[go: up one dir, main page]

RU2708253C2 - Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof - Google Patents

Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2708253C2
RU2708253C2 RU2017142391A RU2017142391A RU2708253C2 RU 2708253 C2 RU2708253 C2 RU 2708253C2 RU 2017142391 A RU2017142391 A RU 2017142391A RU 2017142391 A RU2017142391 A RU 2017142391A RU 2708253 C2 RU2708253 C2 RU 2708253C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
acid
producing
thiohydantoin
compound according
Prior art date
Application number
RU2017142391A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2017142391A3 (en
RU2017142391A (en
Inventor
Глеб Михайлович Аверочкин
Егор Алексеевич Длин
Александр Валериевич Финько
Александр Георгиевич Мажуга
Ян Андреевич Иваненков
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority to RU2017142391A priority Critical patent/RU2708253C2/en
Publication of RU2017142391A3 publication Critical patent/RU2017142391A3/ru
Publication of RU2017142391A publication Critical patent/RU2017142391A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2708253C2 publication Critical patent/RU2708253C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry and specifically to derivatives of S-5-arylidene-2-(arylthio)-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one of formulas 1 or 2, where R1 is a substitute selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group, a cyano group; R2 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom; R3 a substitute selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group; R4 a substitute selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group; R5 - phenyl substituted with 1 substitute selected from halogen atom, lower alkoxy group. Invention also relates to a method of producing a compound of formula 1 or 2, a pharmaceutical composition and a medicinal agent based on a compound of formula 1 or 2.
Figure 00000010
EFFECT: technical result is obtaining novel heterocyclic compounds useful for preventing and treating oncological disease associated with androgen receptor activity.
15 cl, 2 dwg, 1 tbl, 25 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к области органической и медицинской химии, а также молекулярной биологии и касается способа получения нового класса биологически активных веществ - ингибиторов андрогенового рецептора, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.The present invention relates to the field of organic and medical chemistry, as well as molecular biology, and relates to a method for producing a new class of biologically active substances - androgen receptor inhibitors, which can be used as active components for pharmaceutical compositions and drugs for the treatment of cancer.

Уровень техникиState of the art

Последние несколько лет наблюдается повышенный интерес к поиску непептидных низкомолекулярных соединений ингибиторов андрогенового рецептора. Андрогеновый рецептор - один из рецепторов стероидных гормонов, активируемый андрогенами: тестостероном или дигидротестостероном. При связывании с данными соединениями рецептор активируется и переносится в ядро клетки, где регулирует экспрессию генов [Mooradian A.D., Morley J.Е., Korenman S.G. Biological actions of androgens. // Endocrine reviews. - 1987. - Vol. 8, no. 1. - P. 1-28]. Ингибиторы блокируют несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Это подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли.Over the past few years, there has been increased interest in the search for non-peptide low molecular weight compounds of androgen receptor inhibitors. The androgen receptor is one of the steroid hormone receptors activated by androgens: testosterone or dihydrotestosterone. Upon binding to these compounds, the receptor is activated and transferred to the cell nucleus, where it regulates gene expression [Mooradian A.D., Morley J.E., Korenman S.G. Biological actions of androgens. // Endocrine reviews. - 1987. - Vol. 8, no. 1. - P. 1-28]. Inhibitors block several stages of the androgen receptor signaling pathway. This inhibits the growth of prostate tumor cells and can induce cell death and tumor regression.

Наиболее близкими аналогами изобретения являются ряд производных 2-тиогидантоина, антагонистов андрогенового рецептора, например проксалутамид (Suzhou Kintor Pharmaceuticals, в I/II фазе клинических испытаний, IC50(LNCaP)=0,1 мкМ), апалутамид (Johnson and Johnson, в III фазе клинических испытаний, IC50(LNCaP)=0,016 мкМ) и энзалутамид (Astellas, применяется в терапии рака предстательной железы с 2012 года, IC50(LNCaP)=11,7 мкМ, IC50(РС3)=35,2 мкМ).The closest analogues of the invention are a number of derivatives of 2-thiohydantoin, androgen receptor antagonists, for example proxalutamide (Suzhou Kintor Pharmaceuticals, in the I / II phase of clinical trials, IC50 (LNCaP) = 0.1 μM), apalutamide (Johnson and Johnson, in the III phase clinical trials, IC50 (LNCaP) = 0.016 μM) and enzalutamide (Astellas, used in the treatment of prostate cancer since 2012, IC50 (LNCaP) = 11.7 μM, IC50 (PC3) = 35.2 μM).

Способ получения энзалутамида, представленный на фиг. 1 [Ai-Nan Zhou, Bonan Li, Lejun Ruan, Yeting Wang, Gengli Duan, Jianqi Li; ChinChemLett, 2017, Vol.28, Issue 02, Pages 426-430] заключается в проведении:The method of producing enzalutamide shown in FIG. 1 [Ai-Nan Zhou, Bonan Li, Lejun Ruan, Yeting Wang, Gengli Duan, Jianqi Li; ChinChemLett, 2017, Vol. 28, Issue 02, Pages 426-430] consists in:

1) Этерификации 4-бром-2-фторбензойной кислоты в метаноле, катализируемой концентрированной серной кислотой. Время реакции: 12 ч. Выход: 91%.1) The esterification of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid in methanol catalyzed by concentrated sulfuric acid. Reaction time: 12 hours. Yield: 91%.

2) Реакции с 2-амино-2-метилпропионовой кислотой, катализируемой хлоридом меди(I) и карбонатом калия в ДМФА. Время реакции: 12 ч.2) Reactions with 2-amino-2-methylpropionic acid catalyzed by copper (I) chloride and potassium carbonate in DMF. Reaction time: 12 hours

3) Реакции с тионилхлоридом в метаноле. Время реакции: 12 ч. Выход: 55% суммарно для стадий 2) и 3).3) Reactions with thionyl chloride in methanol. Reaction time: 12 hours. Yield: 55% in total for stages 2) and 3).

4) Реакции с 4-циано-3-трифторметил-фенилизотиоцианатом в смеси ДМСО и изопропилацетата. Время реакции: 24 ч. Выход: 82%.4) Reactions with 4-cyano-3-trifluoromethyl-phenylisothiocyanate in a mixture of DMSO and isopropyl acetate. Reaction time: 24 hours. Yield: 82%.

5) Реакции с водным раствором метиламина в ТГФ. Время реакции: 22 ч. Выход: 86%.5) Reactions with an aqueous solution of methylamine in THF. Reaction time: 22 hours. Yield: 86%.

Биологическая активность энзалутамида характеризовалась тестами in vitro на различных культурах раковых клеток и различными способами. Для сравнения с соединениями из данного изобретения был выбран показатель IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) в МТТ тесте на культурах раковых клеток предстательной железы LNCaP и РС3. Существенное различие между этими двумя типами клеток заключается в том, что клетки LNCaP экспрессируют большое количество андрогенового рецептора, а клетки РС3 его практически не экспрессируют. О высокой степени ингибирования свидетельствует низкое значение IC50 на клетках LNCaP. О селективности действия на андрогеновый рецептор свидетельствует отсутствие активности или высокое значение IC50 на клетках РС3. Литературные данные по активности энзалутамида: IC50(LNCaP)=11,7 мкМ, IС50(РС3)=35,2 мкМ. [1)Shaw, A.Y.; Gokhale, V.; Hulme, С.; Stratton, S.P.; Promising early-stage novel androgen receptor antagonists in head-head comparisons with enzalutamide and bicalutamide; 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 2524; 2) Charbit, D.; El Sayed, I.; Masson-Lecomte, A.; Saladana, C.; Salomon, L.; Vacherot, F.; De La Taille, A.; Preclinical evaluation of the novel therapies of the castration-resistant prostate cancer; 110th Annu Meet Am Urol Assoc (AUA) (May 15-19, New Orleans) 2015, Abst МР55-09]. Авторами данного изобретения были проведены тесты энзалутамида в качестве контроля сравнения в тех же условиях, что и тесты новых соединений: IC50(LNCaP)=56 мкМ, нет активности на клетках РС3.The biological activity of enzalutamide was characterized by in vitro tests on various cancer cell cultures and in various ways. For comparison with the compounds of this invention, an IC50 (half-maximal inhibition concentration) was selected in the MTT assay for prostate cancer cell cultures LNCaP and PC3. A significant difference between these two types of cells is that LNCaP cells express a large amount of androgen receptor, while PC3 cells practically do not express it. A high degree of inhibition is indicated by a low IC50 value on LNCaP cells. The selectivity of the effect on the androgen receptor is indicated by the lack of activity or a high IC50 value on PC3 cells. Literature data on enzalutamide activity: IC50 (LNCaP) = 11.7 μM, IC50 (PC3) = 35.2 μM. [1) Shaw, A.Y .; Gokhale, V .; Hulme, C .; Stratton, S.P .; Promising early-stage novel androgen receptor antagonists in head-head comparisons with enzalutamide and bicalutamide; 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 2524; 2) Charbit, D .; El Sayed, I .; Masson-Lecomte, A .; Saladana, C .; Salomon, L .; Vacherot, F .; De La Taille, A .; Preclinical evaluation of the novel therapies of the castration-resistant prostate cancer; 110th Annu Meet Am Urol Assoc (AUA) (May 15-19, New Orleans) 2015, Abst MP55-09]. The authors of this invention conducted enzalutamide tests as a comparison control under the same conditions as the tests of the new compounds: IC50 (LNCaP) = 56 μM, no activity on PC3 cells.

Основными недостатками имеющихся в литературе аналогов соединений являются трудоемкий путь синтеза, и как следствие, дороговизна препаратов, а также отсутствие систематических исследований их биологической активности. Известный способ синтеза характеризуется использованием 4-циано-3-трифторметил-фенилизотиоцианата, сложно синтезируемого и дорогого соединения, а также строгим соблюдением температурного режима на всех стадиях. Кроме того, время, затрачиваемое на проведение синтеза указанным способом, составляет 82 ч. Суммарный выход по всем стадиям составляет 35%.The main disadvantages of analogs of compounds available in the literature are the laborious synthesis route, and as a result, the high cost of the preparations, as well as the lack of systematic studies of their biological activity. The known synthesis method is characterized by the use of 4-cyano-3-trifluoromethyl-phenylisothiocyanate, a difficultly synthesized and expensive compound, as well as strict adherence to the temperature regime at all stages. In addition, the time spent on the synthesis in this way is 82 hours. The total yield for all stages is 35%.

Из уровня техники известен синтез ряда производных 2-тиогидантоина: S-арил-5-арилиден-3-N-арил-2-тиоксоимидазолин-4-онов, ингибиторов MDM2-рецептора [Egor А. Dlin, Gleb М. Averochkin, Alexander V. Finko, Alexander G. Majouga. Tetrahedron Letters, Vol. 25, Issue 49, 7 December 2016, Pages 5501-5504], заключающийся в следующем: 5-арилиден-3-N-арил-2-тиоксоимидазолин-4-он (1 эквивалент), арилборная кислота (4 экв.), ацетат меди (1,1 экв.), 1,10-фенантролин (2 экв.), дихлорэтан (150 экв.) перемешиваются при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фракции концентрируют под вакуумом, а остаток перекристаллизовывают.The prior art synthesis of a number of derivatives of 2-thiohydantoin: S-aryl-5-arylidene-3-N-aryl-2-thioxoimidazolin-4-ones, inhibitors of the MDM2 receptor [Egor A. Dlin, Gleb M. Averochkin, Alexander V Finko, Alexander G. Majouga. Tetrahedron Letters, Vol. 25, Issue 49, 7 December 2016, Pages 5501-5504], which is as follows: 5-arylidene-3-N-aryl-2-thioxoimidazolin-4-one (1 equivalent), arylboric acid (4 equiv.), Acetate copper (1.1 equiv.), 1,10-phenanthroline (2 equiv.), dichloroethane (150 equiv.) are stirred at room temperature for 12 hours, the reaction mixture is extracted with chloroform. The combined organic fractions were concentrated in vacuo and the residue was recrystallized.

