RU2730488C1 - Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции - Google Patents
Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2730488C1 RU2730488C1 RU2019126161A RU2019126161A RU2730488C1 RU 2730488 C1 RU2730488 C1 RU 2730488C1 RU 2019126161 A RU2019126161 A RU 2019126161A RU 2019126161 A RU2019126161 A RU 2019126161A RU 2730488 C1 RU2730488 C1 RU 2730488C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- budesonide
- inhalation
- drug
- phosphatidylcholine
- composition
- Prior art date
Links
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 title description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 21
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 30
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 20
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 11
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 6
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 4
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 3
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005004 lymphoid follicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal;hydrate Chemical compound O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003112 degranulating effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000013315 hypercross-linked polymer Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003017 maltose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей в виде сухого порошка для ингаляций с размером частиц 64-70 нм содержит будесонид, фосфатидилхолин растительного происхождения и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%: будесонид 0,38-0,42; фосфатидилхолин 19-21, мальтоза 75,62-83,58. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается стабильной при хранении и эффективной по своему специфическому действию лекарственной композиции, на основе глюкокортикостероида будесонида, включенного в фосфолипидные наночастицы.
Обструктивные заболевания дыхательных путей (ОЗДП) в настоящее время относятся к одним из самых распространенных заболеваний человека. Данная группа заболеваний чаще всего носит хронический характер. В России по официальным данным Министерства здравоохранения хронические ОЗДП занимают 4-5-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, травм. Наиболее распространенное и тяжелое проявление ОЗДП является бронхиальная астма (БА), которая характеризуется ярким воспалительным процессом. Воспалительный процесс необходимо купировать быстро, иначе возможен летальный исход. Для экспресс-терапии БА широко применяются глюкокортикоиды, наиболее распространенным среди которых является будесонид из-за его высокого сродства к рецепторам, способствующим проникновению внутрь клетки, и высокой эффективности действия, в 15 раз превосходящей широко применяемого глюкокортикостероида - преднизолона. Для достижения быстрого эффекта от введения препарата при ОЗДП преимущественно используют ингаляционный путь введения.
В целом, несмотря на интенсивные исследования последних лет, показавшие возможности оптимизации применения глюкокортикоидов (ГК) для лечения острых заболеваний дыхательных путей путем создания композиций на основе наночастиц, на фармацевтическом рынке до сих пор присутствуют только свободные лекарственные формы этих препаратов. Большинство препаратов будесонида на рынке представлены в виде суспензий сложного состава и порошков, предназначенных для влажной и сухой ингаляции соответственно. Применение растворов в терапии будесонидом невозможно из-за того, что субстанция лекарственного вещества нерастворима в воде, и наибольшую эффективность показало применение именно сухой ингаляции. Однако и данный способ имеет свои недостатки, например, местнораздражающее действие, обусловленное воздействием крупнодисперсных частиц будесонида на альвеолы. Важно отметить, что при данном способе введения непосредственно в альвеолы попадет только 20-25% от вводимой дозы будесонида (максимум 32%), что говорит о низкой биодоступности [1, 2].
Таким образом, биодоступность будесонида при использовании имеющихся лекарственных форм крайне низка. К тому же, лекарство может вызывать характерные для глюкокортикоидов побочные эффекты: подавлять функцию коры надпочечников, иммунитет, способствовать увеличению массы тела, увеличивать риск гипергликемии, нарушения водно-электролитного баланса, артериальной гипертонии и др. Необходимость повторных ингаляций существенно усиливает побочные эффекты препарата [3].
Кроме того, в течение последних лет появились сведения о том, что бронхообструкция, вызываемая сокращением гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой и повышенная секреция жидкости в просвет бронхов могут быть частично обусловлены нарушениями в системе легочного сурфактанта, что является одним из ведущих патогенетических звеньев этого заболевания [4].
Таким образом, при терапии ОЗДП, в частности БА, важным элементом является восстановление функций легочного сурфактанта. Он участвует в метаболической, очистительной, кислородно-транспортной функции легких, обладает антирадикальной активностью. Основным компонентом легочного сурфактанта, выстилающего поверхность его альвеол, на ~80% являются фосфолипиды [4].
