, 1,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) соответственно добавляли 3-метокси-4-бромфенол (0,4 г, 1,97 ммоль) и карбонат цезия (0,96 г, 2,96 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученный реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали водой (10 мл × 3) и солевым раствором (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 15-b (0,31 мг, выход 64%).

[280] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,40 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,33 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 4,85-4,94 (m, 1H), 3,94-4,05 (m, 3H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,07-2,29 (m, 2H) ppm

[281] Синтез соединения 15-a

[282] Соединение 15-b (309 мг, 1,13 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (430 мг, 1,7 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли безводный ацетат калия (333 мг, 3,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (90 мг, 0,1 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученный реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 15-а (170 мг, выход 47%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=321 [М+Н]⁺.

[283] Синтез соединения 15

[284] Соединение 15-а (92 мг, 0,28 ммоль), соединение 2-а (100 мг, 0,31 ммоль) и карбонат натрия (92 мг, 0,86 ммоль) суспендировали в диоксане (2,5 мл) и воде (2,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (15 мг, 0,018 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и перемешивали при 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (20 мл), фильтрат промывали солевым раствором (20 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 15 (16 мг, выход 13%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=438 [М+Н]⁺.

[285] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (ушир. s, 1H), 6,52-6,66 (m, 2H), 4,96-5,07 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 3H), 3,88-3,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,17-2,31 (m, 2H) ppm

[286] Пример 16

[287] N-(7-{4-[3-(1-азетидинил)пропокси-2-метоксифенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 16)

[288] Синтез соединения 16-с

[289] 3-Метокси-4-бромфенол (350 мг, 1,73 ммоль) и карбонат калия (716 мг, 5,19 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 1,3-дибромпропан (700 мг, 3,46 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до 80°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (50 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 16-с в виде бесцветного масла (310 мг, выход 56%).

[290] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,40 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,49 (d, J=3 Гц, 1Н), 6,40 (dd, J=9 Гц, J=3 Гц, 1Н), 4,11 (t, J=6 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 3,61 (t, J=6 Гц, 2Н), 2,31 (m, 2Н) ppm

[291] Синтез соединения 16-b

[292] Соединение 16-с (150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл) и добавляли азетидин (0,5 мл). Полученный реакционный раствор нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 16-b в виде бледно-желтого масла (310 мг), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=300 [М+Н]⁺.

[293] Синтез соединения 16-а

[294] Соединение 16-b (310 мг, 1,03 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (177 мг, 0,69 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), добавляли безводный ацетат калия (114 мг, 1,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (41 мг, 0,05 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением соединения 16-а в виде черного масла (190 мг), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=348 [М+Н]⁺.

[295] Синтез соединения 16

[296] Соединение 16-а (190 мг, 0,54 ммоль), соединение 2-а (90 мг, 0,28 ммоль) и карбонат натрия (88 мг, 0,84 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения для проведения реакции в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония: ацетонитрил = 35-45%) с получением соединения 16 в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 7%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=465 [М+Н]⁺.

[297] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 1H), 6,94 (ушир., 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 4,08 (t, J=6 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 4H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 2H) ppm

[298] Пример 17

[299] N-(7-{2-метокси-4-[3-(4-морфолинил)пропокси]фенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 17)

[300] Синтез соединения 17-с

[301] 3-Метокси-4-бромфенол (5 г, 24,75 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (9,43 г, 37,13 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл) и добавляли безводный ацетат калия (6,1 г, 74,25 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (2 г, 2,47 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 17-с в виде бледно-желтого твердого вещества (2,8 г, выход 45%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=251 [М+Н]⁺.

[302] Синтез соединения 17-b

[303] Соединение 17-с (900 мг, 3,6 ммоль), соединение 2-а (969 мг, 3,0 ммоль) и карбонат натрия (980 мг, 9,0 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (245 мг, 0,3 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением соединения 17-b в виде бледно-желтого твердого вещества (350 мг, выход 32%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=368 [М+Н]⁺.

[304] Синтез соединения 17-а

[305] Соединение 17-b (90 мг, 0,25 ммоль) и карбонат калия (51 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и добавляли 1,3-дибромпропан (72 мг, 0,36 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 17-а в виде бледно-желтого масла (120 мг), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

[306] Синтез соединения 17

[307] Соединение 17-а (35 мг, 0,072 ммоль) и карбонат калия (30 мг, 0,22 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и добавляли морфолин (19 мг, 0,22 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ацетонитрилом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты: ацетонитрил = 20-50%) с получением соединения 17 в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, выход 56%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=495 [М+Н]⁺.

[308] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J=8 Гц, 1H), 6,87 (ушир., 1H), 6,61-6,67 (m, 2H), 4,10 (t, J=6 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (ушир., 4H), 2,59 (t, J=6 Гц, 2H), 2,51 (ушир., 4H), 2,48 (s, 3Н), 2,03 (m, 2H) ppm

[309] Пример 18

[310] N-(7-{2-метокси-4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 18)

[311] Синтез соединения 18

[312] Соединение 17-а (35 мг, 0,072 ммоль) и карбонат калия (15 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и добавляли пирролидин (8 мг, 0,11 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ацетонитрилом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водный раствор бикарбоната аммония: ацетонитрил = 45-75%) с получением соединения 18 в виде бледно-желтого твердого вещества (8 мг, выход 28%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=408 [М+Н]⁺.

[313] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J=8 Гц, 1H), 7,13 (ушир., 1H), 6,62-6,66 (m, 2H), 4,10 (t, J=6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,69 (t, J=6 Гц, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 4H) ppm

[314] Пример 19

[315] N-(7-{2-метокси-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 19)

[316] Синтез соединения 19

[317] Соединение 17-а (35 мг, 0,072 ммоль) и карбонат калия (15 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и добавляли N-метилпиперазин (11 мг, 0,11 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ацетонитрилом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водный раствор бикарбоната аммония: ацетонитрил = 20-50%) с получением соединения 19 в виде бледно-желтого твердого вещества (8 мг, выход 28%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=508 [М+Н]⁺.

[318] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J=8 Гц, 1H), 6,83 (ушир., 1H), 6,61-6,66 (m, 2H), 4,10 (t, J=6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,59 (t, J=6 Гц, 2H), 2,52 (ушир., 4H), 2,47 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,07 (m, 2H), 1,67 (ушир., 4Н) ppm

[319] Пример 20

[320] 2-(4-{[7-(4-метилсульфонил-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)-1-этанол (Соединение 20)

[321] Синтез соединения 20-с

[322] К раствору 4-нитропиразола (1,6 г, 14,16 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) последовательно добавляли бромэтанол (1,9 г, 15,57 ммоль) и карбонат калия (2,9 г, 21,12 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ацетонитрилом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20-с в виде желтого масла (1,1 г, выход 49,5%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

[323] Синтез соединения 20-b

[324] К раствору соединения 20-с (1,1 г, 7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,2 г) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 16 часов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20-b в виде красного масла (740 мг, выход 83%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=128 [М+Н]⁺.

[325] Синтез соединения 20-а

[326] Соединение 1-c (1 г, 3,82 ммоль) и соединение 20-b (1,45 г, 11,45 ммоль) растворяли в н-бутаноле (15 мл) и добавляли n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (2,17 г, 11,45 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 часов, затем охлаждали до 0°С, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) с получением соединения 20-а в виде бледно-желтого твердого вещества (950 мг, выход 71%), которое применяли без очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=354 [М+Н]⁺.

[327] Синтез соединения 20

[328] Соединение 20-а (102 мг, 0,29 ммоль), соединение 4-а (136 мг, 0,43 ммоль) и карбонат натрия (93 мг, 0,86 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). Систему три раза продували газообразным азотом и реакционный раствор нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры указанный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 20 в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг, выход 8%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=460 [М+Н]⁺.

[329] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,76 (s, 2Н), 7,94 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,49 (d, J=8 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J=8 Гц, 1H), 6,98 (ушир., 1H), 4,19 (t, J=6 Гц, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,13 (s, 4H), 2,67 (s, 3H) ppm

[330] Пример 21

[331] 2-(4-{[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)-1-этанол (Соединение 21)

[332] Синтез соединения 21

[333] Соединение 20-а (100 мг, 0,28 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (65 мг, 0,42 ммоль) и карбонат натрия (89 мг, 0,84 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). Систему три раза продували газообразным азотом и полученный реакционный раствор нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры указанный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 21 в виде бледно-желтого твердого вещества (25 мг, выход 23%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=382 [М+Н]⁺.

[334] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,38-7,74 (m, 3H), 7,13 (t, J=8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8 Гц, 2H), 6,88 (ушир., 1H), 4,08 (t, J=4 Гц, 1H), 3,95 (t, J=4 Гц, 4H), 3,09 (ушир., 1H), 2,49 (s, 3H) ppm

[335] Пример 22

[336] 4-[2-(4-{[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)этил]пиперазин-1-амин (Соединение 22)

[337] Синтез соединения 22-с

[338] 4-Нитропиразол (2,81 г, 13,88 ммоль) и

1-гидроксиэтил-4-метилпиперазин (1,0 г, 6,94 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (3,64 г, 13,88 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (2,81 г, 13,88 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере газообразного азота. Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (30 мл) и воду (50 мл). Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 22-с (1,0 г, выход 60,2%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=240,2 [М+Н]⁺.

