[go: up one dir, main page]

RS63837B1 - Heterociklična jedinjenja za lečenje bolesti - Google Patents

Heterociklična jedinjenja za lečenje bolesti

Info

Publication number
RS63837B1
RS63837B1 RS20221070A RSP20221070A RS63837B1 RS 63837 B1 RS63837 B1 RS 63837B1 RS 20221070 A RS20221070 A RS 20221070A RS P20221070 A RSP20221070 A RS P20221070A RS 63837 B1 RS63837 B1 RS 63837B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
RS20221070A
Other languages
English (en)
Inventor
Raju Mohan
John Nuss
Jason Harris
Original Assignee
Oppilan Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oppilan Pharma Ltd filed Critical Oppilan Pharma Ltd
Publication of RS63837B1 publication Critical patent/RS63837B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja, farmaceutske sastave koji uključuju takva jedinjenja, i jedinjenja i sastave za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od modulacije S1P receptora.
POZADINA
[0002] Sfingozin-1-fosfatni (S1P) receptori su klasa receptora vezanih za G protein koji su mete lipidnog signalnog molekula sfingozin-1-fosfata. Sfingozin-1-fosfat (S1P) je bioaktivni sfingolipid za koji je pokazano da indukuje mnoge ćelijske procese, uključujući one koji dovode do agregacije trombocita, proliferacije ćelija, morfologije ćelija, invazije tumorskih ćelija, hemotaksije endotelnih ćelija i angiogeneze, ponovno postavljanje citoskeleta u mnogim tipovima ćelija za regulisanje razmene imunim ćelijama, vaskularne homeostaze i ćelijske komunikacije u centralnom nervnom sistemu (CNS) i u sistemima perifernih organa. SIP se može vezati za članove porodice gena za diferencijaciju endotelnih ćelija (EDG receptori) receptora vezanih za G protein koji su lokalizovani na plazma membrani. Do danas je pet članova ove porodice identifikovano kao SIP receptori u različitim tipovima ćelija, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) i S1P5 (EDG-8). Modulatori SIP receptora su jedinjenja koja signaliziraju kao agonisti ili antagonisti na jednom ili više SIP receptora. Pošto SIP posreduje u širokom spektru ćelijskih odgovora, modulatori SIP receptora su obećavajuće mete za razne terapijske indikacije.
[0003] US 2010/0160369 A1 (Canne Bannen i dr.; 24 June 2010) opisuje određena jedinjenja sledeće formule koja deluju kao agonisti receptora sfingozin 1-fosfata tipa 1 (S1P1) i korisna su u lečenju autoimunih bolesti:
[0004] WO 2006/131336 A1 (Novartis; 14. decembar 2006) opisuje određena jedinjenja sledeće formule koja deluju kao agonisti liganda receptora sfingozin 1-fosfat (S1P) i korisna su kao imunosupresivi:
REZIME PRONALASKA
[0005] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
gde:
X1, X2, X3i X4su svi CR1;
je
Z je -O-;
svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C3-C8cikloalkil), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C2-C9heterocikloalkil), opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan - (C1-C2alkilen)-(heteroaril), -CF3, -
OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, - N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -
C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, - C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, - C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12i -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22i - N(R23)C(O)R20;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R10, R13i R14su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R11i R12su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R11i R12zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
R15je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R20i R23su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R21i R22su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R21i R22zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
n je 0-4; i
p je 1.
[0006] U jednom otelotvorenju, svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10, i -C(O)N(R11)R12.
[0007] U jednom otelotvorenju, R1je nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena i -CF3.
[0008] U jednom otelotvorenju, svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan sa C1-C6alkilom, -OR20, i -N(R21)R22.
[0009] U jednom otelotvorenju, svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan sa C1-C6alkilom.
[0010] U jednom otelotvorenju, R3je izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan sa C1-C6alkilom.
[0011] U jednom otelotvorenju:
je
[0012] U jednom otelotvorenju:
je
[0013] U jednom otelotvorenju, n je 1 do 2.
[0014] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0015] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0016] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0017] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0018] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivo, i jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0019] U trećem aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku lečenja multiple skleroze, ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti.
KRATAK OPIS
[0020] Sve reference na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
[0021] Ovde su opisana jedinjenja Formule (I) i (Ia), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupci njihove upotrebe, za modulaciju SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje terapeutski efikasne količine najmanje jednog modulatora S1P receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koji bi imali koristi od modulacije SIP receptora.
[0022] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde:
X1, X2, X3i X4su svi CR1;
Z je -O-;
svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C3-Cscikloalkil), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C2-C9heterocikloalkil), opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan - (C1-C2alkilen)-(heteroaril), -CF3, -
OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, - N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -
C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, - C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, - C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12i -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22i - N(R23)C(O)R20;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R10, R13i R14su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R11i R12su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R11i R12zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
R15je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R20i R23su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R21i R22su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R21i R22zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
n je 0-4; i
p je 1.
[0023] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkilom, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, - C(O)R14, -C(O)OR10, i -C(O)N(R11)R12. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen i -CF3. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan -C1-C6alkilom, -OR20, i -N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R3nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog, gde
je
U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog, gde
je
u jedinjenjima Formule (I), ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu, Z je -O-. U jedinjenjima Formule (I), ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu, p je 1. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je n 0. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je n 1. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je n 2.
[0024] Svaka kombinacija iznad ili ispod opisanih grupa za različite promenljive je ovde razmatrana. Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti biraju stručnjaci u polju da bi se obezbedili stabilni delovi i jedinjenja.
[0025] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivo. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, je formulisan za način primene koji se bira između oralne primene, parenteralne primene, bukalne primene, nazalne primene, lokalne primene ili rektalne primene.
[0026] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0027] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu se bolest, poremećaj ili stanje kod sisara bira između multiple skleroze, ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara multipla skleroza. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara ulcerativni kolitis. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara Kronova bolest.
[0028] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest kalema protiv domaćina izazvana transplatacijom; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis; polenske alergije; dijabetes tip I; prevencija psorijaze; Kronova bolest; ulcerativni kolitis, akutni sindrom respiratornog distresa; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; grip; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma.
[0029] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja Formule (I) ili (Ia) u proizvodnji leka za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja koje bi imalo koristi od modulacije SIP receptora. Ovde je takođe opisana upotreba modulatora SIP receptora u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara, pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest kalema protiv domaćina izazvana transplatacijom; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis; polenske alergije; dijabetes tip I; prevencija psorijaze; Kronova bolest; ulcerativni kolitis, akutni sindrom respiratornog distresa; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; grip; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma.
[0030] Ovde je takođe opisan postupak modulacije aktivnosti SIP receptora koji obuhvata dovođenje u kontakt SIP receptora, ili njegovog dela, sa jedinjenjem Formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom.
KRATAK OPIS SLIKA
[0031]
Slika 1 prikazuje ćelijsku moć za jedinjenje Formule (I) opisano ovde u testu fluksa Ca<2+>. Slika 2 prikazuje smanjenje broja limfocita za četiri sata za jedinjenja Formule (I) koja su ovde opisana.
DETALJNI OPIS
[0032] Sfingozin-1-fosfatni receptori regulišu osnovne biološke procese kao što su proliferacija ćelija, angiogeneza, migracija, organizacija citoskeleta, hemotaksa endotelnih ćelija, trgovina imunim ćelijama i mitogeneza. Sfingozin-1-fosfatni receptori su takođe uključeni u imunomodulaciju i direktno uključeni u supresiju urođenih imunih odgovora iz T ćelija. Sfingozin-1-fosfatni (S1P) receptori su podeljeni u pet podtipova: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 i S1PR5.
Oni se eksprimiraju u širokom spektru tkiva, pri čemu svaki podtip pokazuje različitu ćelijsku specifičnost, iako se nalaze u svojoj najvećoj gustini na leukocitima.
[0033] Ovde su opisana jedinjenja Formule (I) ili (Ia), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupci njihove upotrebe, za modulaciju S1P receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipova SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje dva podtipa SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje jednog podtipa SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipa 1 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipa 2 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipa 3 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipa 4 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima koja su ovde opisana su jedinjenja Formule (I) ili (la), farmaceutski sastavi koji uključuju takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe, za selektivno modulisanje podtipa 5 SIP receptora.
[0034] Takođe je opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koji bi imali koristi od modulacije SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipova SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije dva podtipa SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije jednog podtipa SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipa 1 SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipa 2 SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipa 3 SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipa 4 SIP receptora. Ovde je takođe opisano davanje najmanje jednog modulatora SIP receptora opisanog ovde kod sisara u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja bi imala koristi od selektivne modulacije podtipa 5 SIP receptora.
[0035] U nekim otelotvorenjima, je postupak modulacije aktivnosti SIP receptora koji obuhvata dovođenje u kontakt SIP receptora, ili njegovog dela, sa jedinjenjem Formule (I), ili (la), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (la), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist podtipa 1 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist podtipa 2 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist podtipa 3 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist podtipa 4 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je agonist podtipa 5 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (la), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist podtipa 1 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist podtipa 2 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist podtipa 3 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist podtipa 4 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je delimični agonist podtipa 5 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (la), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist podtipa 1 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist podtipa 2 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist podtipa 3 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist podtipa 4 SIP receptora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, je antagonist podtipa 5 SIP receptora.