Были проведены биологические тесты полученных соединений на клеточных линиях LECh 4, LNCaP, РС3, Hek293, VA13, MCF-7, А549. Среди полученных соединений есть один пример соединения без заместителя на атоме азота - S-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он. В ходе биологических тестов данное соединение показало очень высокую активность на клетках LNCaP и отсутствие активности на клетках РС3, т.е. высокую селективность. Однако, все остальные соединения показали меньшую на 2 порядка активность. Основываясь на результатах тестов, было сделано предположение, что подобные соединения без заместителя на атоме азота могут быть значительно эффективнее против раковых клеток, в частности предстательной железы, и иметь кардинально другой механизм действия: ингибирование андрогенового рецептора.Biological tests of the obtained compounds were carried out on cell lines LECh 4, LNCaP, PC3, Hek293, VA13, MCF-7, A549. Among the compounds obtained, there is one example of a compound without a substituent on the nitrogen atom - S- (p-tolyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one. During biological tests, this compound showed very high activity on LNCaP cells and a lack of activity on PC3 cells, i.e. high selectivity. However, all other compounds showed a 2-fold lower activity. Based on the test results, it was suggested that such compounds without a substituent on the nitrogen atom can be significantly more effective against cancer cells, in particular the prostate gland, and have a radically different mechanism of action: inhibition of the androgen receptor.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Задачей настоящего изобретения является создание новых низкомолекулярных ингибиторов андрогенового рецептора и разработка способа их получения.The present invention is the creation of new low molecular weight androgen receptor inhibitors and the development of a method for their preparation.

Техническим результатом является:The technical result is:

1) получение новых S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов, являющихся ингибиторами андрогенового рецептора с высокой активностью и селективностью действия в отношении клеток, экспрессирующих андрогеновый рецептор. Данное свойство позволяет использовать активный компонент для лечения заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, с меньшей дозировкой при избирательном действии на раковые клетки, не затрагивая здоровые клетки. Новые соединения обладают низкой токсичностью, о чем свидетельствует отсутствие активности на клеточной линии здоровых клеток легочного эпителия человека.1) obtaining new S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones, which are androgen receptor inhibitors with high activity and selectivity for cells expressing the androgen receptor. This property allows you to use the active component for the treatment of diseases associated with the activity of the androgen receptor, with a lower dosage with a selective effect on cancer cells without affecting healthy cells. The new compounds have low toxicity, as evidenced by the lack of activity on the cell line of healthy human pulmonary epithelial cells.

2) заявляемый способ получения S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов включает меньше стадий, занимает меньше времени и характеризуется большими выходами соединений (не менее 72%).2) the inventive method for producing S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones involves fewer steps, takes less time and is characterized by high yields of compounds (at least 72%).

Поставленная задача достигается новыми S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онами общей формулы 1 или 2, или их фармацевтически приемлемыми солями/гидратами, или оптическими изомерами, обладающими свойством ингибитора андрогенового рецептора:The problem is achieved by the new S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones of the general formula 1 or 2, or their pharmaceutically acceptable salts / hydrates, or optical isomers having the property of an androgen receptor inhibitor:

Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000001
Figure 00000002

где:Where:

R1 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы, циано-группы;R 1 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group, a cyano group;

R2 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы;R 2 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group;

R3 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы;R 3 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group;

R4 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы;R 4 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group;

R5 - фенил, замещенный 1 заместителем, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы.R 5 is phenyl substituted with 1 substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group.

В качестве атомов галогенов используют фтор, хлор.Fluorine and chlorine are used as halogen atoms.

Более предпочтительным является соединение, выбранное из группы, включающей:More preferred is a compound selected from the group including:

S-(п-толил)-5-(4-цианобензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он (формула 1.1)S- (p-tolyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (formula 1.1)

S-(п-толил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он (формула 1.2)S- (p-tolyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (formula 1.2)

S-(3-метоксифенил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он (формула 1.3)S- (3-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (formula 1.3)

S-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он (формула 1.4)S- (4-chlorophenyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (formula 1.4)

S-(4-хлорфенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-он (формула 1.5)S- (4-chlorophenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (formula 1.5)

Figure 00000003
Figure 00000003

Поставленная задача также решается способом получения S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов, заключающимся в двух последовательных стадиях: конденсации 2-тиогидантоина с замещенным бензальдегидом, и S-арилировании полученного соединения с помощью ароматической борной кислоты. При этом конденсацию 2-тиогидантоина с замещенным бензальдегидом проводят следующим образом: в среде протонного растворителя смешивают 2-тиогидантоин, замещенный бензальдегид и основание, взятые из расчета, что на 1 мольный эквивалент 2-тиогидантоина берут по меньшей мере 1 мольный эквивалент замещенного бензальдегида и основания, а также не менее 100 мольных эквивалента протонного растворителя, полученную смесь перемешивают при нагревании до температуры кипения растворителя до исчезновения исходного 2-тиогидантоина, полученную реакционную смесь смешивают с водой, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН промывных вод, полученный фильтрат высушивают до получения рассыпчатого порошка.The problem is also solved by the method of obtaining S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones, which consists of two successive stages: condensation of 2-thiohydantoin with substituted benzaldehyde, and S-arylation of the obtained compound with aromatic boric acid. In this case, the condensation of 2-thiohydantoin with substituted benzaldehyde is carried out as follows: 2-thiohydantoin, substituted benzaldehyde and a base are mixed in a proton solvent, based on the assumption that at least 1 molar equivalent of substituted benzaldehyde and a base is taken per 1 molar equivalent of 2-thiohydantoin as well as at least 100 molar equivalents of a proton solvent, the resulting mixture was stirred while heating to the boiling point of the solvent until the starting 2-thiohydantoin disappeared, the reaction obtained hydrochloric mixture was mixed with water and the precipitate formed is filtered off and washed with water to neutral pH of the washing water, and the filtrate was dried to obtain a friable powder.

Предпочтительно в качестве 2-тиогидантоина использовать соединение 2-тиоксоимидазолидин-4-он.Preferably, 2-thioxoimidazolidin-4-one is used as 2-thiohydantoin.

Предпочтительно в качестве замещенного бензальдегида использовать 4-метоксибензальдегид, 4-хлорбензальдегид, 4-фторбензальдегид, 4-этоксибензальдегид, 3-метоксибензальдегид, 3-хлорбензальдегид, 3-фторбензальдегид, 4-цианобензальдегид, 4-циано-3-фторбензальдеги д.Preferably, 4-methoxybenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-ethoxybenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-cyano-3-fluoro are used as substituted benzaldehyde.

Предпочтительно в качестве протонного растворителя использовать ледяную уксусную кислоту или метанол, или этанол.Preferably, glacial acetic acid or methanol or ethanol is used as the proton solvent.

Предпочтительно в качестве основания использовать сильные неорганические соединения, выбранные из группы ацетат калия, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия.It is preferable to use strong inorganic compounds selected from the group of potassium acetate, sodium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate as a base.

При этом S-арилирование полученного тиогидантоина с помощью ароматической борной кислотой проводят следующим образом: в среде полярного апротонного растворителя смешивают тиогидантоин, арилборную кислоту, ацетат меди и азотсодержащий лиганд, взятые из расчета на 1 моль тиогидантоина берут по меньшей мере 3 мольных эквивалента арилборной кислоты, по меньшей мере 1 мольный эквивалент ацетата меди, по меньшей мере 1 мольный эквивалент азотсодержащего лиганда и не менее 100 экв. полярного апротонного растворителя, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до состояния гомогенного раствора, затем нагревают до температуры кипения растворителя и перемешивают в микроволновом реакторе до исчезновения исходного тиогидантоина из реакционной смеси, затем полученную смесь экстрагируют растворителем, не смешивающимся с водой, объединенные органические фракции концентрируют под вакуумом, полученный остаток перекристаллизовывают.In this case, S-arylation of the obtained thiohydantoin with aromatic boric acid is carried out as follows: thiohydantoin, arylboric acid, copper acetate and a nitrogen-containing ligand are mixed in a polar aprotic solvent, taken at the rate of 1 mol of thiohydantoin, take at least 3 molar equivalents of arylboric acid, at least 1 molar equivalent of copper acetate, at least 1 molar equivalent of a nitrogen-containing ligand, and at least 100 equiv. polar aprotic solvent, the resulting mixture was stirred at room temperature to a homogeneous solution, then heated to the boiling point of the solvent and stirred in a microwave reactor until the starting thiohydantoin disappeared from the reaction mixture, then the resulting mixture was extracted with a solvent not miscible with water, the combined organic fractions were concentrated under vacuum, the resulting residue is recrystallized.

Предпочтительно в качестве арилборной кислоты использовать п-толилборную кислоту, 4-метоксифенилборную кислоту, 4-хлорфенилборную кислоту, 4-фторфенилборную кислоту, 3-метоксифенилборную кислоту, 3-фторфенилборную кислоту.Preferably, p-tolyboric acid, 4-methoxyphenylboronic acid, 4-chlorophenylboronic acid, 4-fluorophenylboronic acid, 3-methoxyphenylboronic acid, 3-fluorophenylboronic acid are used as arylboronic acid.

Предпочтительно в качестве азотсодержащего лиганда использовать 1,10-фенантролин, неокупроин, 2,2'-бипиридин, тетраметилэтилендиамин.Preferably, 1,10-phenanthroline, neocuproin, 2,2'-bipyridine, tetramethylethylenediamine are used as the nitrogen-containing ligand.

Предпочтительно что в качестве полярного апротонного растворителя использовать дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид.It is preferable that dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide be used as the polar aprotic solvent.

Предпочтительно в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, использовать дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид.It is preferable to use dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide as a solvent not miscible with water.

В общем виде способ синтеза представлен на схеме (I), а также на фиг. 2:In general, the synthesis method is presented in scheme (I), as well as in FIG. 2:

Figure 00000004
Figure 00000004

Поставленная задача также решается фармацевтической композицией для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, включающей в качестве лекарственного начала соединения общей формулы 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в терапевтически эффективном количестве или содержащая в эффективном количестве активный компонент по настоящему изобретению. Наилучший результат достигается при использовании фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний простаты. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (эксципиенты). Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, наполнители и/или носители.The problem is also solved by a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer associated with the activity of the androgen receptor, including, as a drug principle, compounds of the general formula 1 or 2, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in a therapeutically effective amount or containing in an effective amount active ingredient of the present invention. The best result is achieved when using a pharmaceutical composition for the treatment of cancer of the prostate. Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients (excipients). By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.

Поставленная задача также решается лекарственным средством для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, включающее соединение общей формулы 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, или фармацевтическую композицию с фармацевтически приемлемым носителем в терапевтически эффективном количестве. Лекарственное средство предпочтительно выполняют в форме таблеток, капсул или раствора для инъекций.The problem is also solved by a drug for the prevention and treatment of proliferative diseases associated with the activity of the androgen receptor, comprising a compound of the general formula 1 or 2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, or a pharmaceutical composition with a pharmaceutically acceptable carrier in a therapeutically effective amount. The drug is preferably in the form of tablets, capsules or an injection.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

На фиг. 1 представлена схема синтеза энзалутамида. На фиг. 2 представлена схема синтеза заявляемых соединений общей формулы 1 и 2.In FIG. 1 shows a synthesis scheme of enzalutamide. In FIG. 2 presents a synthesis scheme of the claimed compounds of General formula 1 and 2.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«IC50» (ПК50) - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности"IC 50 " (PK 50 ) - the concentration of the compound at which 50% inhibition of enzymatic activity is observed

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с ароматической и неароматической циклической системой или гетероциклом, включая арил, ароил, аралкокси, арилгидрокси, арилокси, арилоксикарбонил, аралкилтио, арилсульфонил, арилгалоген, гетероарил гетероциклил, гетероаралкилокси, гетероарилтио, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl could be annelated with aromatic and nonaromatic cyclic system or heterocycle, including aryl, aroyl, aralkoxy, arilgidroksi, aryloxy, aryloxycarbonyl, aralkylthio, arylsulfonyl, arilgalogen, heteroaryl, heterocyclyl, heteroaralkyloxy, heteroarylthio, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, and non-lined arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NC (= S) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section.

