RU2720993C2 - Пирролидон-карбоновая кислота (рса) для офтальмологического применения - Google Patents
Пирролидон-карбоновая кислота (рса) для офтальмологического применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720993C2 RU2720993C2 RU2017135273A RU2017135273A RU2720993C2 RU 2720993 C2 RU2720993 C2 RU 2720993C2 RU 2017135273 A RU2017135273 A RU 2017135273A RU 2017135273 A RU2017135273 A RU 2017135273A RU 2720993 C2 RU2720993 C2 RU 2720993C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eye
- pyrrolidone
- carboxylic acid
- pca
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229940079889 pyrrolidonecarboxylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 229920002674 hyaluronan Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 16
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 15
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical group [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 10
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 8
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 6
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 4
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 4
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 4
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- -1 cyclic organic compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000004385 Centaurea cyanus Species 0.000 description 2
- 235000005940 Centaurea cyanus Nutrition 0.000 description 2
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 2
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 2
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 2
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056476 Corneal irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052136 Ear congestion Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001110062 Euphrasia officinalis Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023642 Lacrimation decreased Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018920 Paranasal Sinus disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- ZIPBRTRZSHOQMG-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZIPBRTRZSHOQMG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004485 insufficient tear production Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000004298 light response Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению пирролидон-карбоновой кислоты (PCA) и/или ее фармацевтически приемлемых солей для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, выбранных из сухости глаз, гиперосмолярности глаз, глазных воспалений и/или глазных инъекций и блефарита. Это позволяет повысить эффективность лечения как у взрослых, так и у детей, за счет оптимальных характеристик физической и химической стабильности фармацевтического состава при его продолжительном времени сохранения в тканях глаза и отсутствии побочных эффектов. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 10 пр.
Description
Объектом по настоящему изобретению является пирролидон-карбоновая кислота (PCA) и/или ее фармацевтически приемлемые соли или производные для применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
Дополнительными объектами по настоящему изобретению являются композиции, содержащие пирролидон-карбоновую кислоту (PCA) и/или ее фармацевтически приемлемые соли или производные, по меньшей мере, один физиологически приемлемый эксципиент, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный активный ингредиент для применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Заболевание и/или нарушения глаз может произойти в любом возрасте, начиная с детского возраста.
Заболевание сухого глаза является нарушением, которое является результатом недостаточной продукции слезы (слезная гипосекреция): из-за частичной или полной атрофии, или из-за изменений часто на гормональной основе железы не способны более производить достаточно слезной жидкости, и глаз становится, таким образом, более или менее сухим.
Иногда, дренажная система является слишком активной.
Все это приводит к большему травматизму из-за постоянного движения век на глазной поверхности при каждом моргании, и недостаточного очищения их от чужеродных частиц или микробов. Кроме того, существует недостаток антител и лизоцима, слезных компонентов с высокой бактерицидной силой: риск контакта с инфекциями является, таким образом, очень высоким, даже с обычно безопасными возбудителями. Наиболее распространенными симптомами заболевания сухого глаза являются жжение, ощущение инородного тела в глазу, фотофобия, трудность раскрытия век при пробуждении и, в тяжелых случаях, боль и нечеткое зрение. Все эти нарушения увеличиваются в сухом, ветряном окружении, или там, где работает обогреватеть и кондиционер. Иногда, у пациентов, страдающих от слезной гипосекреции обильно слезятся глаза (особенно при наличии кератита, повреждения поверхности роговицы): слезная жидкость является однако очень водянистой, содержит мало слизистых компонентов, и быстро испаряется предоставляя роговицу действию внешних факторов. Многие люди с заболеванием сухого глаза также страдают от нарушений горла и околоносовой пазухи, таких как заложенность носа или синусит, хронический кашель, частые простуды, сезонные аллергии, заложенность в среднем ухе, головные боли.
Как правило, различают две формы заболеваний сухого глаза:
- первичная (синдром Шегрена), т.е. глазное проявление общего аутоиммунного заболевания, такого как, например, красная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия;
- вторичная, вследствие избыточного испарения слезной пленки (блефарит, конъюнктивит, продолжительное применение контактных линз, старческое снижение секреции, пониженная секреция вследствие приема лекарств, гиповитаминоз A, продолжительное применение глазных капель).
Заболевание сухого глаза является наиболее широко распространенной глазной патологией в мире; 11% людей в возрасте от 30 до 60 лет, и 14% людей старше 65 лет страдают от этого нарушения или заболевания.
Заболевание сухого глаза (также называемое «сухой глаз») может привести к серьезным нарушениям зрения и нестабильности слезной пленки, с возможным серьезным повреждением глазной поверхности.
В большинстве случаев, сухой глаз включает гиперосмолярность слезной пленки, и воспаление глазной поверхности.
Ключевыми патогенетическими механизмами сухого глаза являются: сниженная продукция слезы и/или избыточное испарение, гиперосмолярность, воспаление с повреждением эпителиальных клеток, и нестабильность слезной пленки (поверхность раздела роговица-слезы).
В таком случае, можно получить преходящий профиль (т.е. предполагающий выздоровление) или, когда патологический профиль существует в течение долгого времени, с продолжающимся повреждением клеток без лечения, заболевание становится необратимым.
До настоящего времени не существует эффективного метода лечения заболевания сухого глаза или связанных с ним нарушений (гиперосмолярность или воспаление). Несмотря на доступность многих местных терапевтических средств (заменители слезы), долговременные результаты терапии заболеваний слезной пленки часто разочаровывают и не являются очень длительными.
Применение заменителя слезы должно поддерживать хорошую остроту зрения у пациента и восстановить комфорт.
Как правило, лакримальный pH составляет около 7,2-7,4. Пациенты сообщают о хорошем самочувствии с щелочными глазными каплями. Как правило, искусственные слезы являются pH буферными. Частота числа капель в сутки может варьировать в зависимости от фазы заболевания и используемого заменителя слезы; иногда, в острых фазах, введение заменителей слезы требуется каждый час, в то время как в лучших случаях это количество может доходить до 5-6 раз в сутки.
Однако для пациента является важным поддерживать всегда хорошо гидратированный глаз и в большинстве случаев это требует введение заменителя слезы каждый час, или, по меньшей мере, каждые 2-3 часа. Очевидно, что большое количество повторяющихся введений не делает лечение легким и приятным для пациента, и создает дискомфорт.
Существует решение, предоставляемое контактными линзами, к которому часто прибегают, когда заменители слезы не предоставляет никаких возможностей. Однако применение контактных линз часто не является по настоящему целесообразным, в случае слезной гипосекреции с значимым снижением водного компонента контактные линзы не переносятся пациентом.
