RU2727194C2 - Гетероциклические соединения для лечения заболевания - Google Patents
Гетероциклические соединения для лечения заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727194C2 RU2727194C2 RU2018121416A RU2018121416A RU2727194C2 RU 2727194 C2 RU2727194 C2 RU 2727194C2 RU 2018121416 A RU2018121416 A RU 2018121416A RU 2018121416 A RU2018121416 A RU 2018121416A RU 2727194 C2 RU2727194 C2 RU 2727194C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- formula
- another embodiment
- group
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 108
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 632
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 185
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 185
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 180
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract description 91
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 221
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 209
- QHTMHGZVHWQCBB-JTQLQIEISA-N (5S)-5-[[2,5-dichloro-4-[5-[8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CN2C=C(N=C2C(Cl)=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC(Cl)=C(OC[C@@H]2CCC(=O)N2)C=C1Cl QHTMHGZVHWQCBB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 208
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 193
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 127
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 111
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 104
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 91
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 90
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 90
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 83
- QHTMHGZVHWQCBB-SNVBAGLBSA-N (5R)-5-[[2,5-dichloro-4-[5-[8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CN2C=C(N=C2C(Cl)=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC(Cl)=C(OC[C@H]2CCC(=O)N2)C=C1Cl QHTMHGZVHWQCBB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 27
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 25
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HNRWGYDMTRPLCQ-SNVBAGLBSA-N (5R)-5-[2,5-dichloro-4-[5-[8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]piperidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CN2C=C(N=C2C(Cl)=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC(Cl)=C(O[C@@H]2CCC(=O)NC2)C=C1Cl HNRWGYDMTRPLCQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- RTWGBZCWBSISJT-LLVKDONJSA-N (5R)-5-[2,5-dichloro-4-[5-[8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]-1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1C[C@@H](CCC1=O)OC1=C(Cl)C=C(C2=NOC(=N2)C2=CN3C=C(C=C(Cl)C3=N2)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 RTWGBZCWBSISJT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- LIDUSYSXQFAHHK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(C#N)C=C1Cl LIDUSYSXQFAHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- AKACORAIGDTIFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C(Cl)C2=NC(C(=O)OCC)=CN21 AKACORAIGDTIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RTWGBZCWBSISJT-NSHDSACASA-N (5S)-5-[2,5-dichloro-4-[5-[8-chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]-1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1C[C@H](CCC1=O)OC1=C(Cl)C=C(C2=NOC(=N2)C2=CN3C=C(C=C(Cl)C3=N2)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 RTWGBZCWBSISJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- GPRZVNYVEZZOKH-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCC(=O)NC1 GPRZVNYVEZZOKH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGXJVASCBPFIBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(N)=O)C=C1Cl BGXJVASCBPFIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WXNPZQIRDCDLJD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl WXNPZQIRDCDLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWKEEKUMAZJLL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1Cl HWWKEEKUMAZJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJUETVXQJDDLX-VIFPVBQESA-N CC(C=C1)=CC([C@@H](CC2)CNC2=O)=C1S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC([C@@H](CC2)CNC2=O)=C1S(O)(=O)=O RXJUETVXQJDDLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- AMZNHHZJURKRFX-SNVBAGLBSA-N [(2r)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1NC(=O)CC1 AMZNHHZJURKRFX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- AMZNHHZJURKRFX-JTQLQIEISA-N [(2s)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1NC(=O)CC1 AMZNHHZJURKRFX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000026721 endothelial cell chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical group CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GPRZVNYVEZZOKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound O[C@H]1CCC(=O)NC1 GPRZVNYVEZZOKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXJUETVXQJDDLX-SECBINFHSA-N CC(C=C1)=CC([C@H](CC2)CNC2=O)=C1S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC([C@H](CC2)CNC2=O)=C1S(O)(=O)=O RXJUETVXQJDDLX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000693262 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000653757 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- CENDHXHRXUIXCV-JTQLQIEISA-N [(3S)-6-oxopiperidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@@H]1CNC(CC1)=O CENDHXHRXUIXCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N silyl carbamate Chemical class NC(=O)O[SiH3] DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в модуляции сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). В формуле (I) X, X, Xи Xпредставляют собой CR;выбирается изи; Z представляет собой -O- или -OCH-; каждый Rнезависимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и C-Cалкила, замещенного галогеном; каждый Rнезависимо выбирается из группы, состоящей из галогена и C-Cалкила, замещенного галогеном; Rвыбирается из группы, состоящей из водорода и C-Cалкила; n равно 0-4 и p равно 0 или 1. Настоящее изобретение относится также и к фармацевтической композиции для модуляции активности сфингозин-1-фосфатного (S1P) рецептора, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Описывается также применение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние выбрано из рассеянного склероза, язвенного колита и болезни Крона. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 20 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
По этой заявке испрашивается приоритет по Предварительной Заявке США №62/255,041, поданной 13 ноября 2015 года, которая включена сюда посредством отсылки во всей своей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сфингозин-1-фосфатные (S1P) рецепторы представляют собой класс связанных с белком G рецепторов, которые являются мишенями для липидной сигнальной молекулы сфингозин-1-фосфата. Было показано, что сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой биоактивный сфинголипид, который индуцирует многие клеточные процессы, в том числе те, которые приводят к агрегации тромбоцитов, клеточной пролиферации, клеточной морфологии, инвазии опухолевых клеток, хемотаксису эндотелиальных клеток и ангиогенезу, цитоскелетному перераспределению во многих типах клеток для регулирования иммуноклеточной миграции, сосудистого гомеостаза и клеточной коммуникации в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических системах органов. S1P может связываться с членами семейства генов дифференциации клеток эндотелия (рецепторы EDG) связанных с белком G рецепторов, локализованных в цитоплазматической мембране. На сегодняшний день пять членов этого семейства были идентифицированы как рецепторы S1P в различных типах клеток: S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) и S1P5 (EDG-8). Модуляторы рецепторов S1P представляют собой соединения, которые сигнализируют как агонисты или антагонисты в одном или нескольких рецепторах S1P. Поскольку S1P опосредует широкий спектр клеточных ответов, модуляторы рецептора S1P являются многообещающими мишенями для различных терапевтических показаний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для модуляции рецептора S1P. В одном аспекте изобретение относится к введению терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P.
В одном аспекте заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
X1 представляет собой N; X2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х2 представляет собой N; X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х3 представляет собой N; X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х4 представляет собой N; X1, Х3 и Х3 каждый представляет собой CR1;
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В одном варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где X1 представляет собой N; Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х4 представляет собой N; и X1, Х2 и Х3 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10, и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R3 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором р равно 1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 2.
В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше или ниже для различных переменных. В соответствии с описанием группы и их заместители выбираются специалистом в данной области техники для получения стабильных фрагментов и соединений.
В другом аспекте заявленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее. В одном варианте выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, составлена для способа введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.
В другом аспекте представлен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего выбираются из рассеянного склероза, язвенного колита и болезни Крона. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой язвенный колит. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой болезнь Крона.
В следующем варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой отторжение трансплантированных органов или ткани; реакцию трансплантат против хозяина, обусловленную трансплантацией; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тяжелую миастению; аллергию на пыльцу; диабеты типа I; профилактику псориаза; болезнь Крона; язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром; респираторный дистресс-синдром у взрослых; грипп; пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит; и метастазы карциномы.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой применение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой применение модулятора рецептора S1P для изготовления лекарственного средства для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой отторжение трансплантированных органов или ткани; реакцию трансплантат против хозяина, обусловленную трансплантацией; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тяжелую миастению; аллергию на пыльцу; диабеты типа I; профилактику псориаза; болезнь Крона; язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром; респираторный дистресс-синдром у взрослых; грипп; пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит; и метастазы карциномы.
В другом аспекте заявленное изобретение относится к способу модуляции активности рецептора S1P, включающий контактирование рецептора S1P или его части с соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фигуре 1 показана клеточная активность для соединения Формулы (I), описанного в настоящем документе, в анализе выделения Са2+.