Предпочтительными арильными группами в данном изобретении являются фенил С6Н5-, 4-этокси-фенил 4-С2Н5О-С6Н5-, 4-фтор-3-хлор-фенил 4-F-3-Cl-C6H4-, 4-метокси-3-хлор-фенил 4-CH3O-3-Cl-С6Н4-, 4-метил-фенил 4-СН3-С6Н5-, 4-хлор-фенил 4-Cl-С6Н5-, 4-фтор-фенил 4-F-C6H5-, 4-метокси-фенил 4-СН3О-С6Н5-, 3-фтор-фенил 3-F-С6Н5-, 3-метокси-фенил 3-СН3О-С6Н5-, 4-циано-3-трифторметил-фенил 4-CN-3-CF3-C6H4-, 4-этокси-фенил 4-С2Н5О-С6Н5-, 4-циано-фенил 4-CN-C6H5-, 4-циано-3-фтор-фенил 4-CN-3-F-C6H4-.Preferred aryl groups in this invention are phenyl C 6 H 5 -, 4-ethoxy-phenyl 4-C 2 H 5 O-C 6 H 5 -, 4-fluoro-3-chloro-phenyl 4-F-3-Cl- C 6 H 4 -, 4-methoxy-3-chloro-phenyl 4-CH 3 O-3-Cl-C 6 H 4 -, 4-methyl-phenyl 4-CH 3 -C 6 H 5 -, 4-chloro phenyl 4-Cl-C 6 H 5 -, 4-fluoro-phenyl 4-FC 6 H 5 -, 4-methoxy-phenyl 4-CH 3 О-С 6 Н 5 -, 3-fluoro-phenyl 3-F -C 6 H 5 -, 3-methoxy-phenyl 3-CH 3 О-С 6 Н 5 -, 4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl 4-CN-3-CF 3 -C 6 H 4 -, 4- ethoxyphenyl 4-C 2 H 5 O-C 6 H 5 -, 4-cyano-phenyl 4-CN-C 6 H 5 -, 4-cyano-3-fluoro-phenyl 4-CN-3-FC 6 H 4 -.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Лекарственное начало» (активный компонент, лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Medicinal principle” (active component, medicinal substance, medicinal substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and being the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and the manufacture of a drug (agent).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments, and other finished forms designed to restore, correct, or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены insitu в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "PharmaceuticalSalts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained by insitu during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) зарегистрированы на спектрометре Bruker microTOF II. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или ДМСО (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения: мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль (миллимоль(миллимоли)).All reagents used are commercially available; the solvent was evaporated using a rotary evaporator under reduced pressure at a bath temperature of about 50 ° C; the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the reaction time is indicated for illustration only; the structure and purity of all isolated compounds was confirmed by at least one of the following methods: TLC (TLC plates with 60 F 254 Merck pre-coated silica gel), mass spectrometry, or nuclear magnetic resonance (NMR). The product yield is for illustration only. Flash column chromatography was performed using Merck silica gel 60 (230-400 mesh ASTM). High resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Bruker microTOF II spectrometer. NMR spectra were recorded on Bruker Avance-400 instruments (operating frequency 400.1 and 100.6 MHz for 1 N and 13 C, respectively) and Agilent 400-MR (operating frequency 400.0 and 100.6 MHz for 1 N and 13 C, respectively) using deuterated chloroform (99.8% D) or DMSO (99.9% D) as a solvent, unless otherwise indicated, relative to tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, ppm (ppm); The usual abbreviations used are as follows: s - singlet, d - doublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet, width. - wide and so on. Chemical symbols have their usual meanings: μm (micrometer (s)), μl (microliter (microliters)), μg (micrograms (micrograms)), M (mol (moles) per liter), l (liter (liters)), ml (milliliter (milliliters)), g (gram (grams)), mg (milligram (milligrams)), mole (mole), mmol (millimol (millimole)).

Для получения заявляемых соединений проводят смешение 2-тиогидантоина, замещенного бензальдегида, основания в протонном растворителе. При этом указанные соединения берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль 2-тиогидантоина необходимо по меньшей мере 1 мольных эквивалента замещенного бензальдегида и основания, а также не менее 100 мольных эквивалентов протонного растворителя. Верхняя граница используемых реагентов не ограничивается, т.к. избыток какого-либо реагента не уменьшает выходов реакций, однако при большом избытке может понадобиться дополнительная очистка продуктов реакций. Полученную смесь помещают в микроволновой реактор, обеспечивающий быстрое нагревание при мощности 300 Вт. Смесь перемешивают при нагревании до исчезновения исходного 2-тиогидантоина из реакционной смеси. Контроль за прохождением реакции осуществляют по ТСХ. Затем реакционную смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают на фильтрах Шотта класса 2, пористостью 40-100 мкм, и промывают водой до нейтральных значений рН промывных вод (рН=6,0-7,0). Затем полученный фильтрат, представляющий собой полученный тиогидантоин высушивают при комнатной температуре до состояния рассыпчатого порошка.To obtain the claimed compounds, 2-thiohydantoin, a substituted benzaldehyde, base is mixed in a protic solvent. Moreover, these compounds are taken in a molar ratio based on 1 mol of 2-thiohydantoin, at least 1 molar equivalents of substituted benzaldehyde and base, as well as at least 100 molar equivalents of a proton solvent are required. The upper limit of the reagents used is not limited, because an excess of any reagent does not reduce the yields of the reactions; however, with a large excess, additional purification of the reaction products may be necessary. The resulting mixture was placed in a microwave reactor, providing fast heating at a power of 300 watts. The mixture was stirred while heating until the starting 2-thiohydantoin disappeared from the reaction mixture. Monitoring the progress of the reaction is carried out by TLC. Then the reaction mixture was poured into water. The precipitate obtained is filtered on Schott filter class 2, porosity 40-100 microns, and washed with water to neutral pH values of the wash water (pH = 6.0-7.0). Then, the obtained filtrate, which is the obtained thiohydantoin, is dried at room temperature to a state of friable powder.

В качестве 2-тиогидантоина используют соединение 2-тиоксоимидазолидин-4-он.As 2-thiohydantoin, the compound 2-thioxoimidazolidin-4-one is used.

В качестве замещенного бензальдегида используют 4-метоксибензальдегид, 4-хлорбензальдегид, 4-фторбензальдегид, 4-этоксибензальдегид, 3-метоксибензальдегид, 3-хлорбензальдегид, 3-фторбензальдегид, 4-цианобензальдегид, 4-циано-3-фторбензальдегид.As substituted benzaldehyde, 4-methoxybenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-ethoxybenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-cyanobenzaldehyde, 4-cyano-3-fluoride are used.

В качестве протонного растворителя используют ледяную уксусную кислоту или метанол, или этанол.Glacial acetic acid or methanol or ethanol is used as the proton solvent.

В качестве основания используют сильные неорганические основания, выбранные из группы ацетат калия, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия.As the base, strong inorganic bases selected from the group of potassium acetate, sodium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate are used.

Полученный тиогидантоин смешивают с арилборной кислотой, ацетатом меди и азотсодержащим лигандом в среде полярного апротонного растворителя, из расчета, что на 1 моль тиогидантоина берут по меньшей мере 3 мольных экв. арилборной кислоты, по меньшей мере 1 экв. ацетата меди и по меньшей мере 1 мольных экв. азотсодержащего лиганда. Из расчета на 1 моль тиогидантоина берут не менее 100 мольных эквивалента растворителя. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до состояния гомогенного раствора, затем нагревают и перемешивают в микроволновом реакторе до исчезновения исходного тиогидантоина из реакционной смеси по ТСХ. Полученную смесь экстрагируют растворителем, не смешивающимся с водой. Объединенные органические фракции объединяют и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают.The obtained thiohydantoin is mixed with arylboric acid, copper acetate and a nitrogen-containing ligand in a polar aprotic solvent, based on the assumption that at least 3 mol equivalents are taken per 1 mol of thiohydantoin. arylboric acid, at least 1 equiv. copper acetate and at least 1 molar equiv. nitrogen-containing ligand. Based on 1 mol of thiohydantoin, at least 100 molar equivalents of solvent are taken. The resulting mixture was stirred at room temperature to a homogeneous solution, then heated and stirred in a microwave reactor until the starting thiohydantoin disappeared from the reaction mixture by TLC. The resulting mixture was extracted with a solvent not miscible with water. The combined organic fractions are combined and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized.

В качестве арилборной кислоты используют п-толилборную кислоту, 4-метоксифенилборную кислоту, 4-хлорфенилборную кислоту, 4-фторфенилборную кислоту, 3-метоксифенилборную кислоту, 3-фторфенилборную кислоту.As arylboric acid, p-tolylboric acid, 4-methoxyphenylboronic acid, 4-chlorophenylboronic acid, 4-fluorophenylboronic acid, 3-methoxyphenylboronic acid, 3-fluorophenylboric acid are used.

В качестве полярного апротонного растворителя используют дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид.Dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide are used as a polar aprotic solvent.

В качестве азотсодержащего лиганда используют 1,10-фенантролин, неокупроин, 2,2'-бипиридин, тетраметилэтилендиамин.As a nitrogen-containing ligand, 1,10-phenanthroline, neocuproin, 2,2'-bipyridine, tetramethylethylenediamine are used.

В качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, тетрагидрофуран и т.д.As a solvent not miscible with water, dichloroethane, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc. are used.

Перекристаллизацию осуществляют стандартными методами с использованием одного или двух растворителей с различной способностью к растворению очищаемого вещества [Laurence М. Harwood, Christopher J. Moody (1989). Experimental organic chemistry: Principles and Practice. Oxford: Blackwell Scientific Publications, pp. 127-132.]Recrystallization is carried out by standard methods using one or two solvents with different solubility of the substance to be purified [Laurence M. Harwood, Christopher J. Moody (1989). Experimental organic chemistry: Principles and Practice. Oxford: Blackwell Scientific Publications, pp. 127-132.]

Получение солей/гидратов осуществляют стандартными методами с использованием водных растворов кислот [Acta Chemica Scandinavica 23 (1969) p. 1215-1218].The preparation of salts / hydrates is carried out by standard methods using aqueous solutions of acids [Acta Chemica Scandinavica 23 (1969) p. 1215-1218].

Суммарное время синтеза S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов не более 3 часов.The total synthesis time of S-aryl-5-aryliden-2-thioxoimidazolin-4-ones is no more than 3 hours.

Полученные соединения используют для изготовления фармацевтических композиций для профилактики и лечения онкологических заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, включающих в качестве лекарственного начала соединения общей формулы 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в терапевтически эффективном количестве или содержащая в эффективном количестве активный компонент по настоящему изобретению. При этом фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 или 2 может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противоопухолевой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов. В определенных вариантах фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также включают один или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов (например, противовоспалительных и/или паллиативных). Для целей данного изобретения термин "паллиативные" относится к лечению, которое сфокусировано на облегчении симптомов заболевания и/или побочных эффектов терапевтического режима, но не является лечебным. Например, паллиативное лечение включает болеутоляющие средства, средства против тошноты и средства против рвоты.The obtained compounds are used for the manufacture of pharmaceutical compositions for the prophylaxis and treatment of oncological diseases associated with the activity of the androgen receptor, including, as a drug principle, compounds of the general formula 1 or 2, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, in a therapeutically effective amount or containing in an effective the amount of active ingredient of the present invention. Moreover, the pharmaceutical composition along with the compound of the general formula 1 or 2 may include other active substances, including those having antitumor activity, provided that they do not cause undesirable effects. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of this invention also include one or more additional therapeutically active ingredients (e.g., anti-inflammatory and / or palliative). For the purposes of this invention, the term “palliative” refers to a treatment that is focused on alleviating the symptoms of the disease and / or side effects of the therapeutic regimen, but is not therapeutic. For example, palliative care includes painkillers, anti-nausea drugs and anti-vomiting agents.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Как отмечено выше, данное изобретение может применяться в качестве антагонистов андрогенового рецептора. Селективные антагонисты андрогенового рецептора (АР), рассматриваемые здесь, применяются для множества состояний и заболеваний, таких как, но не ограниченных ими, мужская контрацепция; для лечения множества связанных с гормоном состояний, таких как гиперсексуальность и половые отклонения; лечения состояний, включающих доброкачественную гиперплазию простаты, акне, андрогенную алопецию и гирсутизм; предупреждения симптомов, связанных с пониженным тестостероном, таких как прилив после кастрации; целевого предупреждения или противодействия маскулинизации в случае транссексуальных женщин, проходящих терапию по коррекции пола; в качестве антинеопластического агента и паллиативного средства, адъюванта или неоадъюванта при гормональной терапии рака простаты; и для снижения возникновения, остановки или регрессии рака простаты.As noted above, the present invention can be used as antagonists of the androgen receptor. The selective androgen receptor (AR) antagonists discussed herein are useful for a variety of conditions and diseases, such as, but not limited to, male contraception; for the treatment of many hormone-related conditions, such as hypersexuality and sexual abnormalities; treating conditions including benign prostatic hyperplasia, acne, androgenetic alopecia, and hirsutism; prevention of symptoms associated with low testosterone, such as a rush after castration; targeted prevention or opposition to masculinization in the case of transgender women undergoing gender correction therapy; as an antineoplastic agent and a palliative, adjuvant or neoadjuvant for hormone therapy of prostate cancer; and to reduce the onset, arrest, or regression of prostate cancer.