Существует хирургическое решение, которое в некоторых случаях может помочь регенерации глазной поверхности. Наиболее простым и наиболее широко применяемым хирургическим лечением при терапии заболеваний сухого глаза является закрыть, временно или постоянно, нижнюю и/или верхнюю слезную точку посредством маленьких силиконовых крышечек («точечные пробки»). Однако является очевидным, что хирургическое решение содержит в себе недостатки и неудобства для пациента.
Воспаление или инфекция роговицы, также называемое кератит, может иметь вирусное (например, аденовирусы, герпесвирусы), бактериальное или грибковое происхождение. Роговица является прозрачной мембраной, расположенной спереди глаза, таким образом, чтобы быть обращенной наружу. Этот тип воспалений или инфекций может прогрессировать до возникновения эрозий или язв роговицы, что повлияет на остроту зрения и сделает ее мутной. В настоящее время наиболее распространенным лечением является введение антибактериальных или антивирусных капель. В случае кератита герпетического происхождения, лечение с применением противовирусных средств часто является незаменимым.
Очень часто воспаления или инфекции бактериального, вирусного или грибкового происхождения происходят, когда глаз уже подвержен сухости сам по себе. В случае сухого глаза, фактически, очень частым является возникновение воспалительного или инфекционного явления различного происхождения, лечение которого является более сложным и трудным.
Таким образом, все еще ощущается необходимость в эффективном лечении заболеваний и/или нарушений глаза, в частности в таком, которое способно обеспечить улучшенную гидратацию, длящуюся в течение долгого времени. Кроме того, все еще ощущается необходимость в эффективном лечении, чтобы бороться с инфекцией и/или воспалениями различного происхождения, которые часто образуются на глазном уровне, особенно в случае глазной сухости.
Пирролидон-карбоновая кислота (PCA), представленная в формуле ниже, является циклическим органическим соединением, также известным как пироглутаминовая кислота.
В литературе давно уже было описано действие PCA в качестве вектора для стимуляции улучшенной желудочно-кишечной адсорбции лекарственных средств (Barel et al. Handbook of Cosmetic Science и Technology, Third Edition, pages 357-370, 2009; Smith et al. Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, pages 214, 1995). Смягчающее и увлажняющее свойства этого продукта также известны, когда его применяют в различных косметических композициях для ухода за кожей и волосами.
PCA добавляют в Европейский банк данных косметических ингредиентов в качестве увлажнителя и смягчающего средства: ec.Europa.eu/consumers/cosmetics/cosing.
Никаких токсических и/или неблагоприятных эффектов никогда не было выявлено, ни в случае, когда это соединение было использовано местно, ни в случае, когда оно было введено, даже в высоких дозах, людям и лабораторным животным.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не определено иначе, все термины в этой области, условные сокращения и другие научные термины, применяемые в настоящем документе, предназначены иметь значения, понятные всем специалистам в данной области, к которой принадлежит данное описание. В некоторых случаях, термины со значениями, которые являются общепонятными, определены в настоящем документе для ясности и/или справки; таким образом, включение таких определений в настоящий документ не должно истолковываться, как представляющее существенную разницу в отношении того, что обычно понимают в данной области.
Термин «фармацевтически приемлемые соли или производные» относится к таким солям или производным, которые обладают биологической активностью и свойствами образующего соль или производное соединения, и которые не приводят к неблагоприятным реакциям при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Фармацевтически приемлемые соли могут быть неорганическими или органическими солями; примеры фармацевтически приемлемых солей в качестве неограничивающих примеров включают: карбонат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, водород сульфат, цитрат, малеат, фумарат, трифторацетат, 2-нафталинсульфонат, и пара-толуолсульфонат. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые производные включают сложные эфиры, простые эфиры и N-оксиды.
Термин «физиологически приемлемый эксципиент» относится к веществу, лишенному какого-либо собственного фармакологического эффекта и который не приводит к неблагоприятным реакциям при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Физиологически приемлем эксципиенты хорошо известны в данной области и описаны, например, в Handbook of pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, включенный в настоящий документ в качестве ссылки.
Термин «одновременное, раздельное или последовательное применение» относится к одновременному введению первого и второго соединения, или таким образом, что два соединения воздействуют на глаз пациента в одно и то же время, или к введению соединения после другого соединения таким образом, чтобы обеспечить терапевтическ эффект. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят пациенту в течение периода времени, следующего после введение другого соединения.
Термины «содержащий», «имеющий», «включающий» и «содержащий» должны рассматриваться как открытые термины (т.е. означающие «содержащий, но не ограниченный»), и должны рассматриваться также в качестве поддержки для терминов, таких как «состоит по существу из», «состоящий по существу из», или «состоящий из».
Термин « детский возраст» относится к популяции в возрасте 0-18 лет.
Термин «в количестве, достаточном для» относится к количеству, необходимому для достижения указанного целевого объема.
ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фигура 1 - Профиль проникновения пирролидон-карбоновой кислоты (PCA) через изолированную роговицу кролика, после эксперимента, произведенного в примере 9.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К настоящему времени, неожиданно было обнаружено, что пирролидон-карбоновая кислота является особенно эффективной для применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
Объектом настоящего изобретения является таким образом пирролидон-карбоновая кислота и/или ее соли или фармацевтически приемлемые производные для применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
Целью настоящего изобретения является также пирролидон-карбоновая кислота и/или ее соли или фармацевтически приемлемые производные, в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным активным ингредиентом для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
Дополнительным объектом по настоящему изобретению является фармацевтический состав, содержащий пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее соли или фармацевтически приемлемые производные, и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент для применения при лечении глазных заболеваний или нарушений.
Также дополнительным объектом по настоящему изобретению является фармацевтический состав, содержащий пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее соли или фармацевтически приемлемые производные, и по меньшей мере, один дополнительный активный ингредиент, и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент для применения при лечении глазных заболеваний и/или нарушений.
Согласно предпочтительному аспекту по изобретению, указанные глазные заболевания и/или нарушения выбраны из глазной сухости (заболевание сухого глаза, также называемое «сухой глаз»), глазной гиперосмолярности, глазного воспаления и/или глазных инфекций.
Согласно более предпочтительному аспекту по изобретению, указанное глазное заболевание и/или нарушение является глазной сухостью. Глазная сухость по настоящему изобретению может быть первичной или вторичной.