В пульмонологии проблема применения эссенциальных фосфолипидов представляет значительный научный интерес из-за низкой биодоступности имеющихся лекарственных препаратов при их местном (ингаляционном) применении. Фосфолипиды, благодаря строению молекулы, образуют в воде сферические структуры, которые при определенной обработке достигают ультрамалых размеров (менее 100 нм). Эти наночастицы, благодаря своей химической структуре, способны служить переносчиками как для растворимых, так и для нерастворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) лекарственных препаратов.
Встраивание лекарственных соединений в фосфолипидную матрицу наночастиц позволяет получить растворимые лекарственные формы, содержащие в своем составе гидрофобные лекарственные соединения.
Авторами настоящего изобретения разработан подход, позволяющий получать новые формы известных лекарственных соединений, отличающиеся высокой эффективностью, специфичностью действия и низкой токсичностью. Этот подход заключается в получении композиции, содержащей лекарственную субстанцию, конъюгированную с высокоочищенными фосфолипидами растительного происхождения в форме наночастиц. На основе разработанной авторами оригинальной технологии [5, 6] были получены различные лекарственные композиции, которые в проводимых in vitro и in vivo исследованиях показали высокую эффективность в сравнении с аналогами и/или «свободными» субстанциями.
В связи с этим представляется целесообразным в качестве лекарственной композиции использовать будесонид, конъюгированный с фосфатидилхолином.
Основной задачей при разработке новой лекарственной формы будесонида для терапии ОЗДП с одной стороны являлось то, что при его введении в составе новых лекарственных форм (ЛФ) достигается высокое проникновение будесонида в альвеолы и мелкие дыхательные пути и эффективно купируются нарушения легочного сурфактанта.
В связи с вышесказанным разработка новых лекарственных форм будесонида с применением инновационных технологических подходов, позволяющих существенно увеличить его эффективность, является актуальной задачей. Имеются сообщения о включении будесонида в фосфолипидные липосомы, имеющие высокое сродство к тканям легких, к мембранам альвеол [4]. Разрабатываются формы будесонида в твердых липидных микрочастицах [7] или наносуспензиях [8] и др. Все эти разработки подтверждают актуальность создания новой эффективной лекарственной формы будесонида.
Известны возможности включения ГК, особенно наиболее распространенного из них, будесонида, в различные виды наночастиц на основе полимеров, липидов или их сочетаний. Будесонид включали в основном в частицы относительно крупного размера [9, 10]. Однако выяснилось, что чем больше диаметр частиц, тем меньше процент их прохождения в легочные альвеолы, но, с другой стороны, наиболее мелкие наночастицы быстрее поступают в кровоток, не успев транспортировать встроенный ГК к альвеолярным клеткам-мишеням. Наиболее обещающим в этом плане является включение будесонида в наночастицы на основе фосфолипидов - естественного материала биомембран и в том числе легочного сурфактанта (СФ). При размерах наночастиц из ФХ (сходного с основным липидом сурфактанта) ≤50 нм, они могут, как считалось, достигнув альвеол, больше абсорбироваться клетками. Это должно улучшить фармакокинетику доставляемого будесонида и тем самым повысить эффективность его терапевтического действия - что в дальнейшем может позволить снизить разовую ингалируемую дозу. Параллельно поступление ФХ в альвеолы будет способствовать поддержанию целостности легочного сурфактанта.
Таким образом, одной из важнейших задач, решенных авторами настоящего изобретения, является нахождение оптимального размера фосфолипидных наночастиц, содержащих будесонид, который позволяет, с одной стороны, обеспечить достаточный уровень проникновения препарата в альвеолы, к клеткам-мишеням, а с другой стороны, исключает быстрое проникновение препарата в кровоток. В ходе исследований, проведенных авторами настоящего изобретения такой оптимальный размер наночастиц установлен. Такой размер составляет около 67 нм. Ранее считавшиеся приемлемыми предельные размеры наночастиц ≤50 нм в ходе настоящих исследований по таким важнейшим показателям, как данные гистологического исследования легких, морфометрической характеристики легочной ткани и цитологического исследования бронхоальвеолярного смыва, показали неприемлемые результаты в 1,5-2 раза хуже, чем наночастицы из композиции согласно настоящему изобретению.