[339] Синтез соединения 22-b

[340] 10% палладий на угле (0,2 г) медленно добавляли к раствору соединения 22-с (1,0 г, 4,18 ммоль) в метаноле (20 мл) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 16 часов и к реакционному раствору добавляли дихлорметан (50 мл). Реакционный раствор фильтровали через целит для удаления палладия на угле и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20-b (680 мг, выход 77,8%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

[341] Синтез соединения 22-а

[342] Соединение 1-c (200 мг, 0,76 ммоль) и соединение 22-b (319 мг, 1,53 ммоль) растворяли в изобутаноле (5 мл) и добавляли n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (435 мг, 2,29 ммоль). Полученную смесь нагревали до 108°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения указанной смеси до комнатной температуры к ней медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу подвергали экстракции посредством смешанного растворителя (50 мл × 2), состоявшего из тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : водный раствор аммиака = 64:8:1) с получением соединения 22-а (150 мг, выход 45%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=436 [М+Н]⁺.

[343] Синтез соединения 22

[344] Соединение 22-а (60 мг, 0,138 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (42 мг, 0,275 ммоль) и карбонат натрия (44 мг, 0,414 ммоль) суспендировали в диоксане (1,6 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (10 мг, 0,0138 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил = 40-50%) с получением соединения 22 в виде бледно-желтого твердого вещества (38 мг, выход 59,6%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=464 [М+Н]⁺.

[345] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,05-7,14 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,10 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,39-2,56 (m, 11H), 2,29 (s, 3H) ppm

[346] Пример 23

[347] 1-(азетидинил)-2-(3-метокси-4-{6-метил-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидинил-7-ил}фенокси)-1-этанол (Соединение 23)

[348] Синтез соединения 23-b

[349] Соединение 17-b (120 мг, 0,33 ммоль) и этилбромацетат (82 мг, 0,49 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли карбонат калия (69 мг, 0,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением соединения 23-b в виде бледно-желтого сиропа (110 мг, выход 74%), который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=454 [М+Н]⁺.

[350] Синтез соединения 23-а

[351] Соединение 23-b (110 мг, 0,24 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (0,5 мл), добавляли гидроксида лития моногидрат (20 мг, 0,49 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали и рН остатка доводили до 3 посредством 2 н. хлористоводородной кислоты, после чего указанный остаток фильтровали и отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением соединения 23-b в виде бледно-желтого твердого вещества (108 мг), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

[352] Синтез соединения 23

[353] Соединение 23-b (108 мг, 0,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл), N-гидроксибензотриазол (7 мг, 0,05 ммоль), азетидин (28 мг, 0,49 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (139 мг, 0,73 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли дихлорметаном (50 мл), последовательно промывали водой (20 мл), 0,1 н. хлористоводородной кислотой (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония: ацетонитрил = 35-45%) с получением соединения 23 в виде бесцветного твердого вещества (25 мг, выход 23%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=465 [М+Н]⁺.

[354] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J=8 Гц, 1H), 6,81 (ушир., 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,41 (t, J=8 Гц, 2H), 4,14 (t, J=8 Гц, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (m, 2H) ppm

[355] Пример 24

[356] 2-(4-{[7-(4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метоксифенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил}амино)-1Н-пиразол-1-ил]-1-этанол (Соединение 24)

[357] Синтез соединения 24

[358] Соединение 20-а (100 мг, 0,28 ммоль), соединение 11-а (125 мг, 0,34 ммоль) и карбонат натрия (89 мг, 0,84 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (41 мг, 0,056 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом, после чего нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор отделяли и концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония: ацетонитрил = 35-45%) с получением соединения 19 в виде бледно-желтого твердого вещества (41 мг, выход 28%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=518[М+Н]⁺.

[359] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,71 (s, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,11 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (dd, J=13,7, 6,9 Гц, 2H) ppm

[360] Пример 25

[361] N-[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 25)

[362] Синтез соединения 25-с

[363] 4-Нитропиразол (2 г, 17,69 ммоль), трифенилфосфин (6,95 г, 26,54 ммоль) и N-метил-4-гидроксипиперидин (2,4 г, 21,23 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (5,4 г, 26,54 ммоль). После добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и добавляли 3 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (50 мл). рН водной фазы доводили до 9 посредством насыщенного раствора карбоната калия, а затем указанную водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25-с в виде желтого масла (2,1 г, выход 57%).

[364] Синтез соединения 25-b

[365] 10% палладий на угле (0,1 г) добавляли к раствору соединения 25-с (1,0 г, 4,18 ммоль) в этаноле (10 мл) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 16 часов, затем фильтровали через целит для удаления палладия на угле и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25-b в виде красновато-коричневого масла (420 мг, выход 98%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=181 [М+Н]⁺.

[366] Синтез соединения 25-а

[367] Соединение 1-c (200 мг, 3,09 ммоль) и соединение 25-b (334 мг, 9,28 ммоль) растворяли в н-бутаноле (2 мл) и добавляли n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (588 мг, 15,48 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ (дихлорметан : метанол=10:1) с получением соединения 25-а в виде бледно-желтого твердого вещества (50 мг, выход 20%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=407 [М+Н]⁺.

[368] Синтез соединения 25

[369] Соединение 25-а (50 мг, 0,12 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (28 мг, 0,19 ммоль) и карбонат натрия (40 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (11 мг, 0,02 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом, после чего нагревали до 80°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол=10:1) с получением соединения 25 в виде бледно-желтого твердого вещества (21 мг, выход 40%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=435 [М+Н]⁺.

[370] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,71 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,04-7,13 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 2H) ppm

[371] Пример 26

[372] N-[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-[3-(1-пирролидинил)пропил]-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 26)

[373] Синтез соединения 26-d

[374] К раствору 4-нитропиразола (2,5 г, 22,12 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) последовательно добавляли 1,3-дибромпропан (8,92 г, 44,2 ммоль) и карбонат калия (6,10 г, 44,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли дихлорметан (200 мл), затем полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали петролейным эфиром (30 мл × 2) с получением соединения 26-с (3,6 г, выход 69,6%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки.

[375] Синтез соединения 26-с

[376] К раствору соединения 26-d (1,5 г, 6,41 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) последовательно добавляли пирролидин (910 мг, 12,82 ммоль) и карбонат калия (1,77 г, 12,82 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли дихлорметан (50 мл), затем полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : водный раствор аммиака=от 10:1:0 до 80:8:1) с получением соединения 26-с (750 мг, выход 52,2%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=225 [М+Н]⁺.

[377] Синтез соединения 26-b

[378] К раствору соединения 26-с (750 мг, 3,35 ммоль) в метаноле (15 мл) медленно добавляли 10% палладий на угле (0,2 г) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 16 часов и к реакционному раствору добавляли дихлорметан (50 мл). Реакционный раствор фильтровали через целит для удаления палладия на угле и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 26-b (609 мг, выход 93,8%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

[379] Синтез соединения 26-а

[380] Соединение 1-c (311 мг, 1,18 ммоль) и соединение 26-b (458 мг, 2,36 ммоль) растворяли в изобутаноле (10 мл) и добавляли n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (448 мг, 2,36 ммоль). Полученную смесь нагревали до 108°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к указанной смеси медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : водный раствор аммиака=80:8:1) с получением соединения 26-а (175 мг, выход 35,2%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=421 [М+Н]⁺.

[381] Синтез соединения 26

[382] Соединение 26-а (60 мг, 0,142 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (43 мг, 0,285 ммоль) и карбонат натрия (45 мг, 0,427 ммоль) суспендировали в диоксане (1,6 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (10 мг, 0,014 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : водный раствор аммиака=80:8:1) с получением соединения 26 (25 мг, выход 39,2%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=449 [М+Н]⁺.

[383] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,38-7,46 (m, 3Н), 7,05-7,14 (m, 2Н), 4,03 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 2,40-2,49 (m, 9Н), 1,96-2,02 (m, 2Н), 1,76-1,79 (m, 4Н) ppm

[384] Пример 27

[385] N-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-[3-(1-пирролидинил)пропил]-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 27)

[386] Синтез соединения 27-а

[387] 1-Бром-4-фтор-3-метоксибензол (773 мг, 3,77 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1,24 мг, 4,90 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли безводный ацетат калия (1,11 мг, 11,31 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (276 мг, 0,377 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=1:1) с получением соединения 27-а (600 мг, выход 63%).

[388] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,55-6,66 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 1,34 (s, 12H) ppm

[389] Синтез соединения 27

[390] Соединение 27-а (84 мг, 0,33 ммоль), соединение 26-а (70 мг, 0,16 ммоль) и карбонат натрия (53 мг, 0,5 ммоль) суспендировали в диоксане (1,6 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенил фосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (12 мг, 0,016 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), после чего фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил=40-70%) с получением соединения 27 (15 мг, выход 19,3%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=467 [М+Н]⁺.