Очень часто, глазная сухость возникает из-за или приводит к гиперосмолярности, результатом которой является ухудшение профиля сухого глаза, в конечном счете переходя в необратимое заболевание.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения, указанная гиперосмолярность может быть обусловлена сухим глазом или может быть первичной и вызывать сухость глаза.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом изобретения, указанные глазные воспаления и/или инфекции являются воспалениями и/или инфекциями роговицы (кератит), и могут быть бактериального, вирусного или грибкового происхождения. Когда указанные кератиты имеют вирусное происхождение, они преимущественно вызваны аденовирусом или вирусом герпеса.
Очень часто, такие воспаления и/или инфекции роговицы происходят в глазу, уже характеризующемуся сухостью; затем становится все более и более сложным эффективно воздействовать на них.
По одному из аспектов изобретения, указанный, по меньшей мере, один дополнительный активный ингредиент можно выбирать из соли металла, гиалуроновой кислоты, производного целлюлозы, полиакрилата, осмопротектора, полисахаридов и их производных.
Согласно другому аспекту изобретения, указанная соль металла выбрана из соли меди, цинка, натрия или марганца, или их смеси.
Согласно другому аспекту изобретения, указанная соль металла выбрана из сульфата, фосфата или их смеси. По предпочтительному аспекту, указанная соль металла является сульфатом меди.
В соответствии с дополнительным аспектом изобретения, указанный осмопротектор выбран из эритритола, таурина, L-карнитина или их смеси.
В соответствии с еще одним дополнительным аспектом изобретения, указанное производное целлюлозы выбрано из карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропил целлюлозы или их смеси.
Согласно одному из аспектов изобретения, указанный, по меньшей мере, один физиологически приемлемый эксципиент выбран из консервантов, антиоксидантов, буферных средств, увлажнителей, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, водных носителей, маслянистых носителей, увлажнителей, гелеобразующих средств, или их смесей. По предпочтительному аспекту, указанный, по меньшей мере, один эксципиент является буферной системой и/или консервантом.
Согласно одному из аспектов изобретения, фармацевтический состав по изобретению находится в жидкой или полутвердой форме. Согласно предпочтительному аспекту, состав по изобретению находится в форме раствора (более предпочтительно водного раствора), суспензии, крема, мази, геля или спрея. Гелевый состав по изобретению может быть в форме приспособленного для сбрасывания геля, т.е. гель, который может быть применен капельно (не в полутвердом носителе). Кроме того, состав может быть раствором для введения предпочтительно в форме спрея, в частности при формах блефарита вследствие сухости.
Согласно одному из аспектов изобретения, фармацевтический состав по изобретению вводят в форме глазных примочек, глазных капель, искусственных слез или предназначенного для сбрасывания геля, и может в каждом случае находиться в однодозовой или многодозовой лекарственной форме; более предпочтительно в однодозовой лекарственной форме.
Согласно предпочтительному аспекту, фармацевтический состав по изобретению находится в форме однодозовой глазной примочки, однодозовых глазных капель, или однодозового предназначенного для сбрасывания геля.
По одному из аспектов изобретения, фармацевтический состав имеет pH между 6 и 7,5, предпочтительно между 6,6 и 7, таким образом, чтобы быть физиологически приемлемым для глаз, без возникновения каких-либо нежелательных эффектов. Сходным образом, фармацевтический состав имеет оптимальные характеристики химической и физической стабильности; образование преципитатов на дне не наблюдается, даже после суток хранения при 4°C (например, в холодильнике). Указанный pH получают посредством добавления подходящих буферов, таких как, например, фосфатный буфер.
Согласно предпочтительному аспекту, пирролидон-карбоновая кислота (PCA) и/или ее фармацевтически приемлемые соли или производные состоят из фармацевтического состава по изобретению в количестве, находящемся между 0,05% и 1%, на основе общей массы состава, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,1-0,2% по массе.
Согласно предпочтительному аспекту, указанный, по меньшей мере, один дополнительный активный ингредиент содержится в фармацевтическом составе по изобретению в количестве, находящемся между 0,0005% и 0,2% по массе, на основе общей массы состава, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,001-0,002%, где указанным активным ингредиентом является соль металла; когда он вместо гиалуроновой кислоты или других активных ингредиентов входит в состав в количестве, находящемся между 0,05 и 1%, предпочтительно в количестве приблизительно 0,1-0,2%.
В соответствии с дополнительным предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к применению при лечении глазных заболеваний и/или нарушений у людей, предназначенному как для взрослого, так и педиатрического возраста.
Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) по изобретению продемонстрировала поразительный эффект в отношении улучшения и достижения максимума гидратации глаза, особенно в отношении продолжительности гидратации и воздействия на удержание воды внутри ткани глаза.
Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) сохраняется фактически на уровне глазной ткани в течение гораздо более долгого периода времени, чем соединения, в настоящее время применяемые при лечении глазной сухости. PCA сохраняется в глазной ткани в течение периода времени гораздо большего, чем 3 часа, когда, как правило, продукт, предназначенный для лечения глазной сухости сохраняется там в течение не более, чем 1 часа.
Таким образом, очевидно, что состав, содержащий пирролидон-карбоновую кислоту (PCA) может быть применен к глазу, который требует гидратации, число раз, существенно более низкое по сравнению с составами, известными в настоящее время. Предположительно, в случае глазной сухости, известные продукты применяют от 6 до 8 раз в сутки, в то время как состав, содержащий PCA по настоящему изобретению следует применять от 1 до 3 раз в сутки, улучшая приверженность пациента или другого индивидуума лечению.
В случае глазной сухости уменьшение повторения введения представляет большую важность для улучшения лечения, и его влияние на жизнь индивидуума или пациента. Результатом улучшенной гидратации является также освежающая сила, которую состав обеспечивает при введении.
Комбинация, по меньшей мере, одного дополнительного активного ингредиента с PCA производила синергическое действие при глазном лечении по изобретению.
В частности, добавление сульфата меди к PCA к удивлению приводила к синергическому действию при глазном лечении, особенно в случае воспалений и/или инфекций роговицы (кератит) бактериального или вирусного происхождения. Благодаря комбинации PCA и сульфата меди, было возможным максимизировать антибактериальный и/или антивирусный эффект двух активных ингредиентов, со снижением значения минимальной ингибирующей концентрации для патогена, приводящего к воспалениям и/или инфекции, приблизительно в восемь раз.
Комбинация PCA и сульфата меди является конкретно преимущественной, так как она способна проникать и действовать на уровне конъюнктивального мешка, где аттака бактерий и/или вирусов из внешнего окружения является особенно раздражающей.
Добавление, по меньшей мере, одного осмопротектора наоборот, к удивлению, производило синергическое действие с PCA при восстановлении клеточного объема, делая глазную ткань, способной сохранять большие количества воды, что приводит к улучшенной стабилизации функций клетки и блокированию гиперосмолярности, что очень часто приводило к случаю сухого глаза.