Известны ЛФ, разработанные на основе будесонида в составе фосфолипидных наночастиц для влажных ингаляций (заявки на патенты РФ №№2013145597 и 2015131218), имеющие следующий состав:
| Фосфатидилхолин | 5-11 |
| Олеат натрия | 0,5-2,0 |
| Мальтоза | 14-25 |
| Будесонид | 0,5-2,0 |
| Вода очищенная | до 100. |
Известно, что для улучшения встраивания гидрофобных лекарственных соединений в фосфолипидные наночастицы в композицию могут быть добавлены жирные кислоты или их соли, в частности, олеат натрия. Использование данной композиции в качестве лекарственного средства является проблематичным ввиду отсутствия регистрации олеата натрия в качестве вспомогательного компонента при производстве лекарственных препаратов. Кроме того, отсутствие дополнительного компонента (соли жирной кислоты) делает состав композиции проще и дешевле в производстве.
Данного недостатка была лишена новая лекарственная форма будесонида, конъюгированного с фосфолипидом, в виде лиофильно высушенного порошка, полученная по усовершенствованной технологии, разработанной авторами настоящего изобретения. При этом терапевтический эффект лекарственной композиции складывается из двух активных компонентов состава, а именно, ГКС будесонида и фосфолипида.
Итак, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе будесонида и фосфатидилхолина в виде сухого порошка для ингаляции для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей с размером частиц 64-70 нм, содержащей будесонид, фосфатидилхолин и мальтозу при следующем соотношении компонентов, масс. %:
Как описано выше, создание композиции, согласно настоящему изобретению, позволило достигнуть технический результат, заключающийся в повышенной биодоступности будесонида, уменьшении его количества при большей простоте и дешевизне производства.
Примеры
Материалы и методы
В работе использовались следующие материалы:
1. Соевый фосфолипид фирмы Липоид, Германия (Липоид С100).
2. Мальтозы моногидрат фирмы MERCK, Германия.
3. Будесонид субстанция (по ФС 42-02402570-02).
4. Вода для инъекций (по ФС №42-4587-95).
Способ получения композиции и методы ее контроля могут быть продемонстрированы на следующих примерах.
Пример 1. Способ получения композиции.
0,625 г будесонида растворяли в 15 мл этилового спирта при нагревании на водяной бане до 40°С. После полного растворения к полученному раствору добавляли 6,25 г фосфолипида и перемешивали до полного растворения. Полученный раствор упаривали на роторном испарителе до получения пленки.
25 г мальтозы растворяли в 200 мл воды с температурой 40°С. К полученной пленке добавляли полученный водный раствор мальтозы. С помощью бытового блендера проводили гомогенизацию полученной смеси, после чего доводили объем смеси до 250 мл. Полученную грубую эмульсию пропускали через микрофлюидайзер (Microfluidizer Processor MHO EN-30K (США) при давлении 1000 бар±10% бар, 6 циклов при температуре не выше 40°С. Последовательно фильтровали препарат через фильтр 0,45 мкм и стерилизующий фильтр 0,22 мкм. Определяли размер частиц в препарате с помощью прибора Beckman N5. Анализировали содержание будесонида в полученном препарате с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Основные характеристики фосфолипидной композиции будесонида представлены в таблице 1.
Полученный раствор фильтровали через фильтр 5 мкм, затем через фильтр 0,22 мкм (стерилизующая фильтрация). Повторно регистрировали светопропускание при 660 нм (наблюдали его увеличение). Определяли размер частиц в препарате с помощью прибора Beckman N5. Анализировали содержание будесонида в полученном препарате с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
В таблице 2 приведены показатели фосфолипидной композиции будесонида при различном соотношении входящих в нее компонентов.
Наиболее оптимальной по размеру частиц и другим физико-химическим показателям оказалась композиция №1, которая и была выбрана для дальнейших экспериментов на животных для изучения ее специфической активности.
Полученный проанализированный раствор разливали в поддоны из нержавеющей стали и подвергали сублимационной сушке. Высушенный препарат размалывали с помощью шаровой мельницы, протирали через сетку размером 125 мкм и упаковывали в пакетики саше, этикетировали и отбирали пробы для аналитического и микробиологического контроля.
Форма выпуска: пакетики саше для сухой ингаляции по 250 мг (50 доз) с содержанием будесонида 9,5-10,5 мг на пакетик.
Пример 2. Исследование биологической эффективности разработанной композиции в экспериментах in vitro и in vivo.