Jedinjenja
[0036] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde:
X1, X2, X3i X4su svi CR1;
je
Z je -O-;
svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C3-Cscikloalkil), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C2-C9heterocikloalkil), opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan - (C1-C2alkilen)-(heteroaril), -CF3, -
OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, - N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -
C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, - C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, - C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12i -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
1
svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22i - N(R23)C(O)R20;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R10, R13i R14su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R11i R12su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R11i R12zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
R15je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R20i R23su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R21i R22su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R21i R22zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
n je 0-4; i
p je 1.
[0037] U jednom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10, i -C(O)N(R11)R12. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -CF3, -OR10, i - N(R11)R12. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen i -CF3.
[0038] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 3 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20i - N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 3 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 2 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20i - N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 2 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 1 i gde je R2izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20i - N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je n 1 i gde je R2izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde je n 0.
[0039] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I) gde je R3izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde je R3vodonik. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde je R3opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde je R3metil.
[0040] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde
je
U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (I), gde
je
[0041] U jedinjenjima Formule (I), Z je -O-.
[0042] U jedinjenjima Formule (I), p je 1.
[0043] U nekim otelotvorenjima datim ovde, jedinjenje Formule (I) ima strukturu Formule (Ia), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:
gde:
je
Z je -O-;
svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C3-Cscikloalkil), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C2-C9heterocikloalkil), opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan - (C1-C2alkilen)-(heteroaril), -CF3, -
OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, - N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, - C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, - C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12i -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22i - N(R23)C(O)R20;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R10, R13i R14su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R11i R12su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R11i R12zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
R15je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R20i R23su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril);
R21i R22su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R21i R22zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten;
n je 0-4; i
p je 1.
[0044] U jednom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, -C(O)R14, -C(O)OR10, i -C(O)N(R11)R12. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -CF3, -OR10, i - N(R11)R12. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia) gde je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen i -CF3.
[0045] U drugom otelotvorenju je jedinjenje formule (Ia) gde je n 3 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20i - N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia) gde je n 3 i svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisani C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule
1
(Ia) gde je n 2 i svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, i -N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje formule (Ia) gde je n 2 i gde je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje formule (Ia) gde je n 1 i gde je R2izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20i - N(R21)R22. U drugom otelotvorenju je jedinjenje formule (Ia) gde je n 1 i gde je R2izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde je n 0.
[0046] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia) gde je R3izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde je R3vodonik. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde je R3opciono supstituisan C1-C6alkil. U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde je R3metil.
[0047] U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde
je
U drugom otelotvorenju je jedinjenje Formule (Ia), gde
je
[0048] U jedinjenjima Formule (Ia), Z je -O-.
[0049] U jedinjenjima Formule (Ia), p je 1.
[0050] Svaka kombinacija iznad opisanih grupa za različite promenljive je ovde razmatrana. Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti biraju stručnjaci u polju da bi se obezbedili stabilni delovi i jedinjenja.
[0051] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje izabrani iz:
ili farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata navedenog.
[0052] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje izabrani iz:
ili farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata navedenog.
[0053] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje izabrani iz:
i
1
ili farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata navedenog.
[0054] U nekim otelotvorenjima, terapeutski agens (agensi) (npr. jedinjenje Formule (I) ili (Ia)) je prisutan u farmaceutskom sastavu kao farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, bilo koje iznad opisano jedinjenje je pogodno za bilo koji postupak ili sastav opisan ovde.
[0055] U nekim otelotvorenjima, ovde predstavljena jedinjenja poseduju jedan ili više stereocentara i svaki centar nezavisno postoji ili u R ili S konfiguraciji. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne, atropisomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Stereoizomeri se dobijaju, ako se želi, postupcima kao što su stereoselektivna sinteza i / ili odvajanje stereoizomera hiralnim hromatografskim kolonama. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi kao pojedinačni enantiomer. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi kao racemska smeša. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili (Ia) poseduje ometanu rotaciju oko jedne veze što dovodi do atropizomera.
[0056] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu N-oksida (ako je prikladno), kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koja imaju strukture predstavljene ovde.
[0057] U nekim situacijama, jedinjenja mogu postojati kao tautomeri. Svi tautomeri su uključeni u obim ovde predstavljenih jedinjenja.
[0058] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su pripremljena kao prolekovi. "Prolek" se odnosi na sredstvo koje se pretvara u matični lek in vivo. Prolekovi su često korisni, jer ih je u nekim situacijama lakše primenjivati od matičnih lekova. Oni mogu biti, na primer, bioraspoloživi oralnom primenom, dok roditelj nije. Prolek takođe može imati poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim sastavima u odnosu na roditeljski lek. U nekim otelotvorenjima, dizajn proleka povećava efikasnu rastvorljivost u vodi. U određenim otelotvorenjima, nakon primene in vivo, prolek se hemijski pretvara u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivan oblik jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, prolek se enzimski metaboliše jednim ili više koraka ili procesa do biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivnog oblika jedinjenja.
[0059] Prolekovi ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, derivate N-acila, derivate N-aciloksialkil-a, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Mannic-ove baze, Schiff-ove baze, konjugate aminokiselina, fosfatni estri i sulfonatni estri. Videti na prime Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 i Method in Enzymology, Widder, K. i dr., Ed.; Academic, 1985, vol.42, p.309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H.
Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p.113-191; i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. U nekim otelotvorenjima, hidroksilna grupa u ovde otkrivenim jedinjenjima se koristi za formiranje predleka, pri čemu je hidroksilna grupa ugrađena u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksialkil estar, alkil estar, aril estar, fosfatni estar, šećerni estar, etar i slično.
[0060] Forme proleka ovde opisanih jedinjenja, gde se prolek metaboliše in vivo da bi se proizvelo jedinjenje formule (I), ili (Ia) kako je ovde navedeno, uključeni su u obim predmetnog obelodanjivanja, ali nisu deo pronalaska. U nekim slučajevima, neka od ovde opisanih jedinjenja mogu biti prolek za drugi derivat ili aktivno jedinjenje.
[0061] U specifičnim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja postoje u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. U drugim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja postoje u nerastvorenom obliku.
1
[0062] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili (Ia) koja su ovde opisana uključuju oblike adicije rastvarača ili njihove kristalne oblike, posebno solvate ili polimorfe. Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i mogu se formirati tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati nastaju kada je rastvarač voda ili alkoholi nastaju kada je rastvarač alkohol.
[0063] U nekim otelotvorenjima, mesta na jedinjenjima Formule (I) ili (Ia) koja su ovde otkrivena su podložna različitim metaboličkim reakcijama. Stoga će ugradnja odgovarajućih supstituenata na mestima metaboličkih reakcija smanjiti, minimizirati ili eliminisati metaboličke puteve. U specifičnim otelotvorenjima, odgovarajući supstituent za smanjenje ili eliminisanje osetljivosti aromatičnog prstena na metaboličke reakcije je, samo kao primer, halogen, deuterijum ili alkil grupa.
[0064] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili (Ia) koja su ovde obelodanjena su izotopski obeležena, koja su identična onima navedenim u različitim formulama i strukturama koje su ovde predstavljene, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više atoma vodonika su zamenjeni deuterijumom. U nekim otelotvorenjima, metabolička mesta na jedinjenjima koja su ovde opisana su deuterisana. U nekim otelotvorenjima, supstitucija sa deuterijumom daje određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, produženi in vivo polu-raspad ili smanjeni zahtevi za dozom.
[0065] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja, kao što su jedinjenja Formule (I), ili (Ia), su u različitim oblicima, uključujući, ali bez ograničenja, amorfne oblike, mlevene oblike i oblike nano-čestica. Pored toga, ovde opisana jedinjenja uključuju kristalne oblike, takođe poznate kao polimorfi. Polimorfi uključuju različite aranžmane kristalnog pakovanja istog elementarnog sastava jedinjenja. Polimorfi obično imaju različite uzorke difrakcije rendgenskih zraka, tačke topljenja, gustinu, tvrdoću, oblik kristala, optička svojstva, stabilnost i rastvorljivost. Različiti faktori kao što su rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije i temperatura skladištenja mogu dovesti do dominacije jednog oblika kristala.
[0066] Skrining i karakterizacija farmaceutski prihvatljivih soli, polimorfa i/ili solvata može da se postigne korišćenjem različitih tehnika uključujući, ali ne ograničavajući se na, termičku analizu, difrakciju rendgenskih zraka, spektroskopiju, sorpciju pare i mikroskopiju. Postupci termičke analize se bave termohemijskom degradacijom ili termofizičkim procesima uključujući, ali ne ograničavajući se na, polimorfne prelaze, i takve metode se koriste za analizu odnosa između polimorfnih oblika, određivanje gubitka mase, za pronalaženje temperature staklastog prelaza ili za ispitivanja kompatibilnosti ekscipijenasa. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničene na, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), modulisanu diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (MDSC), termogravimetrijsku analizu (TGA) i termogravimetrijsku i infracrvenu analizu (TG/IR). Postupci difrakcije rendgenskih zraka uključuju, ali nisu ograničene na, monokristalne i difraktometre na prahu i sinhrotronske izvore. Različite spektroskopske tehnike koje se koriste uključuju, ali nisu ograničene na, Raman, FTIR, UV-VIS i NMR (tečno i čvrsto stanje). Različite tehnike mikroskopije uključuju, ali nisu ograničene na, polarizovanu svetlosnu mikroskopiju, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM) sa energetsko disperzivnom rendgenskom analizom (EDX), skenirajuću elektronsku mikroskopiju životne sredine sa EDX (u atmosferi gasa ili vodene pare), IR mikroskopiju i Ramanova mikroskopija.