[391] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,34-7,40 (m, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 6,77-6,86 (m, 2Н), 4,06 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,43-2,51 (m, 9Н), 1,98-2,05 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 4Н) ppm

[392] Пример 28

[393] N-метил-N-(2-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидинил-7-ил}фенил)метансульфонамид (Соединение 28)

[394] Синтез соединения 28-f

[395] 7-Бром-2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидин (4,0 г, 14,18 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и этаноле (60 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и порциями добавляли борогидрид натрия (2,7 г, 71,05 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли дихлорметан (500 мл) и воду (500 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28-f в виде желтого твердого вещества (2,5 г, выход 71%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=251 [М+Н]⁺.

[396] Синтез соединения 28-е

[397] Соединение 28-f (500 мг, 2,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли активный диоксид марганца (270 мг, 3,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном (5 мл × 4). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28-е в виде белого твердого вещества (430 мг, выход 86%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=249 [М+Н]⁺.

[398] Синтез соединения 28-d

[399] 2-Броманилин (10,0 г, 58,5 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и ацетонитриле (50 мл) и полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (10,0 г, 87,7 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут, после чего концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и разбавляли водой (250 мл). рН отделенной органической фазы доводили до 7 посредством 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28-d в виде желтого твердого вещества (14 г, выход 96%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=250 [М+Н]⁺.

[400] Синтез соединения 28-с

[401] Соединение 28-d (5,0 г, 20,08 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл), добавляли безводный карбонат калия (4,2 г, 30,12 ммоль), а затем медленно добавляли иодметан (4,3 г, 30,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем фильтровали и отфильтрованный осадок промывали ацетоном (100 мл), объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и разбавляли водой (100 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28-с в виде бледно-желтого твердого вещества (3,1 г, выход 59%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=264 [М+Н]⁺.

[402] Синтез соединения 28-b

[403] Соединение 28-с (4,0 г, 15,21 ммоль), бис(пинаколато)диборон (5,6 г, 22,05 ммоль) и безводный ацетат калия (4,5 г, 45,9 ммоль) суспендировали в диоксане (60 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (1,2 г, 1,52 ммоль). Полученную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, после чего нагревали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=5:1) с получением соединения 28-b в виде бледно-желтого масла (3,4 г, выход 72%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=312 [М+Н]⁺.

[404] Синтез соединения 28-а

[405] Соединение 28-b (1,05 г, 3,38 ммоль), соединение 28-е (840 мг, 3,38 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (316 мг, 0,38 ммоль) и карбонат натрия (1,06 г, 9,92 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (11 мл) и воде (11 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, после чего нагревали при 90°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол=100:1) с получением соединения 28-а в виде бледно-коричневого твердого вещества (610 мг, выход 51%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=354 [М+Н]⁺.

[406] Синтез соединения 28

[407] Соединение 28-а (100 мг, 0,28 ммоль) и соединение 1-е (83 мг, 0,85 ммоль) растворяли в н-бутаноле (2 мл) и добавляли n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (161 мг, 0,85 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты : ацетонитрил=25-50%) с получением соединения 28 в виде желтого твердого вещества (14 мг, выход 12%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=415 [М+Н]⁺.

[408] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,92 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,94 (ушир., 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (s, 3H) ppm

[409] Пример 29

[410] 1-Метил-N-{6-метил-7-[2-(изопропокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 29)

[411] Синтез соединения 29

[412] Соединение 2-а (50 мг, 0,15 ммоль), 2-изопропоксибензолбороновую кислоту (42 мг, 0,23 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (13 мг, 0,12 ммоль) и карбонат натрия (66 мг, 0,62 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,2 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, и нагревали при 80°С с применением микроволнового излучения в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (10 мл × 3) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил=50-80%) с получением соединения 29 в виде белого твердого вещества (14 мг, выход 24%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=380 [М+Н]⁺.

[413] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,73 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J=6 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6 Гц, 3H) ppm

[414] Пример 30

[415] N-[7-(2H-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 30)

[416] Синтез соединения 30-b

[417] К реакционному раствору, содержавшему N,N-диметилформамид (10 мл) и карбонат калия (2,76 мл, 20 ммоль), добавляли 3-бромкатехол (1,88 г, 10 ммоль), а затем к полученной смеси добавляли дииодметан (5,4 г, 20 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (100 мл × 5). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: петролейный эфир) с получением соединения 30-b в виде твердого вещества (1460 мг, выход 73%).

[418] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,97 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,03 (s, 2Н) ppm

[419] Синтез соединения 30-а

[420] К безводному тетрагидрофурану (20 мл) добавляли соединение 30-b (1 г, 5 ммоль) при -78°С, а затем медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (3 мл, 7,5 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли триметилборат (1 г, 10 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (10 мл, 10 ммоль) и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 5). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 30-а (530 мг, выход 64%), которое применяли без дополнительной очистки.

[421] Синтез соединения 30

[422] Соединение 30-а (125 мг, 0,75 ммоль), соединение 2-а (160 мг, 0,5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2 мл, 4 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (13 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, и нагревали при 90°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (100 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=1:1) с получением соединения 30 в виде желтого твердого вещества (71 мг, выход 39%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=366 [М+Н]⁺.

[423] ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,48 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,05 (m, 2Н), 6,03 (s, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н) ppm

[424] Пример 31

[425] N-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-(пиперидинил-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 31)

[426] Синтез соединения 31-е

[427] 2,4-Дихлор-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин (10 г, 45,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и этаноле (100 мл). Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С и порциями добавляли борогидрид натрия (12,5 г, 198 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов, после чего разбавляли водой (500 мл) и рН доводили до 7 посредством 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (150 мл × 3). Органическую фазу последовательно промывали водой (100 мл × 3) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 31-е в виде белого твердого вещества (7,5 г, выход 88%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=187 [М+Н]⁺.

[428] Синтез соединения 31-d

[429] Соединение 31-е (7,5 г, 40 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл) при 0°С и добавляли активированный диоксид марганца (35 г, 400 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и отфильтрованный осадок промывали хлороформом (100 мл × 3). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 31-d в виде белого твердого вещества (6,6 г, выход 89%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=185 [М+Н]⁺.

[430] Синтез соединения 31-с

[431] Соединение 31-d (3,1 г, 16,8 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (30 мл) при 0°С и порциями добавляли N-иодсукцинимид (5,7 г, 25,3 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор гасили путем добавления воды (50 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 31-с в виде белого твердого вещества (4,9 г, выход 94%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=311 [М+Н]⁺.

[432] Синтез соединения 31-b

[433] Соединение 31-с (615 мг, 1,98 ммоль), 2-метокси-4-фторбензолбороновую кислоту (405 мг, 2,38 ммоль) и карбонат натрия (630 мг, 5,94 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл), добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (163 мг, 0,2 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 80°С для проведения реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан=1:1) с получением соединения 31-b в виде белого твердого вещества (240 мг, выход 39%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=309 [М+Н]⁺.

[434] Синтез соединения 31-а

[435] Соединение 31-b (240 мг, 0,78 ммоль) и соединение 32-с (208 мг, 0,78 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат калия (323 мг, 2,34 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (112 мг, 0,24 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (134 мг, 0,24 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 110°С и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир этил ацетат=1:1) с получением соединения 31-а в виде желтого вязкого масла (190 мг, выход 45%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=539 [М+Н]⁺.

[436] Синтез соединения 31

[437] Соединение 31-а (190 мг, 0,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл). рН водной фазы доводили до 10 посредством насыщенного водного раствора карбоната калия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и отфильтрованный осадок промывали водой (20 мл × 3). Твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 31 в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг, выход 14%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=439 [М+Н]⁺.

[438] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,78 (d, J=5 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J=11 Гц, J=2 Гц, 1Н), 6,91 (m, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,22 (m, 2Н), 2,77 (m, 2Н), 2,47 (s, 3Н), 2,03 (m, 2Н), 1,73 (m, 2Н) ppm

[439] Пример 32

[440] N-[7-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-(пиперидинил-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 32)

[441] Синтез соединения 32-d

[442] К тетрагидрофурану (50 мл) добавляли 4-нитропиразол (1,14 г, 10 ммоль), N-Boc-4-гидроксипиперидин (2,01 г, 10 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (3 г, 15 ммоль) и трифенилфосфин (3,9 г, 15 ммоль) и полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=1:1-1:2) с получением соединения 32-d в виде желтого твердого вещества (1460 мг, выход 50%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=241 [M+H-t-Bu]+.

[443] Синтез соединения 32-с

[444] Соединение 32-d (614 мг, 2 ммоль) и палладий на угле (0,1 г) добавляли к метанолу (10 мл) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученный реакционный раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 32-с в виде пурпурного твердого вещества (500 мг, выход 94%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=267 [М+Н]⁺.