Сравнение специфической активности показало преимущества фосфолипидной композиции будесонида согласно настоящему изобретению (композиции №1 из примера 1) в сравнении со свободной субстанцией: в экспериментах in vitro показано почти двукратное увеличение эффективности торможения анафилактической контрактуры гладких мышц кишечника, сенсибилизированных морских свинок на фоне предварительного введения «свободного» будесонида и в составе фосфолипидных частиц.
На модели гистамин-индуцированного бронхоспазма in vivo было показано, что при сухой ингаляции фосфолипидная композиция будесонида, согласно настоящему изобретению, существенно (в 2-2,5 раза) эффективнее тормозит как острую фазу, так и подострую фазу бронхоспазма. При этом особенно важен тот факт, что наряду со значительным торможением бронхоспазма при использовании фосфолипидной композиции будесонида, у 30-40% животных бронхоспазм вообще не развивался.
В экспериментах in vivo было показано положительное влияние ингаляционного введения фосфолипидных наночастиц полученных из высокоочищенного (80-95%) соевого фосфатидилхолина на биохимические маркеры оксидативного стресса на модели бронхиальной астмы у крыс. Так, было установлено, что при бронхиальной астме в сурфактанте легких экспериментальных животных достоверно снижается содержание фосфатидилхолина (ФХ) и дипальмитоилфосфатидилхолина (ДФХ), но увеличивается содержание лизофосфатидилхолина (ЛФХ). Суммарное содержание общих фосфолипидов (ОФ) уменьшается. При ингаляционном введении фосфолипидных наночастиц наблюдалось как восстановление уровня содержания общих фосфолипидов с 58% в группе контроля до 70% в группе леченных животных, так и увеличение в группе леченных животных фракций фосфатидилхолина до 8,9% против 6,9% в группе контроля и фракции ДФХ до 45,7% против 38,5% в группе контроля. Также показано практически полное восстановление до физиологического уровня ЛФХ и гидроперекисей липидов (ГПЛ).
Сравнительный анализ функционального состояния тучных клеток после аппликации будесонида в свободном виде и в составе фосфолипидных наночастиц на плевру показал, что при инкубации медиастинальной плевры со свободным будесонидом и будесонидом в составе фосфолипидных наночастиц согласно настоящему изобретению число дегранулирующих форм снижалось в 1,4 раза и в 2,5 раза, соответственно.
Таким образом, проведенные эксперименты доказывают прямое репарационное действие фосфолипидов на поврежденные мембраны клеток, что играет существенную роль в лечении оксидативного стресса, имеющего немаловажное значение патогенезе хронической обструктивной болезни легких и БА на молекулярно-клеточном уровне.
Пример 3. Изучение противовоспалительного действия Будесонид-НФ на модели бронхоальвеолита у крыс.
Изучение противовоспалительного действия препарата Будесонид-НФ было проведено на крысах популяции Вистар. Бронхоальвеолит моделировали интратрахеальным введением сефадекса А-25 в дозе 5 мг/кг массы тела. Развитие воспалительного процесса в легких крыс исследовалось в динамике на 7-е сутки после аэрозольного воздействия сефадекса А-25. Исследуемый препарат Будесонид-НФ и препарат сравнения «Будесонид, порошок для ингаляций дозированный» (Орион Корпорейшн ОРИОН ФАРМА», Финляндия) вводили ингаляционно (всего 7 введений), животным контрольной группы вводили ингаляционно мальтозу.
В результате проведенного сравнительного исследования препарата «Будесонид, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) в сравнении с известным препаратом «Будесонид, порошок для ингаляций дозированный» (Орион Корпорейшн ОРИОН ФАРМА», Финляндия) по параметрам противовоспалительного действия при моделировании бронхоальвеолита у крыс было показано что ингаляционное введение препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) в дозах 0,051 мг/кг, 0,102 мг/кг и 0,153 мг/кг в течение 7 дней приводило к снижению степени выраженности явлений воспаления, что проявлялось в уменьшении интерстициального отека вокруг бронхов; снижении выраженности воспалительного инфильтрата; отсутствии инфильтрата в просвете бронхов и мелких бронхиол; уменьшении воспалительного инфильтрата вокруг бронхиол; снижении количества нейтрофилов в бронхо-альвеолярного смыве.