[0067] U celoj specifikaciji, njihove grupe i supstituenti se mogu izabrati da obezbede stabilne grupe i jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
[0068] U nekim otelotvorenjima, sinteza ovde opisanih jedinjenja se ostvaruje korišćenjem sredstava opisanih u hemijskoj literaturi, korišćenjem postupaka opisanih ovde, ili njihovom
1
kombinacijom. Pored toga, rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi predstavljeni ovde mogu da variraju.
[0069] U drugim otelotvorenjima, početni materijali i reagensi koji se koriste za sintezu ovde opisanih jedinjenja se sintetišu ili se dobijaju iz komercijalnih izvora, kao što su, ali bez ograničenja, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals) i AcrosOrganics. U dodatnim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja i druga srodna jedinjenja koja imaju različite supstituente se sintetišu korišćenjem tehnika i materijala opisanih ovde, kao i onih koji su priznati u ovoj oblasti, kao što je opisano, na primer, u Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), i Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999). Opšti postupci za dobijanje jedinjenja kako je ovde obelodanjeno mogu biti izvedeni iz reakcija i reakcije se mogu modifikovati upotrebom odgovarajućih reagenasa i uslova, za uvođenje različitih delova koji se nalaze u formulama kao što je ovde dato.
Upotreba zaštitnih grupa
[0070] U opisanim reakcijama može biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su one poželjne u krajnjem proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Zaštitne grupe se koriste da blokiraju neke ili sve reaktivne grupe i spreče takve grupe da učestvuju u hemijskim reakcijama dok se zaštitna grupa ne ukloni. Poželjno je da se svaka zaštitna grupa može ukloniti na različite načine. Zaštitne grupe koje se cepaju pod potpuno različitim reakcionim uslovima ispunjavaju zahtev diferencijalnog uklanjanja.
[0071] Zaštitne grupe se mogu ukloniti kiselinom, bazom, redukcionim uslovima (kao što je, na primer, hidrogenoliza) i/ili oksidativnim uslovima. Grupe kao što su tritil, dimetoksitritil, acetal i tbutildimetilsilil su labilne na kiseline i mogu se koristiti za zaštitu karboksi i hidroksi reaktivnih delova u prisustvu amino grupa zaštićenih Cbz grupama, koje se mogu ukloniti hidrogenolizom, i Fmoc grupa koje su bazno labilne. Karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni delovi mogu biti blokirani grupama nestabilnim bazama kao što su, ali ne ograničavajući se na, metil, etil i acetil u prisustvu amina blokiranih kiselinsko labilnim grupama kao što je t-butil karbamat ili karbamatima koji su oboje kiselo i bazno stabilni, ali hidrolitički uklonjivi.
[0072] Karboksilna kiselina i hidroksi reaktivni delovi takođe mogu biti blokirani sa zaštitnim grupama koje se hidrolitički uklanjaju kao što je benzil grupa, dok aminske grupe sposobne za vodoničnu vezu sa kiselinama mogu biti blokirane sa grupama labilnim bazama kao što je Fmoc. Reaktivni delovi karboksilne kiseline mogu biti zaštićeni konverzijom u jednostavna estarska jedinjenja kao što je ovde prikazano, što uključuje konverziju u alkil estre, ili mogu biti blokirani zaštitnim grupama koje se mogu oksidativno ukloniti kao što je 2,4-dimetoksibenzil, dok koegzistirajuće amino grupe mogu biti blokiran fluorid labilnim silil karbamatima.
[0073] Alilne blokirajuće grupe su korisne u prisustvu kiselinskih i baznih zaštitnih grupa pošto su prve stabilne i mogu se naknadno ukloniti metalnim ili pi-kiselim katalizatorima. Na primer, alilblokirana karboksilna kiselina može biti deprotektovana reakcijom katalizovanom Pd<0>u prisustvu zaštitnih grupa t-butil karbamata kiselo labilnih ili acetat amina bazno labilnog. Još jedan oblik zaštitne grupe je smola za koju se može vezati jedinjenje ili međujedinjenje. Sve dok je ostatak vezan za smolu, ta funkcionalna grupa je blokirana i ne može da reaguje. Jednom oslobođena od smole, funkcionalna grupa je dostupna da reaguje.
[0074] Obično blokirajuće/zaštitne grupe mogu da se biraju između:
1
[0075] Ostale zaštitne grupe, plus detaljan opis tehnika primenljivih na stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje opisani su u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, i Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994).
Određena terminologija
[0076] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što se uobičajeno shvata kome predmet prava pripada. U slučaju da postoji više definicija za ovdašnje termine, one u ovom odeljku imaju prednost. Kada se upućuje na URL ili drugi takav identifikator ili web adresu, podrazumeva se da se takvi identifikatori mogu promeniti i određene informacije na internetu mogu doći i promeniti se, ali ekvivalentne informacije se mogu pronaći pretraživanjem interneta. Pozivanje na to dokazuje dostupnost i javno širenje takvih informacija.
[0077] Podrazumeva se da su prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis samo primeri i objašnjenja i da ne ograničavaju bilo koji predmet zahteva. U ovoj prijavi, upotreba jednine uključuje množinu osim ako nije drugačije navedeno. Mora se primetiti da, kao što se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine „a“, „an“ i „the“ uključuju množinske reference, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. U ovoj primeni, upotreba "ili" znači "i/ili" osim ako nije drugačije navedeno. U nastavku, upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“, nije ograničavajući.
[0078] Ovde su korišćeni odeljci odeljka samo u organizacione svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje opisane teme.
[0079] Definicije standardnih hemijskih termina mogu se naći u referentnim radovima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Osim ako nije drugačije naznačeno, predviđeni su konvencionalni postupci masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije.
[0080] Osim ako nisu date posebne definicije, nomenklatura koja se koristi u vezi sa analitičkom hemijom, sintetičkom organskom hemijom i medicinskom i farmaceutskom hemijom, kao i laboratorijske procedure i tehnike opisane ovde, su one koje su priznate u ovoj oblasti. Standardne tehnike mogu se koristiti za hemijsku sintezu, hemijske analize, farmaceutske pripreme, formulacije i isporuku i lečenje pacijenata. Standardne tehnike se mogu koristiti za rekombinantnu DNK, sintezu oligonukleotida i kulturu tkiva i transformaciju (npr., elektroporacija, lipofekcija). Reakcije i tehnike prečišćavanja se mogu izvesti npr. korišćenjem kompleta prema specifikacijama proizvođača ili kao što je uobičajeno u tehnici ili kako je ovde opisano. Prethodne tehnike i procedure se generalno mogu izvesti konvencionalnim metodama i kao što je opisano u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i diskutovane u ovoj specifikaciji.
[0081] Podrazumeva se da postupci i sastavi opisani ovde nisu ograničene na određenu metodologiju, protokole, ćelijske linije, konstrukte i reagense opisane ovde i kao takvi mogu da variraju. Takođe treba razumeti da je terminologija korišćena ovde samo u svrhu opisivanja
1
određenih otelotvorenja, i nije namenjena da ograniči obim postupaka, jedinjenja, sastava opisanih ovde.
[0082] Kao što se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1-Cxse odnosi na broj atoma ugljenika koji čine deo koji označava (isključujući opcione supstituente).
[0083] "Alkil" grupa odnosi se na alifatsku ugljovodoničnu grupu. Alkil grupe možda ne uključuju jedinice nezasićenosti (tj. dvostruku vezu ugljenik-ugljenik ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik). Alkilni deo je razgranat ili ravnog lanca.
[0084] "Alkil" grupa može imati 1 do 6 atoma ugljenika (kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "1 do 6" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „1 do 6 atoma ugljenika“ znači da se alkilna grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika itd., do i uključujući 6 atoma ugljenika, mada sadašnja definicija takođe obuhvata pojavu izraza „alkil“ gde nije naznačen numerički opseg. Alkil grupa ovde opisanih jedinjenja može biti označena kao "C1-C6alkil" ili slične oznake. Samo kao primer, "C1-C6alkil" označava da postoji jedan do šest atoma ugljenika u alkil lancu, tj., alkil lanac je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izo-pentil, neo-pentil i heksil. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj., alkilen grupa).
[0085] "Alkoksi" se odnosi na "-O-alkil" grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0086] Termin "alkenil" se odnosi na tip alkil grupe u kojoj dva atoma alkil grupe formiraju dvostruku vezu koja nije deo aromatične grupe. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2i - C(CH3)=CHCH3. Alkenil ostatak može biti razgranat, pravolančan ili cikličan (u tom slučaju bi takođe bio poznat kao "cikloalkenil" grupa). Alkenil grupe mogu imati 2 do 6 ugljenika. Alkenil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkenil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj., alkenilen grupa).
[0087] Termin "alkinil" se odnosi na tip alkil grupe u kojoj dva atoma alkil grupe formiraju trostruku vezu. Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuju -C=CH, - C≡CCH3, -C≡CCH2CH3i -C≡CCH2CH2CH3. "R" deo alkinil ostatka može biti razgranat, pravolančan ili cikličan. Alkinil grupa može imati 2 do 6 ugljenika. Alkinil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, alkinil grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj., alkinilen grupa).
[0088] "Amino" se odnosi -NH2Grupa.
[0089] Termin "alkilamin" ili "alkilamino" odnosi se na -N(alkil)xHygrupu, gde je alkil kao što je ovde definisano, a x i y su izabrani iz grupe x=1, y=1 i x=2, y=0. Kada je x=2, alkil grupe, uzete zajedno sa azotom za koji su vezane, mogu opciono da formiraju ciklični sistem prstenova.