[445] Синтез соединения 32-b

[446] Соединение 1-е (1,23 г, 5 ммоль), соединение 2-b (1,5 г, 5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (1,06 г, 10 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Полученную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, после чего перемешивали при 90°С в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенные органические фазы последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=10:1) с получением соединения 32-b в виде желтого твердого вещества (860 мг, выход 57%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=303 [М+Н]⁺.

[447] Синтез соединения 32-а

[448] Соединение 32-b (1,35 г, 5 ммоль), соединение 32-c (1,5 г, 5 ммоль), карбонат калия (1,38 г, 10 ммоль), трис(дибензилиденинденон)дипалладий (140 мг, 0,1 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (150 мг, 0,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл) и полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол=40:1) с получением соединения 32-а (1 г, выход 38%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=533 [М+Н]⁺.

[449] Синтез соединения 32

[450] Соединение 32-а (1,0 г, 1,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. рН реакционного раствора доводили до 8-9 посредством насыщенного водного раствора карбоната натрия, а затем указанный реакционный раствор подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил=38-46%) с получением соединения 32 (100 мг, выход 12,3%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=433 [М+Н]⁺.

[451] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,78 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (t, J=8 Гц, 1H), 4,56 (t, 7=8 Гц, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,36 (d, J=12 Гц, 2H), 3,20 (d, J=12 Гц, 2H), 2,75 (t, J=8 Гц, 2H), 2,02 (d, J=12 Гц, 2H), 1,78 (d, J=12 Гц, 2H) ppm

[452] Пример 33

[453] N-[7-(2-хлорфенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 33)

[454] Синтез соединения 33

[455] 2-Хлорбензолбороновую кислоту (100 мг, 0,31 ммоль), соединение 2-а (59 мг, 0,37 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (17 мг, 0,016 ммоль) и карбонат калия (86 мг, 0,62 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Полученную реакционную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (10 мл) и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и промывали смешанным растворителем (20 мл), состоявшим из петролейного эфира, этилацетата и метанола (1:1:1), с получением соединения 33 в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 37%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=356 [М+Н]⁺.

[456] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (s, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,58 (t, J=3,6 Гц, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,51 (s, 3H) ppm

[457] Пример 34

[458] 2-[4-(4-{[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)-пиперидинил-1-ил]-1-этанол (Соединение 34)

[459] Синтез соединения 34

[460] Соединение 31 (300 мг, 0,68 ммоль), бромэтанол (129 мг, 1,03 ммоль) и карбонат калия (282 мг, 2,04 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл) и полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол=20:1-15:1) с получением соединения 34 в виде желтого твердого вещества (125 мг, выход 38%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=483 [М+Н]⁺.

[461] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 9,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,35 (m, 2Н), 7,11 (dd, J=11,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (m, J=7,5 Гц, 1Н), 4,39 (t, 1Н), 3,88 (m, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,55 (dd, 7=11,8, 6,1 Гц, 2Н), 2,95 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,44 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,11 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 1,87 (m, J=10,9 Гц, 2Н), 1,72 (m, 2Н) ppm

[462] Пример 35

[463] N-[7-(2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-(пиперидинил-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 35)

[464] Синтез соединения 35-а

[465] Соединение 13-а (200 мг, 0,67 ммоль) и соединение 32-с (178 мг, 0,67 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли карбонат калия (290 мг, 2,7 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (98 мг, 0,21 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (115 мг, 0,21 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 110°С и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=1:1) с получением соединения 35-а в виде желтого соединения (190 мг, выход 53%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=521 [М+Н]⁺.

[466] Синтез соединения 35

[467] Соединение 35-а (190 мг, 0,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл). рН водной фазы доводили до 10 посредством насыщенного водного раствора карбоната калия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и отфильтрованный осадок промывали водой (20 мл × 3). Твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 35 в виде бледно-желтого твердого вещества (102 мг, выход 67%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=421 [М+Н]⁺.

[468] ¹Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,72 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) ppm

[469] Пример 36

[470] 1-[4-(4-{[7-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)пиперидинил-1-ил]-2-гидроксиацетамид (Соединение 36)

[471] Синтез соединения 36

[472] К дихлорметану (4 мл) и диизопропилэтиламину (0,4 мл) добавляли соединение 32 (86 мг, 0,2 ммоль) с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,4 ммоль). Затем по отдельности добавляли 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (77 мг, 0,4 ммоль) и гликолевую кислоту (31 мг, 0,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2 н. водный раствор бикарбоната натрия (6 мл) и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (15 мл × 3). Органическую фазу промывали 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (15 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 36 в виде желтого твердого вещества (51 мг, выход 52%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=491 [М+Н]⁺.

[473] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1H), 6,95 (t, J=8 Гц, 1Н), 4,67 (d, J=12 Гц, 1Н), 4,57 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,27 (m, 3Н), 3,76 (t, J=4 Гц, 2Н), 3,61(d, J=12 Гц, 1Н), 3,49 (s, 1Н), 3,30 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,15 (t, J=12 Гц, 1Н), 2,91 (t, J=12 Гц, 1Н), 2,11 (m, 2Н), 1,77 (m, 2Н) ppm

[474] Пример 37

[475] N-{7-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-(пиперидинил-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 37)

[476] Синтез соединения 37-b

[477] Соединение 31-с (640 мг, 2,07 ммоль), 2-метокси-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (500 мг, 2,27 ммоль) и карбонат натрия (658 мг, 6,21 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (171 мг, 0,21 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза, нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан=1:1) с получением соединения 37-b в виде белого твердого вещества (190 мг, выход 26%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=359 [М+Н]⁺.

[478] Синтез соединения 37-а

[479] Соединение 37-b (200 мг, 0,67 ммоль) и соединение 32-с (113 мг, 0,42 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат калия (173 мг, 1,25 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (98 мг, 0,21 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (58 мг, 0,14 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученную смесь нагревали до 110°С для проведения реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=1:1) с получением соединения 37-а в виде желтого соединения (98 мг, выход 40%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=589 [М+Н]⁺.

[480] Синтез соединения 37

[481] Соединение 37-а (98 мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл). рН водной фазы доводили до 10 посредством насыщенного водного раствора карбоната калия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и отфильтрованный осадок промывали водой (20 мл × 3). Твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 37 в виде бледно-желтого твердого вещества (70 мг, выход 86%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=489 [М+Н]⁺.

[482] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,74 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,54 (d, J=14 Гц, 1H), 7,38 (d, J=14 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) ppm

[483] Пример 38

[484] (2-{6-метил-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидинил-7-ил}фенил)метанол (Соединение 38)

[485] Синтез соединения 38

[486] 2-Гидроксиметилфенилбороновую кислоту (213 мг, 1,395 ммоль), соединение 2-а (300 мг, 0,93 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (108 мг, 0,093 ммоль) и карбонат калия (257 мг, 1,86 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Полученную реакционную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (20 мл) и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и промывали смешанным растворителем (20 мл), состоявшим из петролейного эфира и этилацетата (1:1), с получением соединения 38 в виде грязно-белого твердого вещества (325 мг, выход 100%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=352 [М+Н]⁺.

[487] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,42 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (ушир. s, 1Н), 7,51 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,03 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,39 (dd, J=13,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,20 (dd, J=14,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,65 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н) ppm

[488] Пример 39

[489] N-[7-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 39)

[490] Синтез соединения 39-b

[491] К тетрагидрофурану (50 мл) добавляли 4-нитропиразол (1,14 г, 10 ммоль), 4-гидрокситетрагидропиран (1,01 г, 10 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (3 г, 15 ммоль) и трифенилфосфин (3,9 г, 15 ммоль) и полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфирзтилацетат=1:1-1:2) с получением соединения 39-b в виде желтого твердого вещества (1460 мг, выход 71%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=199 [М+Н]⁺.

[492] Синтез соединения 39-а

[493] К метанолу (10 мл) добавляли соединение 39-b (1,0 г, 5 ммоль) и палладий на угле (0,1 г) в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Полученный реакционный раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 39-а в виде пурпурного твердого вещества (830 мг, выход 100%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=168 [М+Н]⁺.

[494] Синтез соединения 39

[495] Соединение 39-а (135 мг, 0,5 ммоль), соединение 32-b (150 мг, 0,5 ммоль), карбонат калия (138 мг, 1 ммоль), трис(дибензилиденинденон)дипалладий (14 мг, 0,01 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (15 мг, 0,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 110°С в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол=40:1) с получением соединения 39 (31 мг, выход 14%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=533 [М+Н]⁺.

[496] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (t, J=8 Гц, 1H), 4,58 (t, J=8 Гц, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (d, J=8 Гц, 2H), 3,53 (t, J=12 Гц, 2H), 3,35 (t, J=12 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (m,4H) ppm

[497] Пример 40

[498] N-[7-{2-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилтиено[3,2-d]пиримидинил-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 40)

[499] Синтез соединения 40-а

[500] Соединение 38 (302 мг, 0,86 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли диоксид марганца (225 мг, 2,58 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением тем самым соединения 40-а в виде бледно-желтого твердого вещества (227 мг, выход 76%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=350 [М+Н]⁺.