Степень корригирующего действия препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) зависела от дозы препарата. Наиболее выраженный эффект был достигнут в дозе 0,153 мг/кг.
Эффективность противовоспалительного действия препаратов Будесонид-НФ и Будесонид-Орион была сравнима. По ряду показателей противовоспалительный эффект препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия), был выше, чем препарата «Будесонид, порошок для ингаляций дозированный» (Орион Корпорейшн ОРИОН ФАРМА», Финляндия).
Гистологически более высокая эффективность препарата Будесонид-НФ по сравнению с препаратом Будесонид-Орион, проявлялась в более быстром восстановлении толщины межальвеолярных перегородок и меньшем воспалительном инфильтрате вокруг альвеол.
Морфометрически выявлено достоверно меньшее количество нейтрофилов в межальвеолярных перегородках на 7-ом дне бронхоальвеолита при применении препарата Будесонид-НФ по сравнению с препаратом сравнения «Будесонид, порошок для ингаляций дозированный» (Орион Корпорейшн ОРИОН ФАРМА», Финляндия). Также при исследовании бронхоальвеолярного смыва отмечено достоверно меньшее количество нейтрофилов в бронхоальвеолярном смыве (2,7±0,6 и 4,6±0,2, соответственно).
Таким образом, применение препарата Будесонид-НФ в течение 7 дней на фоне развивающегося бронхоальвеолита приводило к снижению степени выраженности явлений воспаления, что проявлялось в:
- уменьшении интерстициального отека вокруг бронхов;
- снижении выраженности воспалительного инфильтрата;
- отсутствии инфильтрата в просвете бронхов и мелких бронхиол;
- уменьшении воспалительного инфильтрата вокруг бронхиол.
Пример 4. Изучение противовоспалительной активности фармакологических веществ на модели воспаления in vivo (модель бронхоальвеолита у крыс).
Модель Сефадекс А-25 стимулируемого бронхоальвеолита характеризуется воспалением с аллергическим компонентом, локализованным в ткани легкого.
Для постановки этой модели использовали крыс-самцов популяции Вистар (масса тела 250-260 г), которая склонна к развитию воспалительных реакций со стороны легочной ткани.
В качестве ирританта использовали Сефадекс А-25. При попадании в дыхательные пути сефадекс А-25, увлажняясь, образует гель. Высокомолекулярные полимеры, к которым относится сефадекс А-25, способны вызывать в легких развитие воспалительных реакций с образованием гранулем.
Введение Сефадекса А-25 в дозе 5 мг/кг осуществлялось с помощью дозирующего ингаляционного устройства для введения сухих порошков лабораторным животным под легким эфирным наркозом.
Развитие воспалительного процесса в легких крыс исследовалось в динамике на 7-е сутки после аэрозольного воздействия Сефадекса А-25.
Ингаляционный препарат Будесонид-НФ вводили в изученной эффективной дозе 0,153 мг/кг, используя при этом образцы с различным размером частиц
Группы животных (n=50):
1. Интактные животные (n=10)
2. Контроль-бронхоальвеолит (мальтоза) (n=10)
3. Будесонид-НФ (испытуемый препарат) d=50 нм (n=10),
4. Будесонид-НФ (испытуемый препарат) d-67 нм (n=10),
5. Будесонид-НФ (испытуемый препарат) d=100 нм (п=10),
Использовали курсовое (ежедневно в течение 7 дней) введение лекарственного препарата, причем ингаляцию сефадекса и первую ингаляцию препаратов производили с коротким интервалом (60 мин) между воздействиями. Эффект лечения оценивали через 7 суток после индукции воспаления.
Оценка эффективности исследуемых препаратов проводили по нескольким критериям:
- гистологическое исследование легких;
- морфометрическая характеристика легочной ткани крыс;
- цитологическое исследование бронхоальвеолярного смыва (определение цитоза и эндопульмональная цитограмма).
Гистологическое исследование легких
Гистологические исследования проведены через 7 дней после ингаляционного введения Сефадекса А-25. На фоне развития бронхоальвеолита в легких в просвете бронхов отмечен воспалительный инфильтрат, наблюдался также резко выраженный отек рыхлой соединительной ткани, окружающей бронхи и сопутствующие им сосуды. Резко усиливалась продукция слизи железами и бокаловидными клетками. Наблюдалось слущивание покровного призматического эпителий слизистой оболочки.