"Dialkilamino" se odnosi na -N(alkil)2grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0090] Termin "aromatični" odnosi se na ravni prsten koji ima delokalizovani π-elektronski sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde je n ceo broj. Aromatični prstenovi se mogu formirati od pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma. Aromati se mogu opciono zameniti. Termin "aromatičan" uključuje i arilne grupe (npr., fenil, naftalenil) i heteroarilne grupe (npr., piridinil, hinolinil).
[0091] Kako se ovde koristi, termin "aril" odnosi se na aromatični prsten u kome je svaki od atoma koji čine prsten atom ugljenika. Arilni prstenovi mogu biti formirani od pet, šest, sedam, osam, devet ili više od devet atoma ugljenika. Arilne grupe mogu biti opciono supstituisane. Primeri arilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na fenil i naftalenil. U zavisnosti od strukture, arilna grupa može biti monoradikalna ili diradikalna (tj., arilen grupa).
[0092] "Karboksi" se odnosi na -CO2H. U nekim otelotvorenjima, karboksi delovi mogu biti zamenjeni sa "bioizosterom karboksilne kiseline", koji se odnosi na funkcionalnu grupu ili deo koji pokazuje slična fizička i/ili hemijska svojstva kao deo karboksilne kiseline. Bioizoster karboksilne
2
kiseline ima slična biološka svojstva kao i grupa karboksilne kiseline. Jedinjenje sa ostatkom karboksilne kiseline može imati deo karboksilne kiseline zamenjen sa bioizosterom karboksilne kiseline i imati slična fizička i/ili biološka svojstva u poređenju sa jedinjenjem koje sadrži karboksilnu kiselinu. Na primer, u jednom otelotvorenju, bioizoster karboksilne kiseline bi jonizovao na fiziološkom pH u približno istoj meri kao grupa karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
[0093] Termin "cikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični nearomatični radikal, pri čemu je svaki od atoma koji čine prsten (tj. skeletni atomi) atom ugljenika. Cikloalkili mogu biti zasićeni ili delimično nezasićeni. Cikloalkili mogu biti fuzionisani sa aromatičnim prstenom (u kom slučaju je cikloalkil vezan preko ne-aromatičnog atoma ugljenika u prstenu). Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće delove:
i slično.
[0094] Termini "heteroaril" ili, alternativno, "heteroaromatični" odnose se na aril grupu koja uključuje jedan ili više prstenastih heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora.
"Heteroaromatični" ili "heteroaril" deo koji sadrži N odnosi se na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma prstena atom azota. Policiklične heteroaril grupe mogu biti fuzionisane ili ne fuzionisane. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće delove:
i slično.
[0095] "Heterocikloalkil" grupa ili "heteroaliciklična" grupa se odnosi na cikloalkil grupu, gde je najmanje jedan atom skeleta u prstenu heteroatom izabran između azota, kiseonika i sumpora. Radikali mogu biti spojeni sa arilom ili heteroarilom. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa, koje se takođe nazivaju nearomatični heterocikli, uključuju:
i slično. Termin heteroaliciklični takođe uključuje sve prstenaste oblike ugljenih hidrata, uključujući, ali ne ograničavajući se na monosaharide, disaharide i oligosaharide. Osim ako nije drugačije naznačeno, heterocikloalkili imaju od 2 do 10 ugljenika u prstenu. Podrazumeva se da kada se govori o broju atoma ugljenika u heterocikloalkilu, broj atoma ugljenika u heterocikloalkilu nije isti kao ukupan broj atoma (uključujući heteroatome) koji čine heterocikloalkil (tj. skeletni atomi heterocikloalkilnog prstena).
[0096] Termin "halo" ili, alternativno, "halogen" označava fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0097] Termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogena. Halogeni mogu biti isti ili različiti. Neograničavajući primeri haloalkila uključuju -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, i slično.
[0098] Termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" uključuju alkil i alkoksi grupe, respektivno, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma fluora. Neograničavajući primeri fluoroalkila uključuju -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)2, i slično. Neograničavajući primeri fluoroalkoksi grupa, uključuju -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2, i slično.
[0099] Termin "heteroalkil" se odnosi na alkil radikal gde je jedan ili više atoma skeletnog lanca izabrano između atoma koji nije ugljenik, npr., kiseonik, azot, sumpor, fosfor, silicijum ili njihove kombinacije. Heteroatom(i) se može postaviti na bilo koju unutrašnju poziciju heteroalkil grupe. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pored toga, do dva heteroatoma mogu biti uzastopna, kao što su, na primer, -CH2-NH-OCH3i -CH2-O-Si(CH3)3. Isključujući broj heteroatoma, "heteroalkil" može imati od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0100] Termin "veza" ili "jednostruka veza" odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma ili dva dela kada se atomi spojeni vezom smatraju delom veće podstrukture.
[0101] Termin "ostatak" odnosi se na određeni segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski ostaci su često prepoznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodani u njega.
[0102] Kako se ovde koristi, supstituent "R" koji se pojavljuje sam i bez oznake broja odnosi se na supstituent izabran između alkil, haloalkil, heteroalkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heterocikloalkil.
[0103] Termin "opciono supstituisan" ili "supstituisan" znači da referentna grupa može biti supstituisana sa jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, -OH, alkoksi, ariloksi, alkiltio , ariltio, alkilsulfoksid, arilsulfoksid, alkilsulfon, arilsulfon, -CN, alkin, C1-C6alkilalkin, halo, acil, aciloksi, -CO2H, -CO2-alkil, nitro, haloalkil, mono- i fluoroalkil, uključujući amino grupe (npr. -NH2, -NHR, -N(R)2), i njihovi zaštićeni derivati. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti se nezavisno biraju između halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2alkil, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkil), - S(=O)2N(alkil)2, alkil, cikloalkil, fluoroalkil, heteroalkil, alkoksi, fluoroalkoksi, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksid, arilsulfoksid, alkilsulfon i arilsulfon. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti se nezavisno biraju između halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, - OCH3, i -OCF3. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve od prethodnih grupa. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični, zasićeni ili nezasićeni atomi ugljenika, isključujući aromatične atome ugljenika) uključuje okso (=O).
[0104] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili (Ia).
[0105] Kako se ovde koristi, termin "oko" ili "približno" znači unutar 20%, poželjno unutar 10%, a poželjnije unutar 5% date vrednosti ili opsega.
[0106] Termin "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi odnosi se na količinu modulatora SIP receptora koja je, kada se daje sisaru kome je potrebna, efikasna da barem delimično ublaži ili bar delimično spreči bolesti, poremećaje ili stanja koja su ovde opisana.
[0107] Kako se ovde koristi, termin "ekspresija" uključuje proces kojim se polinukleotidi transkribuju u mRNK i prevode u peptide, polipeptide ili proteine.
[0108] Termin "aktivator" se koristi u ovoj specifikaciji da označi bilo koju molekularnu vrstu koja rezultira aktivacijom naznačenog receptora, bez obzira da li se sama vrsta vezuje za receptor ili se metabolit vrste vezuje za receptor. Dakle, aktivator može biti ligand receptora ili može biti aktivator koji se metaboliše u ligand receptora, tj., metabolit koji se formira u tkivu i koji je stvarni ligand.
[0109] Termin "antagonist" kako se ovde koristi, odnosi se na agens malih molekula koji se vezuje za receptor i posle toga smanjuje agonistom indukovanu transkripcionu aktivnost receptora.
[0110] Termin "agonist" kako se ovde koristi, odnosi se na sredstvo malih molekula koji se vezuje za receptor i posle toga povećava aktivnost transkripcije receptora u odsustvu poznatog agonista.
[0111] Termin "inverzni agonist" kako se ovde koristi, odnosi se na sredstvo malih molekula koji se vezuje za receptor i posle toga smanjuje bazalni nivo transkripcione aktivnosti receptora koji je prisutan u odsustvu poznatog agonista.
[0112] Termin "modulirati", kako se ovde koristi, znači interakciju sa ciljem bilo direktno ili indirektno, kako bi se izmenila aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, da bi se pojačala aktivnost cilja, da bi se inhibirala aktivnost cilj, da ograniči aktivnost cilja ili da produži aktivnost cilja.
[0113] Termin "modulator S1P receptora" uključuje agoniste SIP receptora, delimične agoniste, antagoniste i tkivno selektivne modulatore SIP receptora.
[0114] Termin "ispitanik" ili "pacijent" obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog pripadnika klase sisara: ljudi, ne-humani primati kao što su šimpanze i druge čovekolike i majmunske vrste; domaće životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje poput zečeva, pasa i mačaka; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. Sisar je možda čovek. Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaju da terapija koja smanjuje ozbiljnost patologije kod jedne vrste sisara predviđa efekat terapije na drugu vrstu sisara.
2
[0115] Termini "tretman", "lečiti" ili "lečenje", kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, ublažavanje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolest ili stanje, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja bilo profilaktički i / ili terapeutski.
Načini davanja
[0116] Pogodni načini davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, oralnu, intravensku, rektalnu, aerosolnu, parenteralnu, oftalmičku, plućnu, transmukoznu, transdermalnu, vaginalnu, optičku, nazalnu i lokalnu primenu. Pored toga, samo kao primer, parenteralna isporuka uključuje intramuskularne, subkutane, intravenske, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intralimfatičke i intranazalne injekcije.