Кроме рака простаты, некоторые другие состояния и заболевания могут лечиться антагонистом АР. Соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистами андрогенового рецептора, которые могут применяться для облегчения любого состояния, связанного с аномальной активацией андрогенового рецептора. Кроме рака простаты, другие примеры таких состояний включают акне, гирсутизм, себорею, избыточное кожное сало и облысение. Для того чтобы продемонстрировать описанные выше терапевтические свойства, соединения необходимо вводить в количестве, достаточном для ингибирования активации андрогенового рецептора. В типовом варианте соединения вводят местно, что особенно подходит для гирсутизма, облысения, акне и гиперсебореи. Андрогены, имеющие сильное действие на потерю волос, стимулируют рост волос, пролонгируя фазу роста цикла волоса (анаген) и увеличивая размер фолликулы. Рост волос на скальпе не требует андрогенов, но, парадоксально, андрогены необходимы для облысения скальпа у генетически предрасположенных личностей (андрогенное облысение), где существует прогрессирующее снижение длительности анагена и размера волосяной фолликулы. Соединения также могут применяться местно для снижения образования перхоти и, более конкретно, для облегчения гиперсебореи (масляная кожа), а также могут применяться местно для облечения акне. В других вариантах изобретение включает способ введения таких соединений формул 1, 2 или фармацевтических композиций для лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью андрогенового рецептора, в качестве неограничивающего примера, лечения чувствительного к гормонам рака простаты или не чувствительного к гормонам рака простаты, лечения доброкачественной гиперплазии простаты, лечения акне, лечения гирсутизма, лечения избыточного кожного сала и лечения облысения вследствие расстройства андрогенового рецептора.In addition to prostate cancer, several other conditions and diseases can be treated with an antagonist of AR. The compounds of this invention are androgen receptor antagonists that can be used to alleviate any condition associated with abnormal activation of the androgen receptor. In addition to prostate cancer, other examples of such conditions include acne, hirsutism, seborrhea, excess sebum, and baldness. In order to demonstrate the therapeutic properties described above, the compounds must be administered in an amount sufficient to inhibit the activation of the androgen receptor. In a typical embodiment, the compounds are administered topically, which is especially suitable for hirsutism, baldness, acne and hyperseborrhea. Androgens, which have a strong effect on hair loss, stimulate hair growth by prolonging the growth phase of the hair cycle (anagen) and increasing the size of the follicle. Scalp hair growth does not require androgens, but paradoxically, androgens are necessary for scalp baldness in genetically predisposed individuals (androgenic baldness), where there is a progressive decrease in anagen duration and hair follicle size. The compounds can also be used topically to reduce the formation of dandruff and, more specifically, to alleviate hyperseborrhea (oily skin), and can also be used topically to endow acne. In other embodiments, the invention includes a method of administering such compounds of Formulas 1, 2 or pharmaceutical compositions for treating a disease or disorder related to androgen receptor activity, as a non-limiting example, treating hormone-sensitive prostate cancer or hormone-insensitive prostate cancer, treating benign hyperplasia prostate treatment, acne treatment, treatment of hirsutism, treatment of excess sebum and treatment of baldness due to androgen receptor disorder.

Соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистом андрогенового рецептора. Определенные соединения обладают мощным антагонистическим действием (IC50<2мкМ) без значительного агонистического действия. Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться отдельно или в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами.The compounds of this invention are androgen receptor antagonists. Certain compounds have potent antagonistic effects (IC 50 <2 μM) without significant agonistic effects. The compounds of this invention may be used alone or in combination with one or more other therapeutic agents.

Как видно из представленных ниже примеров, биологическое действие рассматриваемых здесь соединений тестируют на чувствительных к гормонам (LNCaP) и резистентных к гормонам клетках рака простаты (РС3) для определения их антагонистического и агонистического действий. Исследование МТТ-тестом с (3- (4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом также применяют для оценки соединений в соответствии с данным изобретением для определения ингибирования роста клеток. Колонии клеток могут быть выбраны из LNCaP, РС3, LECh4, Hek293, VA 13, MCF-7, A549.As can be seen from the examples below, the biological effect of the compounds considered here is tested on hormone-sensitive (LNCaP) and hormone-resistant prostate cancer cells (PC3) to determine their antagonistic and agonistic effects. An MTT assay with (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide is also used to evaluate the compounds of this invention to determine inhibition of cell growth. Cell colonies can be selected from LNCaP , PC3, LECh4, Hek293, VA 13, MCF-7, A549.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора у животных и людей заключается во введении пациенту нового лекарственного средства или новой фармацевтической композиции.In accordance with this invention, a method for the prophylaxis or treatment of proliferative diseases associated with androgen receptor activity in animals and humans consists in administering to the patient a new drug or a new pharmaceutical composition.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего соединение общей формулы 1 или 2, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг средства общей формулы 1 или 2 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent containing a compound of general formula 1 or 2 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, gender and stage of the patient’s disease, this, the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg of the agent of general formula 1 or 2, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.The following examples illustrate but do not limit the present invention.

Пример 1. S-(п-толил)-5-(4-цианобензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она (1.1).Example 1. S- (p-tolyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (1.1).

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,173 г (1,32 ммоль) 4-цианобензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.173 g (1.32 mmol) of 4-cyanobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,6 г (4,4 ммоль) п-толилборной кислоты, 0,4 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 ммоль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 72%. Tпл=238°C.A mixture of 0.25 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.6 g (4.4 mmol) of p-tolylboric acid, 0.4 g (2.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mmol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 72%. T pl = 238 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO) δ 2.41 (с, 3Н, СН3), 6.77 (с, 1Н, СН), 7.36 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.60 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.74 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 8.12 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 11.99 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO) δ20.9, 110.9, 118.7, 118.8, 121.5, 130.1 (2С), 131.6 (2С), 132.1 (2С), 134.8 (2С), 138.8,140.2,141.5,166.4,170.2. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 320.08542. C18H13N3OS вычислено 319.07793. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO) δ 2.41 (s, 3H, CH 3 ), 6.77 (s, 1H, CH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 11.99 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO) δ20.9, 110.9, 118.7, 118.8, 121.5, 130.1 (2С), 131.6 (2С), 132.1 (2С), 134.8 (2С), 138.8,140.2,141.5,166.4, 170.2. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 320.08542. C 18 H 13 N 3 OS calcd. 319.07793.

Пример 2. Получение S-(п-толил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она (1.2).Example 2. Obtaining S- (p-tolyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (1.2).

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,197 г (1,32 ммоль) 4-циано-3-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.197 g (1.32 mmol) of 4-cyano-3-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 min at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,23 г (0,94 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,51 г (3,76 ммоль) п-толилборной кислоты, 338 г (1,88 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,19 г (1,88 ммоль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 74%. Tпл=214°C.A mixture of 0.23 g (0.94 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.51 g (3.76 mmol) of p-tolboric acid, 338 g (1.88 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.19 g (1, 88 mmol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 74%. T pl = 214 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.41 (с, 3Н, СН3), 6.77 (с, 1Н, СН), 7.37 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.60 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.81-7.87 (м, 2Н, HAr), 8.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н, HAr), 12.13 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) 20.9, 99.5 (99.39, 99.55, д, J=15.7 Гц), 114.1, 116.9 (116.86, 116.89, д, J=2.5 Гц), 117.2 (117.1, 117.3, д, J=21.7 Гц), 121.4, 128.0 (128.02, 128.04, д, J=2.5 Гц), 130.0 (2С), 133.6, 135.1 (2С), 140.3, 141.8 (141.76, 141.86, д, J=9.4 Гц), 142.3, 161.9 (160.71, 163.23, д, J=253.6 Гц), 168.0, 170.1. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 338.07495.C18H12FN3OS вычислено 337.06851. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H, CH 3), 6.77 (s, 1H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar), 7.60 (d , J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.81-7.87 (m, 2H, H Ar ), 8.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H Ar ), 12.13 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) 20.9, 99.5 (99.39, 99.55, d, J = 15.7 Hz), 114.1, 116.9 (116.86, 116.89, d, J = 2.5 Hz), 117.2 (117.1, 117.3, d, J = 21.7 Hz), 121.4, 128.0 (128.02, 128.04, d, J = 2.5 Hz), 130.0 (2С), 133.6, 135.1 (2С), 140.3, 141.8 (141.76, 141.86, d, J = 9.4 Hz ), 142.3, 161.9 (160.71, 163.23, d, J = 253.6 Hz), 168.0, 170.1. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 338.07495. C 18 H 12 FN 3 OS, calculated 337.06851.

Пример 3. Получение S-(3-метоксифенил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она (1.3).Example 3. Obtaining S- (3-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (1.3).

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,179 г (1,32 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 89%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.179 g (1.32 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 89%.

Смесь 0,25 г (1,07 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,65 г (4,3 ммоль) 3-метоксифенилборной кислоты, 0,38 г (2,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,23 г (1,1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 88%. Tпл=172°C.A mixture of 0.25 g (1.07 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.65 g (4.3 mmol) of 3-methoxyphenylboronic acid, 0.38 g (2.1 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.23 g ( 1.1 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 88%. T pl = 172 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.79 (с, 3Н, ОМе), 3.82 (с, 3Н, ОМе), 6.76 (с, 1Н, СН), 6.89 (д, J=8.9 Гц, 2Н, HAr), 7.11 (ддд, J=8.3, 2.5, 0.8 Гц, 1Н, HAr), 7.27 (ддд, J=7.7, 1.6, 0.9 Гц, 1H, HAr), 7.35 (дд, J=2.3, 1.8 Гц, 1Н, HAr), 7.44 (т, J=12, 6 Гц, 1Н, HAr), 8.01 (д, J=8.9 Гц, 2Н, HAr), 11.73 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 55.3, 55.4, 114.1 (2С), 115.9, 119.3, 122.4, 126.2, 126.86, 126.9, 130.2, 133.4 (2С), 137.5, 159.6, 160.6, 161.2, 170.4. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 341.09564. C18H16N2O3S вычислено 340.08816. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe), 6.76 (s, 1H, CH), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H , H Ar ), 7.11 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H, H Ar ), 7.27 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H, H Ar ), 7.35 (dd, J = 2.3 , 1.8 Hz, 1H, H Ar ), 7.44 (t, J = 12.6 Hz, 1H, H Ar ), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H Ar ), 11.73 (s, 1H, NH) . 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 55.3, 55.4, 114.1 (2С), 115.9, 119.3, 122.4, 126.2, 126.86, 126.9, 130.2, 133.4 (2С), 137.5, 159.6, 160.6, 161.2, 170.4 . High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 341.09564. C 18 H 16 N 2 O 3 S calcd. 340.08816.