[501] Синтез соединения 40

[502] Соединение 40-а (107 мг, 0,31 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (76 мг, 0,93 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл) и добавляли каплю уксусной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (329 мг, 1,55 ммоль) и полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Указанную реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (20 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол=10:1) с получением соединения 40 в виде желтого твердого вещества (26 мг, выход 23%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=379 [М+Н]⁺.

[503] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (s, 1Н), 7,68 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,14 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,02 (s, 6H) ppm

[504] Пример 41

[505] N-{7-[2-(диметиламино)фенил]-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил}-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 41)

[506] Синтез соединения 41-а

[507] К безводному тетрагидрофурану (100 мл) добавляли N,N-диметил-о-броманилин (4 г, 20 ммоль) при -78°С, а затем медленно по каплям добавляли 2,5 М н-бутиллитий (10 мл, 25 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли триметилборат (2,6 г, 25 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 часов. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты (200 мл) и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (150 мл × 3), после чего промывали водой (150 мл × 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 41-а (3,0 г, выход 91%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=166 [М+Н]⁺.

[508] Синтез соединения 41

[509] Соединение 2-а (160 мг, 0,5 ммоль), соединение 41-а (125 мг, 0,75 ммоль), ацетат палладия (112 мг, 0,5 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) и воде (1 мл) и добавляли 2-дициклогексилфосфин-2,4,6-триизопропилбифенил (24 мг, 0,05 ммоль) и фосфат калия (422 мг, 1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 часов в атмосфере газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления толуола. К остатку добавляли этилацетат (150 мл) и фильтровали через целит, фильтрат промывали водой (150 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : петролейный эфир=1:1) с получением соединения 41 (80 мг, выход 44%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=382 [М+Н]⁺.

[510] Пример 42

[511] N-[7-(4-(метоксипиридин-3-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 42)

[512] Синтез соединения 42

[513] Соединение 2-а (100 мг, 0,31 ммоль), 4-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (71 мг, 0,46 ммоль) и карбонат натрия (99 мг, 0,93 ммоль) суспендировали в диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (26 мг, 0,03 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 90°С с применением микроволнового излучения для проведения реакции в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил=30-40%) с получением соединения 42 в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 14%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=353 [М+Н]⁺.

[514] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (s, 1Н), 8,59 (d, J=6 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (d, J=6 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) ppm

[515] Пример 43

[516] N-[7-(2-(метоксипиридин-3-ил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 43)

[517] Синтез соединения 43

[518] Соединение 2-а (180 мг, 0,75 ммоль), 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (153 мг, 1 ммоль) и карбонат натрия (106 мг, 1 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (36 мг, 0,05 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза, нагревали до 90°С и перемешивали в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=10:1) с получением соединения 43 в виде желтого твердого вещества (61 мг, выход 34%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=366 [М+Н]⁺.

[519] ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,66 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (s, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н) ppm

[520] Пример 44

[521] 8-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-ил)-N-[1-(4-пиперидин)-1Н-пиразол-4-ил]хиназолин-2-амин (Соединение 44)

[522] Синтез соединения 44-f

[523] 2-Амино-3-бромбензойную кислоту (5,0 г, 23,26 ммоль) смешивали с мочевиной (7,0 г, 116,28 ммоль) и полученную смесь нагревали при 210°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 90°С, затем добавляли воду (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением соединения 44-f в виде желтого твердого вещества (5,5 г, выход 98%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=241 [М+Н]⁺.

[524] Синтез соединения 44-е

[525] Соединение 44-f (5,5 г, 22,9 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (30 мл), добавляли N,N-диметиланилин (5 мл) и полученный реакционный раствор нагревали при 110°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления оксихлорида фосфора. Остаток концентрировали до сухого состояния и полученный остаток растворяли в дихлорметане (500 мл) и промывали водой (500 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан=3:1) с получением соединения 44-е в виде бледно-желтого твердого вещества (2,5 г, выход 40%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=277 [М+Н]⁺.

[526] Синтез соединения 44-d

[527] Соединение 44-е (1,2 г, 4,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), затем добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (50 мл) и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и отфильтрованный осадок промывали водой (50 мл) и сушили под вакуумом с получением соединения 44-d в виде желтого твердого вещества (1,5 г, выход 100%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[528] Синтез соединения 44-с

[529] Соединение 44-d (1,5 г, 5,84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли трет-амилнитрит (2,7 г, 23,36 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан=3:1) с получением соединения 44-с в виде светло-желтого твердого вещества (0,79 г, выход 56%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=243 [М+Н]⁺.

[530] Синтез соединения 44-b

[531] Соединение 44-с (1,2 г, 5 ммоль), соединение 2-b (1,25 г, 5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (36 мг, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (1,06 г, 10 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Полученную реакционную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 90°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат=10:1) с получением соединения 44-b в виде желтого твердого вещества (790 мг, выход 56%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=283 [М+Н]⁺.

[532] Синтез соединения 44-а

[533] Соединение 32-с (140 мг, 0,5 ммоль), соединение 44-b (140 мг, 0,5 ммоль), карбонат калия (138 мг, 1 ммоль), трис(дибензилиденинденон)дипалладий (14 мг, 0,01 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диизопропилокси-1,1'-бифенил (15 мг, 0,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и полученную реакционную смесь три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 110°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : петролейный эфир=10:1) с получением соединения 44-а (100 мг, выход 38%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=513 [М+Н]⁺.

[534] Синтез соединения 44

[535] Соединение 44-а (100 мг, 1,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. рН остатка доводили до 8-9 посредством насыщенного водного раствора карбоната натрия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением соединения 44 (69 мг, выход 88%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=413 [М+Н]⁺.

[536] ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,74 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,24 (m, 3Н), 7,0 (s, 1Н), 4,42 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,91 (m, 1Н), 3,28 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,17 (d, J=8 Гц, 2Н), 2,55 (t, J=8 Гц, 2Н), 1,71 (m, 2Н), 1,55 (m, 2Н) ppm

[537] Пример 45

[538] 8-(2-Метоксифенил)-N-[1-(4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]хиназолин-2-амин (Соединение 45)

[539] Синтез соединения 45-b

[540] Соединение 44-с (600 мг, 2,48 ммоль), пинакол 2-метоксифенилборонат (415 мг, 2,73 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (204 мг, 0,25 ммоль) и карбонат натрия (804 мг, 7,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (3 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан=3:1) с получением соединения 45-b в виде белого твердого вещества (450 мг, выход 67%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=271 [М+Н]⁺.

[541] Синтез соединения 45-а

[542] Соединение 32-с (140 мг, 0,5 ммоль), соединение 45-b (135 мг, 0,5 ммоль), карбонат калия (138 мг, 1 ммоль), трис(дибензилиденинденон)дипалладий (14 мг, 0,01 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диизопропилокси-1,1'-бифенил (15 мг, 0,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 110°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : петролейный эфир=10:1) с получением соединения 45-а (110 мг, выход 44%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=541 [М+Н]⁺.

[543] Синтез соединения 45

[544] Соединение 45-а (110 мг, 1,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН остатка доводили до 8-9 посредством насыщенного водного раствора карбоната натрия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением соединения 45 (60 мг, выход 75%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=441 [М+Н]⁺.

[545] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (t, J=8 Гц, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (t, J=8 Гц, 2H), 3,25 (t, J=8 Гц, 2H), 2,16 (m, 4H) ppm

[546] Пример 46

[547] 6-фтор-8-(2-метоксифенил)-N-[1-(4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]хиназолин-2-амин (Соединение 46)

[548] Синтез соединения 46-g

[549] При 0°С 2-амино-5-фторбензойную кислоту (20 г, 129 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (250 мл) и к ним порциями добавляли N-бромсукцинимид (25 г, 140 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов полученную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали петролейным эфиром (100 мл × 3). Отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением соединения 46-g в виде белого твердого вещества (18,8 г, выход 62%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=234 [М+Н]⁺.

[550] Синтез соединения 46-f

[551] К раствору соединения 21-g (18,8 г, 80 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) по каплям добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (240 мл, 240 ммоль) при 0°С и полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Для гашения реакции добавляли метанол (10 мл) и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Полученный раствор последовательно промывали водой (50 мл × 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46-f в виде белого твердого вещества (17,2 г, выход 97%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=220 [М+Н]⁺.

[552] Синтез соединения 46-е

[553] К раствору соединения 21-f (17,2 г, 78 ммоль) в хлороформе (300 мл) порциями добавляли диоксид марганца (34 г, 390 ммоль) при 0°С и полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46-е в виде белого твердого вещества (16,5 г, выход 95%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=218 [М+Н]⁺.

[554] Синтез соединения 46-d

[555] Соединение 46-f (16,5 г, 76 ммоль) смешивали с мочевиной (64 г, 1070 ммоль), полученную смесь нагревали при 185°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (200 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением соединения 46-d в виде белого твердого вещества (18 г, выход 97%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=243 [М+Н]⁺.