[0117] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje kao što je ovde opisano se primenjuje na lokalni, a ne sistemski način, na primer, putem injekcije jedinjenja direktno u organ, često u depo preparatu ili formulaciji sa produženim oslobađanjem. U specifičnim otelotvorenjima, formulacije dugog dejstva se daju implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Dalje, u drugim otelotvorenjima, lek se isporučuje u ciljanom sistemu za isporuku leka, na primer, u lipozomu obloženom antitelom specifičnim za organ. U takvim otelotvorenjima, lipozomi su ciljani na organ i selektivno ih preuzima. U još drugim otelotvorenjima, jedinjenje kao što je ovde opisano je obezbeđeno u obliku formulacije za brzo oslobađanje, u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem, ili u obliku formulacije sa srednjim oslobađanjem. U još drugim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se primenjuje lokalno.
Farmaceutski sastavi i postupci davanja modulatora S1P receptora
[0118] Primena modulatora SIP receptora kao što je ovde opisano može biti u bilo kom farmakološkom obliku uključujući terapeutski efikasnu količinu modulatora SIP receptora samog ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0119] Farmaceutski sastavi mogu biti formulisani na konvencionalni način korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača uključujući ekscipijense i pomoćne supstance koje olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski upotrebiti. Pravilna formulacija zavisi od izabranog načina davanja. Dodatni detalji o pogodnim ekscipijensima za farmaceutske sastave opisane ovde mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0120] Farmaceutski sastav, kako se ovde koristi, odnosi se na mešavinu jedinjenja Formule (I) ili (Ia) opisanog ovde, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperziona sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje, i/ili pomoćne supstance. Farmaceutski sastav olakšava davanje jedinjenja organizmu. U praksi ovde datih postupaka lečenja ili upotrebe, terapeutski efikasne količine ovde opisanih jedinjenja se daju u farmaceutskom sastavu sisaru koji ima bolest, poremećaj ili stanje koje treba lečiti. U nekim otelotvorenjima, sisar je čovek. Terapeutski efikasna količina može da varira u velikoj meri u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja ispitanika, jačine korišćenog jedinjenja i drugih faktora.
[0121] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivo. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, je formulisan za način primene koji se bira između oralne primene, parenteralne primene, bukalne primene, nazalne primene, lokalne primene ili rektalne primene.
[0122] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0123] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu se bolest, poremećaj ili stanje kod sisara bira između multiple skleroze, ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara multipla skleroza. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara ulcerativni kolitis. Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara Kronova bolest.
[0124] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije SIP receptora koji se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje kod sisara odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest kalema protiv domaćina izazvana transplatacijom; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis; polenske alergije; dijabetes tip I; prevencija psorijaze;
Kronova bolest; ulcerativni kolitis; akutni sindrom respiratornog distresa; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; grip; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma.
[0125] U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I), ili (Ia) se koristi pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava kao komponente smeša (kao u kombinovanoj terapiji). U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi pojedinačno. U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi u kombinaciji sa drugim modulatorom S1P receptora ili drugim tipom terapeutskog sredstva, ili oboje. U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi u kombinaciji sa drugim modulatorom SIP receptora. U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi u kombinaciji sa drugim tipom terapeutskog sredstva. U nekim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili (Ia) se koristi u kombinaciji sa drugim modulatorom SIP receptora i drugom vrstom terapeutskog sredstva.
[0126] Farmaceutske formulacije koje su ovde opisane mogu se davati ispitaniku višestrukim putevima primene, uključujući, ali bez ograničenja, oralni, parenteralni (npr., intravenski, subkutani, intramuskularni), intranazalni, bukalni, lokalni, rektalni ili transdermalni putevi primene. Štaviše, ovde opisani farmaceutski sastavi, koje uključuju jedinjenje Formule (I) ili (Ia) koje je ovde opisano, mogu se formulisati u bilo koji pogodan dozni oblik, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodene oralne disperzije, tečnosti, gelove, sirupe, eliksiri, kaše, suspenzije, aerosoli, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, formulacije za brzo topljenje, šumeće formulacije, liofilizovane formulacije, tablete, praškovi, pilule, dražeji, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, formulacije sa više čestica i mešane formulacije za neposredno oslobađanje i formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0127] Farmaceutski sastavi koji uključuju jedinjenje koje je ovde opisano mogu se proizvesti na uobičajen način, kao što je, samo kao primer, pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja,
2
granulacije, pravljenja dražeja, levigiranja, emulgovanja, kapsuliranja, hvatanja ili kompresije.
[0128] Primena doze se može ponoviti u zavisnosti od farmakokinetičkih parametara formulacije doze i načina davanja.
[0129] Posebno je povoljno formulisati sastave u doznom jedinstvenom obliku za lakše davanje i ujednačenost doziranja. Jedinični oblik doziranja koji se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice prilagođene kao jedinstvene doze za ispitanike sisare koji se leče; svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja proračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za oblike jedinične doze su diktirane i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika modulatora SIP receptora i posebnog terapeutskog efekta koji treba da se postigne i (b) ograničenja svojstvena veštini mešanja takvog aktivnog jedinjenja za tretman osetljivosti kod pojedinaca. Specifična doza može lako da se izračuna od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, na primer, prema približnoj telesnoj masi ili površini tela pacijenta ili zapremini telesnog prostora koji treba da se zauzme. Doza će takođe biti izračunata u zavisnosti od odabranog načina davanja. Dalje preciziranje proračuna neophodnih da bi se odredila odgovarajuća doza za lečenje rutinski vrše stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Takvi proračuni mogu biti napravljeni bez nepotrebnog eksperimentisanja od strane stručnjaka u ovoj oblasti u svetlu aktivnosti modulatora SIP receptora koji su ovde obelodanjeni u preparatima za ispitivanje ciljnih ćelija. Tačne doze se određuju u kombinaciji sa standardnim ispitivanjima o dozi i odgovoru. Podrazumeva se da će količinu sastava koji se stvarno primenjuje odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti uključujući stanje ili uslove koji se leče, izbor sastava koji će se primeniti, starost, težinu i odgovor individualnog pacijenta, ozbiljnosti pacijentovih simptoma i izabranog načina davanja.
[0130] Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih modulatora SIP receptora mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, na primer, za određivanje LD50(doza smrtonosna za 50% populacije) i ED50(doza koja je terapeutski efikasna u 50% stanovništva). Odnos doze između toksičnih i terapeutskih efekata je terapijski indeks i može se izraziti kao odnos LD50/ED50. Poželjni su modulatori SIP receptora koji pokazuju velike terapeutske indekse. Dok se mogu koristiti modulatori SIP receptora koji pokazuju toksične sporedne efekte, treba voditi računa da se dizajnira sistem isporuke koji cilja takve modulatore na mesto zahvaćenog tkiva kako bi se minimizirala potencijalna oštećenja neinficiranih ćelija i na taj način smanjila neželjena dejstva.
[0131] Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i studija na životinjama mogu se koristiti u formulisanju raspona doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih modulatora S1P receptora je poželjno unutar opsega cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doziranje može da varira u ovom opsegu u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja i načina davanja. Za bilo koji modulator SIP receptora koji se koristi u ovde opisanom postupku, terapeutski efikasna doza se može inicijalno proceniti iz testova ćelijske kulture. Doza se može formulisati u životinjskim modelima da bi se postigao opseg koncentracije u cirkulišućoj plazmi koji uključuje IC50(tj., koncentraciju modulatora SIP receptora koja postiže polu maksimalnu inhibiciju simptoma) kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Takve informacije se mogu koristiti za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi u plazmi se mogu meriti, na primer, tečnom hromatografijom visokih performansi.
Postupci doziranja i režimi lečenja
[0132] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste u pripremi lekova za modulaciju SIP receptora, ili za lečenje bolesti ili stanja koja bi imala koristi, bar delimično, od modulacije SIP receptora. Pored toga, postupak za lečenje bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja kod ispitanika kome je takav tretman potreban, uključuje davanje farmaceutskih sastava koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili hidrat, u terapeutski efikasnim količinama pomenutom ispitaniku.
2
[0133] Sastavi koji sadrže ovde opisana jedinjenja mogu se davati za profilaktičke i/ili terapeutske tretmane. U terapijskim primenama, sastavi se daju pacijentu koji već pati od bolesti ili stanja, u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti ili stanja. Iznosi efikasni za ovu upotrebu će zavisiti od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta, težine i odgovora na lekove i procene lekara koji leči.
[0134] U profilaktičkim primenama, smeše koje sadrže ovde opisana jedinjenja daju se pacijentu osetljivom ili na drugi način u riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina je definisana kao „profilaktički efikasna količina ili doza“. U ovoj upotrebi, tačne količine takođe zavise od zdravstvenog stanja pacijenta, mase i slično. Kada se koriste kod pacijenta, efikasne količine za ovu upotrebu zavisiće od mase i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta i odgovora na lekove i prosude lekara koji leči.
[0135] U slušaju gde se stanje pacijenta ne poboljšava, prema diskrecionoj proceni lekara, davanje jedinjenja se primenjuje hronično, odnosno tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući sve vreme trajanja pacijentovog života, u cilju poboljšanja ili kontrole na drugi ograničiti simptome bolesti ili stanja pacijenta.
[0136] U slučaju kada se stanje pacijenta poboljša, po nahođenju lekara primena jedinjenja se može davati kontinuirano; alternativno, doza leka koji se primenjuje može biti privremeno smanjena ili privremeno suspendovana na određeno vreme (tj., "odmor od leka"). Dužina odmora od leka može da varira između 2 dana i 1 godine, uključujući samo na primer 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana. dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana ili 365 dana. Smanjenje doze tokom odmora od leka može biti od oko 10% do oko 100%, uključujući, samo kao primer, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95% ili oko 100%.