Пример 4. Получение S-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она(1.4).Example 4. Obtaining S- (4-chlorophenyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (1.4).

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,179 г (1,32 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 89%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.179 g (1.32 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 89%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,61 г (4 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 82%. Tпл=241°C.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.61 g (4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g (1 mol) of copper acetate dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 82%. T pl = 241 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.79 (с, 3Н. ОМе), 6.76 (с, 1Н, СН), 6.90 (д, J=8.7 Гц, 2Н, HAr), 7.60 (д, J=8.4 Гц, 2Н, HAr), 7.74 (д, J=8.4 Гц, 2Н, HAr), 7.96 (д, J=8.7 Гц, 2Н, HAr), 11.76 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 55.3, 114.1 (2С), 122.6, 124.9, 126.8, 129.4 (2С), 133.4 (2С), 134.9, 136.3 (2С), 137.4, 160.6, 161.1, 170.3. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): найдено 345.04596. C17H13ClN2O2S вычислено 344.03862. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H. OMe), 6.76 (s, 1H, CH), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H Ar ), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H Ar ), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar ), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar ), 11.76 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 55.3, 114.1 (2С), 122.6, 124.9, 126.8, 129.4 (2С), 133.4 (2С), 134.9, 136.3 (2С), 137.4, 160.6, 161.1, 170.3 . High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): Found 345.04596. C 17 H 13 ClN 2 O 2 S calcd. 344.03862.

Пример 5. Получение S-(4-хлорфенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она(1.5).Example 5. Obtaining S- (4-chlorophenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one (1.5).

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,198 г (1,32 ммоль) 4-этоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.198 g (1.32 mmol) of 4-ethoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,61 г (4 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 84%. Тпл=243°С.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.61 g (4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g (1 mol) of copper acetate dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 84%. Mp = 243 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.32 (т, J=7.0 Гц, 3Н, OEt), 4.06 (к, J=7.0 Гц, 2Н, OEt), 6.75 (с, 1Н, СН), 6.88 (д, J=8.9 Гц, 2Н, HAr), 7.60 (д, J=8.4 Гц, 2Н, HAr), 7.74 (д, J=8.4 Гц, 2Н, HAr), 7.95 (д, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 11.75 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 122.7, 124.9, 126.6, 129.4 (2С), 133.5 (2С), 134.9, 136.3 (2С), 137.3, 159.9, 161.0, 170.3. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): найдено 359.06177. C18H15ClN2O2S вычислено 358.05427. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OEt), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OEt), 6.75 (s, 1H, CH), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H Ar ), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H Ar ), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H Ar ), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 11.75 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 122.7, 124.9, 126.6, 129.4 (2С), 133.5 (2С), 134.9, 136.3 (2С), 137.3, 159.9, 161.0 , 170.3. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): Found 359.06177. C 18 H 15 ClN 2 O 2 S calculated 358.05427.

Пример 6. Получение S-(п-толил)-5-(4-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 6. Obtaining S- (p-tolyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,164 г (1,32 ммоль) 4-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.164 g (1.32 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,25 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,59 г (4,4 ммоль) п-толилборной кислоты, 0,39 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 ммоль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 85%. Тпл=211°С.A mixture of 0.25 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.59 g (4.4 mmol) of p-tolboric acid, 0.39 g (2.2 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mmol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 85%. Mp = 211 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ2.41 (с, 3Н, СН3), 6.77 (с, 1Н, СН), 7.16 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.36 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.60 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 8.06 (д.д, J=8.5, 6.0 Гц, 2Н, HAr), 11.83 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 20.9, 115.6 (115.45, 115.67, д, J=21.5 Гц) (2С), 120.4, 121.9, 130.0 (2С), 130.9(130.88, 130.91, д, J=3.1 Гц), 133.7 (133.69, 133.78, д, J=8.2 Гц) (2С), 134.7 (2С), 139.0 (139.03, 139.04, д, J=1.0 Гц), 139.9, 162.6 (161.35, 163.8, д, J=249.6 Гц), 163.9, 170.4. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 313.08185.C17H13FN2OS вычислено 312.07326. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ2.41 (s, 3H, CH 3 ), 6.77 (s, 1H, CH), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.36 ( d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar ), 8.06 (d, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, Ar ), 11.83 (s , 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 20.9, 115.6 (115.45, 115.67, d, J = 21.5 Hz) (2С), 120.4, 121.9, 130.0 (2С), 130.9 (130.88, 130.91, d, J = 3.1 Hz), 133.7 (133.69, 133.78, d, J = 8.2 Hz) (2С), 134.7 (2С), 139.0 (139.03, 139.04, d, J = 1.0 Hz), 139.9, 162.6 (161.35, 163.8, d , J = 249.6 Hz), 163.9, 170.4. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 313.08185. C 17 H 13 FN 2 OS, calculated 312.07326.

Пример 7. Получение S-(4-фторфенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 7. Obtaining S- (4-fluorophenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,198 г (1,32 ммоль) 4-этоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.198 g (1.32 mmol) of 4-ethoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,56 г (2 ммоль) п-фторфенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,2 г (1,1 ммоль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 84%. Tпл=211°С.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.56 g (2 mmol) of p-fluorophenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.2 g (1.1 mmol) of acetate the copper in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 84%. T pl = 211 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ1.32 (т, J=6.9 Гц, 3Н, OEt), 4.05 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.73 (с, 1Н, СН), 6.87 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.40 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.78 (д.д, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н, HAr), 7.94 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 11.75 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, д, J=22.3 Гц) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, д, J=3.2 Гц), 122.4, 126.7, 133.4 (2С), 137.4 (2С), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, д, J=248.0 Гц), 170.4. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 343.09204.C18H15FN2O2S вычислено 342.08382. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OEt), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt), 6.73 (s, 1H, CH) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.78 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H, Ar ), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ); 11.75 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, d, J = 22.3 Hz) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, d, J = 3.2 Hz), 122.4, 126.7, 133.4 (2С), 137.4 (2С), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, d, J = 248.0 Hz), 170.4. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 343.09204.C 18 H 15 FN 2 O 2 S calculated 342.08382.

Пример 8. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 8. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,198 г (1,32 ммоль) 4-этоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.198 g (1.32 mmol) of 4-ethoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,6 г (4 ммоль) 4-метоксифенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,2 г (1,1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 90%. Tпл=164°C.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.6 g (4 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.2 g (1.1 mol) of acetate the copper in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 90%. T pl = 164 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 Мгц, DMSO-d6) δ1.32 (т, J=7.0 Гц, 3Н, OEt), 3.84 (с, 3Н, ОМе), 4.05 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.70 (с, 1Н, СН), 6.86 (д, J=8.9 Гц, 2Н, HAr), 7.09 (д, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.62 (д, J=8.9 Гц, 2Н, HAr), 7.95 (д, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 11.66 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ14.6, 55.5, 63.3, 114.51 (2С), 115.0 (2С), 115.8, 122.0, 126.8, 133.5 (2С), 136.7 (2С), 137.6, 159.8, 160.8, 162.4, 170.5. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 355.11215.C19H18N2O3S вычислено 354.10381. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OEt), 3.84 (s, 3H, OMe), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt) 6.70 (s, 1H, CH), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H Ar ), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar ), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H , H Ar ), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 11.66 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ14.6, 55.5, 63.3, 114.51 (2С), 115.0 (2С), 115.8, 122.0, 126.8, 133.5 (2С), 136.7 (2С), 137.6, 159.8, 160.8, 162.4, 170.5. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 355.11215. C 19 H 18 N 2 O 3 S, calculated 354.10381.

Пример 9. Получение S-(п-толил)-5-(3-хлорбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 9. Obtaining S- (p-tolyl) -5- (3-chlorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,186 г (1,32 ммоль) 3-хлорбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 89%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.186 g (1.32 mmol) of 3-chlorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 89%.

Смесь 0,25 г (1,05 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,57 г (4,2 ммоль) п-толилборной кислоты, 0,38 г (2,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,21 г (1,1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 88%. Tпл=213°C.A mixture of 0.25 g (1.05 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.57 g (4.2 mmol) of p-tolboric acid, 0.38 g (2.1 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.21 g ( 1.1 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 88%. T pl = 213 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.39 (с, 3Н, СН3), 6.71 (с, 1Н, СН), 7.31-7.37 (м, 4Н, HAr), 7.61 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.73 (д, J=6.5 Гц, 1Н, HAr), 8.24 (с, 1Н, HAr), 11.96 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 20.9, 119.3, 121.6, 129.0, 130.0 (2С), 130.1, 130.2, 130.3, 133.3, 135.0 (2С), 136.3, 140.1, 140.2, 165.3, 170.3. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 329.05219. C17H13ClN2OS вычислено 328.04371. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H, CH 3 ), 6.71 (s, 1H, CH), 7.31-7.37 (m, 4H, H Ar ), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H Ar ), 8.24 (s, 1H, H Ar ), 11.96 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 20.9, 119.3, 121.6, 129.0, 130.0 (2С), 130.1, 130.2, 130.3, 133.3, 135.0 (2С), 136.3, 140.1, 140.2, 165.3, 170.3. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 329.05219. C 17 H 13 ClN 2 OS calcd. 328.04371.

Пример 10. Получение S-(п-толил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 10. Obtaining S- (p-tolyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,179 г (1,32 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 89%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.179 g (1.32 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 89%.

Смесь 0,25 г (1,07 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,58 г (4,3 ммоль) п-толилборной кислоты, 0,38 г (2,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,21 г (1,1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 76%. Тпл=197°С.A mixture of 0.25 g (1.07 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.58 g (4.3 mmol) of p-tolboric acid, 0.38 g (2.1 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.21 g ( 1.1 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 76%. Mp = 197 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.40 (с, 3Н, СН3), 3.79 (с, 3Н, ОМе), 6.72 (с, 1Н, СН), 6.88 (д, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.35 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.59 (д, J=8.0 Гц, 2Н, HAr), 7.96 (д, J=8.7 Гц, 2Н, HAr), 11.71 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 20.9, 55.3, 109.6, 114.1 (2С), 122.15, 122.16, 122.17, 122.2, 126.9, 130.0 (2С), 133.4 (2С), 134.6 (2С), 139.8, 160.5. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 325.10147. C18H16N2O2S вычислено 324.09325. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 3H, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OMe), 6.72 (s, 1H, CH), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H Ar ), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H Ar ) 11.71 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 20.9, 55.3, 109.6, 114.1 (2C), 122.15, 122.16, 122.17, 122.2, 126.9, 130.0 (2C), 133.4 (2C), 134.6 (2C), 139.8 , 160.5. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 325.10147. C 18 H 16 N 2 O 2 S calculated 324.09325.

Пример 11. Получение S-(3-фторфенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 11. Obtaining S- (3-fluorophenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,198 г (1,32 ммоль) 4-этоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.198 g (1.32 mmol) of 4-ethoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,57 г (4 ммоль) 3-фторфенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,2 г (1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 90%. Tпл=200°C.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.57 g (4 mmol) of 3-fluorophenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.2 g (1 mol) of copper acetate dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 90%. T pl = 200 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.32 (т, J=6.8 Гц, 2Н, OEt), 4.06 (к, J=6.8 Гц, 2Н, OEt), 6.77 (с, 1Н, СН), 6.87 (д, J=8.3 Гц, 2Н, HAr), 7.38-7.42 (м, 1Н, HAr), 7.57-7.61 (м, 2Н, HAr), 7.69 (д, J=8.8 Гц, 1Н, HAr), 7.97 (д, J=8.4 Гц, 2Н, HAr), 11.78 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.9 (116.76, 116.97, д, J=20.8 Гц), 121.2 (121.05, 121.28, д, J=23.4 Гц), 122.8, 126.6, 128.0 (127.96, 128.04, д, J=8.5 Гц), 130.5 (130.45, 130.48, д, J=3.1 Гц), 131.1 (131.03, 131.11, д, J=8.4 Гц), 133.5 (2С), 137.3, 159.9, 160.7, 161.9 (160.74, 163.16, д, J=243.5 Гц), 170.3. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 343.09134. C18H15FN2O2S вычислено 342.08382. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H, OEt), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H, OEt), 6.77 (s, 1H, CH), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H Ar ), 7.38-7.42 (m, 1H, H Ar ), 7.57-7.61 (m, 2H, H Ar ), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H Ar ), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H Ar ), 11.78 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2C), 116.9 (116.76, 116.97, d, J = 20.8 Hz), 121.2 (121.05, 121.28, d, J = 23.4 Hz), 122.8, 126.6, 128.0 (127.96, 128.04, d, J = 8.5 Hz), 130.5 (130.45, 130.48, d, J = 3.1 Hz), 131.1 (131.03, 131.11, d, J = 8.4 Hz), 133.5 (2C) , 137.3, 159.9, 160.7, 161.9 (160.74, 163.16, d, J = 243.5 Hz), 170.3. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 343.09134. C 18 H 15 FN 2 O 2 S calcd. 342.08382.