На Фигуре 2 показано уменьшение количества лимфоцитов в течение четырех часов для соединений Формулы (I), описанных в настоящем документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сфингозин-1-фосфатные рецепторы регулируют фундаментальные биологические процессы, такие как пролиферация клеток, ангиогенез, миграция, организация цитоскелета, хемотаксис эндотелиальных клеток, перераспределение иммунных клеток и митогенез. Сфингозин-1-фосфатные рецепторы также участвуют в иммунной модуляции и непосредственно вовлечены в подавление врожденных иммунных ответов от Т-клеток. Сфингозин-1-фосфатные рецепторы (S1P) делятся на пять подтипов: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 и S1PR5. Они экспрессируются в самых разных тканях, причем каждый подтип проявляет различную клеточную специфичность, хотя они обнаруживаются при их максимальной плотности на лейкоцитах.
В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для избирательной модуляции двух подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции единственного подтипа рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 5 рецептора S1P.
В другом аспекте изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции двух подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции одного подтипа рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 1. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 2. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 3. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 4. В некоторых вариантах выполнения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 5.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой способ модуляции активности рецептора S1P, включающий контактирование рецептора S1P или его части с соединением Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 5 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 5 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 5 рецептора S1P.
Соединения
В одном аспекте заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
X1 представляет собой N; Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х2 представляет собой N; X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х3 представляет собой N; X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х4 представляет собой N; X1, Х2 и Х3 каждый представляет собой CR1;
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -CH2-, -ОСН2- или -СН2О-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R10 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В одном варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6-алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х2 представляет собой N; и X1, X3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х4 представляет собой N; и X1, Х2 и Х3 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х34 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 1 и каждый R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 1 и каждый R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R3 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где 
представляет собой 
.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -O-, -OCH2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где р равно 1.
В некоторых вариантах выполнения заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ia), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -ОСН2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1;
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где 
представляет собой 
.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ia), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ib), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -ОСН2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1;
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где 
представляет собой 
.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -O-, -OCH2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -OCH2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где Z представляет собой -N(СН3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ib), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ic), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1;
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ic), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Id), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1;
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -СН2. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Id), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ie), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -ОСН2- или -СН2О-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C1-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
p равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -O-, -OCH2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -CH2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (Ie), где р равно 1.
В одном аспекте заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
X1 представляет собой N; Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х2 представляет собой N; X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х3 представляет собой N; X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; или
Х4 представляет собой N; X1, Х2 и Х3 каждый представляет собой CR1;
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -CH2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С8алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В одном варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1, Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где X1 представляет собой N; и Х2, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х2 представляет собой N; и X1, Х3 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х3 представляет собой N; и X1, Х2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х3 представляет собой N; и X1, X2 и Х4 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Х4 представляет собой N; и X1, X2 и Х3 каждый представляет собой CR1; и каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -OCH2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где Z представляет собой -N(СН3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II), которое имеет структуру Формулы (IIa), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -O-, -ОСН2- или -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIa), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II), которое имеет структуру Формулы (IIb), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -CH2O-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -O-, -OCH2- или -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -CH2O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIb), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II), которое имеет структуру Формулы (IIc), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -O-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -OCH2- или -СН2О-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C3-С8циклоалкила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(C2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C2-С6алкенила, необязательно замещенного C2-С6алкинила, необязательно замещенного C3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где 
представляет собой 
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -О-, -ОСН2- или -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -О-. В другом варианте выполнения представляет собой соединение формулы (IIc), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где Z представляет собой -N(СН3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIc), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II), которое имеет структуру Формулы (IId), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -О-, -S-, -N(R4)-, -СН2-, -ОСН2- или -СН2О-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(С3-С8циклоалкила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(С2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6алкил,
R10, R11 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где 
представляет собой .
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -О-, -ОСН2- или -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -OCH2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -СН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где Z представляет собой -N(CH3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IId), где р равно 1.
В некоторых заявленное изобретение относится к соединению Формулы (II), которое имеет структуру Формулы (IIe), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
где:
Z представляет собой -О-, -S-, -N(R4)-, -CH2-, -ОСН2- или -СН2О-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(С3-С8циклоалкила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(С2-С9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 и -N(R23)C(O)R20;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(гетероарила);
R4 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-С6алкил,
R10, R13 и R14 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R20 и R23 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила, необязательно замещенного С2-С6алкинила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-С2алкилен)-(арила), необязательно замещенного С2-С9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(С1-С2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С2-С9гетероциклоалкильное кольцо;
n равно 0-4; и
р равно 0 или 1.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10 и -C(O)N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -CF3, -OR10 и -N(R11)R12. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 3 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного С1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 2, и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 2 и каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, -OR20 и -N(R21)R22. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 1 и R2 выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где n равно 0.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С6алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где R3 представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где R3 представляет собой метил.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (II), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где 
представляет собой 
. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где 
представляет собой 
.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -О-, -ОСН2- или -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -ОСН2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -СН2О-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -CH2-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -N(R4)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где Z представляет собой -N(СН3)-.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (IIe), где р равно 1.
В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше или ниже для различных переменных. В соответствии с описанием группы и их заместители выбираются специалистом в данной области техники для получения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль,
или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль,
или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах выполнения изобретения терапевтический агент(ы) (напр., соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)) присутствует в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах выполнения изобретения любое соединение, описанное выше, подходит для любого способа или композиции, описанных в настоящем документе.
В конкретных вариантах выполнения изобретения представленные в настоящем документе соединения обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый центр независимо существует либо в конфигурации R, либо S. Представленные в настоящем документе соединения включают все диастереомерные, энантиомерные, атропоизомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Стереоизомеры получают, если это требуется, способами, такими как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют в виде единственного энантиомера. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIe), (IId) или (IIe) используют в виде рацемической смеси. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) обладает затрудненным вращением вокруг одинарной связи, приводящим к атропизомерам.
Способы и составы, описанные в настоящем документе, включают применение N-оксидов (если необходимо), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих представленные в настоящем документе структуры, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности.
В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных в настоящем документе соединений.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединения, описанные в настоящем документе, получают в виде пролекарств. «Пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как у исходное - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В некоторых вариантах выполнения изобретения дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. В конкретных вариантах выполнения изобретения при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В конкретных вариантах выполнения изобретения пролекарство ферментативно метаболизируется одной или несколькими стадиями или способами в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, основания N-Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, фосфатные эфиры и сульфонатные эфиры. Смотри, напр., Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen и H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; и Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах выполнения изобретения гидроксильная группа в раскрытых в настоящем документе соединениях используется для образования пролекарства, где гидроксильная группа включена в ацилоксиалкиловый эфир, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир, алкиловый эфир, ариловый эфир, сложный фосфатный эфир, сложный эфир сахара, простой эфир и тому подобное.
Пролекарственные формы описанных в настоящем документе соединений, в которых пролекарство метаболизируется in vivo с получением соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), как изложено в настоящем документе, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных в настоящем документе соединений могут быть пролекарством для другого производного или активного соединения.
В конкретных вариантах выполнения изобретения описанные в настоящем документе соединения существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В других вариантах выполнения изобретения описанные в настоящем документе соединения существуют в несольватированной форме.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанные в настоящем документе, включают формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с использованием фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и тому подобное. Когда растворителем является вода, образуются гидраты, или когда растворителем является спирт, образуются алкоголяты.
В некоторых вариантах выполнения изобретения сайты на соединениях Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанных в настоящем документе, восприимчивы к различным метаболическим реакциям. Поэтому включение соответствующих заместителей в местах метаболических реакций уменьшит, минимизирует или устранит метаболические пути. В конкретных вариантах выполнения изобретения подходящий заместитель для уменьшения или исключения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, только в качестве примера, галогеном, дейтерием или алкильной группой.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанные в настоящем документе, являются изотопно-мечеными, которые идентичны тем, которые указаны в различных формулах и структурах, представленных в настоящем документе, кроме того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от массы атома или массового числа, обычно встречающегося в природе. В некоторых вариантах выполнения изобретения один или несколько атомов водорода замещены дейтерием. В некоторых вариантах выполнения изобретения метаболические сайты на соединениях, описанных в настоящем документе, дейтерированы. В некоторых вариантах выполнения изобретения замещение дейтерием дает определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, такие как, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение дозировки.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединения, описанные в настоящем документе, такие как соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), находятся в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, аморфные формы, измельченные формы и наночастичные формы. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различные организации кристаллической упаковки того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызывать доминирование одной кристаллической формы.