[0137] Jednom kada se dogodi poboljšanje stanja pacijenta, po potrebi se daje doza održavanja. Nakon toga, doza ili učestalost davanja, ili oboje, mogu se smanjiti, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se zadržava poboljšana bolest, poremećaj ili stanje. Pacijentima, međutim, može biti potrebno povremeno lečenje na dugotrajnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0138] Količina datog sredstva koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, bolest ili stanje i njegova ozbiljnost, identitet (npr., masa) ispitanika ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali može ipak treba odrediti na način prepoznat na terenu u skladu sa posebnim okolnostima koje okružuju slučaj, uključujući, na primer, specifično sredstvo koji se primenjivati, načina davanja, stanje koje se leči i ispitanik ili domaćin koji se leči.
Generalno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi će tipično biti u opsegu od oko 0,01 mg dnevno do oko 5000 mg dnevno, u nekim otelotvorenjima, od oko 1 mg dnevno do oko 1500 mg dnevno. Željena doza može pogodno biti predstavljena u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se primenjuju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više pod-doza dnevno.
[0139] Farmaceutski sastav koji je ovde opisan može biti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratno davanje preciznih doza. U jediničnom doznom obliku, formulacija je podeljena na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži diskretne količine formulacije. Neograničavajući primeri su upakovane tablete ili kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Sastavi vodene suspenzije mogu biti upakovane u ambalaže sa jednom dozom koje se ne mogu ponovo zatvoriti. Alternativno, mogu se koristiti ambalaže sa više doza koji se mogu ponovo zatvoriti, u kom slučaju je tipično uključiti konzervans u sastav. Samo kao primer, formulacije za parenteralnu injekciju mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, koji uključuju, ali nisu ograničeni na ampule, ili u ambalažama za više doza, sa dodatkom konzervansa.
2
[0140] Dnevne doze prikladne za ovde opisana jedinjenja su od oko 0,001 mg/kg do oko 30 mg/kg. U jednom otelotvorenju, dnevne doze su od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg. Indikovana dnevna doza kod većih sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na ljude, je u opsegu od oko 0,1 mg do oko 1000 mg, pogodno primenjena u jednoj dozi ili u podeljenim dozama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, do do četiri puta dnevno ili u obliku produženog oslobađanja. Pogodni oblici jedinične doze za oralnu primenu uključuju od oko 1 do oko 500 mg aktivnog sastojka. U jednom otelotvorenju, jedinična doza je oko 1 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 400 mg ili oko 500 mg. Dati rasponi su samo sugestivni, pošto je broj varijabli u pogledu individualnog režima lečenja velik, a znatna odstupanja od ovih preporučenih vrednosti nisu neuobičajena. Takve doze se mogu menjati u zavisnosti od brojnih varijabli, ne ograničavajući se na aktivnost korišćenog jedinjenja, bolest ili stanje koje se leči, način davanja, zahteve pojedinačnog ispitanika, ozbiljnost bolesti ili stanja koje se lečenog, i procene lekara.
[0141] Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih terapijskih režima mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, određivanje LD50(doze smrtonosne za 50% populacije) i ED50(doza terapeutski efikasna kod 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos između LD50i ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse. Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i ispitivanja na životinjama mogu se koristiti u formulisanju raspona doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja je poželjno unutar opsega cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. Doziranje može da varira u ovom opsegu u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja i načina davanja.
PRIMERI
[0142] Sledeći primeri su ponuđeni u svrhu ilustracije i nemaju za cilj da ograniče obim ovde navedenih patentnih zahteva. Početni materijali i reagensi koji se koriste za sintezu ovde opisanih jedinjenja mogu da se sintetišu ili mogu dobiti iz komercijalnih izvora, kao što su, ali ne ograničavajući se na, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka i Fischer Scientific.
Referentni primer 1: Sinteza (S)-5-((2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)metil)pirolidin-2-ona (11)
[0143]
2
[0144] U mešani rastvor 2,5-dihloro-4-bromofenola (1) (210,0 g, 0,86 mol) u DMF (1000 mL) dodat je bakar cijanid (101,5 g, 1,13 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 150°C 4 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Voda i EtOAc su dodati ostatku i zatim filtrirani kroz sloj celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz petrol etra/EtOAc (10:1, 1400 mL) da bi se dobio 2,5-dihloro-4-hidroksibenzonitril (2) (93,0 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca.
[0145] U mešani rastvor 2,5-dihloro-4-hidroksibenzonitrila (2) (35,0 g, 186 mmol) u DMF (150 mL) dodat je NaH (13,7 g, 347 mmol) u malim porcijama na 0°C i smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Metil jodid (35 mL, 560 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 h. Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodata ledena voda. Dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje (3) (29 g, 78%) u vidu bele čvrste supstance.
[0146] U mešani rastvor hidroksilamin hidrohlorida (3) (64,0 g, 0,5 mol) u EtOH (500 mL) dodat je trietilamin (160,0 g, 1,27 mol) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodato je jedinjenje 2 i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila smeša (60,0 g, jedinjenje (4) i 2,5-dihloro-4-metoksibenzamid, 1:2) u vidu beličaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u MTBE i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca (40,1 g, 28%, jedinjenje (4) i 2,5-dihloro-4-metoksibenzamid, 1:1).
[0147] U mešani rastvor 2-amino-3-hloro-5-trifluorometilpiridina (5) (50,0 g, 0,25 mmol) u EtOH (500 mL) dodat je etilbromopiruvat (80,0 mL, 0,64 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 48 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan u dietil eteru. Dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi se dobio etil 8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (6) (64,0 g, 86%) kao beličasta čvrsta materija.
[0148] U mešani rastvor etil 8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-α]piridin-2-karboksilata (6) (64,0 g, 0,22 mol) u MeOH (64,0 mL) dodat je 1M vodeni rastvor NaOH (640,0 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 1 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatku je dodata voda i smeša je zakiseljena do pH=4 sa AcOH. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje (7) (24,0 g) u obliku beličaste čvrste supstance. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio drugi deo jedinjenja (7) (20,0 g) kao beličasta čvrsta supstanca (kombinovani prinos 77%).
[0149] U mešani rastvor jedinjenja (7) (26,5 g, 100 mmol) u DMF (50,0 mL) su dodati EDCI-HCl (19,2 g, 100 mmol) i HOBt (13,5 g, 100 mmol). Smeša je mešana 15 minuta i dodat je hidroksiimidat (4) (36 g, ~54% čistoće, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C 12 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/EtOAc= 10:1) da bi se dobilo jedinjenje (8) (12,6 g, 33%) kao bela čvrsta supstanca.
[0150] U hladni rastvor jedinjenja (8) (16 g, 34,5 mmol) u DCM (110 mL) dodat je AlCl3(23 g, 172,5 mmol) u malim porcijama pod N2održavajući temperaturu ispod 10°C. Svetlo smeđa suspenzija je mešana 10 minuta, a zatim je dodat EtSH (12,8 mL, 172,5 mmol) u kapima održavajući temperaturu ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana 2,5 h na temperaturi ispod 10°C, a zatim polako sipana u ledenu vodu uz snažno mešanje. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani DCM slojevi su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je azeotropiran sa toluenom da bi se dobilo jedinjenje (9) (15,5 g, 100%) u obliku prljavo-bele čvrste supstance.
2
[0151] U rastvor (S)-5-(hidroksimetil)-2-pirolidinona (10) (420 mg, 3,65 mmol) i p-toluensulfonil hlorida (696 mg, 3,65 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMAP (446 mg, 3,65 mmol) i Et3N (369 mg, 3,65 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je ugašena sa 20 mL vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1N vodenim rastvorom HCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz petrolej etra/DCM (20:1, 30 mL) da bi se dobio (S)-(5-oksopirolidin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonat (700 mg, 71%) kao bela čvrsta supstanca.
[0152] U rastvor jedinjenja (9) (300 mg, 0,67 mmol) i (S)-(5-oksopirolidin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonata (199 mg, 0,74 mmol) u acetonitrilu (25 mL) dodat je kalijum karbonat (185 mg, 1,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 76°C tokom 13 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i izvađena sa DCM (25 mL×2). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (11) (30 mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 3,97-3,95 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C21H13Cl3F3N5O3545,00, pronađeno: 546,73 [M+H]<+>.
Referentni primer 2: Sinteza (R)-5-((2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)metil)pirolidin-2-ona (13)
[0153]
[0154] U rastvor (R)-5-(hidroksimetil)-2-pirolidinona (12) (320 mg, 2,78 mmol) i p-toluensulfonil hlorida (530 mg, 2,78 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMAP (339. mg, 2,78 mmol) i Et3N (280 mg, 2,78 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa 20 mL vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1N vodenim rastvorom HCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz petrolej etra/DCM (20:1, 25 mL) da bi se dobio (R)-(5-oksopifolidin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonat (400 mg, prinos 53,4%) kao bela čvrsta supstanca.
[0155] U rastvor jedinjenja (9) (300 mg, 0,67 mmol) i (R)-(5-oksopirolidin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonata (199 mg, 0,74 mmol) u acetonitrilu (25 mL) dodat je kalijum karbonat (185 mg, 1,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 76°C tokom 13 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i izvađena sa DCM (25 mL×2). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (13) (40,3 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C21H13Cl3F3N5O3545,00, pronađeno: 546,58 [M+H]<+>.