Пример 12. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 12. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,179 г (1,32 ммоль) 4-метоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 89%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.179 g (1.32 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 89%.

Смесь 0,25 г (1,07 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,65 г (4,3 ммоль) п-метоксифенилборной кислоты, 0,38 г (2,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,23 г (1,1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 92%. Tпл=342°C.A mixture of 0.25 g (1.07 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.65 g (4.3 mmol) of p-methoxyphenylboronic acid, 0.38 g (2.1 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.23 g ( 1.1 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 92%. T pl = 342 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.32 (т, J=6.9 Гц, 3Н, OEt), 4.05 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.73 (с, 1Н, СН), 6.87 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.40 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.78 (д.д, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н, HAr), 7.94 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 11.75 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, д, J=22.3 Гц) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, д, J=3.2 Гц), 122.4, 126.7, 133.4 (2С), 137.4 (2С), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, д, J=248.0 Гц), 170.4. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 343.09204. C18H15FN2O2S вычислено 342.08382. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OEt), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt), 6.73 (s, 1H, CH), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.78 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H, Ar ), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 11.75 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, d, J = 22.3 Hz) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, d, J = 3.2 Hz), 122.4, 126.7, 133.4 (2C), 137.4 (2C), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, d, J = 248.0 Hz), 170.4. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 343.09204. C 18 H 15 FN 2 O 2 S calcd. 342.08382.

Пример 13. Получение S-(3-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 13. Obtaining S- (3-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,198 г (1,32 ммоль) 4-этоксибензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 90%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.198 g (1.32 mmol) of 4-ethoxybenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 90%.

Смесь 0,25 г (1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,61 г (4 ммоль) 3-метоксифенилборной кислоты, 0,36 г (2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 85%. Tпл=162°C.A mixture of 0.25 g (1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.61 g (4 mmol) of 3-methoxyphenylboronic acid, 0.36 g (2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g (1 mol) of copper acetate dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 85%. T pl = 162 ° C.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.32 (т, J=6.9 Гц, 3Н, OEt), 3.82 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.75 (с, 1H, СН), 6.87 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.10 (д, J=8.2 Гц, 1Н, HAr), 7.27 (д, J=7.5 Гц, 1Н, HAr), 7.35 (с, 1Н, HAr), 7.43 (т, J=8.0 Гц, 1Н, HAr), 8.00 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 11.73 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 14.5, 55.4, 63.3, 114.5 (2С), 115.9, 119.2, 122.5, 126.2, 126.7, 126.9, 130.2, 133.4 (2С), 137.5, 159.6, 159.9, 161.1, 170.3. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 355.10916. C19H18N2O3S вычислено 354.103815. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OEt), 3.82 (s, 3H, OMe), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt), 6.75 (s, 1H, CH), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H Ar ), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H Ar ), 7.35 (s, 1H, H Ar ), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H Ar ), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 11.73 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 55.4, 63.3, 114.5 (2С), 115.9, 119.2, 122.5, 126.2, 126.7, 126.9, 130.2, 133.4 (2С), 137.5, 159.6, 159.9, 161.1 , 170.3. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 355.10916. C 19 H 18 N 2 O 3 S calculated 354.103815.

Пример 14. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 14. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,164 г (1,32 ммоль) 4-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.164 g (1.32 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,25 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,68 г (4,4 ммоль) 4-метоксифенилборной кислоты, 0,4 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 86%. Tпл=255°C.A mixture of 0.25 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.68 g (4.4 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.4 g (2.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 86%. T pl = 255 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.32 (т, J=6.9 Гц, 3Н, OEt), 4.05 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.73 (с, 1Н, СН), 6.87 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.40 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.78 (д.д, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н, HAr), 7.94 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 11.75 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, д, J=22.3 Гц) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, д, J=3.2 Гц), 122.4, 126.7, 133.4 (2С), 137.4 (2С), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, д, J=248.0 Гц), 170.4. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 343.09204. C18H15FN2O2S вычислено 342.08382. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OEt), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt), 6.73 (s, 1H, CH), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.78 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H, Ar ), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 11.75 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 63.3, 114.5 (2С), 116.5 (116.43, 116.65, d, J = 22.3 Hz) (2С), 121.3 (121.31, 121.35, d, J = 3.2 Hz), 122.4, 126.7, 133.4 (2C), 137.4 (2C), 137.4, 159.9, 161.6, 163.2 (161.96, 164.42, d, J = 248.0 Hz), 170.4. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 343.09204. C 18 H 15 FN 2 O 2 S calcd. 342.08382.

Пример 15. Получение S-(4-фторфенил)-5-(4-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 15. Obtaining S- (4-fluorophenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,164 г (1,32 ммоль) 4-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.164 g (1.32 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 minutes at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,25 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,63 г (4,4 ммоль) 4-фторфенилборной кислоты, 0,4 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 91%. Tпл=261°C.A mixture of 0.25 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.63 g (4.4 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid, 0.4 g (2.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 91%. T pl = 261 ° C.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.76 (с, 1Н, СН), 7.16 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.39 (т, J=8.8 Гц, 2Н, HAr), 7.77 (д.д, J=8.6, 5.4 Гц, 2Н, HAr), 8.03 (д.д, J=8.4, 6.0 Гц, 2Н, HAr), 11.89 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 115.3 (115.22, 115.28, 115.37, 115.42, д.д, J=21.5, 8.8 Гц) (2С), 116.3 (116.27, 116.42, д, J=22.5 Гц) (2С), 120.6, 121.1 (121.09, 121.11, д, J=2.5 Гц), 130.7 (130.65, 130.67, д, J=2.6 Гц), 133.5 (133.5, 133.55, д, J=8.3 Гц) (2С), 137.2 (137.14, 137.20, д, J=8.7 Гц) (2С), 138.9, 162.5 (161.67, 163.33, д, J=249.9 Гц), 163.1 (162.32, 163.97, д, J=248.3 Гц), 163.6, 170.2. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 317.05392. C16H10F2N2OS вычислено 316.04819. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (s, 1H, CH), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.77 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H, H Ar ), 8.03 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H, H Ar ), 11.89 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 115.3 (115.22, 115.28, 115.37, 115.42, dd, J = 21.5, 8.8 Hz) (2C), 116.3 (116.27, 116.42, d, J = 22.5 Hz ) (2С), 120.6, 121.1 (121.09, 121.11, d, J = 2.5 Hz), 130.7 (130.65, 130.67, d, J = 2.6 Hz), 133.5 (133.5, 133.55, d, J = 8.3 Hz) (2С ), 137.2 (137.14, 137.20, d, J = 8.7 Hz) (2C), 138.9, 162.5 (161.67, 163.33, d, J = 249.9 Hz), 163.1 (162.32, 163.97, d, J = 248.3 Hz), 163.6 , 170.2. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 317.05392. C 16 H 10 F 2 N 2 OS calcd. 316.04819.

Пример 16. Получение S-(4-хлорфенил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 16. Obtaining S- (4-chlorophenyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,197 г (1,32 ммоль) 4-циано-3-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.197 g (1.32 mmol) of 4-cyano-3-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 min at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,27 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,68 г (4,4 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты, 0,39 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивают в течение 5 часов, после чего реакционная смесь помещается в микроволновой реактор и перемешивается при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, упаривают на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 83%. Тпл=247°С.A mixture of 0.27 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.68 g (4.4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 0.39 g (2.2 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mol) of copper acetate in dichloroethane is stirred for 5 hours, after which the reaction mixture is placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture is washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. The residue is then recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 83%. Mp = 247 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.76 (с, 1Н, СН), 7.61 (д, J=7.8 Гц, 2Н, HAr), 7.73-7.83 (м, 4Н, HAr), 8.07 (д, J=11.5 Гц, 1Н, HAr), 12.15 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 99.7 (99.59, 99.74, д, J=15.2 Гц), 114.1, 117.2 (117.11, 117.34, д, J=22.8 Гц), 117.4 (117.40, 117.43, д, J=2.4 Гц), 124.0, 128.1 (128.10, 128.12, д, J=2.1 Гц), 129.5 (2С), 133.7, 135.6, 136.9 (2С), 141.7 (141.65, 141.74, д, J=9.3 Гц), 142.2, 162.0 (160.73, 163.25, д, J=253.8 Гц), 167.2, 169.9. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 356.00668. C17H9ClFN3OS вычислено 357.01389. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (s, 1H, CH), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H, H Ar ), 7.73-7.83 (m, 4H, H Ar ), 8.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H Ar ), 12.15 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 99.7 (99.59, 99.74, d, J = 15.2 Hz), 114.1, 117.2 (117.11, 117.34, d, J = 22.8 Hz), 117.4 (117.40, 117.43, d , J = 2.4 Hz), 124.0, 128.1 (128.10, 128.12, d, J = 2.1 Hz), 129.5 (2С), 133.7, 135.6, 136.9 (2С), 141.7 (141.65, 141.74, d, J = 9.3 Hz) , 142.2, 162.0 (160.73, 163.25, d, J = 253.8 Hz), 167.2, 169.9. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 356.00668. C 17 H 9 ClFN 3 OS calcd. 357.01389.

Пример 17. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 17. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,197 г (1,32 ммоль) 4-циано-3-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.197 g (1.32 mmol) of 4-cyano-3-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 min at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,27 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,66 г (4,4 ммоль) 4-метоксифенилборной кислоты, 0,39 г (2,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в дихлорэтане перемешивали в течение 5 часов, после чего реакционную смесь помещали в микроволновой реактор и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагировали дихлорметаном, упаривали на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 95%. Тпл=227°С.A mixture of 0.27 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.66 g (4.4 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.39 g (2.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.22 g ( 1.2 mol) of copper acetate in dichloroethane was stirred for 5 hours, after which the reaction mixture was placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture was washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with dichloromethane, and evaporated on a rotary evaporator. Then, the residue was recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 95%. Mp = 227 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.74 (с, 1Н, СН), 7.10 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.62 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.79-7.85 (м, 2Н, HAr), 8.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н, HAr), 12.09 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, д, J=15.6 Гц), 114.1, 114.9, 115.1 (2С), 116.9 (116.85, 116.88, д, J=2.7 Гц), 117.2 (117.12, 117.34, д, J=21.6 Гц), 128.1 (128.05, 128.08, д, J=2.6 Гц), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, д, J=9.3 Гц), 142.4, 161.1, 162.00 (д, J=253.5 Гц), 168.3, 170.1. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М-Н, найдено 352.05606. C18H12FN3O2S вычислено 353.06342. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H, OMe), 6.74 (s, 1H, CH), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.79-7.85 (m, 2H, H Ar ), 8.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H Ar ), 12.09 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, d, J = 15.6 Hz), 114.1, 114.9, 115.1 (2C), 116.9 (116.85, 116.88, d, J = 2.7 Hz ), 117.2 (117.12, 117.34, d, J = 21.6 Hz), 128.1 (128.05, 128.08, d, J = 2.6 Hz), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, d, J = 9.3 Hz) , 142.4, 161.1, 162.00 (d, J = 253.5 Hz), 168.3, 170.1. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): MH, found 352.05606. C 18 H 12 FN 3 O 2 S calculated, 353.06342.