Скрининг и характеризация фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов может быть осуществлена с использованием различных методик, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Методы термического анализа относятся к термохимическому разложению или термофизическим процессам, включая, но не ограничиваясь ими, полиморфные переходы, и такие методы используются для анализа взаимосвязей между полиморфными формами, определения потери веса, для определения температуры стеклования или для исследований совместимости с эксципиентами. Такие способы включают, но не ограничиваясья ими, Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), Модулированную Дифференциальную Сканирующую Калориметрию (MDCS), Термогравиметрический анализ (TGA) и Термогравиметрический и Инфракрасный анализ (TG/IR). Способы рентгеновской дифракции включают, но не ограничиваясь ими, монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Используемые различные спектроскопические методики включают, но не ограничиваясь ими, Raman, FTIR, UV-VIS и ЯМР (жидкое и твердое состояние). Различные методики микроскопии включают, но не ограничиваясь ими, поляризованную световую микроскопию, Сканирующую Электронную Микроскопию (SEM) с Энергорассеивающим Рентгеновским Анализом (EDX), Средовую Сканирующую Электронную Микроскопию с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и Микроскопию Рамановского Рассеяния.
Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Синтез Соединений
В некоторых вариантах выполнения изобретения синтез соединений, описанных в настоящем документе, осуществляется с использованием способов, описанных в химической литературе, с использованием способов, описанных в настоящем документе, или их комбинацией. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные в настоящем документе, могут различаться.
В других вариантах выполнения изобретения исходные вещества и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, синтезируются или получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals) и AcrosOrganics.
В других вариантах выполнения изобретения соединения, описанные в настоящем документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезируются с использованием описанных в настоящем документе методик и материалов, а также тех, которые существуют в данной области, таких как описанные, например, в Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (все из которых включены посредством ссылки для такого раскрытия). Общие способы получения соединения, описанного в настоящем документе, могут быть получены из реакций, и реакции могут быть модифицированы с использованием соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, найденных в формулах, как указано в настоящем документе.
Использование Защитных Групп
В описанных реакциях может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильные группы, где они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используются для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа могла быть удалена различными способами. Защитные группы, которые снимаются при полностью различных условиях реакции, соответствуют требованию дифференциального удаления.
Защитные группы могут быть удалены в кислотных, основных, восстановительных условиях (таких как, например, гидрогенолиз) и/или окислительных условиях. Группы, такие как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются кислотно-лабильными и могут быть использованы для защиты карбоксильных и гидроксильных реакционноспособных фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных группами Cbz, которые удаляются гидрогенолизом, и группами Fmoc, которые являются основно-лабильными. Карбоновая кислота и гидрокси-реакционноспособные фрагменты могут блокироваться основно-лабильными группами, такими как, но не ограничиваясь ими, метил, этил и ацетил в присутствии аминов, блокированных кислотно-лабильными группами, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые являются стабильными как в кислотных, так и в основных условиях, но удаляются гидролитическим способом.
Карбоновая кислота и гидрокси-реакционноспособные фрагменты также могут быть блокированы с помощью удаляемых защитных групп гидролитическим способом, таких как бензильная группа, тогда как аминогруппы, способные связываться с кислотами через водород, могут быть блокированы основно-лабильными группами, такими как Fmoc. Реакционноспособные остатки карбоновой кислоты могут быть защищены путем превращения в простые сложноэфирные соединения, примеры которых приведены в настоящем документе, которые включают превращение в алкиловые эфиры, или они могут быть блокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, тогда как сосуществующие аминогруппы могут быть заблокированы фторид-лабильными силильными карбаматами.
Аллильные блокирующие группы пригодны в присутствии кислотно- и основно-защищающих групп, поскольку первые являются стабильными и могут быть впоследствии удалены металлическими или пи-кислотными катализаторами. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты можно снять защиту с помощью катализируемой Pd0 реакции в присутствии кислотно-лабильного трет-бутилкарбамата или основно-лабильных защитных групп ацетатамина. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа блокируется и не может реагировать. После высвобождения из смолы функциональная группа может реагировать.
Типичные блокирующие/защитные группы могут быть выбираются из:
Другие защитные группы, а также подробное описание методик, применимых к созданию защитных групп и их удалению, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в настоящее описание посредством ссылки для такого раскрытия).
Некоторые Термины
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и общепринятое, к которому относится заявленный предмет изобретения. В случае наличия множества определений для терминов по настоящему документу преобладают те, которые представлены в этом разделе. Все патенты, патентные заявки, публикации и опубликованные нуклеотидные и аминокислотные последовательности (напр., последовательности, доступные в GenBank или других базах данных), упоминаемые в настоящем документе, включены посредством ссылки. Когда делается ссылка на URL-адрес или другой такой идентификатор или адрес, то понимается, что такие идентификаторы могут меняться, и конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, но эквивалентную информацию можно найти путем поиска в Интернете. Ссылка на них свидетельствует о наличии и публичной распространенности такой информации.
Следует понимать, что вышеприведенное общее описание и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают какой-либо заявленный объект. В этой заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a", "an" и "the" включают в себя множественное число, если из контекста явно не следует иное. В этой заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включать", "включает" и "включено", не является ограничивающим.
Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только организационных целей и не должны истолковываться как ограничивающие описываемую сущность изобретения.
Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных работах, в том числе, но не ограничиваясь ими, Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методики рекомбинантной ДНК и фармакологии.
Если не указаны конкретные определения, номенклатура, применяемая в связи с этим, а также лабораторные процедуры и методики аналитической химии, синтетической органической химии и лекарственной и фармацевтической химии, описанные в настоящем документе, являются признанными в данной области техники. Стандартные методики могут быть использованы для химических синтезой, химических анализов, фармацевтического препарата, состава и доставки, а также для лечения пациентов. Стандартные методики могут быть использованы для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культуры тканей и трансформации (напр., электропорация, липофекция). Реакции и методики очистки могут быть выполнены, напр., с использованием комплектов спецификаций изготовителя, или как они обычно выполняются в данной области техники, или в соответствии с описанием настоящего документа. Вышеупомянутые методики и процедуры обычно можно выполнять с использованием обычных способов и, как описано в различных общих и более узких ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании.
Следует понимать, что описанные в настоящем документе способы и композиции не ограничиваются конкретными методологией, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными в настоящем документе и, как таковые, могут различаться. Следует также понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов выполнения изобретения и не предназначена для ограничения объема описанных в настоящем документе способов, соединений, композиций.
Как используется в настоящем документе, C1-Cx включает С1-С2, С1-С3 … C1-Cx. C1-Сх относится к числу атомов углерода, которые составляют фрагмент, который он обозначает (за исключением необязательных заместителей).
«Алкильная» группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут включать или не включать ненасыщенные единицы. Алкильный фрагмент может быть «насыщенной алкильной» группой, что означает, что она не содержит каких-либо ненасыщенных единиц (т.е., двойной связи углерод-углерод или тройной связи углерод-углерод). Алкильная группа также может быть «ненасыщенным алкильным» фрагментом, что означает, что она содержит по меньшей мере одну ненасыщенную единицу. Алкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, может быть разветвленным, прямым или циклическим.
«Алкильная» группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода (каждый раз, когда она появляется в настоящем документе, числовой диапазон, такой как «1-6», относится к каждому целому числу в данном диапазоне, напр., «от 1 до 6 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. вплоть до 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает появление термина «алкил», где не обозначен численный диапазон). Алкильная группа описанных в настоящем документе соединений может быть обозначена как «C1-С6 алкил» или аналогичными обозначениями. Только в качестве примера «C1-С6 алкил» указывает, что в алкильной цепи имеется от одного до шести атомов углерода включительно, т.е. алкильная цепь выбирается из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, пропен-3-ила (аллила), циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е., алкиленовой группой).
«Алкокси» относится к «-О-алкильной» группе, где алкил имеет значения, указанные в настоящем документе.