[556] Синтез соединения 46-с

[557] Соединение 46-d (18 г, 74 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (120 мл, 860 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления оксихлорида фосфора и к остатку добавляли воду (100 мл) и перемешивали. Реакционную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением соединения 46-с в виде белого твердого вещества (5 г, выход 26%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=261 [М+Н]⁺.

[558] Синтез соединения 46-b

[559] Соединение 46-с (1,03 г, 3,93 ммоль), о-метоксифенилбороновую кислоту (600 мг, 3,95 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (150 мг, 0,2 ммоль) и карбонат натрия (1,2 г, 11,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирзтилацетат=5:1) с получением соединения 46-b в виде белого твердого вещества (0,49 г, выход 43%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=599 [М+Н]⁺.

[560] Синтез соединения 46-а

[561] Соединение 46-b (140 мг, 0,48 ммоль), соединение 32-с (108 мг, 0,41 ммоль), карбонат калия (220 мг, 1,6 ммоль), трис(дибензилиденинденон)дипалладий (20 мг, 0,028 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (20 мг, 0,042 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом для удаления кислорода, содержавшегося в системе, а затем нагревали при 130°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=5:1) с получением соединения 46-а в виде желтого твердого вещества (140 мг, выход 56%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=517 [М+Н]⁺.

[562] Синтез соединения 46

[563] Соединение 46-а (140 мг, 0,27 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл, 70 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл), рН доводили до 10 посредством раствора карбоната калия и водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл × 3) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=2:1) с получением соединения 46 в виде желтого твердого вещества (27 мг, выход 24%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=417 [М+Н]⁺.

[564] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 9,11 (s, 1Н), 7,64 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,98-4,00 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H) ppm

[565] Пример 47

[566] N-[8-(2-метоксифенил)пиридино[4,3-d]пиримидин-2-ил]-1-(4-пиперидин)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 47)

[567] Синтез соединения 47-f

[568] В трехгорлую колбу вместимостью 500 мл вносили оксихлорид фосфора (150 мл) и добавляли 2-метилтио-5Н-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он (25 г, 0,13 моль) при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи и большую часть оксихлорида фосфора удаляли путем дистилляции. После охлаждения до комнатной температуры остаток вливали в ледяную воду (3 л) и рН доводили до 7 посредством твердого карбоната калия. Водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (1 л × 2) и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое промывали смешанным растворителем (150 мл), состоявшим из петролейного эфира и этилацетата (5:1), а затем сушили под вакуумом с получением соединения 47-f (17 г, выход 63%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=212 [М+Н]⁺.

[569] Синтез соединения 47-е

[570] В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл вносили соединение 47-f (10 г, 47,4 ммоль), 10% палладий на угле (50% вод., 4,5 г) и абсолютный этанол (100 мл) с последующим добавлением твердого формиата аммония (6,1 г, 94,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и отфильтрованный осадок промывали абсолютным этанолом (50 мл × 2). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток промывали смешанным растворителем (100 мл), состоявшим из петролейного эфира и этилацетата (5:1), и твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 47-е (3,3 г, выход 39%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=178 [М+Н]⁺.

[571] Синтез соединения 47-d

[572] Соединение 47-е (1,7 г, 9,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,32 г, 11,52 ммоль) и N-иодсукцинимид (2,37 г, 10,56 ммоль), полученный коричневый раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор вливали в ледяную воду (150 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (250 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смешанным растворителем (20 мл), состоявшим из петролейного эфира и этилацетата (3:1). Твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 47-d в виде желтого твердого вещества (1,3 г, выход 45%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=304 [М+Н]⁺.

[573] Синтез соединения 47-с

[574] Соединение 47-d (450 мг, 1,49 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоявшем из ацетонитрила (10 мл) и дихлорметана (10 мл), полученный реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли сульфонилхлорид (2 г, 14,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще 3 часов. После нагревания до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали смешанным растворителем (10 мл), состоявшим из петролейного эфира и этилацетата (1:1). Твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 47-с в виде желтого твердого вещества (380 мг, выход 78%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=292 [М+Н]⁺.

[575] Синтез соединения 47-b

[576] Соединение 47-с (380 мг, 1,31 ммоль) и соединение 32-с (278 мг, 1,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат цезия (426 мг, 1,31 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=1:2) с получением соединения 47-b в виде желтого твердого вещества (150 мг, выход 28%).

[577] Синтез соединения 47-а

[578] Соединение 47-b (150 мг, 0,29 ммоль), 2-метоксибензолбороновую кислоту (66 мг, 0,43 ммоль) и карбонат натрия (92 мг, 0,86 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом, затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 47-а в виде желтого твердого вещества (60 мг, выход 42%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=502 [М+Н]⁺.

[579] Синтез соединения 47

[580] Соединение 47-а (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл). рН водной фазы доводили до 10 посредством насыщенного водного раствора карбоната калия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество отфильтровывали и отфильтрованный осадок промывали водой (20 мл × 3) и сушили под вакуумом с получением соединения 47 в виде бледно-желтого твердого вещества (12 мг, выход 25%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=402 [M+H]⁺.

[581] ¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 9,31 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (d, J=8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8 Гц, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) ppm

[582] Пример 48

[583] N-[7-(4-метилсульфонил-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-1-(4-пиперидин)-1Н-пиразол-4-амин (Соединение 48)

[584] Синтез соединения 48-b

[585] Соединение 31-с (598 мг, 1,92 ммоль), соединение 4-а (600 мг, 1,92 ммоль) и карбонат натрия (610 мг, 5,76 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (473 мг, 0,58 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом, затем нагревали до 80°C и подвергали реакции в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан = 1:1) с получением соединения 48-b в виде белого твердого вещества (250 мг, выход 35%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=369 [M+H]⁺.

[586] Синтез соединения 48-а

[587] Соединение 48-b (250 мг, 0,68 ммоль) и соединение 32-с (181 мг, 0,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли карбонат калия (281 мг, 2,37 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (58 мг, 0,13 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (136 мг, 0,24 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до 110°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 48-а в виде бледно-желтого твердого вещества (75 мг, выход 18%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=599 [M+H]⁺.

[588] Синтез соединения 48

[589] Соединение 48-а (70 мг, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором карбоната калия (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 48 в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 31%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=499 [M+H]⁺.

[590] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,75 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) ppm

[591] Пример 49

[592] 8-(4-метилсульфонил-2-метоксифенил)-N-[1-(4-пиперидин)-1H-пиразол-4-ил]хиназолин-2-амин (Соединение 49)

[593] Синтез соединения 49-b

[594] Соединение 44-с (930 мг, 3,84 ммоль), соединение 4-а (1,2 г, 3,84 ммоль) и карбонат натрия (1,2 г, 11,52 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (937 мг, 1,15 ммоль). Полученный реакционный раствор три раза продували газообразным азотом, затем нагревали до 80°C и подвергали реакции в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан = 1:2) с получением соединения 49-b в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 12%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=349 [M+H]⁺.

[595] Синтез соединения 49-а

[596] Соединение 49-b (150 мг, 0,43 ммоль) и соединение 32-с (114 мг, 0,43 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли карбонат калия (178 мг, 1,29 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (61 мг, 0,13 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (75 мг, 0,13 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до 110°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере газообразного азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 49-а в виде бледно-желтого твердого вещества (130 мг, выход 52%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=579 [M+H]⁺.

[597] Синтез соединения 49

[598] Соединение 49-а (130 мг, 0,23 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором карбоната калия (50 мл). pH водной фазы доводили до 10 посредством насыщенного водного раствора карбоната калия и твердое вещество осаждали. Указанное твердое вещество промывали водой (20 мл × 3) и сушили под вакуумом с получением соединения 49 в виде белого твердого вещества (85 мг, выход 79%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=479 [M+H]⁺.

[599] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 9,07 (s, 1H), 7,77 (d, J=8 Гц, 1H), 7,61-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) ppm

[600] Пример 50

[601] Этил-4-(4-{[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1-карбоксилат (Соединение 50)

[602] Синтез соединения 50

[603] К раствору соединения 31 (438 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (304 мг, 3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли этилхлорформиат (163 мг, 1,5 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После нагревания до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и указанную реакционную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза : 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония : ацетонитрил = 45-60%) с получением соединения 50 в виде желтого твердого вещества (275 мг, выход 54%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=511 [M+H]⁺.

[604] ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,94 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,08 (dd, J=14,1, 7,0 Гц, 4Н), 3,73 (s, 3H), 2,95 (m, 2Н), 2,40 (s, 3H), 1,93 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,59 (m, 2Н), 1,22 (t, J=7,1 Гц, 3H) ppm

[605] Пример 51

[606] N-[7-(4-фтор-2-тридейтерометоксифенил)-3-дейтеро-6-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-амин (Соединение 51)

[607] Синтез соединения 51-g

[608] Соединение 2-бром-5-фторфенол (2,56 г, 13,4 ммоль) растворяли в ацетоне (80 мл) и к полученному раствору последовательно добавляли карбонат калия (3,70 г, 26,8 ммоль) и дейтерированный иодметан (0,83 мл, 13,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 20% водный раствор гидроксида натрия (80 мл) и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 2). Органический слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: этилацетат) с получением соединения 51-g (1,22 г, выход 44%).