Наблюдалась инфильтрация соединительной ткани вокруг бронхов нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами, а также скоплениями лимфоидных элементов. В альвеолах отмечали скопления экссудата с примесью слизи, много нейтрофилов, макрофагов, эритроцитов, слущенного альвеолярного эпителия. Экссудат распределялся неравномерно.
Межальвеолярные перегородки были утолщены и пропитаны клеточным инфильтратом. Отмечены участки легочной ткани с расширением альвеолярных ходов, истончением и выпрямлением стенок альвеол, а также деструкцией межальвеолярных перегородок.
В гистологических срезах легких крыс в полях зрения микроскопа определяли большое число нейтрофилов в межальвеолярных перегородках, объемная плотность альвеолита составила 22,1±2,6%
Морфометрическое исследование бронхоассоциированной лимфоидной ткани на 7-е сутки после аэрозольного воздействия Сефадекса А-25 показало максимальное увеличение объемной плотности лимфоидных фолликулов (46,4±1,1%).
Курсовое применение в течение 7 дней препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) в дозе 0,153 мг/кг
Применение исследуемого препарата Будесонид-НФ с размером частиц d=50 нм снижало степень выраженности явлений воспаления, характерных для контрольной группы. Это проявлялось в уменьшении интерстициального отека вокруг бронхов и снижении степени выраженности воспалительного инфильтрата. Бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет.
Использование Будесонида-НФ с размером частиц d=67 нм приводило к нормализации структуры легочной ткани
При лечении препаратом в Будесонид-НФ с размером частиц d=100 нм отмечался незначительный воспалительный инфильтрат вокруг бронхиол и участки легочной ткани с неравномерно утолщенными стенками альвеол и уменьшением их просвета.
Количество нейтрофилов в межальвеолярных перегородках и объемная плотность альвеолита при морфометрическом исследовании легких на единицу площади представлены в таблице 3.
В макропрепаратах легких крыс, получавших ингаляционно препарат «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия), объемная плотность бронхоассоциированной лимфоидной ткани, оцениваемой по лимфоидным фолликулам в стенке бронхов показана в таблице 3.
Таким образом, бронхоальвеолит на 7-ой день моделирования в контрольной серии гистологически можно было охарактеризовать следующим образом:
• наличие инфильтрата в просвете бронхов;
• выраженный отек рыхлой соединительной ткани, окружающей бронхи и сопутствующие им сосуды;
• усиление выделения слизи железами и бокаловидными клетками;
• слущивание покровного призматического эпителия слизистой оболочки;
• инфильтрация соединительной ткани вокруг бронхов нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами;
• скопление экссудата с примесью слизи, нейтрофилов, макрофагов, эритроцитов, слущенного альвеолярного эпителия, фибрина;
• утолщение межальвеолярных перегородок;
• наличие участков легочной ткани с расширением альвеолярных ходов, истончением и выпрямлением стенок альвеол, их растяжением и деструкцией межальвеолярных перегородок.
Было изучено применение препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) в дозе 0,153 мг/кг в течение 7 дней на фоне развивающегося бронхоальвеолита. Исследовали 3 образца препарата с разным размером частиц: 50 нм, 67 нм и 100 нм. Применение препарата приводило к снижению степени выраженности явлений воспаления, что проявлялось в:
1. уменьшении интерстициального отека вокруг бронхов;
2. снижении выраженности воспалительного инфильтрата;
3. отсутствии инфильтрата в просвете бронхов и мелких бронхиол;
4. уменьшении воспалительного инфильтрата вокруг бронхиол.
Наиболее выраженное улучшение было получено при размере частиц препарата 67 нм (таблица 3). 
Цитологическое исследование бронхоальвеолярного смыва По данным эндопульмональной цитограммы бронхоальвеолярного смыва введение трех образцов препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) с разным размером частиц (50 нм, 67 нм и 100 нм) достоверно изменяло цитологические показатели относительно контрольной группы (таблица 4). Отмечалась тенденция в изменении общего количества клеток, количества макрофагов. 