Термин «алкенил» относится к типу алкильной группы, в которой два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают -СН=CH2, -С(СН3)=СН2, -СН=СНСН3, -СН=С(СН3)2 и -С(СН3)=СНСН3. Алкенильный фрагмент может быть разветвленным, прямым или циклическим (в этом случае он также будет известен как «циклоалкенильная» группа). Алкенильные группы могут иметь от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкенильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е., алкениленовой группой).
Термин «алкинил» относится к типу алкильной группы, в которой два атома алкильной группы образуют тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -С≡СН, -C≡ССН3, -С≡ССН2СН3 и -C≡ССН2СН2СН3. Часть «R» алкинильного фрагмента может быть разветвленной, прямой или циклической. Алкинильная группа может иметь от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкинильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е., алкиниленовой группой).
«Амино» относится к группе -NH2.
Термин «алкиламин» или «алкиламино» относится к группе -N(алкил)хНу, где алкил имеет значения, указанные в настоящем документе, и х и у выбираются из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать циклическую кольцевую систему. «Диалкиламино» относится к группе -N(алкил)2, где алкил имеет значения, указанные в настоящем документе.
Термин «ароматический» относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4n+2π электронов, где n является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Ароматические соединения могут быть необязательно замещены. Термин «ароматический» включает как арильные группы (напр., фенил, нафталенил), так и гетероарильные группы (напр., пиридинил, хинолинил).
Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца могут быть образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти и более чем девяти атомов углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь ими, фенил и нафталенил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е., ариленовой группой).
«Карбокси» относится к -СО2Н. В некоторых вариантах выполнения изобретения карбоксильные фрагменты могут быть заменены на «биоизостер карбоновой кислоты», который относится к функциональной группе или фрагменту, который обладает сходными физическими и/или химическими свойствами, что и фрагмент карбоновой кислоты. Биоизостер карбоновой кислоты имеет сходные биологические свойства с биологически активными группами карбоновой кислоты. Соединение с фрагментом карбоновой кислоты может содержать фрагмент карбоновой кислоты, замененный биоизостером карбоновой кислоты и имеющий сходные физические и/или биологические свойства по сравнению с соединением, содержащим карбоновую кислоту. Например, в одном варианте выполнения изобретения биоизостер карбоновой кислоты будет ионизироваться при физиологическом рН примерно в той же степени, что и группа карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничиваясь ими:
Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е., атомы скелета), является атомом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом (в этом случае циклоалкил связан через неароматический кольцевой атом углерода). Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, следующие фрагменты:
Термины «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относятся к арильной группе, которая включает один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов скелета кольца представляет собой атом азота. Полициклические гетероарильные группы могут быть конденсированными или неконденсированными. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты:
«Гетероциклоалкильная» группа или «гетероалициклическая» группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один атом скелета кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых неароматическими гетероциклами, включают:
Термин гетероалициклический также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы имеют от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Понятно, что, когда речь идет о числе атомов углерода в гетероциклоалкиле, количество атомов углерода в гетероциклоалкиле не совпадает с общим числом атомов (включая гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (т.е., атомы скелета гетероциклоалкильного кольца).
Термин «гало» или, альтернативно, «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, которая замещена одним или несколькими галогенами. Галогены могут быть одинаковыми или они могут быть различными. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 и тому подобное.
Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают алкильные и алкоксигруппы, соответственно, которые замещены одним или несколькими атомами фтора. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 и тому подобное. Неограничивающие примеры фторалкоксигрупп включают -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 и тому подобное.
Термин «гетероалкил» относится к алкильному радикалу, в котором один или несколько атомов скелетной цепи выбираются из атома, отличного от углерода, напр., кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Гетероатом(ы) може быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -СН2-O-СН3, -СН2-СН2-О-СН3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-СН3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Кроме того, вплоть до двух гетероатомов могут следовать друг за другом, например, в качестве примера -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Исключая количество гетероатомов, «гетероалкил» может иметь от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей субструктуры.
Термин «фрагмент» относится к определенному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто являются признанными химическими объектами, встроенными или присоединенными к молекуле.
Как используется в настоящем документе, заместитель «R» сам по себе и без обозначения количества, относится к заместителю, выбранному из алкила, галогеналкила, гетероалкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероциклоалкила.
Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что названная группа может быть замещена одной или несколькими дополнительной группой(группами), индивидуально и независимо выбранной из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -ОН, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C1-С6алкилалкина, галогена, ацила, ацилокси, -СО2Н, -СО2-алкила, нитро, галогеналкила, фторалкила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы (напр., -NH2, -NHR, -N(R)2) и их защищенные производные. В некоторых вариантах выполнения изобретения необязательные заместители независимо выбираются из галогена, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -СО2алкил, -C(=O)NH2, -С(=O)NH(алкила), -С(=O)N(алкила)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(алкила), -S(=O)2N(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. В некоторых вариантах выполнения изобретения необязательные заместители независимо выбираны из галогена, CN, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -ОСН3 и -OCF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения замещенные группы замещены одной или двумя из предыдущих групп. В некоторых вариантах выполнения изобретения необязательный заместитель на алифатическом атоме углерода (ациклическом или циклическом, насыщенном или ненасыщенном атомах углерода, за исключением ароматических атомов углерода) включает оксо (=O).
Способы и составы, описанные в настоящем документе, включают применение кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), а также активные метаболиты этих соединений, имеющих тот же тип активности.
Используемый в настоящем документе термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от заданного значения или диапазона.
Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем документе, относится к количеству модулятора рецептора S1P, который при введении нуждающемуся млекопитающему эффективен для того, чтобы по меньшей мере частично улучшать или по меньшей мере частично предотвращать заболевания, расстройства или состояния, описанные в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин «экспрессия» включает способ, посредством которого полинуклеотиды транскрибируются в мРНК и транслируются в пептиды, полипептиды или белки.
Термин «активатор» используется в этом описании для обозначения любых молекулярных видов, которые приводят к активации указанного рецептора, независимо от того, связывается ли сам этот вид с рецептором или же связывается с рецептором метаболит этого вида. Таким образом, активатор может быть лигандом рецептора или он может быть активатором, который метаболизируется в лиганд рецептора, т.е. метаболитом, который образуется в ткани и является фактическим лигандом.
Используемый в настоящем документе термин «антагонист» относится к небольшому молекулярному агенту, который связывается с рецептором и впоследствии уменьшает индуцированную агонистом транскрипционную активность рецептора.
Используемый в настоящем документе термин «агонист» относится к небольшому молекулярному агенту, который связывается с рецептором и впоследствии увеличивает активность транскрипции рецептора в отсутствии известного агониста.
Используемый в настоящем документе термин «обратный агонист» относится к небольшому молекулярному агенту, который связывается с рецептором и затем уменьшает базальный уровень транскрипционной активности рецептора, который присутствует в отсутствии известного агониста.
Используемый в настоящем документе термин «модулировать» означает взаимодействие с мишенью или прямо, или косвенно таким образом, чтобы изменить активность мишени, в том числе, только в качестве примера, для повышения активности мишени, для ингибирования активности мишени, для ограничения активности мишени или расширения активности мишени.
Термин «модулятор рецептора S1P» включает агонисты рецептора S1P, частичные агонисты, антагонисты и селективные тканевые модуляторы рецептора S1P.
Термин «субъект» или «пациент» охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, любой член класса Млекопитающих: людей, не относящихся к человеку приматов, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. В одном аспекте млекопитающее является человеком. Специалисты в данной области техники признают, что терапия, которая уменьшает тяжесть патологии у одного вида млекопитающих, предсказывает влияние терапии и на другой вид млекопитающего.
Термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение», используемые в настоящем документе, включают облегчение, подавление или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, напр., остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, приведение к регрессу заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически.
Пути Введения
Подходящие пути введения включают, но не ограничиваясь ими, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, только в качестве примера парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение, как описано в настоящем документе, вводят локальным, а не системным способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в препарате-депо или препарате с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах выполнения изобретения композиции длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах выполнения изобретения лекарственное средство доставляется в целевой системе доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой органоспецифическим антителом. В таких вариантах выполнения изобретения липосомы нацелены и избирательно захватываются органом. В других вариантах выполнения изобретения соединение, как описано в настоящем документе, предоставляется в форме композиции быстрого высвобождения, в форме композиции с продолжительным высвобождением или в форме композиции с промежуточным высвобождением. В еще других вариантах выполнения изобретения описанное в настоящем документе соединение вводится местно.