Добавление гиалуроновой кислоты наоборот, к удивлению, производило синергическое действие в отношении увлажняющего эффекта. Гиалуроновая кислота является, фактически, коадгезивной и связывается с поверхностью роговицы, удерживающей PCA, которая оказывает влагоудерживающий и увлажняющий эффект, длящийся даже больше увлажняющего эффекта PCA.
Дополнительным преимуществом, предоставляемым посредством пирролидон-карбоновой кислоты, а также посредством ее комбинации с дополнительными активными ингредиентами, является его способность оказывать освежающий эффект на глазную ткань, в частности в случае глазной сухости и/или гиперосмолярности.
Следующие примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения каким-либо образом.
Пример 1
| Однодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,10 г |
| дистиллированная вода ромашки | 10,00 г |
| Двухосновный фосфат натрия додекагидрат | 0,60 г |
| Моноосновный фосфат натрия моногидрат | 0,06 г |
| Хлорид натрия | 0,70 г |
| Динатрия эдетат дигидрат | 0,05 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Состав является прозрачным, бесцветным.
В нем отсутствуют преципитаты или осадки на дне, даже после нескольких суток хранения в холодильнике.
pH= 6,60
Осмоляльность (mOsmol/Kg)= 298
Пример 2
| Однодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,10 г |
| Гиалуроновая кислота | 0,20 г |
| Моноосновный фосфат натрия моногидрат | 0,06 г |
| Двухосновный фосфат натрия додекагидрат | 0,60 г |
| Хлорид натрия | 0,70 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Состав является прозрачным, бесцветным.
В нем отсутствуют преципитаты или осадки на дне, даже после нескольких суток хранения в холодильнике.
pH= 6,60
Осмоляльность (mOsmol/Kg)= 289
Пример 3
| Офтальмологический гель | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,1000 г |
| Сульфат меди | 0,0001 г |
| Карбопол 980 | 0,2000 г |
| Лемонграсс (эфирное масло цитронеллы) | 0,025 г |
| ЭДТА | 0,0100 г |
| 20% Гидроксид натрия | 0,4200 г |
| Сорбит | 4,0000 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Этот препарат является приспособленным для сбрасывания гелем. В нем отсутствуют преципитаты или осадки на дне, даже после нескольких суток хранения в холодильнике.
pH= 6,13
Осмоляльность (mOsmol/Kg)= 248
Пример 4
| Многодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,1 |
| Сульфат меди | 0,0001 |
| дистиллированная вода гамамелиса | 10,000 г |
| дистиллированная вода очанки лекарственной | 10,000 г |
| Дистиллированная вода ромашки | 10,000 г |
| дистиллированная вода василька | 10,000 г |
| Двухосновный фосфат натрия додекагидрат | 0,30 г |
| Моноосновный фосфат натрия моногидрат | 0,03 г |
| Хлорид натрия | 0,80 г |
| Динатрия эдетат дигидрат | 0,050 г |
| Хлорид бензалкония | 0,01 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Пример 5
| Однодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,05 |
| Сульфат меди | 0,0001 |
| Гиалуроновая кислота | 0,2 г |
| Моноосновный фосфат натрия моногидрат | 0,01 г |
| Двухосновный фосфат натрия додекагидрат | 0,10 г |
| Хлорид натрия | 0,6 г |
| Хлорид бензалкония EP | 0,01 г |
| Динатрия эдетат дигидрат | 0,05 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Пример 6
| Однодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,05 |
| Сульфат меди | 0,0001 |
| Гиалуроновая кислота | 0,2 г |
| Моноосновный фосфат натрия моногидрат | 0,01 г |
| Двухосновный фосфат натрия додекагидрат | 0,10 г |
| Хлорид натрия | 0,80 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Пример 7
| Многодозовые глазные капли | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,1 |
| Сульфат меди | 0,0001 |
| Карбоксиметилцеллюлоза натрия (кармеллоза натрия) | 3,50 г |
| Хлорид натрия | 0,80 г |
| Хлорид бензалкония | 0,010 г |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Пример 8
| Офтальмологический гель | г/ 100 мл |
| Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) | 0,1 |
| Сульфат меди | 0,0001 |
| Гиалуроновая кислота | 0,40 г |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 1,00 г |
| Трометамин | 0,20 г |
| Лемонграсс (эфирное масло цитронеллы) | 0,025 г |
| Борная кислота | 0,40 г |
| цетримид | 0,01 г |
| Эдетат натрия | 0,05 |
| Вода в кол-ве, достаточном для | 100 мл |
Пример 9
Оценка биосовместимости составов из примеров 1, 2 и 4 посредством теста на раздражающее действие вещества на слизистую оболочку глаза (тест Дрейза)
Тест на раздражающее действие вещества на слизистую оболочку глаза предназначен для оценки любого раздражения, которое могут вызвать составы из примеров 1, 2 и 4 при введении in vivo. Отсутствие раздражения глаз указывает на биосовместимость составов и их потенциальную терапевтическую эффективность. Фактически, после введения составы из примеров 1, 2 и 4 сохраняют контакт с глазной поверхностью в течение периода времени, достаточного для проявления терапевтической активности, и их удаление является следствием нормальных физиологических процессов of the прекорнеальной области. Напротив, появление раздражающих эффектов, даже легких, отрицает возможность пирролидон-карбоновой кислоты (PCA), доставляемой в составах из примеров 1, 2 и 4 сохранять контакт с глазной поверхностью в течение периода времени, достаточного для проявления терапевтической активности. Появление раздражающих эффектов будет фактически стимулировать активацию физиологических защитных систем в глазу (повышенное слезотечение, усиление непродуктивной абсорбции, повышенная скорость элиминации из прекорнеальной области), приводящая к резкому снижению биодоступности.
ДИЗАЙН ЭКСПЕРИМЕНТА
Тестируемые препараты (композиция) и схема лечения:
Экспериментальные растворы:
Раствор 1 (состав из примера 1):
- Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) 0,10 г/100 мл;
- Дистиллированная вода ромашки 10,0 г/100 мл;
- Моноосновный фосфат натрия моногидрат 0,06 г/100 мл;
- Двухосновный фосфат натрия додекагидрат 0,60 г/100 мл;
- Динатрия эдетат дигидрат 0,05 г/100 мл;
- Хлорид натрия 0,7 г/ 100 мл.
Раствор 2 (состав из примера 2):
- Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) 0,10 г/100 мл;
- Гиалуроновая кислота 0,20 г/100 мл;
- Моноосновный фосфат натрия моногидрат 0,06 г/100 мл;
- Двухосновный фосфат натрия додекагидрат 0,60 г/100 мл;
- Хлорид натрия 0,70 г/100 мл.