Primer 3: Sinteza (R)-5-((2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)metil)pirolidin-2-ona (15)
[0156]
[0157] U rastvor (R)-5-hidroksipiperidin-2-ona (14) (500 mg, 4,34 mmol) i p-toluensulfonil hlorida (827 mg, 4,34 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMAP (530 mg, 4,34 mmol) i Et3N (438 mg, 4,34 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa 20 mL vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1N vodenim rastvorom HCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz petrolej etra/DCM (20:1, 30 mL) da bi se dobio (R)-6-oksopifolidin-3-il 4-metilbenzensulfonat (670 mg, prinos 57%) kao bela čvrsta supstanca.
[0158] U rastvor jedinjenja (9) (750 mg, 1,67 mmol) i (R)-6-oksopirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonata (450 mg, 1,67 mmol) u acetonitrilu (40 mL) dodat je kalijum karbonat (461 mg, 3,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 76°C tokom 18 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i izvađena sa DCM (45 mL×2). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (15) (130 mg, prinos 14%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 2H), 2,12 -2,08 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C21H13Cl3F3N5O3: 545,00, pronađeno: 546,65 [M+H]<+>.
Primer 4: Sinteza (S)-5-((2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)-1-metilpirolidin-2-ona (16)
[0159]
[0160] U rastvor jedinjenja (15) (100 mg, 0,18 mmol) u THF (75 mL) dodat je NaH (15 mg, 0,37 mmol) na 0°C i smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Metil jodid (129 mg, 0,91 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 h. Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodata ledena voda. Rezultujuća smeša je izvađena sa EtOAc.
Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (16) (21,7 mg, 21%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C22H15Cl3F3N5O3: 559,02, pronađeno: 560,55 [M+H]<+>.
Primer 5: Sinteza (R)-5-(2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)piperidin-2-ona (18)
[0161]
1
[0162] U rastvor (S)-5-hidroksipiperidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol) i p-toluensulfonil hlorida (17) (827 mg, 4,34 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMAP (530 mg, 4,34 mmol) i Et3N (438 mg, 4,34 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa 20 mL vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1N vodenim rastvorom HCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz petrolej etra/DCM (20:1, 30 mL) da bi se dobio (S)-6-oksopirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonat (700 mg, 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0163] U rastvor jedinjenja (9) (750 mg, 1,67 mmol) i (S)-6-oksopirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonata (450 mg, 1,67 mmol) u acetonitrilu (40 mL) dodat je kalijum karbonat (461 mg, 3,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 76°C tokom 18 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i izvađena sa DCM (45 mL×2). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (18) (134 mg, prinos 15%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C21H13Cl3F3N5O3: 545,00, pronađeno: 546,51 [M+H]<+>.
Primer 6: Sinteza (R)-5-((2,5-dihloro-4-(5-(8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi)-1-metilpirolidin-2-ona (19)
[0164]
[0165] U rastvor jedinjenja (18) (100 mg, 0,18 mmol) u THF (75 mL) dodat je NaH (15 mg, 0,37 mmol) na 0°C i smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Metil jodid (129 mg, 0,91 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 h. Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodata ledena voda. Smeša je izvađena sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela i zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje (19) (27,7 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43 -2,28 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z izračunato za C22H15C13F3N5O3: 559,02, pronađeno: 560,47 [M+H]<+>.
Referentni primer 7-9
[0166] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je iznad opisano.
2
Referentni primer 10-16
[0167] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je iznad opisano.
Primer 17: GTPyS test vezivanja
[0168] S1P1 membrana je pripremljena od CHO-K1 Gaqi5 ćelija ekspresije humanog S1P1 pune dužine. Test scintilacione blizine (SPA) se izvodi inkubacijom membrana, GTPγ<35>S i jedinjenja u različitim koncentracijama tokom 60 minuta. SPA perle obložene aglutininom pšeničnih klica se dodaju i inkubiraju 60 minuta pre centrifugiranja i scintilacionog brojanja. Podaci EC50za navedena jedinjenja prikazani su ispod u Tabeli 1.
Tabela 1
Primer 18: Ca<2+>test protoka
[0169] Ćelije su brzo odmrznute uklanjanjem iz tečnog azota i odmah uranjanjem u vodeno kupatilo na 37°C. Odmah nakon odmrzavanja leda, spoljašnjost bočice je sterilisana sa 70% etanolom.1 mL prethodno zagrejane komponente podloge je dodat u svaku bočicu sa ćelijama. Sadržaj iz dve bočice je stavljen u konusnu epruvetu od 15 mL i zapremina je dovedena do 10 mL komponente podloge. Suspenzija ćelija je centrifugovana na 190 x g četiri minuta. Supernatant je uklonjen i dodato je 10,5 mL prethodno zagrejane komponente medija da se resuspenduje ćelijska peleta. Suspenzija ćelija je zasejana u odgovarajuću mikroploču za ispitivanje (100 µL/udubljenju za ploču sa 96 udubljenja, 25 µL/udubljenju za ploču sa 384 udubljenja). Kada je sejanje završeno, ploča za
4
ispitivanje je držana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim premeštena u vlažni inkubator sa 5% CO2na 37°C tokom 24 sata. Posle 24-časovne inkubacije, ploča za ispitivanje je uklonjena iz inkubatora i isprana u dovoljnoj meri sa Hankovim balansiranim rastvorom soli (HBSS) sa dodatkom 20 mM HEPES, 2,5 mM probenecida na pH 7,4 da bi se uklonili svi tragovi komponente podloge. Fluo-8, AM (AAT Bioquest: 21080) Ca<2+>boja je pripremljena rastvaranjem 1 mg Fluo-8 NW u 200 µL DMSO. Kada se rastvori, 10 µL rastvora Fluo-8 NW Ca<2+>boje stavljeno je u 10 mL HBSS 20 mM HEPES, 2,5 mM Probenecid pH 7,4 pufera i naneto na mikroploču (Ca<2+>boja na 10 µL/10 mL je dovoljna za punjenje jedne (1) mikroploče). FLIPR je postavljen da dozira 3x liganda u odgovarajuće otvore na ploči za analizu. Talasna dužina ekscitacije je podešena na 470-495 nm (FLIPRTETRA) ili 485 nm (FLIPR1, FLIPR2, FLIPR3) i talasna dužina emisije na 515-565 nm (FLIPRTETRA) ili emisioni filter za Ca2+ boje, FLIPR2, FLIPR1. Visina vrha pipete je podešena na 5 µL ispod nivoa tečnosti, a brzina doziranja na 75 µL/sek (format od 96 udubljenja) ili 50 µL/sek (format sa 384 udubljenja). Raspored ploče i izgled vrha je postavljen za svaki pojedinačni eksperiment. Vremenski tok je postavljen na 180 sekundi, sa dodavanjem liganda na 10 sekundi. Ligandi su pripremljeni u nevezujućim površinskim Corning pločama (Corning 3605 - 96-udubljenja ili Corning 3574 - 384-udubljenja). Nakon što je ciklus završen, primenjena je korekcija negativne kontrole i podaci su analizirani korišćenjem maksimalne statistike. Kao što je prikazano na Slici 1, jedinjenje Formule (I) opisano ovde, pokazalo je ćelijsku moć u testu (EC50 ~ 200 nM).
Primer 19: Pk ispitivanje i broj limfocita
[0170] Ukupno 6 miševa je korišćeno u ovom ispitivanju za svako jedinjenje (Primeri 1-6) i podeljeni u dve grupe kao Grupa 1 (nosač, doza: 10 mL/kg) i Grupa 2 (Jedinjenje, Doza: 10 mg/kg, p.o.). Životinje u Grupi 1 su davane sa sredstvom za prenošenje. Životinjama u Grupi 2 davana je formulacija rastvora PTC 1566-1 u dozi od 10 mg/kg oralnim putem. Uzorci krvi iz Grupe 2 su sakupljeni pod laganom anestezijom izoflurana u grupi od tri miša u 1 i 4 h (p.o.), a uzorci krvi iz Grupe 1 su sakupljeni u 4 h. Plazma je sakupljena centrifugiranjem krvi i čuvana na -70 °C do analize. Mozak je sakupljen 4 sata iz životinja Grupe 2 , izmeren i prebačen u polipropilensku epruvetu. Dodate su dve zapremine PBS pufera (pH 7,4) i homogenizovane su da bi se dobila konačna zapremina 3 puta i čuvana ispod -70 °C do bioanalize. Uzorak krvi na 4 sata iz obe grupe je korišćen za broj limfocita. Analiza Uzorci plazme i mozga su kvantifikovani LCMS/MS postupkom koji odgovara svrsi (LLOQ: 4,91 ng/mL za plazmu i 14,73 ng/g za mozak). Za svako od šest testiranih jedinjenja, koncentracija u plazmi je bila veća od 2600 ng/mL na 1 sat i veća od 2100 ng/mL na 4 sata. Za svako od šest testiranih jedinjenja, koncentracija u mozgu bila je manja od 200 ng/g. Za svako od šest testiranih jedinjenja (Jedinjenje 15, Jedinjenje 18, Jedinjenje 19, Jedinjenje 16, Referentno jedinjenje 11 i Referentno jedinjenje 13), broj limfocita je bio manji od 45% kontrole (Slika 2).