Фармацевтические композиции и способы введения модуляторов рецепторов S1P
Введение модуляторов рецепторов S1P, как описано в настоящем документе, может быть в любой фармакологической форме, включающей терапевтически эффективное количество модулятора рецептора S1P отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переботку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Дополнительная информация о подходящих эксципиентах для фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, может быть найдена, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), включенных в настоящем документе посредством ссылки для такого раскрытия.
Используемая в настоящем документе фармацевтическая композиция относится к смеси соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанного в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При осуществлении способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества соединений, описанных в настоящем документе, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или состояние, подлежащее лечению. В некоторых вариантах выполнения изобретения млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов.
В другом аспекте в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или связующее. В одном варианте выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (Id) или (IIe) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, составлена для способа введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.
В другом аспекте представлен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего выбираются из рассеянного склероза, язвенного колита и болезни Крона. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой язвенный колит. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой болезнь Крона.
В следующем варианте выполнения представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой отторжение трансплантированных органов или ткани; реакцию трансплантат против хозяина, обусловленную трансплантацией; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тяжелую миастению; аллергию на пыльцу; диабеты типа I; профилактику псориаза; болезнь Крона; язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром; респираторный дистресс-синдром у взрослых; грипп; пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит; и метастазы карциномы.
В некоторых вариантах соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют отдельно или в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей (как в комбинированной терапии). В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используется отдельно. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют в комбинации с другим модулятором рецептора S1P или другим типом терапевтического агента или с обоими. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют в комбинации с другим модулятором рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют в комбинации с другим типом терапевтического агента. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) используют в комбинации с другим модулятором рецептора S1P и другим типом терапевтического агента.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут вводиться субъекту несколькими путями введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный (напр., внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Более того, описанные в настоящем документе фармацевтические композиции, которые включают соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанное в настоящем документе, могут быть приготовлены в любой подходящей дозированной форме, включая, но не ограничиваясь ими, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, аэрозоли, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, шипучие составы, лиофилизированные составы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, составы с замедленным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы с несколькими частицами и смешанные препараты с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение, описанное в настоящем документе, могут быть изготовлены обычным способом, такие как, только в качестве примера, посредством обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, левигации, эмульгирования, инкапсуляции, захвата или сжатия.
Введение дозы можно повторять в зависимости от фармакокинетических параметров дозированного состава и используемого пути введения.
Особенно предпочтительно составлять композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозы. Единичная дозированная форма, как используется в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных дозировок для субъектов млекопитающих, подлежащих лечению; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных дозированных форм диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик модулятора рецептора S1P и конкретного терапевтического эффекта, который нужно достичь, и (b) ограничений, присутствующих в данной области техники для компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов. Конкретная доза может быть легко вычислена специалистом в данной области техники, напр., в соответствии с приблизительной массой тела или площадью поверхности тела пациента или объемом занимаемого телом пространства. Доза также будет рассчитываться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Дальнейшее уточнение расчетов, необходимых для определения подходящей дозы для лечения, обычно выполняются специалистами в данной области техники рутинным образов. Такие вычисления могут быть сделаны без неоправданных экспериментов специалистом в данной области техники в свете активности модулятора рецептора S1P, описанной в настоящем документе в аналитических препаратах клеток-мишеней. Точные дозировки определяются в сочетании со стандартными исследованиями доза-ответ. Следует понимать, что количество фактически вводимой композиции будет определено практикующим специалистом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние или условия, подлежащие лечению, выбор композиции для введния, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и выбранный путь введения.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких модуляторов рецептора S1P могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение LD50/ED50. Предпочтительными являются модуляторы рецептора S1P, которые проявляют большие терапевтические индексы. В то время как могут быть использованы модуляторы рецептора S1P, которые проявляют токсические побочные эффекты, следует позаботиться о разработке системы доставки, которая нацеливает такие модуляторы на сайт пораженной ткани, чтобы свести к минимуму потенциальный ущерб неинфицированным клеткам и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
Данные, полученные из анализов клеточной культуры и исследований на животных, могут быть использованы при определении диапазона дозировки для применения у людей. Дозировка таких модуляторов рецептора S1P находится предпочтительно в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой дозированной формы и используемого способа введения. Для любого модулятора рецептора S1P, используемого в описанном в настоящем документе способе, терапевтически эффективную дозу можно оценить первоначально из анализов клеточной культуры. Доза может быть определена на животных моделях для достижения диапазона циркулирующей в плазме концентрации, который включает IC50 (т.е., концентрацию модулятора рецептора S1P, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может использоваться для более точного определения пригодных доз у людей. Уровни в плазме можно измерять, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Способы Дозирования и Режимы Лечения
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы при получении лекарственных средств для модуляции рецептора S1P или для лечения заболеваний или состояний, которые, по меньшей мере частично, получили бы пользу от модуляции рецептора S1P. Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат, в терапевтически эффективных количествах указанному субъекту.
Композиции, содержащие соединение(я), описанные в настоящем документе, могут быть введены для профилактического и/или терапевтического лечения. В терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частичной остановки симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для этого использования, будут зависеть от тяжести и хода заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, веса и реакции на лекарственные средства, а также оценки лечащего врача.
При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, вводят пациенту, подверженному или подверженному риску конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определяется как «профилактически эффективное количество или доза». При этом применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, веса и тому подобного. При применении на пациенте эффективные количества для этого применения будут зависеть от тяжести и хода заболевания, расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарственные средства, а также оценки лечащего врача.
В случае, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединений может быть в течение времени, то есть в течение длительного периода времени, в том числе на протяжении всего срока жизни пациента, для того чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или у состояния пациента.
В некоторых случаях, когда состояние пациента действительно улучшается, по усмотрению врача введение соединений может осуществляться непрерывно; альтернативно, доза лекарственного средства, подлежащего введению, может быть временно уменьшена или временно приостановлена в течение определенного периода времени (т.е., "лекарственные каникулы"). Продолжительность лекарственных каникул может варьироваться от 2 дней до 1 года, в том числе только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул может составлять от около 10% до около 100%, в том числе только в качестве примера, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
После улучшения состояния пациента в случае необходимости вводится поддерживающая доза. Впоследствии дозировка, или частота введения, или и то и другое, могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором улучшается заболевание, расстройство или состояние. Однако пациенты могут требовать прерывистого лечения на длительной основе при любом повторении симптомов.
Количество данного агента, которое будет соответствовать такой величине, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание или состояние и его тяжесть, персональные показатели (напр., вес) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но может тем не менее, определяться способом, распознаваемым в данной области в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с заболеванием, включая, напр., конкретный применяемый агент, путь введения, состояние, подлежащее лечению, и субъект или хозяин, подвергающийся лечению. В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослых людей, обычно будут находиться в диапазоне от около 0,01 мг в день до около 5000 мг в день, в некоторых вариантах выполнения - от около 1 мг в день до около 1500 мг в день. Желаемую дозу можно удобно вводить в разовой дозе или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может находиться в виде единичных дозированных форм, подходящих для однократного введения точных доз. В единичной дозированной форме состав разделяют на единичные дозы, содержащие соответствующие количества одного или нескольких соединений. Единичная доза может находиться в форме упаковки, содержащей дискретные количества состава. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Водные суспензионные композиции могут быть упакованы в одноразовые контейнеры без повторного закрывания. Альтернативно, могут быть использованы контейнеры для повторного использования с несколькими дозами, и в этом случае, как правило, включать в композицию консервант. Только в качестве примера, составы для парентеральной инъекции могут быть представлены в стандартной дозированной форме, которая включает, но не ограничивается ими, ампулы или в контейнеры с несколькими дозами с добавленным консервантом.