Раствор 3 (состав из примера 4):
- Пирролидон-карбоновая кислота (PCA) 0,10 г/100 мл;
- Сульфат меди 0,0001 г/100 мл;
- Дистиллированная вода гаммамелиса 10,0 г/100 мл;
- дистиллированная вода очанки лекарственной 10,0 г/100 мл;
- Дистиллированная вода ромашки 10,0 г/100 мл;
- дистиллированная вода василька 10,0 г/100 мл;
- Моноосновный фосфат натрия моногидрат 0,03 г/100 мл;
- Двухосновный фосфат натрия додекагидрат 0,30 г/100 мл;
- Хлорид натрия 0,80 г/100 мл;
- Динатрия эдетат дигидрат 0,05 г/100 мл;
- Хлорид бензалкония 0,01 г/100 мл
Стандартные растворы
Стандартные растворы имели композицию, соответствующую экспериментальным растворам (Sol 1 - Sol 3), но в них отсутствовали активные ингредиенты, т.е. пирролидон-карбоновая кислота (стандарт 1), пирролидон-карбоновая кислота и гиалуроновая кислота (стандарт 2), пирролидон-карбоновая кислота и сульфат меди (стандарт 3).
Таблица 1- In vivo схема лечения
| Глаз | Препарат | Лечение объем/доза |
| Правый (OD) | Экспериментальный раствор 1 (группа 1) | 10 мкл |
| Правый (OD) | Экспериментальный раствор 2 (группа 2) | 10 мкл |
| Правый (OD) | Экспериментальный раствор 3 (группа 3) | 10 мкл |
| Левый (OS) | Стандартный раствор 1 (группа 1) | 10 мкл |
| Левый (OS) | Стандартный раствор 2 (группа 2) | 10 мкл |
| Левый (OS) | Стандартный раствор 3 (группа 3) | 10 мкл |
Вид животных
Новозеландские белые кролики. Новозеландский белый кролик был выбран по той причине, что он считается подходящей экспериментальной моделью для оценки глазного раздражения. Кролики часто являются предпочтительными по сравнению с другими животными, поскольку их глаз является хорошо известным органом в отношении анатомии и физиологии, а также из-за его большого размера. Кроме того, глаза кроликов, как правило, являются более восприимчивыми к раздражающим веществам, чем глаза людей.
Число животных, предназначенных для лечения, зависит от задач, которые необходимо решить, однако всегда следует учитывать, что наименьшее число животных должно быть подвергнуто воздействию токсических веществ; как правило, используют от 3 до 6 животных.
Способ введения
Глазное введение предполагается для людей.
Число животных и происхождение
18 самцов новозеландских белых кроликов, Pampaloni Fauglia (PI), случайным образом были распределены в 6 групп по три штуки в каждой.
Фармакологическое лечение
Фридвальд и Дрейз применяли объем 100 мкл (Wilhelmus, 2001; Survey Ophthalmology, 45:493-515), и это количество было выбрано как количество, широко используемое для инстилляции или инъекции в глаз. Последующие исследователи продемонстрировали, что объем 10 мкл или ниже лучше представляет реальную ситуацию in vivo.
В настоящем экспериментальном исследовании фармакологическое лечение проводили в соответствии с двумя способами введения:
a) одну каплю (10 мкл) вливали непосредственно на поверхность роговицы правого глаза кролика с применением микропипетки. В левый глаз с применением того же способа вливали только носитель (соответствующий стандартный раствор).
b) 6 инстилляций (10 мкл) в течение периода 18-20 минут непосредственно на поверхность роговицы правого глаза. В левый глаз, с применением того же способа, вливали только носитель (соответствующий стандартный раствор).
Оценка лечения
Глаза кроликов проверяли в конце каждого лечения (время 0), и в последующие часы (через 1 и 3 часа после воздействия), и в последующие сутки (24 часа после лечения).
В следующем порядке проверяли: конъюнктиву, радужную оболочку и роговицу.
Поражения роговицы и радужной оболочки детектировали с помощью непосредственного осмотра и с помощью освещения посредством фиолетовой лампы после инстилляции изотонического водного раствора флуоресцеина.
Тяжесть поражений выражали в балл лах в соответствии со шкалой оценок, представленной в таблице 2.
Баллы, приписываемые различным наблюдениям, обрабатывали в соответствии с недавней модернизацией оригинального способа Дрейза (Wilhelmus, 2001). Балл ы, полученные для различных глазных областей анализировали (конъюнктива, радужная оболочка и роговица) для каждого животного в определенной временной точке, суммировали вместе, чтобы получить общий индекс раздражения. В отличие от того, что было предложено Дрейзом в оригинальном способе, балл, полученный для единичных переменных, не умножали на поправочный коэффициент, но каждой переменной был поставлен в соответствие балл, находящийся в разном диапазоне. Например, диапазон баллов для непрозрачности роговицы находился между 0 и 4, в то время как для радужной оболочки он находился между 0 и 2.
Индекс глазного раздражения в отдельности не позволял произвести оценку силы раздражения глаза.
Общую оценку производили, следуя рекомендациям FDA, в соответствии с которыми вещество рассматривают в качестве раздражающего глаз, если, по меньшей мере, четыре животных из шести демонстрировали какую-либо положительную реакцию в, по меньшей мере, одной из трех областей, принятой во внимание. Вещество, вызывающее какие-либо поражения роговицы или радужной оболочки, которое не излечивалось в течение семи суток, классифицировали как крайне раздражающее.