[609] Синтез соединения 51-f

[610] Соединение 51-g (1,22 г, 5,89 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), затем полученный реакционный раствор охлаждали до -78°C, медленно по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в тетрагидрофуране (5,9 мл, 14,72 ммоль), полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов и медленно добавляли триизопропилборат (4,1 мл, 17,67 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа, а затем медленно нагревали до комнатной температуры с последующим дополнительным перемешиванием в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли 3 М раствором хлористоводородной кислоты (60 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (80 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью пластины для препаративной ТСХ со слоем силикагеля (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением соединения 51-f (220 мг, выход 21,6%).

[611] Синтез соединения 51-е

[612] 2,4-Дихлор-6-метилтиено[3,2-d] пиримидин (820 мг, 3,76 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и дейтерометаноле (2 мл) и полученный реакционный раствор охлаждали до 0°C и порциями добавляли бородейтерид натрия (632 мг, 15,04 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл) и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (80 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 51-е (660 мг, выход 93,4%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=189,1 [M+H]⁺.

[613] Синтез соединения 51-d

[614] Соединение 51-е (660 мг, 3,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при 0°C и добавляли активный диоксид марганца (3,05 г, 35,1 ммоль), и полученный реакционный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 51-d в виде белого твердого вещества (635 мг, выход 97,8%) которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=186 [M+H]⁺.

[615] Синтез соединения 51-с

[616] Соединение 51-d (635 мг, 3,43 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл) при 0°C и порциями добавляли N-иодсукцинимид (927 мг, 4,12 ммоль), и полученный реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Указанную смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой (30 мл) и сушили с получением соединения 51-с в виде белого твердого вещества (320 мг, выход 30%), которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР): m/z=312 [M+H]⁺.

[617] Синтез соединения 51-b

[618] Соединение 51-с (235 мг, 0,755 ммоль), соединение 51-f (220 мг, 1,06 ммоль) и карбонат натрия (240 мг, 2,265 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и воде (4 мл) и добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий⋅дихлорметан (55 мг, 0,076 ммоль). Полученный реакционный раствор продували газообразным азотом три раза и нагревали до 80°C и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан = 1:1) с получением соединения 51-b в виде желтого твердого вещества (150 мг, выход 63,8%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=313 [M+H]⁺.

[619] Синтез соединения 51-а

[620] Соединение 51-b (150 мг, 0,48 ммоль) и соединение 32-с (128 мг, 0,48 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли карбонат калия (198 мг, 1,44 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (67 мг, 0,144 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (82 мг, 0,144 ммоль). В атмосфере газообразного азота полученный реакционный раствор нагревали до 110°C и подвергали реакции в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : дихлорметан : этилацетат = 1:1:2) с получением соединения 51-а в виде желтого твердого вещества (170 мг, выход 65,4%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=543 [M+H]⁺.

[621] Синтез соединения 51

[622] Соединение 51-а (170 мг, 0,314 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,01% водный раствор аммиака : ацетонитрил = 40-70%) с получением соединения 51 (45 мг, выход 32,5%). ЖХ-МС (ИЭР): m/z=443 [M+H]⁺.

[623] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 9,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,98 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,96 (ушир. s, 1H), 3,03 (d, J=12,4 Гц, 2H), 2,56 (t, J=10,8 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,83 (d, J=11,2 Гц, 2H), 1,54-1,49 (m, 2H) ppm

[624] Пример действия 1: Анализ на ингибирование цитоплазматических тирозинкиназ JAK1, 2 и 3 путем оценки IC50

[625] Стадии эксперимента

[626] 1. Соединение растворяли в 100% ДМСО, разбавляли водой до получения растворов с соответствующими градиентами концентрации согласно требованиям эксперимента и добавляли в 384-луночный планшет.

[627] 2. Киназу JAK2 (Carna, № по каталогу 08-045, № партии 07CBS-1927) и киназу JAK3 (Carna, № по каталогу 08-046, № партии 08CBS-0371) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буферным раствором: 50 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота (HEPES), pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 2 мМ дитиотреитол (ДТТ). Киназу JAK1 (Carna, № по каталогу 08-144, № партии 11CBS-0144D) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буферным раствором: 25 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% Brij-35, 2 мМ ДТТ, 0,01 М Triton. Переносили в 384-луночный планшет и инкубировали с указанным соединением в течение определенного периода времени.

[628] 3. Субстраты JAK2, 3 разбавляли до оптимальной концентрации следующим буфером: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 10 мМ MgCl₂, аденозинтрифосфат при Km. Субстрат JAK1 разбавляли до оптимальной концентрации следующим буфером: 25 мМ HEPES, pH 7,5, 0,01% Brij-35, 10 мМ MgCl₂, 0,01 М Triton, аденозинтрифосфат при Km. Добавляли в 384-луночный планшет для инициирования реакции и проводили реакцию в течение 1 часа при 28°C.

[629] 4. Для прекращения реакции добавляли 1 экв. раствора серной кислоты, степень превращения считывали с помощью Caliper Reader. Степень ингибирования вычисляли как среднее результатов двух испытаний.

[630] Результаты эксперимента

[631] Биологическую активность некоторых из соединений согласно настоящему изобретению определяли посредством указанного выше анализа. Полученные результаты представлены в таблице 1:

[632]

[633] Пример действия 2: Анализ ингибирования киназ FGFR1, 2 и 3 путем оценки IC50

[634] Стадии эксперимента

[635] 1. Соединение растворяли в 100% ДМСО, разбавляли водой до получения растворов с соответствующими градиентами концентрации согласно требованиям эксперимента и добавляли в 96-луночный планшет.

[636] 2. Киназу FGFR1 (Carna, № по каталогу 08-133, № партии 09CBS-0989) и киназу FGFR2 (Carna, № по каталогу 08-134, № партии 07CBS-2468), киназу JAK3 (Carna, № по каталогу 08-135, № партии 06CBS-3177) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буферным раствором: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 2 мМ ДТТ. Переносили в 96-луночный планшет и инкубировали с указанным соединением при 28°C в течение определенного периода времени.

[637] 3. Для прекращения реакции добавляли буферный раствор (100 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 0,2% покрывающий реагент и 50 нМ ЭДТА).

[638] 4. Степень превращения считывали с помощью Caliper Reader. Степень ингибирования вычисляли как среднее результатов двух испытаний.

[639] Результаты эксперимента

[640] Биологическую активность некоторых соединений согласно настоящему изобретению определяли посредством указанного выше анализа. Полученные результаты представлены в таблице 2:

[641]

[642] Пример действия 3: Анализ ингибирования киназ FLT3, FLT3-ITD, FLT3-D835Y путем оценки IC50

[643] Стадии эксперимента

[644] 1. Соединение растворяли в 100% ДМСО, разбавляли водой до получения растворов с соответствующими градиентами концентрации согласно требованиям эксперимента и добавляли в 96-луночный планшет.

[645] 2. Киназу FLT3 (Carna, № по каталогу 08-154, № партии 07CBS-2350), киназу FLT3-ITD (Invitrogen, № по каталогу PV6191, № партии 1753453) и киназу FLT3-D835Y (Invitrogen, № по каталогу PR7450A, № партии 1629729С) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буферным раствором: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ ДТТ. Переносили в 96-луночный планшет и инкубировали с указанным соединением при 28°C в течение определенного периода времени.

[646] 3. Для прекращения реакции добавляли буферный раствор (100 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 0,2% покрывающий реагент и 50 нМ ЭДТА).

[647] 4. Степень превращения считывали с помощью Caliper Reader. Степень ингибирования вычисляли как среднее результатов двух испытаний.

[648] Результаты эксперимента

[649] Биологическую активность некоторых из соединений согласно настоящему изобретению определяли посредством указанного выше анализа. Полученные результаты представлены в таблице 3:

[650]

[651] Пример действия 4: Анализ ингибирования киназы семейства Src путем оценки IC50

[652] Стадии эксперимента

[653] 1. Соединение растворяли в 100% ДМСО, разбавляли водой до получения растворов с соответствующими градиентами концентрации согласно требованиям эксперимента и добавляли в 96-луночный планшет.

[654] 2. Киназу c-Src (Carna, № по каталогу 08-173, № партии 05CBS-1367), киназу LYNa (Carna, № по каталогу 08-171, № партии 06CBS-3296D), киназу FYN (Carna, № по каталогу 08-068, № партии 05CBS-1032), киназу LCK (Carna, № по каталогу 08-170, № партии 07CBS-2482), киназу ИСК (BPS, № по каталогу 40440, № партии 1001), киназу FGR (Carna, № по каталогу 08-166, № партии 05CBS-2781), киназу YES (Carna, № по каталогу 08-175, № партии 06CBS-3247) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буферным раствором: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ ДТТ. Переносили в 96-луночный планшет и инкубировали с указанным соединением при 28°C в течение определенного периода времени.