Пример 18. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 18. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,197 г (1,32 ммоль) 4-циано-3-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.197 g (1.32 mmol) of 4-cyano-3-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 min at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,27 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,66 г (4,4 ммоль) 4-метоксифенилборной кислоты, 0,46 г (2,2 ммоль) неокупроина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в дихлорметане перемешивали в течение 5 часов, после чего реакционную смесь помещали в микроволновой реактор и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагировали этилацетатом, упаривали на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 5%. Тпл=227°С.A mixture of 0.27 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.66 g (4.4 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.46 g (2.2 mmol) of neocuproin and 0.22 g (1.2 mol ) copper acetate in dichloromethane was stirred for 5 hours, after which the reaction mixture was placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture was washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with ethyl acetate, and evaporated on a rotary evaporator. Then, the residue was recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 5%. Mp = 227 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.74 (с, 1Н, СН), 7.10 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.62 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.79-7.85 (м, 2Н, HAr), 8.13 (д, J=11.7 Гц, 1H, HAr), 12.09 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, д, J=15.6 Гц), 114.1, 114.9, 115.1 (2С), 116.9 (116.85, 116.88, д, J=2.7 Гц), 117.2 (117.12, 117.34, д, J=21.6 Гц), 128.1 (128.05, 128.08, д, J=2.6 Гц), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, д, J=9.3 Гц), 142.4, 161.1, 162.00 (д, J=253.5 Гц), 168.3, 170.1. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М-Н, найдено 352.05606. C18H12FN3O2S вычислено 353.06342. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H, OMe), 6.74 (s, 1H, CH), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.79-7.85 (m, 2H, H Ar ), 8.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H Ar ), 12.09 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, d, J = 15.6 Hz), 114.1, 114.9, 115.1 (2C), 116.9 (116.85, 116.88, d, J = 2.7 Hz ), 117.2 (117.12, 117.34, d, J = 21.6 Hz), 128.1 (128.05, 128.08, d, J = 2.6 Hz), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, d, J = 9.3 Hz) , 142.4, 161.1, 162.00 (d, J = 253.5 Hz), 168.3, 170.1. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): MH, found 352.05606. C 18 H 12 FN 3 O 2 S calculated, 353.06342.

Пример 19. Получение S-(4-метоксифенил)-5-(4-циано-3-фторбензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она.Example 19. Obtaining S- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyano-3-fluorobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one.

Смесь 0,142 г (1,2 ммоль) 2-тиоксоимидазолидин-4-она, 0,197 г (1,32 ммоль) 4-циано-3-фторбензальдегида, 0,129 г (1,32 ммоль) ацетата калия в ледяной уксусной кислоте перемешивается в течение 30 мин при 140°С в микроволновом реакторе. Реакционная смесь смешивается с водой, осадок отфильтровывается и промывается водой до рН промывных вод равного 7. Фильтрат сушится до состояния рассыпчатого порошка. Выход составил 91%.A mixture of 0.142 g (1.2 mmol) of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 0.197 g (1.32 mmol) of 4-cyano-3-fluorobenzaldehyde, 0.129 g (1.32 mmol) of potassium acetate in glacial acetic acid is stirred for 30 min at 140 ° C in a microwave reactor. The reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water until the pH of the wash water is 7. The filtrate is dried to a state of loose powder. The yield was 91%.

Смесь 0,27 г (1,1 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,66 г (4,4 ммоль) 4-метоксифенилборной кислоты, 0,25 г (2,2 ммоль) тетраметилэтилендиамина и 0,22 г (1,2 моль) ацетата меди в диметилформамиде перемешивали в течение 5 часов, после чего реакционную смесь помещали в микроволновой реактор и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты, экстрагировали хлороформом, упаривали на роторном испарителе. Затем остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформа и петролейного эфира. Выход составил 15%. Тпл=227°С.A mixture of 0.27 g (1.1 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.66 g (4.4 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.25 g (2.2 mmol) of tetramethylethylenediamine and 0.22 g (1.2 mol ) copper acetate in dimethylformamide was stirred for 5 hours, after which the reaction mixture was placed in a microwave reactor and stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture was washed with a saturated aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid, extracted with chloroform, and evaporated on a rotary evaporator. Then, the residue was recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether. The yield was 15%. Mp = 227 ° C.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.74 (с, 1H, СН), 7.10 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.62 (д, J=8.6 Гц, 2Н, HAr), 7.79-7.85 (м, 2Н, HAr), 8.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н, HAr), 12.09 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, д, J=15.6 Гц), 114.1, 114.9, 115.1 (2С), 116.9 (116.85, 116.88, д, J=2.7 Гц), 117.2 (117.12, 117.34, д, J=21.6 Гц), 128.1 (128.05, 128.08, д, J=2.6 Гц), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, д, J=9.3 Гц), 142.4, 161.1, 162.00 (д, J=253.5 Гц), 168.3, 170.1. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М-Н, найдено 352.05606. C18H12FN3O2S вычислено 353.06342. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H, OMe), 6.74 (s, 1H, CH), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H Ar ), 7.79-7.85 (m, 2H, H Ar ), 8.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H Ar ), 12.09 (s, 1H, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, DMSO-d6) δ 55.5, 99.5 (99.41, 99.57, d, J = 15.6 Hz), 114.1, 114.9, 115.1 (2C), 116.9 (116.85, 116.88, d, J = 2.7 Hz ), 117.2 (117.12, 117.34, d, J = 21.6 Hz), 128.1 (128.05, 128.08, d, J = 2.6 Hz), 133.6, 137.00 (2С), 141.8 (141.8, 141.89, d, J = 9.3 Hz) , 142.4, 161.1, 162.00 (d, J = 253.5 Hz), 168.3, 170.1. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): MH, found 352.05606. C 18 H 12 FN 3 O 2 S calculated, 353.06342.

Пример 20. Получение солей (в виде гидрохлоридов).Example 20. Obtaining salts (in the form of hydrochlorides).

Для получения солей арил-тиогидантоинов формулы 1 или 2 полученные соединения 1.1-1.17 растворяют в спирте, добавляют к ним насыщенный спиртовой раствор хлороводорода. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывают. Получают кристаллы гидрохлоридов соединений 1.1-1.17.To obtain salts of aryl-thiohydantoins of the formula 1 or 2, the obtained compounds 1.1-1.17 are dissolved in alcohol, a saturated alcoholic solution of hydrogen chloride is added to them. After completion of the reaction, the precipitate formed is filtered off. Hydrochloride crystals of compounds 1.1-1.17 are obtained.

К 0,32 г (1 ммоль) S-(п-толил)-5-(4-цианобензилиден)-2-тиоксоимидазолин-4-она приливается 10 мл этилового спирта, затем добавляется 10 мл 1 М раствора хлороводорода в этиловом спирте, выпавший осадок соли отфильтровывается.To 0.32 g (1 mmol) of S- (p-tolyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2-thioxoimidazolin-4-one is added 10 ml of ethyl alcohol, then 10 ml of a 1 M solution of hydrogen chloride in ethyl alcohol is added, The precipitated salt precipitate is filtered off.

Пример 21. Биологические испытания.Example 21. Biological tests.

Все представленные арил-тиогидантоины формулы 1 или 2 были протестированы на их способность блокировать клеточный рост и вызывать апоптоз на различных штаммах опухолевых клеточных линий.All of the presented aryl-thiohydantoins of formula 1 or 2 were tested for their ability to block cell growth and induce apoptosis on various strains of tumor cell lines.

Эти модели включают эпителиальные клетки легкого человека (LECh 4), эмбриональные клетки почек (Hek293), раковые клетки молочной железы (MCF-7), фибробласты легкого человека (VA13), раковые клетки легкого человека (А549), а также раковые клетки предстательной железы человека PC3(AR-) и LNCaP(AR+). Цитотоксичность этих вещества оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3- (4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом. Результаты биологических испытаний представлены в Таблице 1.These models include human lung epithelial cells (LECh 4), kidney embryonic cells (Hek293), breast cancer cells (MCF-7), human lung fibroblasts (VA13), human lung cancer cells (A549), and prostate cancer cells. human PC3 (AR-) and LNCaP (AR +). The cytotoxicity of these substances was evaluated using a standard MTT test with (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide. The results of biological tests are presented in Table 1.

Figure 00000005
Figure 00000005

*"NA" - нет активности, т.е. IC50>50 мкМ* "NA" - no activity, i.e. IC 50 > 50 μM

Из данных Таблицы 1 видно, что цитотоксичность соединений 1.1, 1.3, 1.4 относительно клеток РС3 минимум на порядок ниже, чем относительно клеток LNCaP. Клеточная линия LNCaP экспрессирует андрогеновый рецептор, в то время как РС3 - нет. Это свидетельствует о селективности действия данных веществ на андрогеновый рецептор.From the data of Table 1 it can be seen that the cytotoxicity of compounds 1.1, 1.3, 1.4 with respect to PC3 cells is at least an order of magnitude lower than with respect to LNCaP cells. The LNCaP cell line expresses the androgen receptor, while PC3 does not. This indicates the selectivity of the action of these substances on the androgen receptor.

Также, из данных тестов на клеточных линиях LNCaP и РС3 следует, что соединения 1.1, 1.3, 1.4 обладают большей активностью и селективностью действия на андрогеновый рецептор, чем энзалутамид.Also, from these tests on LNCaP and PC3 cell lines, it follows that compounds 1.1, 1.3, 1.4 have greater activity and selectivity on the androgen receptor than enzalutamide.

Все протестированные соединения не показали активности на клеточной линии здоровых клеток легочного эпителия человека, что свидетельствует об их низкой токсичности.All tested compounds did not show activity on the cell line of healthy human pulmonary epithelial cells, which indicates their low toxicity.

Способ получения S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов включает меньше стадий, занимает меньше времени и в большинстве случаев характеризуется большими выходами, чем синтез энзалутамида.The method for producing S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones involves fewer steps, takes less time, and in most cases is characterized by higher yields than the synthesis of enzalutamide.

Пример 22. Протокол исследования цитотоксичности.Example 22. Protocol research cytotoxicity.

Цитотоксичность тестируемых веществ оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромида. [Berridge MV, Tan AS. Characterisation of the cellular reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT): Subcellular localization, substrate dependence, and involvement of mitochondrial electron transport in MTT reduction. Archives Biochem Biophys 303:474-482 (1993).] Для этого рассевают 4000 клеток на лунку в 130 мкл среды DMEM в 96-луночном планшете и выдерживают в инкубаторе при температуре 37°С с 5% СО2 в течение первых 24 ч без обработки. Затем в плашки добавляют 15 мкл растворов в смеси вода-ДМСО испытуемых веществ к клеткам (восемь разведений от 50 нМ до 100 мкМ) и инкубируют клетки 72 ч. После этого добавляют МТТ с концентрацией 0,5 мг/мл в среде, инкубируют клетки 2 ч с последующим удалением среды и добавлением 100 мкл ДМСО, и измеряют пропускание при 565 нм с использованием планшетного ридера. IC50 рассчитывают с использованием "GraphPadPrism 6" software (GraphPadSoftware, Inc., SanDiego, CA).The cytotoxicity of the test substances was evaluated using a standard MTT test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide. [Berridge MV, Tan AS. Characterization of the cellular reduction of 3- (4,5-dimethylthiazol-2yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT): Subcellular localization, substrate dependence, and involvement of mitochondrial electron transport in MTT reduction. Archives Biochem Biophys 303: 474-482 (1993).] To do this, 4000 cells per well are seeded in 130 μl of DMEM medium in a 96-well plate and incubated at 37 ° C with 5% CO 2 for the first 24 hours without processing. Then 15 μl of the solutions in the water-DMSO mixture of the test substances are added to the plates to the cells (eight dilutions from 50 nM to 100 μM) and the cells are incubated for 72 hours. After this, MTT with a concentration of 0.5 mg / ml in medium is added, cells are incubated h, followed by removal of the medium and the addition of 100 μl of DMSO, and transmission was measured at 565 nm using a plate reader. IC 50 is calculated using the "GraphPadPrism 6" software (GraphPadSoftware, Inc., SanDiego, CA).