Суточные дозы, соответствующие описанным в настоящем документе соединениям, составляют от около 0,001 мг/кг до около 30 мг/кг. В одном варианте выполнения изобретения суточные дозы составляют от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг. Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, включая, но не ограничиваясь, человека, находится в диапазоне от около 0,1 мг до около 1000 мг и удобно вводится в разовой дозе или в разделенных дозах, включая, но не ограничиваясь, вплоть до четырех раз в день или в форме с пролонгированным высвобождением. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до около 500 мг активного ингредиента. В одном варианте выполнения изобретения единичная дозировка составляет около 1 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг, около 50 мг, около 100 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 400 мг или около 500 мг. Вышеизложенные диапазоны являются лишь предположительными, поскольку число переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендуемых значений не являются чем-то необычным. Такие дозировки могут изменяться в зависимости от числа переменных, а не только от активности используемого соединения, заболевания или состояния, подлежащего лечению, способа введения, требований конкретного субъекта, тяжести заболевания или состояния, подлежащего лечению, и оценки практикующего врача.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь, определение LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение LD50/ED50. Предпочтительными являются соединения с высокими терапевтическими индексами. Данные, полученные из анализов клеточной культуры и исследований на животных, могут быть использованы при определении диапазона дозировки для применения у людей. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой дозированной формы и используемого способа введения.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предлагаются для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения объема притязаний, представленного в настоящем документе. Все цитирования литературы в этих примерах и во всем настоящем описании включены в настоящий документ посредством ссылок для достижения всех юридических целей. Исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka и Fischer Scientific.
Пример 1. Синтез (S)-5-((2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)метил)пирролидин-2-она (11)
К перемешанному раствору 2,5-дихлор-4-бромфенола (1) (210,0 г, 0,86 моль) в DMF (1000 мл) добавляли цианид меди (101,5 г, 1,13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и EtOAc и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира/EtOAc (10:1, 1400 мл) с получением 2,5-дихлор-4-гидроксибензонитрила (2) (93,0 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
К перемешанному раствору 2,5-дихлор-4-гидроксибензонитрила (2) (35,0 г, 186 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли NaH (13,7 г, 347 ммоль) небольшими порциями при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. По каплям добавляли метилйодид (35 мл, 560 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли ледяную воду. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением соединения (3) (29 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
К перемешанному раствору гидрохлорида гидроксиламина (3) (64,0 г, 0,5 моль) в EtOH (500 мл) добавляли триэтиламин (160,0 г, 1,27 моль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли соединение 2 и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc. Полученный раствор промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением смеси (60,0 г, соединение (4) и 2,5-дихлор-4-метоксибензамида, 1:2) в виде грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в МВТЕ и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого вещества (40,1 г, 28%, соединение (4) и 2,5-дихлор-4-метоксибензамид, 1:1).
К перемешанному раствору 2-амино-3-хлор-5-трифторметилпиридина (5) (50,0 г, 0,25 ммоль) в EtOH (500 мл) добавляли этилбромпируват (80,0 мл, 0,64 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в диэтиловом эфире. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением этил-8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (6) (64,0 г, 86%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К перемешанному раствору этил-8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (6) (64,0 г, 0,22 моль) в МеОН (64,0 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH (640,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и смесь подкисляли до рН=4 с помощью АсОН. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения (7) (24,0 г) в виде грязно-белого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением другой порции соединения (7) (20,0 г) в виде грязно-белого твердого вещества (общий выход 77%).
К перемешанному раствору соединения (7) (26,5 г, 100 ммоль) в DMF (50,0 мл) добавляли EDCI-HCl (19,2 г, 100 ммоль) и HOBt (13,5 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли гидроксиимидат (4) (36 г, ~54% чистоты, 100 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10:1) с получением соединения (8) (12,6 г, 33%) в виде белого твердого вещества.
К холодному раствору соединения (8) (16 г, 34,5 ммоль) в DCM (110 мл) добавляли AlCl3 (23 г, 172,5 ммоль) небольшими порциями при N2, поддерживая температуру ниже 10°С. Светло-коричневую суспензию перемешивали в течение 10 мин, и затем по каплям добавляли EtSH (12,8 мл, 172,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре ниже 10°С и затем медленно выливали в ледяную воду при сильном перемешивании. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные слои с DCM промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения (9) (15,5 г, 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору (S)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (10) (420 мг, 3,65 ммоль) и n-толуолсульфонилхлорида (696 мг, 3,65 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DMAP (446 мг, 3,65 ммоль) и Et3N (369 мг, 3,65 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 20 мл воды и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. водным раствором HCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира/DCM (20:1, 30 мл) с получением (S)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения (9) (300 мг, 0,67 ммоль) и (S)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (199 мг, 0,74 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли карбонат калия (185 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 76°С в течение 13 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (25 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения (11) (30 мг, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.33 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 4.20-4.18 (m, 2Н), 3.97-3.95 (m, 1Н), 2.44-2.33 (m, 1Н), 2.27-2.12 (m, 2Н), 1.99-1.96 (m, 1Н). LC-MS (ESI): m/z рассч. для C21H13Cl3F3N5O3 545.00, найденное: 546.73 [М+Н]+.
Пример 2. Синтез (R)-5-((2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)метил)пирролидин-2-она (13)
К раствору (R)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (12) (320 мг, 2,78 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (530 мг, 2,78 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DMAP (339 мг, 2,78 ммоль) и Et3N (280 мг, 2,78 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 20 мл воды и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. водным раствором HCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира/DCM (20:1, 25 мл) с получением (R)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (400 мг, выход 53,4%) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения (9) (300 мг, 0,67 ммоль) и (R)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (199 мг, 0,74 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли карбонат калия (185 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 76°С в течение 13 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (25 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения (13) (40,3 мг, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9.33 (s, 1H), 9.07 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 4.22-4.16 (m, 2Н), 3.98-3.95 (m, 1Н), 2.41-2.33 (m, 1Н), 2.29-2.16 (m, 2Н), 1.99-1.96 (m, 1Н). LC-MS (ESI): m/z рассч. для C21H13Cl3F3N5O3 545.00, найденное: 546.58 [М+Н]+.
Пример 3. Синтез (R)-5-((2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)метил)пирролидин-2-она (15)
К раствору (R)-5-гидроксипиперидин-2-она (14) (500 мг, 4,34 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (827 мг, 4,34 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DMAP (530 мг, 4,34 ммоль) и Et3N (438 мг, 4,34 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 20 мл воды и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. водным раствором HCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира/DCM (20:1, 30 мл) с получением (R)-6-оксопиперидин-3-ил-4-метилбензолсульфоната (670 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения (9) (750 мг, 1,67 ммоль) и (R)-6-оксопиперидин-3-ил-4-метилбензолсульфоната (450 мг, 1,67 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат калия (461 мг, 3,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 76°С в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (45 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения (15) (130 мг, выход 14%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9.33 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 5.17-5.15 (m, 1Н), 3.53-3.49 (m, 1Н), 3.39-3.34 (m, 1Н), 2.36-2.21 (m, 2Н), 2.12 -2.08 (m, 2Н). LC-MS (ESI): m/z рассч. для C21H13Cl3F3N5O3: 545.00, найденное: 546.65 [М+Н]+.
Пример 4. Синтез (S)-5-(2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)-1-метилпиперидин-2-она (16)
Пример 5. Синтез (R)-5-(2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)пиперидин-2-она (18)
К раствору (S)-5-гидроксипиперидин-2-она (500 мг, 4,34 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (17) (827 мг, 4,34 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DMAP (530 мг, 4,34 ммоль) и Et3N (438 мг, 4,34 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 20 мл воды и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. водным раствором HCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира/DCM (20:1, 30 мл) с получением (S)-6-оксопиперидин-3-ил 4-метилбензолсульфоната (700 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения (9) (750 мг, 1,67 ммоль) и (S)-6-оксопиперидин-3-ил-4-метилбензолсульфоната (450 мг, 1,67 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат калия (461 мг, 3,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 76°С в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (45 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения (18) (134 мг, выход 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.33 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 5.17-5.15 (m, 1Н), 3.53-3.49 (m, 1Н), 3.39-3.34 (m, 1Н), 2.36-2.22 (m, 2Н), 2.11-2.08 (m, 2Н). LC-MS (ESI): m/z рассч. для C21H13Cl3F3N5O3: 545.00, найденное: 546.51 [М+Н]+.