Primer 20: Ispitivanje Faze 3 za procenu bezbednosti i efikasnosti jedinjenja Formule (I) ili (Ia) kod pacijenata sa relapsnom multiplom sklerozom (MS)
[0171] Primarni cilj ovog ispitivanja je da proceni podnošljivost i bezbednosne i zdravstvene ishode kod pacijenata sa relapsnom MS koji uzimaju jedinjenje Formule (I) ili (Ia).
[0172] Pacijenti: Pacijenti koji ispunjavaju uslove biće muškarci i žene starosti od 18 do 65 godina.
[0173] Kriterijumi:
Kriterijumi za uključivanje:
• Pacijenti su 18-65 godina, moraju imati relapsnu MS
Kriterijumi za isključivanje:
• Pacijenti sa vrstom MS koja se ne relapsira
• Pacijenti sa istorijom hronične imunološke bolesti
• Pacijenti sa istorijom određenih karcinoma
• Pacijenti sa dijabetesom sa određenim očnim poremećajima
• Pacijenti koji uzimaju određene imunosupresivne lekove ili lekove za srce
• Pacijenti sa određenim srčanim oboljenjima
• Pacijenti sa određenim plućnim oboljenjima
[0174] Tip ispitivanja: Interventno
[0175] Dizajn ispitivanja: Model intervencije: Pojedinačni grupni zadatak
Maskiranje: Otvoreno ispitivanje
Osnovna svrha: Tretman
[0176] Primarne mere ishoda:
Primarni cilj ovog ispitivanja je da se proceni profil bezbednosti i podnošljivosti jedinjenja Formule (I) ili (Ia) kod pacijenata sa relapsniim oblicima MS.
[0177] Sekundarnih mere ishoda:
• Incidencija makularnog edema.
• Učestalost bradiaritmičkih elektrokardiograma.
• Indeksi ishoda koji su prijavili pacijenti kod multiple skleroze (PRIMUS), kratka zdravstvena anketa-12 i upitnik o zadovoljstvu tretmanom za lekove.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat:
    gde: X1, X2, X3i X4su svi CR1;
    je
    Z je -O-; svaka R1je nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C3-C8cikloalkil), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(C2-C9heterocikloalkil), opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan - (C1-C2alkilen)-(heteroaril), -CF3, -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, - N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, - C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, - C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12i -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15; svaka R2je nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan C1-C6alkil, -OR20, -SR20, -N(R21)R22, -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22i -N(R23)C(O)R20; R3je izabran iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); R10, R13i R14su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); R11i R12su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R11i R12zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten; R15je nezavisno izabran iz grupe koju čine opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); R20i R23su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); R21i R22su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, opciono supstituisan C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(aril), opciono supstituisan C2-C9heterocikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, i opciono supstituisan -(C1-C2alkilen)-(heteroaril); ili opciono R21i R22zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju opciono supstituisani C2-C9heterocikloalkil prsten; n je 0-4; i p je 1.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen, opciono supstituisan C1-C6alkilom, -CF3, -OR10, -N(R11)R12, - C(O)R14, -C(O)OR10, i -C(O)N(R11)R12.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R1nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, halogen i -CF3.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahtevu 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, opciono supstituisan -C1-C6alkilom, -OR20, i -N(R21)R22.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahtevu 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R2nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen i opciono supstituisan -C1-C6alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahtevu 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je svaka R3nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik i opciono supstituisan -C1-C6alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
    je
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
    je
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je n 1 ili 2.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je:
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je:
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je:
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je:
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  14. 14. Farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili vezivo, i jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku lečenja multiple skleroze, ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti.
RS20221070A 2015-11-13 2016-11-11 Heterociklična jedinjenja za lečenje bolesti RS63837B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562255041P 2015-11-13 2015-11-13
PCT/US2016/061676 WO2017083756A1 (en) 2015-11-13 2016-11-11 Heterocyclic compounds for the treatment of disease
EP16865156.0A EP3373931B1 (en) 2015-11-13 2016-11-11 Heterocyclic compounds for the treatment of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63837B1 true RS63837B1 (sr) 2023-01-31

Family

ID=58696139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221070A RS63837B1 (sr) 2015-11-13 2016-11-11 Heterociklična jedinjenja za lečenje bolesti

Country Status (22)

Country Link
US (4) US10683291B2 (sr)
EP (2) EP4163281A1 (sr)
JP (3) JP6933384B2 (sr)
KR (1) KR102720397B1 (sr)
CN (2) CN114149424B (sr)
AU (2) AU2016353348A1 (sr)
BR (1) BR112018009745B1 (sr)
CA (1) CA3005236C (sr)
DK (1) DK3373931T3 (sr)
ES (1) ES2932049T3 (sr)
HR (1) HRP20221417T1 (sr)
HU (1) HUE060594T2 (sr)
IL (1) IL259297B2 (sr)
LT (1) LT3373931T (sr)
MX (1) MX382092B (sr)
PL (1) PL3373931T3 (sr)
PT (1) PT3373931T (sr)
RS (1) RS63837B1 (sr)
RU (1) RU2727194C2 (sr)
SI (1) SI3373931T1 (sr)
SM (1) SMT202300062T1 (sr)
WO (1) WO2017083756A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016353348A1 (en) 2015-11-13 2018-07-05 Oppilan Pharma Ltd. Heterocyclic compounds for the treatment of disease
US20210163485A1 (en) * 2017-05-17 2021-06-03 Oppilan Pharma Ltd. Heterocyclic Compounds for the Treatment of Disease
WO2018211324A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Oppilan Pharma Ltd, Prodrugs for the treatment of disease
GB201815018D0 (en) * 2018-09-14 2018-10-31 Univ Oxford Innovation Ltd Enantiomeric compounds
EP4551573A1 (en) * 2022-07-06 2025-05-14 Oppilan Pharma Ltd. Crystalline forms of an s1p receptor modulator
WO2024151993A1 (en) * 2023-01-13 2024-07-18 Oppilan Pharma Limited Preparation of an s1p receptor modulator

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
GB0511684D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1893591A1 (en) * 2005-06-08 2008-03-05 Novartis AG POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
RU2425832C2 (ru) * 2006-04-03 2011-08-10 Астеллас Фарма Инк. Гетеросоединение
US20110207704A1 (en) 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
US20100160369A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
WO2010117662A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Exelixis, Inc. Modulators of s1p and methods of making and using
US9011494B2 (en) 2009-09-24 2015-04-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Composite vertebral rod system and methods of use
WO2011060389A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Receptos, Inc. Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
US8822510B2 (en) * 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
BR112014009348A2 (pt) 2011-10-20 2017-04-18 Glaxosmithkline Llc aza-heterociclos substituídos bicíclicos e análogos como moduladores de sirtuina
CA2931732A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
AU2016353348A1 (en) 2015-11-13 2018-07-05 Oppilan Pharma Ltd. Heterocyclic compounds for the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
CA3005236C (en) 2024-02-20
US20220227767A1 (en) 2022-07-21
CA3005236A1 (en) 2017-05-18
SMT202300062T1 (it) 2023-03-17
KR20180095811A (ko) 2018-08-28
EP4163281A1 (en) 2023-04-12
JP2018535261A (ja) 2018-11-29
BR112018009745A2 (pt) 2018-11-06
JP6933384B2 (ja) 2021-09-08
US20200325135A1 (en) 2020-10-15
EP3373931A1 (en) 2018-09-19
RU2018121416A (ru) 2019-12-13
WO2017083756A1 (en) 2017-05-18
MX382092B (es) 2025-03-04
EP3373931B1 (en) 2022-09-28
PT3373931T (pt) 2022-12-06
EP3373931A4 (en) 2019-04-03
JP2023017862A (ja) 2023-02-07
JP7174963B2 (ja) 2022-11-18
IL259297A (en) 2018-07-31
RU2018121416A3 (sr) 2019-12-17
RU2727194C2 (ru) 2020-07-21
PL3373931T3 (pl) 2023-02-06
KR102720397B1 (ko) 2024-10-21
BR112018009745A8 (pt) 2019-02-26
US20230339944A1 (en) 2023-10-26
US10683291B2 (en) 2020-06-16
AU2021202945A1 (en) 2021-06-03
HUE060594T2 (hu) 2023-03-28
DK3373931T3 (da) 2022-11-28
MX2018005987A (es) 2018-11-29
CN114149424B (zh) 2025-05-13
JP7445325B2 (ja) 2024-03-07
CN108463222A (zh) 2018-08-28
LT3373931T (lt) 2023-03-10
AU2021202945B2 (en) 2022-06-23
CN114149424A (zh) 2022-03-08
IL259297B2 (en) 2023-03-01
US20190241556A1 (en) 2019-08-08
HRP20221417T1 (hr) 2023-02-03
SI3373931T1 (sl) 2023-02-28
ES2932049T3 (es) 2023-01-09
AU2016353348A1 (en) 2018-07-05
CN108463222B (zh) 2021-10-22
IL259297B (en) 2022-11-01
JP2021191753A (ja) 2021-12-16
BR112018009745B1 (pt) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7174963B2 (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
JP6522602B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
US20040209863A1 (en) Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
KR102336371B1 (ko) 테트라졸론-치환된 디히드로피리디논 mgat2 억제제
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
JP2023550543A (ja) 二環式化合物及び疾患の治療のためのその使用
EP3625230A1 (en) Prodrugs for the treatment of disease
WO2018211323A1 (en) Hetercyclic compounds for the treatment of disease
WO2024077057A1 (en) Phenyl oxy amide kinase inhibitors
HK40070316A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
HK1260375A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
HK1260375B (zh) 用於治疗疾病的杂环化合物
CN111094227A (zh) 丙烯酸类似物