Таким образом, в результате проведенного сравнительного исследования препарата «Будесонид, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) с различным размером частиц будесонида, включенного в фосфолипидные наночастицы, по параметрам противовоспалительного действия при моделировании бронхоальвеолита у крыс было показано что ингаляционное введение препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) в дозе 0,153 мг/кг в течение 7 дней приводило к снижению степени выраженности явлений воспаления, что проявлялось в уменьшении интерстициального отека вокруг бронхов; снижении выраженности воспалительного инфильтрата; отсутствии инфильтрата в просвете бронхов и мелких бронхиол; уменьшении воспалительного инфильтрата вокруг бронхиол; снижении количества нейтрофилов в бронхо-альвеолярного смыве.
Степень корригирующего действия препарата «Будесонид-НФ, порошок для ингаляций» (ИБМХ, Россия) зависела от размера частиц препарата. Наиболее выраженный эффект был достигнут при размере частиц около 67 нм (64-70 нм).
Гистологически более высокая эффективность препарата Будесонид-НФ, порошок для ингаляции с размером частиц около 67 нм проявлялась в более быстром восстановлении толщины межальвеолярных перегородок и меньшем воспалительном инфильтрате вокруг альвеол.
Морфометрически обнаружено меньшее количество нейтрофилов в межальвеолярных перегородках на 7-ом дне бронхоальвеолита при применении препарата Будесонид-НФ с размером частиц около 67 нм, а также достоверно меньшее количество нейтрофилов в бронхоальвеолярном смыве.
ЛИТЕРАТУРА
1 Donnelly R, Seale JP Clinical pharmacokinetics of inhaled budesonide. // Clin Pharmacokinet. - 2001. V. 40(6). - P. 427-440
2 Авдеев C.H. Использование небулайзеров в клинической практике. // Русс. Мед. Журн. - 2001. - V. 9(5). - Р. 189-196
3. Hofkens W., Hoven J.M., Pesman G.J., Nabbe К.C. Et al. Safety of glucocorticoids can be improved by lower yet still effective dosages of liposomal steroid formulations in murine antigen-induced arthritis: Comparison of prednisolone with budesonide. International Journal of Pharmaceutics 416 (2011) 493-498.
4. Hohlfeld J.M. Potential role of surfactant in asthma. Appl. Cardiopulm. Pathophysiol. 2004; 13 (1): 44-45.
5. Патент РФ 2391966. Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) / Арчаков А.И., Гусева М.К., Учайкин В.Ф., Ипатова О.М., Тихонова Е.Г., Медведева Н.В., Лисица А.В., Прозоровский В.Н., Стрекалова О.С., Широнин А.В.; ООО «ИБМХ - ЭкоБиоФарм» (RU). - №2009104784; заявл. 13.02.2009; опубл. 20.06.2010, Бюл. №17 - 13 с.
6. Патент РФ 2406537. Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов / Арчаков А.И., Ипатова О.М., Лисица А.В., Медведева Н.В., Тихонова Е.Г., Стрекалова О.С., Широнин А.В.; ИБМХ (RU). - №2009104785; заявл. 13.02.2009; опубл. 20.12.2011, Бюл. №35. - 7 с.
7. Hoven J.М., Hofkens W., Wauben M.H.M., Wagenaar-Hilbers J.P.A. et al. Optimizing the therapeutic index of liposomal glucocorticoids in experimental arthritis. Journal of Pharmaceutics 416 (2011) 471-47.
8. 
ME, Curiel T, Gomez JG, Jorge M. Role of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in the treatment of relapsing ovarian cancer. Anticancer Drugs. 2007 Jun;18(5):611-7.
9. Rahoui N, Jiang B, Taloub N, Huang YD Spatio-temporal control strategy of drug delivery systems based nano structures. //J Control Release. - 2017. - V. 255. - P. 176-201
10. Mitragotri S, Lammers T, Bae YH, Schwendeman S, De Smedt S, Leroux JC, Peer D, Kwon 1С, Harashima H, Kikuchi A, Oh YK, Torchilin V, Hennink W, Hanes J, Park K. Drug Delivery Research for the Future: Expanding the Nano Horizons and Beyond. //J Control Release.-2017.-V. 246.-P. 183-184
11. Китель Г.Б., Харабад Жах-Ян Я. Показатели биологической нормы для лабораторных животных. Ростов-на-Дону, 1978. - 95 с.