Пример 23. Получение лекарственного средства в форме таблеток.Example 23. Obtaining a drug in the form of tablets.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1 are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.

Пример 24. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 24. Obtaining a drug in the form of capsules. Compound 1.1 is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 25. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 25. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.

Таким образом получен ряд новых веществ, обладающих выраженной активностью по отношению к клеточным линиям, экспрессирующим андрогеновый рецептор, найден ряд S-арил-5-арилиден-2-тиоксоимидазолин-4-онов в виде оснований и фармакологически приемлемых солей и гидратов, обладающих свойствами низкомолекулярных ингибиторов андрогенового рецептора, а также разработан способ синтеза разнообразных производных 2-тиогидантоина и проведены биологические испытания этих соединений в экспериментах на клеточных линиях LECh 4, LNCaP, РС3, Hek293, VA13, MCF-7, А549.Thus, a number of new substances were obtained that have pronounced activity against cell lines expressing the androgen receptor, and a number of S-aryl-5-arylidene-2-thioxoimidazolin-4-ones are found in the form of bases and pharmacologically acceptable salts and hydrates having the properties of low molecular weight androgen receptor inhibitors, as well as a method for the synthesis of various derivatives of 2-thiohydantoin was developed and biological tests of these compounds were carried out in experiments on cell lines LECh 4, LNCaP, PC3, Hek293, VA13, MCF-7, A549.

Claims (21)

1. Соединение, представляющее собой S-5-арилиден-2-(арилтио)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он общей формулы 1 или 2, обладающее свойством ингибитора андрогенового рецептора:1. The compound is an S-5-arylidene-2- (arylthio) -3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one of the general formula 1 or 2, having the property of an androgen receptor inhibitor:
Figure 00000006
Figure 00000006
 где R1 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы, циано-группы;where R 1 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group, a cyano group; R2 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена;R 2 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom; R3 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы;R 3 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group; R4 - заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, метокси-группы;R 4 is a substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group; R5 - фенил, замещенный 1 заместителем, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы.R 5 is phenyl substituted with 1 substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group. 2. Способ получения соединения по п. 1, характеризующийся тем, что последовательно проводят 2 стадии: конденсации 2-тиогидантоина с замещенным бензальдегидом и S-арилирования полученного соединения с помощью ароматической борной кислоты.2. A method for producing a compound according to claim 1, characterized in that 2 stages are carried out sequentially: condensation of 2-thiohydantoin with substituted benzaldehyde and S-arylation of the obtained compound with aromatic boric acid. 3. Способ получения соединения по п. 2, характеризующийся тем, что конденсацию 2-тиогидантоина с замещенным бензальдегидом проводят следующим образом: в среде протонного растворителя смешивают 2-тиоксоимидазолидин-4-он, замещенный бензальдегид, основание, взятые из расчета, что на 1 мольный эквивалент 2-тиогидантоина берут по меньшей мере 1 мольный эквивалент замещенного бензальдегида и основания, а также не менее 100 мольных эквивалентов протонного растворителя, полученную смесь перемешивают при нагревании до температуры кипения растворителя до исчезновения исходного 2-тиоксоимидазолидин-4-она, полученную реакционную смесь смешивают с водой, образовавшийся осадок, представляющий собой S-5-арилиден-2-(арилтио)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он, отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН промывных вод, полученный фильтрат высушивают до получения рассыпчатого порошка.3. The method of producing the compound according to claim 2, characterized in that the condensation of 2-thiohydantoin with substituted benzaldehyde is carried out as follows: 2-thioxoimidazolidin-4-one, substituted benzaldehyde, base, taken from 1 the molar equivalent of 2-thiohydantoin is taken at least 1 molar equivalent of substituted benzaldehyde and a base, as well as at least 100 molar equivalents of a proton solvent, the resulting mixture is stirred while heating to the boiling point of the solvent For the initial 2-thioxoimidazolidin-4-one to disappear, the resulting reaction mixture is mixed with water, a precipitate formed, which is S-5-arylidene-2- (arylthio) -3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one, filtered and washed with water to a neutral pH of wash water, the resulting filtrate is dried to obtain a loose powder. 4. Способ получения соединения по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве замещенного бензальдегида используют 4-метоксибензальдегид, 4-хлорбензальдегид, 4-фторбензальдегид, 3-метоксибензальдегид, 3-хлорбензальдегид, 3-фторбензальдегид, 4-цианобензальдегид, 4-циано-3-фторбензальдегид.4. A method of producing a compound according to claim 3, characterized in that 4-methoxybenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-cyanobenzaldehyde, 4-cyano are used as substituted benzaldehyde -3-fluorobenzaldehyde. 5. Способ получения соединения по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве протонного растворителя используют ледяную уксусную кислоту, метанол, этанол.5. The method of producing the compound according to claim 3, characterized in that glacial acetic acid, methanol, and ethanol are used as the proton solvent. 6. Способ получения соединения по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве основания используют ацетат калия, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия.6. A method of producing a compound according to claim 3, characterized in that potassium acetate, sodium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate are used as the base. 7. Способ получения соединения по п. 3, характеризующийся тем, что S-арилирование полученного 5-арилиден-2-(арилтио)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она с помощью ароматической борной кислоты проводят следующим образом: в среде полярного апротонного растворителя смешивают тиогидантоин, арилборную кислоту, ацетат меди и азотсодержащий лиганд, взятые из расчета на 1 моль тиогидантоина берут по меньшей мере 3 мольных эквивалента арилборной кислоты, по меньшей мере 1 мольный эквивалент ацетата меди, по меньшей мере 1 мольный эквивалент азотсодержащего лиганда и не менее 100 эквивалентов полярного апротонного растворителя, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до состояния гомогенного раствора, затем нагревают до температуры кипения растворителя и перемешивают в микроволновом реакторе до исчезновения исходного тиогидантоина из реакционной смеси, затем полученную смесь экстрагируют растворителем, не смешивающимся с водой, объединенные органические фракции концентрируют под вакуумом, полученный остаток перекристаллизовывают.7. A method of producing a compound according to claim 3, characterized in that S-arylation of the obtained 5-arylidene-2- (arylthio) -3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one using aromatic boric acid is carried out as follows: thiohydantoin, arylboric acid, copper acetate and a nitrogen-containing ligand are mixed in a polar aprotic solvent, taken at the rate of 1 mol of thiohydantoin, at least 3 molar equivalents of arylboric acid, at least 1 molar equivalent of copper acetate, at least 1 molar equivalent of nitrogen-containing are taken leagues and at least 100 equivalents of a polar aprotic solvent, the resulting mixture was stirred at room temperature to a homogeneous solution, then heated to the boiling point of the solvent and stirred in a microwave reactor until the initial thiohydantoin disappeared from the reaction mixture, then the resulting mixture was extracted with a solvent not miscible with water , the combined organic fractions were concentrated in vacuo, the resulting residue was recrystallized. 8. Способ получения соединения по п. 7, характеризующийся тем, что в качестве азотсодержащего лиганда используют 1,10-фенантролин, неокупроин, 2,2'-бипиридин, тетраметилэтилендиамин.8. The method of producing the compound according to claim 7, characterized in that 1,10-phenanthroline, neocuproin, 2,2'-bipyridine, tetramethylethylenediamine are used as the nitrogen-containing ligand. 9. Способ получения соединения по п. 7, характеризующийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид.9. The method of producing the compound according to claim 7, characterized in that dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide are used as the polar aprotic solvent. 10. Способ получения соединения по п. 7, характеризующийся тем, что в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид.10. A method of producing a compound according to claim 7, characterized in that dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide are used as a solvent not miscible with water. 11. Способ получения соединения по п. 7, характеризующийся тем, что в качестве арилборной кислоты используют п-толилборную кислоту, 4-метоксифенилборную кислоту, 4-хлорфенилборную кислоту, 4-фторфенилборную кислоту, 3-метоксифенилборную кислоту, 3-фторфенилборную кислоту.11. The method of producing the compound according to claim 7, characterized in that p-tolyboric acid, 4-methoxyphenylboronic acid, 4-chlorophenylboronic acid, 4-fluorophenylboronic acid, 3-methoxyphenylboronic acid, 3-fluorophenylboronic acid are used as arylboric acid. 12. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, содержащая в эффективном количестве соединение по п. 1.12. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer associated with androgen receptor activity, containing in an effective amount a compound according to claim 1. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, характеризующаяся тем, что онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.13. The pharmaceutical composition according to p. 12, characterized in that the cancer is prostate cancer. 14. Лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, включающее соединение по п. 1 или фармацевтическую композицию по п. 12, и фармацевтически приемлемый носитель в терапевтически эффективном количестве.14. A medicament for the prevention and treatment of proliferative diseases associated with androgen receptor activity, comprising a compound according to claim 1 or a pharmaceutical composition according to claim 12, and a pharmaceutically acceptable carrier in a therapeutically effective amount. 15. Лекарственное средство по п. 14, характеризующееся тем, что выполнено в форме таблеток, капсул или раствора для инъекций.15. The drug according to p. 14, characterized in that it is made in the form of tablets, capsules or a solution for injection.
RU2017142391A 2017-12-05 2017-12-05 Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof RU2708253C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017142391A RU2708253C2 (en) 2017-12-05 2017-12-05 Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017142391A RU2708253C2 (en) 2017-12-05 2017-12-05 Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017142391A3 RU2017142391A3 (en) 2019-06-06
RU2017142391A RU2017142391A (en) 2019-06-06
RU2708253C2 true RU2708253C2 (en) 2019-12-05

Family

ID=66793185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142391A RU2708253C2 (en) 2017-12-05 2017-12-05 Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2708253C2 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2152934C1 (en) * 1994-01-05 2000-07-20 Руссель Юклаф Substituted phenylimidazolidines, methods of their synthesis (variants) and pharmaceutical composition based on thereof
RU2557235C1 (en) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one, and spiroanalogues thereof, anticancer active ingredient, pharmaceutical composition, medicinal product, method of treating prostate cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2152934C1 (en) * 1994-01-05 2000-07-20 Руссель Юклаф Substituted phenylimidazolidines, methods of their synthesis (variants) and pharmaceutical composition based on thereof
RU2557235C1 (en) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one, and spiroanalogues thereof, anticancer active ingredient, pharmaceutical composition, medicinal product, method of treating prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017142391A3 (en) 2019-06-06
RU2017142391A (en) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8710086B2 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof
CA2859224C (en) Imidazolidinedione compounds and their uses
CN105646389B (en) A kind of sulfamic acid ester as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and its preparation method and use
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
CN104211683B (en) Imidazoldione compound and use thereof
EP2280955B1 (en) Crystalline form of 6-ý(4s)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl¨pyridazin-3-amine
US9126962B2 (en) Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N′-BIS-arylurea compounds
CN110872285A (en) Heterocyclic compounds as receptor interacting protein 1(RIP1) kinase inhibitors
KR20230113612A (en) Method for manufacturing pralcetinib
WO2022241006A1 (en) Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders
MX2014009168A (en) Novel crystalline acid addition salt of tricyclo derivative compound or hydride thereof, and production method therefor.
JP2707936B2 (en) β-oxo-β-benzenepropanethioamide derivative
RU2708253C2 (en) Novel aryl-thiohydantoin derivatives, androgen receptor inhibitors, method of producing and using thereof
WO2016138882A1 (en) Seven-element-ring berberine analogue, pharmaceutical composition thereof, preparation method and usage
RU2629750C2 (en) NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION
CN118480041A (en) Substituted polycyclic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3741744B1 (en) A pharmaceutical intermediate for preparing pimavanserin
CN103910643B (en) Anti-cancer activity ketone derivative as well as synthetic method and application thereof
US9156812B2 (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN102766111B (en) 3,4-diaryl-1,2,5-selenadiazole derivative and its application
CA3128419A1 (en) Dezocine derivative and medical use thereof
JPH0339073B2 (en)
US9682954B2 (en) Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof
RU2682678C1 (en) Method of obtaining dispiroindolinones
WO2007133112A1 (en) Noscapine derivatives (variants), combinatory and focused library, pharmaceutical composition, methods for the production (variants) and the use thereof