Таблица 2 - Шкала баллов для оценки раздражения роговицы
| Локализация поражения | Тип поражения | Присвоенный балл |
| Непрозрачность роговицы | Отсутствие язв или непрозрачности | 0 |
| Непрозрачность роговицы | Отдельные или сливающиеся области непрозрачности (отличающиеся от легкого помутнения нормального блеска); мелкие детали радужной оболочки четко видимы | 1 |
| Непрозрачность роговицы | Легко различимая просвечивающаяся область; мелкие детали радужной оболочки слегка затемнена | 2 |
| Непрозрачность роговицы | Опалесцирующие области; нет видимых мелких деталей радужной оболочки и размер зрачка едва различим | 3 |
| Непрозрачность роговицы | Полностью непрозрачная роговица; радужная оболочка не различима через непрозрачность | 4 |
| Радужная оболочка | Нормальная | 0 |
| Радужная оболочка | Складки заметно более углублены, чем нормальные; застой, отек, умеренная перикорнеальная инъекция; реакция на свет сохранена | 1 |
| Радужная оболочка | Отсутствие реакции на свет, кровотечение; грубое разрушение | 2 |
| Конъюнктивальная краснота (бульбарная и пальпебральная конъюнктива) | Нормальные кровеносные сосуды | 0 |
| Конъюнктивальная краснота (бульбарная и пальпебральная конъюнктива) | Кровеносные сосуды слегка инъецированы; гиперемия | 1 |
| Конъюнктивальная краснота (бульбарная и пальпебральная конъюнктива) | Диффузный кармазинный цвет; с трудом различимые отдельные инъецированные сосуды | 2 |
| Конъюнктивальная краснота (бульбарная и пальпебральная конъюнктива) | Диффузная мясистая краснота | 3 |
Общий балл равен сумме всех баллов, присвоенных роговице, радужной оболочке и конъюнктиве.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Ни одно животное не умерло во время курса лечения (a и b), и никаких глазных эффектов не наблюдали во время инстилляции растворов (моргание, сомкнутые веки, слезящиеся глаза). Кроме того, никакого клинического влияния или изменений не наблюдали у какого-либо из животных, получавших лечение.
Результаты глазной реакции сообщены в таблицах 3-5 для лечения a), и 6-8 для лечения b).
Исходя из полученных результатов, можно заключить, что составы не являются раздражающими, и они являются биосовместимыми после двух обработок.
Таблица 3 - Лечение a) с применением раствора 1
| Раствор 1 | Ref 1 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 4 - Лечение a) с применением раствора 2
| Раствор 2 | Ref 2 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 5 - Лечение a) с применением раствора 3
| Раствор 3 | Ref 3 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 6 - Лечение b) с применением раствора 1
| Раствор 1 | Ref 1 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 7 - Лечение b) с применением раствора 2
| Раствор 2 | Ref 2 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 8 - Лечение b) с применением раствора 3
| Раствор 3 | Ref 3 | |||||||
| Время (часов) |
Индивидуальные баллы | Среднее | Индивидуальные баллы | Среднее | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Пример 10
Оценка PCA ex vivo транскорнеального проникновения композиции в соответствии с примером 2 через изолированную роговицу кролика.
Местное введение является желательным способом введения офтальмологического лекарственного средства, действующего на окологлазную область и/или передний сегмент.
Роговица является главным барьером для абсорбции лекарственных средств (Ghate and Edelhauser, 2008; J Glaucoma, 17:147-156), и она является структурой, сстоящей из нескольких слоев: эпителия, стромы и эндотелия. Диффузию через эпителий роговицы считают этапом, определяющим скорость транскорнеального проникновения большинства лекарственных средств. Таким образом, способность соединений проникать через роговицу является доминантным процессом, и обсуловлена главным образом балансом между гидрофильными и липофильными свойствами соединения. В дополнение к действию в качестве диффузионного барьера для ограничения проникновения лекарственного средства роговица экспрессирует определенные ферменты, которые метаболизируют лекарственные средства, и активные транспортные системы, которые могут участвовать в метаболизме лекарственного средства (эстераза) (Shirasaki, 2008; J Pharmaceutical Sciences, 97:2462-2496).
Ex vivo исследование проницаемости роговицы
Для определения ex vivo проницаемости роговицы использовали роговицы кроликов, полученные после проптоза глаза, произведенного сразу после эвтаназии животного. Кроликов, являющихся новозеландскими белыми кроликами (n= 3), подвергали эвтаназии посредством внутривенной инъекции пентотала натрия (Farmaceutici Gellini, Aprilia, Italy). После того, как глаза были подвергнуты проптозу, роговицу с 2 мм склеры незамедлительно удаляли и помещали в перфузионный аппарат. Во время препарирования особое внимание уделяли предотвращению отслоению эпителия роговицы и его контакта с любыми твердыми поверхностями.
Перфузионный аппарат, применяемый для определения PCA проницаемости роговицы, был изготовлен полностью из оргстекла, и состоял из камеры для образца (эпителиальная сторона, 1,0 мл объем) и принимающего отсека (эндотелиальная сторона, объем равен 5,0 мл), чтобы обеспечить условия достаточного разбавления (Saettone et al., 1996; Int. J Pharmaceutics, 142:103-113). Два отдела разделяли посредством интерпозиции изолированной роговицы, и аппарат был термостатом, с температурой поддерживаемой на уровне 32°C посредством контакта с нагретой пластиной. Роговицу фиксировали с физиологическим изгибом в результате разницы давлений, создаваемой колонкой с раствором на эндотелиальной стороне, без каких-либо механических ограничений, которые могли бы вызвать повреждение клеточных структур. Во время исследования проникновения область поверхности роговицы, контактирующая с донорским раствором, составляла 1,52 см2.
Донорский раствор состоял из бикарбонатного буферного раствора Рингера (RBB) с pH=7,6 и осмоляльностью 290-295 mOsmol/Kg. Композиция буфера состояла из следующего: хлорид натрия 6,200 г/л, хлорид калия 0,358 г/л, первичный кислый фосфат калия дигидрат 0,103 г/л, бикарбонат натрия 2,454 г/л, хлорид кальция дигидрат 0,115 г/л, хлорид магния гексагидрат 0,159 г/л и глюкоза 0,900 г/л в очищенной воде (Milli-Q), с добавлением 0,02% масс./масс. PCA и 0,04% масс./масс. гиалуроновой кислоты (HA).
Количества PCA и HA были в пять раз ниже, чем присутствующие в экспериментальном растворе n. 2 (Раствор 2 из примера 2), но поддерживали такое же процентное соотношение PCA vs HA. RBB раствор как таковой был принимающей фазой.
Для обеспечения оксигенации, необходимой для сохранения жизнеспособности роговицы, и перемешивания растворов, O2/CO2 (95:5) смесь барботировали через каждый компартмент при скорости потока приблизительно 3-4 пузырька/сек. До начала эксперимент по проникновению роговицу уравновешивали посредством поддержания ее в контакте с RBB раствором, как с эндотелиальной, так и с эпителиальной стороны, в течение 10 мин; затем раствор, помещенный на эпителиальную сторону, прекращали подавать и замещали 1,0 мл свежего RBB раствора, содержащего установленное количество PCA. Количество PCA, добавленное в донорскую фазу, позволило достичь достаточного градиента концентрации для содействия диффузии лекарственного средства из донорского в принимающий отдел, и было сравнимо с разведением, сообщаемым в подобных исследованиях в литературных данных.