[655] 3. Для прекращения реакции добавляли буферный раствор (100 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015% Brij-35, 0,2% покрывающий реагент и 50 нМ ЭДТА).

[656] 4. Степень превращения считывали с помощью Caliper Reader. Степень ингибирования вычисляли как среднее результатов двух испытаний.

[657] Результаты эксперимента

[658] Биологическую активность некоторых из соединений согласно настоящему изобретению определяли посредством указанного выше анализа. Полученные результаты представлены в таблице 4:

[659]

Claims

1. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

,

где P выбран из водорода или дейтерия;

X выбран из CH или S;

Y выбран из N или CR⁵;

U выбран из химической связи или CH;

V выбран из N или CH;

W выбран из N или CR⁶;

где если X представляет собой S, то U представляет собой химическую связь;

каждый из R¹, R², R³и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, замещенного или незамещенного алкила,

,

;

каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкокси,

или 5-членного гетероциклоалкила, содержащего атом кислорода в цикле; R¹¹ представляет собой алкил;

или R⁶, R² и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в цикле;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома;

R⁵ представляет собой водород, галоген или алкил;

в определениях R¹, R², R³ и R⁶ «замещенный» во фразе «замещенный или незамещенный алкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила,

,

и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из атома азота и/или атома кислорода, в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹² представляет собой алкил;

в определениях R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ «замещенный» во фразе «замещенный или незамещенный алкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, алкила, алкокси,

,

и 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из атома азота и/или кислорода, в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹³ представляет собой водород или алкил;

в определении R⁴ «замещенный» во фразах «замещенный или незамещенный алкил» и «замещенный или незамещенный гетероциклоалкил» означает замещение посредством заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, алкила,

,

и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего атом азота, в случае присутствия нескольких заместителей указанные заместители являются одинаковыми или разными; R¹⁴ представляет собой алкокси;

алкил и алкокси в указанных определениях представляют собой С₁-С₁₀ алкил или С₁-С₁₀ алкокси.

2. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой галоген, указанный галоген представляет собой фтор или хлор;

и/или в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой галоген, указанный галоген представляет собой фтор;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой C_1-10 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой алкокси, указанный алкокси представляет собой C_1-10 алкокси;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵независимо представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, указанный 5-членный гетероциклоалкил связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой

, R¹¹ представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, указанный гетероциклоалкил связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом;

и/или в случае, когда R⁵ представляет собой галоген, указанный галоген представляет собой фтор;

и/или в случае, когда R⁵ представляет собой алкил, указанный алкил представляет собой C_1-4алкил;

и/или в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой фтор;

и/или в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил и заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, указанный 5-6-членный гетероциклоалкил связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом;

и/или в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой

, где R¹² представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой фтор;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой C_1-10 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой C_1-10 алкокси;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, указанный 4-6-членный гетероциклоалкил связан с другими группами через его атом углерода или гетероатом;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой

, где R¹³ представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле или замещенном или незамещенном гетероциклоалкиле представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле или замещенном или незамещенном гетероциклоалкиле представляет собой

, где R¹⁴ представляет собой C_1-4алкокси.

3. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где в случае, когда каждый из R¹, R², R³ и R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой метил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой алкокси, указанный алкокси представляет собой C_1-4алкокси;

, R¹¹ представляет собойметил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой метил, этил, пропил или изопропил;

и/или в случае, когда R⁵ представляет собой алкил, указанный алкил представляет собой метил;

и/или незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл представляет собой

или

;

, где R¹² представляет собой метил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой C_1-4 алкил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой C_1-4 алкокси;

, где R¹³ представляет собой метил;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле или замещенном или незамещенном гетероциклоалкиле представляет собой метил;

;

, где R¹⁴ представляет собой трет-бутокси или этокси.

4. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, указанный алкил представляет собой метил, тридейтерометил, этил, пропил или изопропил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой алкокси, указанный алкокси представляет собой метокси;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, указанный 5-членный гетероциклоалкил представляет собой

или

;

и/или в случае, когда R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил в замещенном или незамещенном 5-6-членном гетероциклоалкиле представляет собой

или

;

,

или

;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой метил;

и/или в случае, когда каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹⁵ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, заместитель в замещенном или незамещенном алкиле представляет собой метокси;

,

или

.

5. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, причем указанное соединение I представлено в виде формулы I-1 или I-2

.

6. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, причем указанное соединение I-1 представлено в виде формулы I-1-1 или I-1-2

,

где M представляет собой CH₂ или O;

соединение I-2 представлено в виде формулы I-2-1 или I-2-2

.

7. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, причем в соединении I Y представляет собой CR⁵;

и/или в соединении I R⁵ представляет собой водород или алкил;

и/или в соединении I W представляет собой CR⁶;

и/или в соединении I R⁶ представляет собой водород;

и/или в соединении I R⁶ и R² совместно с двумя атомами в кольце, к которым они присоединены, образуют незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в цикле;

и/или в соединении I каждый из R¹ иR² независимо представляет собой водород или

;

и/или в соединении I R³представляет собой водород,

, галоген или

;

и/или в соединении I R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома.

8. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из

и

.

9. Способ получения пиримидинового соединения с конденсированными кольцами по любому из пп. 1-8, который представляет собой способ 2, где способ 2 включает осуществление реакции замещения с применением соединения II и соединения VI в органическом растворителе и в присутствии катализатора с получением соединения I

,

где R¹, R², R³, R⁴, X, Y, U, P, V и W такие, как определено в п. 1.

10. Способ получения пиримидинового соединения с конденсированными кольцами по любому из пп. 1-8, который представляет собой способ 3, где способ 3 включает осуществление реакции сочетания с применением соединения III и соединения VII в органическом растворителе и воде и в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения I

,

где A представляет собой Br или I; R¹, R², R³, R⁴, X, Y, U, P, V и W такие, как определено в п. 1.

11. Способ получения пиримидинового соединения с конденсированными кольцами по любому из пп. 1-8, который представляет собой способ 9, где способ 9 включает снятие защитной группы с соединения IV в органическом растворителе и в присутствии кислоты с получением соединения I, где R⁴ представляет собой

, согласно указанной схеме:

,

где R¹, R², R³, X, Y, U, P, V и W такие, как определено в п. 1.

12. Способ получения пиримидинового соединения с конденсированными кольцами, имеющего конденсированные кольца формулы 17, 18 или 19, который представляет собой любой из способов 5-7, указанных ниже:

способ 5 включает осуществление реакции замещения с применением соединения 17-a и морфолина в органическом растворителе и в присутствии основания с получением соединения 17

;

или

способ 6 включает осуществление реакции замещения с применением соединения 17-a и пирролидина в органическом растворителе и в присутствии основания с получением соединения 18

;

или

способ 7 включает осуществление реакции замещения с применением соединения 17-a и N-метилпиперазина в органическом растворителе и в присутствии основания с получением соединения 19

.

13. Соединение, имеющее структуру любого из следующих соединений:

или

.

14. Соединение формулы III, где A представляет собой Br или I и R⁴ такой, как определено в любом из пп. 1-3, и соединение формулы IV, где R¹, R², R³ такие, как определено в любом из пп. 1-3, и X, Y, U, P, V и W такие, как определено в п. 1

.

15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что соединение, имеющее структуру формулы III, выбрано из группы, состоящей из

и

;

соединение, имеющее структуру формулы IV, выбрано из группы, состоящей из

.

16. Соединение 17-а

.

17. Применение пиримидинового соединения с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-8 для получения лекарственных средств, которые применяют для предотвращения, ослабления или лечения заболеваний, связанных с Янус-киназой, киназой FGFR, киназой FLT3 и/или киназой семейства Src, выбранных из группы, состоящей из заболевания иммунной системы, аутоиммунного заболевания, клеточного пролиферативного заболевания и сердечно-сосудистого заболевания, где указанная киназа семейства Src выбрана из группы, состоящей из c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr и Yes.

18. Применение по п. 17, причем указанное заболевание иммунной системы представляет собой отторжение трансплантата органа;

и/или указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или рассеянный склероз;

и/или указанное клеточное пролиферативное заболевание представляет собой лейкоз или глиобластому;

и/или указанное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инфаркт миокарда.

19. Применение пиримидинового соединения с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-8 для получения лекарственных средств, которые применяют для ингибирования Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src, где указанная киназа семейства Src выбрана из группы, состоящей из c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr и Yes.

20. Применение по п. 19, где указанная Янус-киназа выбрана из группы, состоящей из JAK1, JAK2 и JAK3; указанная киназа FGFR выбрана из группы, состоящей из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; указанная киназа FLT3 выбрана из группы, состоящей из FLT3-WT, FLT3-ITD и FLT3-D835Y.

21. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src, содержащая терапевтически эффективное количество пиримидинового соединения с конденсированными кольцами или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-8 и один или более одного фармацевтически приемлемого носителя и/или разбавителя, где указанная киназа семейства Src выбрана из группы, состоящей из c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr и Yes.