12. Проблемы нормы в токсикологии /под ред. проф. И.М. Трахтенберга. М.: Медицина, 1991.-203 с.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, характеризующаяся тем, что она представляет собой сухой порошок для ингаляции с размером частиц 64-70 нм, содержащий будесонид, фосфатидилхолин и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
будесонид - 0.38-0,42,
фосфатидилхолин - 19,00-21,00,
мальтоза - 75,62-83,58.
2. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что содержит будесонид, фосфатидилхолин и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
будесонид - 0.40,
фосфатидилхолин - 20,00,
мальтоза - 79,60.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019126161A RU2730488C1 (ru) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019126161A RU2730488C1 (ru) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2730488C1 true RU2730488C1 (ru) | 2020-08-24 |
Family
ID=72237898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019126161A RU2730488C1 (ru) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2730488C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2391966C1 (ru) * | 2009-02-13 | 2010-06-20 | ООО "ЭкоБиоФарм" | Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) |
| US20100310660A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Taipei Medical University | Dry powder microparticles for pulmonary delivery |
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
| WO2014007772A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| RU2015131218A (ru) * | 2015-07-28 | 2017-02-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Фармацевтическая композиция на основе будесонида для влажной ингаляции |
-
2019
- 2019-08-20 RU RU2019126161A patent/RU2730488C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
| RU2391966C1 (ru) * | 2009-02-13 | 2010-06-20 | ООО "ЭкоБиоФарм" | Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) |
| US20100310660A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Taipei Medical University | Dry powder microparticles for pulmonary delivery |
| WO2014007772A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| RU2015131218A (ru) * | 2015-07-28 | 2017-02-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" | Фармацевтическая композиция на основе будесонида для влажной ингаляции |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
| RU2162689C2 (ru) | Пролипосомные порошки для ингаляции | |
| Singh et al. | Elastic liposomal formulation for sustained delivery of colchicine: in vitro characterization and in vivo evaluation of anti-gout activity | |
| DE69634246T2 (de) | Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit | |
| CN101366699B (zh) | 用于控制释放药物活性成分的新型脂质组合物气雾剂 | |
| Codrons et al. | Impact of formulation and methods of pulmonary delivery on absorption of parathyroid hormone (1–34) from rat lungs | |
| EP1581185B1 (de) | Liposomale glucocorticoide | |
| Siddique et al. | Minimization of local and systemic adverse effects of topical glucocorticoids by nanoencapsulation: In vivo safety of hydrocortisone–hydroxytyrosol loaded chitosan nanoparticles | |
| JP2002533379A (ja) | 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤 | |
| CN107427482A (zh) | 凝血酸的多囊脂质体制剂 | |
| Fu et al. | Synergistic chemotherapy/PTT/oxygen enrichment by multifunctional liposomal polydopamine nanoparticles for rheumatoid arthritis treatment | |
| JP2008521800A (ja) | 水可溶化胆汁酸投薬処方の乾燥形態、その製造方法及び用途 | |
| CN104688721A (zh) | 一种含紫杉醇脂质体的抗类风湿性关节炎药物凝胶剂及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Using PG-liposome-based system to enhance puerarin liver-targeted therapy for alcohol-induced liver disease | |
| CH684308A5 (de) | Liposomen enthaltend ein Allylamin. | |
| BRPI0510778B1 (pt) | Composição farmacêutica, processo para preparação da :mesma, e, uso de uma composição | |
| Kaur et al. | Niosomal gel for site-specific sustained delivery of anti-arthritic drug: in vitro-in vivo evaluation | |
| EP2110132A1 (de) | Verwendung von Deuteriumoxid als Elastase-Inhibitor | |
| BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
| KR20150047336A (ko) | 나노입자, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도 | |
| EP0298984A1 (en) | COMPOSITIONS OF LIPOSOMES AND $g(b) 2?-RECEPTOR ACTIVE SUBSTANCES | |
| CN1213964A (zh) | 抗糖皮质激素药物 | |
| RU2730488C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе глюкокортикостероида будесонида и фосфатидилхолина для сухой ингаляции | |
| CN101152545A (zh) | 黄姜水溶性皂苷脂质体及其制备方法和用途 | |
| Mahrous | Proniosomes as a drug carrier for transdermal delivery of meloxicam |