После начала эксперимента по проникновению, в соответствующие промежутки времени (15, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минут), 0,50 мл раствора изымали из принимающего отсека (эндотелиальная сторона) и замещали свежим RBB. В конце эксперимента собирали всю донорскую фазу и отсылали для количественного определение активного ингредиента аналогичным образом с образцами принимающей фазы.
Количественный анализ PCA проводили посредством ВЭЖХ с применением C18 колонки с обращенной фазой C18 (Bondclone 10 мкм 300 × 3,9 мм), и элюентом была смесь 98:2 буферного раствора и ацетонитрила. Буферный раствор состоял из 4,3 мМ HCl и 0,1 мМ натрий гексансульфоната. Анализ образца проводили при λ=210 нм, и время удержания составляло 2,89 мин при экспериментальных условиях. Для стандартной концентрации PCA, составляющей от 0,0996 до 10,0601 мкг/мл, линейная корреляция (R2) между экспериментальными точками составила 0,9992.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На фигуре 1 можно увидеть профиль проникновения пирролидон-карбоновой кислоты (PCA) через изолированную роговицу кролика.
Полученные результаты демонстрируют тенденцию PCA к проникновению через изолированную роговицу кролика в экспериментальных условиях; фактически, небольшой процент PCA проникал в принимающий отсек, где, как было обнаружено, его количество в конце эксперимента составляло 0,051% масс./масс. от количества, присутствующего в донорском отсеке. Результаты позволяют подсчитать PCA проницаемость роговицы 0,395 10-5 см/сек.
PCA является сильно гидрофильной молекулой с коэффициентом распределения октанол/вода (PO/W) 0,069, и которая использует трансклеточный путь для проникновения через эпителиальный барьер, который является основным барьером для проникновения через роговицу в соответствии с тем, что сообщали в литературе для флуоресцеина натрия, который часто используют в качестве модели лекарственного средства для гидрофильного лекарственного средства. Однако значение PO/W для флуоресцеина натрия составляет 2,18, т.е. он является менее гидрофильным, чем PCA, с проницаемостью через роговицу свиньи 0,05 10-5 см/сек (Pescina et al, 2015; J Pharmaceutical Sciences, 104:63-71). По-видимому, флуоресцеин обладает большей аффинностью для эпителия по сравнению с PCA.
Из литературных данных известно, что проницаемость лекарственных средств через бычью и свиную роговицу, как правило, от трех до девяти раз ниже чем для роговицы кролика; таким образом, удивляет, что PCA, значительно более гидрофильная, способна проникать через роговицу кролика с проницаемостью почти равной таковой для флуоресцеина.
В заключение, несмотря на наличие эффекта эпителиального барьера роговицы против PCA, несмотря на ее слабую способность к трансдермальному проникновению, демонстрирует аффинность лекарственного средства для роговицы, и ее способность лишь частично подвергаться эффекту эпителиального барьера роговицы.
Кроме того, способность PCA, хотя и слабая, проникать через роговицу означает определенную аффинность лекарственного средства для этой ткани и предполагает возможный обратный захват более сильно гидрофильной стромой роговицы, которая может действовать как депо для этой молекулы. Лекарственное средство может, таким образом, не пересекать барьер роговицы в количественном отношении, но сохраняет контакт с тканью в течение дополнительного времени.
Claims (9)
1. Применение пирролидон-карбоновой кислоты и/или ее фармацевтически приемлемых солей для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, относящихся к сухости глаз, гиперосмолярности глаз, глазных воспалений и/или глазных инфекций и блефарита.
2. Применение по п. 1, где указанные глазные воспаления и/или глазные инфекции обусловлены бактериями и/или вирусами.
3. Применение по п. 1, где указанную пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным ингредиентом.
4. Применение по п. 3, где указанная комбинация с по меньшей мере одним дополнительным активным ингредиентом предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения.
5. Применение по п. 3, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент выбран из соли металла, гиалуроновой кислоты, производного целлюлозы, осмопротектора или их смеси.
6. Применение по п. 5, где указанным по меньшей мере одним дополнительным активным ингредиентом является сульфат меди, гиалуроновая кислота или их смесь.
7. Применение по п. 1, где указанную пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят от 1 до 3 раз в сутки.
8. Применение по любому пп. 1-7, где пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят посредством фармацевтического состава, имеющего pH от 6 до 7,5, предпочтительно от 6,6 до 7.
9. Применение по любому из пп. 1-7, где пирролидон-карбоновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят посредством фармацевтического состава, содержащего от 0,05 до 1% мас., предпочтительно от 0,1 до 0,2% мас., пирролидон-карбоновой кислоты и/или ее фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB20150226 | 2015-04-09 | ||
| IT102015000011216 | 2015-04-09 | ||
| PCT/IB2016/051934 WO2016162795A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-04-06 | Pyrrolidone carboxylic acid (pca) for ophthalmic use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017135273A RU2017135273A (ru) | 2019-04-05 |
| RU2017135273A3 RU2017135273A3 (ru) | 2019-09-03 |
| RU2720993C2 true RU2720993C2 (ru) | 2020-05-15 |
Family
ID=53490161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017135273A RU2720993C2 (ru) | 2015-04-09 | 2016-04-06 | Пирролидон-карбоновая кислота (рса) для офтальмологического применения |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10272067B2 (ru) |
| EP (1) | EP3280412B1 (ru) |
| CN (1) | CN107530324A (ru) |
| BR (1) | BR112017021374A2 (ru) |
| CA (1) | CA2981444C (ru) |
| ES (1) | ES2754449T3 (ru) |
| HU (1) | HUE046056T2 (ru) |
| LT (1) | LT3280412T (ru) |
| MX (1) | MX2017012999A (ru) |
| PL (1) | PL3280412T3 (ru) |
| PT (1) | PT3280412T (ru) |
| RU (1) | RU2720993C2 (ru) |
| UA (1) | UA121329C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016162795A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3016688A1 (en) * | 2016-03-08 | 2017-09-14 | University Of Utah Research Foundation | Ophthalmic cross-linking agents and associated methods |