Пример 6. Синтез (R)-5-(2,5-дихлор-4-(5-(8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси)-1-метилпиперидин-2-она (19)
К раствору соединения (18) (100 мг, 0,18 ммоль) в THF (75 мл) добавляли NaH (15 мг, 0,37 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли по каплям метилйодид (129 мг, 0,91 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли ледяную воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения (19) (27,7 мг, 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.34 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 5.22 (m. 1Н), 3.71-3.67 (m, 1Н), 3.50-3.46 (m, 1Н), 2.83 (s, 3Н), 2.43 -2.28 (m, 2Н), 2.11 (m, 2Н). LC-MS (ESI): m/z рассч. для C22H15Cl3F3N5O3: 559.02, найденное: 560.47 [М+Н]+.
Примеры 7-9
Следующие соединения получали таким же образом, как описано выше.
Примеры 10-16
Следующие соединения получают таким же образом, как описано выше.
Пример 17: Анализ Связывания GTPγS
Мембрану S1P1 получают из клеток СНО-K1 Gαqi5, экспрессирующих полноразмерный S1P1 человека. Сцинтилляционный анализ близости (SPA) проводится путем инкубации мембран, GTPγ35S и соединений в различных концентрациях в течение 60 минут. Покрытые агглютинином из зародышей пшеницы шарики SPA добавляют и инкубируют в течение 60 минут перед центрифугированием и сцинтилляционным подсчетом. Данные ЕС50 для примеров соединений показаны ниже в Таблице 1.
А=ЕС50 < 1 μМ
Пример 18: Анализ Потока Са2+
Клетки подвергали быстрому оттаиванию путем удаления из жидкого азота и незамедлительного их погружения в водяную баню с температурой 37°С. Сразу же после оттаивания льда внешнюю поверхность флакона стерилизовали 70% этанолом. К каждому флакону с клетками добавляли 1 мл предварительно нагретого Media Component. Содержимое из двух флаконов помещали в 15 мл коническую пробирку и объем доводили до 10 мл Media Component. Клеточную суспензию центрифугировали при 190 × g в течение четырех минут. Супернатант удаляли и добавляли 10,5 мл предварительно нагретого Media Component для ресуспендирования клеточного сгустка. Клеточную суспензию высевали в подходящий микропланшет для анализа (100 мкл/лунка для 96-луночного планшета, 25 мкл/лунка для 384-луночного планшета). Когда посев был завершен, аналитическую пластинау выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем помещали в увлажненный при 37°С 5% СО2 инкубатор на 24 часа. После 24 часовой инкубации аналитическую пластину удаляли из инкубатора и тщательно промывали Сбалансированным Солевым Раствором Хэнкса (HBSS), дополненным 20 мМ HEPES, 2,5 мМ пробенецидом при рН 7,4, чтобы удалить все следы Media Component. Fluo-8, краситель AM (ААТ Bioquest: 21080) Са2+ получали растворением 1 мг Fluo-8 NW в 200 мкл DMSO. После растворения 10 мкл красителя Fluo-8 NW Са2+ раствор помещали в 10 мл HBSS 20 мМ HEPES, 2,5 мМ Пробенецида с рН буфера 7,4 и наносили на микропланшет для анализа (краситель Са2+ при 10 мкл/10 мл был достаточным для загрузки одного (1) микропланшета). FLIPR настроили для дозирования 3-х лигандов в подходящие лунки в аналитическом планшете. Длину волны возбуждения устанавливали равной 470-495 нм (FLIPRTETRA) или 485 нм (FLIPR1, FLIPR2, FLIPR3) и длину волны излучения при 515-565 нм (FLIPRTETRA) или эмиссионный фильтр для красителей Са2+ (FLIPR1, FLIPR2, FLIPR3). Высоту наконечника пипетки устанавливали на 5 мкл ниже уровня жидкости, а скорость дозирования - до 75 мкл/с (96-луночный формат) или 50 мкл/с (384-луночный формат). Для каждого отдельного эксперимента устанавливали сборку планшета и наконечника. Временной курс устанавливали на 180 секунд с добавлением лиганда через 10 секунд. Лиганды готовили в несвязывающих поверхностных пластинах Corning (Corning 3605 - 96-луночный или Corning 3574 - 384-луночный). По завершении прогона применяли корректировку с отрицательным контролем и анализировали данные с использованием максимума статистики. Как показано на Фигуре 1, описанное в настоящем документе соединение Формулы (I), продемонстрировало клеточную активность в анализе (ЕС50 ~ 200 нМ).
Пример 19: Исследование Pk и подсчет лимфоцитов
В данном исследовании для каждого соединения (Примеры 1-6) использовали всего 6 мышей и их разделяли на две группы: Группа 1 (носитель, Доза: 10 мл/кг) и Группа 2 (Соединение, Доза: 10 мг/кг, р.о.). Животным в Группе 1 вводили носитель. Животным в Группе 2 вводили раствор состава РТС1566-1 в дозе 10 мг/кг перорально. Образцы крови из Группы 2 собирали под легкой анестезией изофлураном от трех мышей через 1 и 4 часа (р.о.), а из Группы 1 образцы крови собирали через 4 часа. Плазму собирали центрифугированием крови и хранили при -70°С до анализа. Мозг собирали через 4 часа от животных Группы 2, взвешивали и переносили в полипропиленовую пробирку. Добавляли два объема буфера PBS (рН 7,4) и гомогенизировали для получения конечного 3-х кратного объема и хранили ниже -70°С до биоанализа. Образец крови через 4 часа из обеих групп использовали для подсчета лимфоцитов. Анализ образцов Плазмы и Мозга количественно оценивали соответствующим целевому назначению методом LCMS/MS (LLOQ: 4,91 нг/мл для плазмы и 14,73 нг/г для мозга). Для каждого из шести испытуемых соединений концентрация в плазме превышала 2600 нг/мл через 1 час и превышала 2100 нг/мл через 4 часа. Для каждого из шести тестируемых соединений концентрация в мозге составляла менее 200 нг/г. Для каждого из шести тестируемых соединений (Соединение 15, Соединение 18, Соединение 19, Соединение 16, Соединение 11 и Соединение 13), количество лимфоцитов было менее 45% контроля (Фигура 2).
Пример 20: Исследование Фазы 3 для Оценки Безопасности и Эффективности Соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) у Пациентов с Рецидивирующим Рассеянным Склерозом (MS)
Основной целью этого исследования является оценка переносимости, и безопасности, и результатов лечения пациентов с рецидивирующим МС, принимающих соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe).
Пациенты: Приемлемыми пациентами будут мужчины и женщины от 18 лет до 65 лет.
Критерии:
Критерии включения:
• Пациенты в возрасте 18-65 лет, должны иметь рецидивирующий MS
Критерии исключения:
• Пациенты с типом MS, отличающимся рецидивирующего
• Пациенты с хронической иммунной болезнью в анамнезе
• Пациенты с определенными видами рака в анамнезе
• Пациенты с диабетом с определенными нарушениями зрения
• Пациенты, которые находятся на определенных иммунодепрессантах или сердечных лекарствах
• Пациенты с определенными сердечными заболеваниями
• Пациенты с определенными заболеваниями легких
Тип Исследования: Вмешательство
Дизайн Исследования: Модель Вмешательства: Распределение по Одной Группе
Маскировка: Открытое Исследование
Первичная Цель: Лечение
Первичные Критерии Эффективности:
Основной целью этого исследования является оценка профиля безопасности и переносимости соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) у пациентов с рецидивирующими формами MS.
Вторичные Критерии Эффективности:
• Частота случаев макулярного отека.
• Частота случаев брадиаритмических электрокардиограмм.
• Пациент сообщил индексы эффективности при рассеянном склерозе (PRIMUS), короткий обзор о состояния здоровья-12 и анкету об удовлетворенности лечением для лекарственного средства.
Claims (40)
1. Соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1, X2, X3 и X4 каждый представляет собой CR1;
Z представляет собой -O- или -OCH2-;
каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6алкила, замещенного галогеном;
каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и C1-C6алкила, замещенного галогеном;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила;
n равно 0-4 и
p равно 0 или 1.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF3.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из галогена.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) каждый R3 представляет собой водород.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) R3 представляет собой C1-C6алкил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) 
представляет собой 
.
7. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) представляет собой 
.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) Z представляет собой -O-.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) Z представляет собой -OCH2-.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) p представляет собой 0.
11. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) p представляет собой 1.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) n представляет собой 0.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) n представляет собой 1.
14. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором(ой) n представляет собой 2.
15. Соединение по п. 1, выбранное из
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 1, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 1, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 1, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция для модуляции активности сфингозин-1-фосфатного (S1P) рецептора, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее и соединение по любому одному из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние выбрано из рассеянного склероза, язвенного колита и болезни Крона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562255041P | 2015-11-13 | 2015-11-13 | |
| US62/255,041 | 2015-11-13 | ||
| PCT/US2016/061676 WO2017083756A1 (en) | 2015-11-13 | 2016-11-11 | Heterocyclic compounds for the treatment of disease |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018121416A RU2018121416A (ru) | 2019-12-13 |
| RU2018121416A3 RU2018121416A3 (ru) | 2019-12-17 |
| RU2727194C2 true RU2727194C2 (ru) | 2020-07-21 |
Family
ID=58696139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018121416A RU2727194C2 (ru) | 2015-11-13 | 2016-11-11 | Гетероциклические соединения для лечения заболевания |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10683291B2 (ru) |
| EP (2) | EP3373931B1 (ru) |
| JP (3) | JP6933384B2 (ru) |
| KR (1) | KR102720397B1 (ru) |
| CN (2) | CN114149424B (ru) |
| AU (2) | AU2016353348A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018009745B1 (ru) |
| CA (1) | CA3005236C (ru) |
| DK (1) | DK3373931T3 (ru) |
| ES (1) | ES2932049T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20221417T1 (ru) |
| HU (1) | HUE060594T2 (ru) |
| IL (1) | IL259297B2 (ru) |
| LT (1) | LT3373931T (ru) |
| MX (1) | MX382092B (ru) |
| PL (1) | PL3373931T3 (ru) |
| PT (1) | PT3373931T (ru) |
| RS (1) | RS63837B1 (ru) |
| RU (1) | RU2727194C2 (ru) |
| SI (1) | SI3373931T1 (ru) |
| SM (1) | SMT202300062T1 (ru) |
| WO (1) | WO2017083756A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3373931T3 (da) | 2015-11-13 | 2022-11-28 | Oppilan Pharma Ltd | Heterocykliske forbindelser til behandling af sygdom |
| US20210163485A1 (en) * | 2017-05-17 | 2021-06-03 | Oppilan Pharma Ltd. | Heterocyclic Compounds for the Treatment of Disease |
| EP3625230A1 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-25 | Oppilan Pharma Ltd. | Prodrugs for the treatment of disease |
| GB201815018D0 (en) * | 2018-09-14 | 2018-10-31 | Univ Oxford Innovation Ltd | Enantiomeric compounds |
| EP4551573A1 (en) * | 2022-07-06 | 2025-05-14 | Oppilan Pharma Ltd. | Crystalline forms of an s1p receptor modulator |
| CN120835886A (zh) * | 2023-01-13 | 2025-10-24 | 奥比兰制药有限公司 | S1p受体调节剂的制备 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006131336A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Novartis Ag | POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS |
| US20100160369A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Exelixis, Inc. | S1P1 Agonists and Methods of Making And Using |
| RU2425832C2 (ru) * | 2006-04-03 | 2011-08-10 | Астеллас Фарма Инк. | Гетеросоединение |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772597A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-20 | Pfizer Inc. | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives |
| EP1670463A2 (en) * | 2003-10-01 | 2006-06-21 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
| GB0511684D0 (en) * | 2005-06-08 | 2005-07-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007334436A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
| US20110207704A1 (en) | 2006-12-15 | 2011-08-25 | Abbott Laboratories | Novel Oxadiazole Compounds |
| WO2010117662A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Exelixis, Inc. | Modulators of s1p and methods of making and using |
| US9011494B2 (en) | 2009-09-24 | 2015-04-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Composite vertebral rod system and methods of use |
| PT2498611T (pt) | 2009-11-13 | 2018-04-13 | Celgene Int Ii Sarl | Moduladores de recetor de esfingosina 1 fosfato e métodos de síntese quiral |
| CN103124727B (zh) * | 2010-07-20 | 2015-03-25 | 百时美施贵宝公司 | 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物 |
| AU2012325916A1 (en) | 2011-10-20 | 2014-05-01 | Glaxosmithkline Llc | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
| AU2014356967A1 (en) * | 2013-11-27 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| DK3373931T3 (da) | 2015-11-13 | 2022-11-28 | Oppilan Pharma Ltd | Heterocykliske forbindelser til behandling af sygdom |
-
2016
- 2016-11-11 DK DK16865156.0T patent/DK3373931T3/da active
- 2016-11-11 BR BR112018009745-4A patent/BR112018009745B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-11 CN CN202111183182.7A patent/CN114149424B/zh active Active
- 2016-11-11 CN CN201680078856.8A patent/CN108463222B/zh active Active
- 2016-11-11 US US15/775,723 patent/US10683291B2/en active Active
- 2016-11-11 WO PCT/US2016/061676 patent/WO2017083756A1/en not_active Ceased
- 2016-11-11 MX MX2018005987A patent/MX382092B/es unknown
- 2016-11-11 JP JP2018545102A patent/JP6933384B2/ja active Active
- 2016-11-11 KR KR1020187016508A patent/KR102720397B1/ko active Active
- 2016-11-11 RU RU2018121416A patent/RU2727194C2/ru active
- 2016-11-11 PT PT168651560T patent/PT3373931T/pt unknown
- 2016-11-11 IL IL259297A patent/IL259297B2/en unknown
- 2016-11-11 AU AU2016353348A patent/AU2016353348A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-11 CA CA3005236A patent/CA3005236C/en active Active
- 2016-11-11 RS RS20221070A patent/RS63837B1/sr unknown
- 2016-11-11 HU HUE16865156A patent/HUE060594T2/hu unknown
- 2016-11-11 LT LTEPPCT/US2016/061676T patent/LT3373931T/lt unknown
- 2016-11-11 EP EP16865156.0A patent/EP3373931B1/en active Active
- 2016-11-11 EP EP22195151.0A patent/EP4163281A1/en active Pending
- 2016-11-11 SM SM20230062T patent/SMT202300062T1/it unknown
- 2016-11-11 PL PL16865156.0T patent/PL3373931T3/pl unknown
- 2016-11-11 HR HRP20221417TT patent/HRP20221417T1/hr unknown
- 2016-11-11 SI SI201631650T patent/SI3373931T1/sl unknown
- 2016-11-11 ES ES16865156T patent/ES2932049T3/es active Active
-
2020
- 2020-05-01 US US16/865,212 patent/US20200325135A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-10 AU AU2021202945A patent/AU2021202945B2/en active Active
- 2021-08-11 JP JP2021131351A patent/JP7174963B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-18 US US17/698,991 patent/US20220227767A1/en not_active Abandoned
- 2022-10-28 JP JP2022173717A patent/JP7445325B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-29 US US18/344,594 patent/US20230339944A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006131336A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Novartis Ag | POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS |
| RU2425832C2 (ru) * | 2006-04-03 | 2011-08-10 | Астеллас Фарма Инк. | Гетеросоединение |
| US20100160369A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Exelixis, Inc. | S1P1 Agonists and Methods of Making And Using |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2727194C2 (ru) | Гетероциклические соединения для лечения заболевания | |
| RU2741387C2 (ru) | Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания | |
| JP2021011482A (ja) | 疾患治療用の縮合二環式化合物 | |
| ES2869129T3 (es) | Agonistas de piperidinona del receptor 2 de péptidos formilados | |
| EP3715348A1 (en) | Fused bicyclic compounds for the treatment of disease | |
| US20200071327A1 (en) | Prodrugs for the Treatment of Disease | |
| WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| HK40070316A (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of disease | |
| HK1260375B (zh) | 用於治疗疾病的杂环化合物 | |
| HK1260375A1 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of disease | |
| HK40049146A (en) | Fused bicyclic compounds for the treatment of disease | |
| CN111094227A (zh) | 丙烯酸类似物 | |
| HK1245795B (en) | Fused bicyclic compounds for the treatment of disease |