| KR20250109788A (ko) * | 2018-01-05 | 2025-07-17 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 근시 진행의 치료 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2456528A (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Pangaea Lab Ltd | Transition metal pyrrolidone carboxylic acids (PCA) as antioxidants in cosmetic preparations |
| RU2008145775A (ru) * | 2006-04-20 | 2010-05-27 | Продимед, С.А. (Es) | Синтез и способы применения производных пироглутаминовой кислоты |
| WO2012092375A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating dry eye |
| US20140171490A1 (en) * | 2005-02-07 | 2014-06-19 | Pharmalingt Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
| US20140242176A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Ader Enterprises, Inc. | Compositions, methods, and devices for the treatment of eye stain |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2871060B1 (fr) * | 2004-06-08 | 2008-07-11 | Ajinomoto Kk | Agent suppresseur pour l'inflammation et procede l'utilisant |
| KR100870104B1 (ko) | 2005-11-28 | 2008-11-26 | 주식회사 머젠스 | 안구건조증 치료 및 예방용 조성물 |
| US20070297981A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-12-27 | Ousler George W Iii | Formulations and methods for treating dry eye |
| CN101698656B (zh) * | 2009-11-05 | 2011-12-14 | 青岛成功精细化工有限公司 | 催化合成l-吡咯烷酮羧酸及其盐的方法 |
| US8758836B2 (en) * | 2011-09-09 | 2014-06-24 | Nina S. YOSHPE | Method and formulation for treating dry ear inflammation with cortisone |
| KR101587412B1 (ko) * | 2014-10-17 | 2016-01-21 | 주식회사 휴온스 | 사이클로스포린 및 트레할로스를 포함하는 안과용 조성물 |
-
2016
- 2016-04-06 LT LT16725901T patent/LT3280412T/lt unknown
- 2016-04-06 ES ES16725901T patent/ES2754449T3/es active Active
- 2016-04-06 PT PT167259019T patent/PT3280412T/pt unknown
- 2016-04-06 US US15/558,524 patent/US10272067B2/en active Active
- 2016-04-06 WO PCT/IB2016/051934 patent/WO2016162795A1/en not_active Ceased
- 2016-04-06 MX MX2017012999A patent/MX2017012999A/es unknown
- 2016-04-06 HU HUE16725901A patent/HUE046056T2/hu unknown
- 2016-04-06 CA CA2981444A patent/CA2981444C/en active Active
- 2016-04-06 BR BR112017021374-5A patent/BR112017021374A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-06 CN CN201680019465.9A patent/CN107530324A/zh active Pending
- 2016-04-06 UA UAA201710931A patent/UA121329C2/uk unknown
- 2016-04-06 EP EP16725901.9A patent/EP3280412B1/en active Active
- 2016-04-06 PL PL16725901T patent/PL3280412T3/pl unknown
- 2016-04-06 RU RU2017135273A patent/RU2720993C2/ru active
-
2019
- 2019-03-08 US US16/297,398 patent/US10456374B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140171490A1 (en) * | 2005-02-07 | 2014-06-19 | Pharmalingt Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
| RU2008145775A (ru) * | 2006-04-20 | 2010-05-27 | Продимед, С.А. (Es) | Синтез и способы применения производных пироглутаминовой кислоты |
| GB2456528A (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Pangaea Lab Ltd | Transition metal pyrrolidone carboxylic acids (PCA) as antioxidants in cosmetic preparations |
| WO2012092375A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating dry eye |
| US20140242176A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Ader Enterprises, Inc. | Compositions, methods, and devices for the treatment of eye stain |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AL-KINANI A.A. et al. Analysis of 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid by hydrophilic interaction liquid chromatography: application for ocular delivery using chitosan nanoparticles//Anal Bioanal Chem. 2015 Mar; 407(9):2645-50. * |
| КОПАЕВА В.Г. под ред. Глазные болезни// М., "Медицина", 2002, с.173. * |
| КОПАЕВА В.Г. под ред. Глазные болезни// М., "Медицина", 2002, с.173. AL-KINANI A.A. et al. Analysis of 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid by hydrophilic interaction liquid chromatography: application for ocular delivery using chitosan nanoparticles//Anal Bioanal Chem. 2015 Mar; 407(9):2645-50. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112017021374A2 (pt) | 2018-07-03 |
| US20190216778A1 (en) | 2019-07-18 |
| PL3280412T3 (pl) | 2020-01-31 |
| EP3280412B1 (en) | 2019-08-14 |
| CN107530324A (zh) | 2018-01-02 |
| US10456374B2 (en) | 2019-10-29 |
| UA121329C2 (uk) | 2020-05-12 |
| US20180078527A1 (en) | 2018-03-22 |
| ES2754449T3 (es) | 2020-04-17 |
| WO2016162795A1 (en) | 2016-10-13 |
| PT3280412T (pt) | 2019-11-15 |
| RU2017135273A (ru) | 2019-04-05 |
| EP3280412A1 (en) | 2018-02-14 |
| LT3280412T (lt) | 2019-11-25 |
| HUE046056T2 (hu) | 2020-01-28 |
| CA2981444A1 (en) | 2016-10-13 |
| US10272067B2 (en) | 2019-04-30 |
| MX2017012999A (es) | 2018-05-22 |
| CA2981444C (en) | 2023-05-02 |
| RU2017135273A3 (ru) | 2019-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2550500T3 (es) | Uso de prostaglandinas F2alfa y análogos para la curación de lesiones de la córnea y la conjuntiva | |
| ES2841434T3 (es) | Lagrimas artificiales que comprenden hialuronato de sodio y carboximetilcelulosa | |
| KR20020021320A (ko) | 안과용 의약 조성물 | |
| TWI670057B (zh) | 治療乾眼用滴眼劑 | |
| EP2002841A1 (en) | Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose | |
| Rusciano et al. | Free amino acids: an innovative treatment for ocular surface disease | |
| US20110177171A1 (en) | Oxygenated Ophthalmic Compositions and Methods of Use | |
| US10912752B2 (en) | Methods and compositions for reducing ocular discomfort | |
| US8822429B2 (en) | Citicoline for the treatment of glaucoma and ocular hypertension | |
| US10456374B2 (en) | Pyrrolidone carboxylic acid (PCA) for ophthalmic use | |
| JP6820658B2 (ja) | ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物 | |
| Nebbioso et al. | Iatrogenic dry eye disease: An eledoisin/carnitine and osmolyte drops study | |
| RU2581495C1 (ru) | Способ лечения синдрома сухого глаза | |
| CA3031069A1 (en) | Methods of treating dry eye syndrome | |
| EP3498337A1 (en) | Composition for the relief, improvement, prevention and/or treatment of dry eye syndrome | |
| WO2010107069A1 (ja) | アミノ酸含有眼科用組成物 | |
| EP1188434A1 (de) | Augenarzneimittel | |
| RU2836815C1 (ru) | Офтальмологические композиции для местного применения на ксантановой основе с сокращенным режимом дозирования | |
| RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
| AU2019230220B2 (en) | Methods of use and pharmaceutical compositions of a selective Syk inhibitor | |
| US20190262438A1 (en) | Topical Ocular Preparation of Botulinum Toxin for Use in Ocular Surface Disease | |
| WO2005058932A1 (ja) | 涙液層安定化剤 |