RU2629750C2

RU2629750C2 - NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION

Info

Publication number: RU2629750C2
Application number: RU2015113026A
Authority: RU
Inventors: Ян Андреевич Иваненков; Александр Георгиевич Мажуга; Елена Кимовна Белоглазкина; Анастасия Александровна Белоглазкина; Марк Сергеевич Веселов; Максим Евгеньевич Кукушкин
Original assignee: Ян Андреевич Иваненков; Александр Георгиевич Мажуга
Priority date: 2015-04-09
Filing date: 2015-04-09
Publication date: 2017-09-01
Also published as: RU2015113026A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to new derivatives of formula 1

dispiro-indolinones or pharmaceutically acceptable salts thereof, or optical isomers, where R₁ is selected from the group including phenyl optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom, lower alkoxy group; R₂ is selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted pyridyl or phenyl optionally substituted with a substituent selected from halogen, lower alkoxy, C₁-C₆alkyl or -O-C₅cycloalkyl; R₃ is selected from the group incuding a hydrogen or halogen atom; R₄ represents C₁-C₅alkyl; R₅ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl or propargyl HC≡C-CH₂-. The invention also relates to the active ingredient, based on formula 1 compounda, pharmaceutical composition based of the said active ingredient, a drug based on this active ingredient or pharmaceutical composition, method for MDM2/p53 protein-protein interaction inhibition.

EFFECT: new dispiro-indolinone derivatives are obtained, that are useful for cancer treatment.

10 cl, 1 tbl, 15 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области органической и медицинской химии, а также молекулярной биологии и касается способа получения нового класса биологически активных веществ - ингибиторов белок-белкового взаимодействия MDM2/p53, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.The present invention relates to the field of organic and medical chemistry, as well as molecular biology, and relates to a method for producing a new class of biologically active substances - protein-protein interaction inhibitors MDM2 / p53, which can be used as active components for pharmaceutical compositions and drugs for the treatment of cancer diseases.

Последние несколько лет наблюдается повышенный интерес к поиску непептидных низкомолекулярных соединений способных препятствовать взаимодействию клеточных белков p53-MDM2. Белок р53 является опухолевым супрессором, играющим важную роль в жизненном цикле клетки и апоптозе, a MDM2 d - его эндогенный ингибитор [Wu X., Bayle J.Н., Olson D., Levine A.J., Genes DeW., 1993, 7, 1126; Vogelstein В., Lane D., Levine A.J., Nature, 2000, 408, 307]. Если блокировать взаимодействие этих белков, то высвобождающийся р53 активирует процесс разрушения опухоли, что является новым направлением в терапии раковых заболеваний.Over the past few years, there has been increased interest in the search for non-peptide low molecular weight compounds that can interfere with the interaction of cellular proteins p53-MDM2. Protein p53 is a tumor suppressor that plays an important role in cell life cycle and apoptosis, and MDM2 d is its endogenous inhibitor [Wu X., Bayle J.N., Olson D., Levine AJ, Genes DeW., 1993, 7, 1126 ; Vogelstein B., Lane D., Levine A.J., Nature, 2000, 408, 307]. If the interaction of these proteins is blocked, then the released p53 activates the destruction of the tumor, which is a new direction in the treatment of cancer.

Путем рентгеноструктурного анализа [Hussie P.Н., Gorina S., Marechal V., Elenbaas B., Moreau J., Levine A.J., PavletichN. P., Science, 1996,274, 948] установлена структурная основа взаимодействия белков p53-MDM2, осуществляющаяся в первую очередь за счет трех гидрофобных остатков из R-спирали в Р53 и небольшого, но глубокого кармана в MDM2, являющегося, по-видимому, наиболее важным участком для связывания. На основе in silico рассчитанного строения мишени произведена разработка соединений, ингибирующих MDM2.By X-ray diffraction analysis [Hussie P.N., Gorina S., Marechal V., Elenbaas B., Moreau J., Levine A.J., Pavletich N. P., Science, 1996,274, 948] the structural basis of the interaction of p53-MDM2 proteins is established, which is carried out primarily due to three hydrophobic residues from the R-helix in P53 and a small but deep pocket in MDM2, which, apparently, the most important site for binding. Based on the in silico calculated target structure, compounds inhibiting MDM2 were developed.

Алкалоиды спиро-оксиндольного типа были впервые выделенные из растений семейств Аросупасеае и Rubiacae [Galliford, С.V.; Scheidt, К.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748]. Ключевой особенностью этих соединений является наличие индолинонового спиросодержащего фрагмента с различными заместителями в фрагментах пирролидина и индолинона.Spiro-oxindole type alkaloids were first isolated from plants of the Arosupaseae and Rubiacae families [Galliford, C.V .; Scheidt, K.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748]. A key feature of these compounds is the presence of an indolinone spiro-containing fragment with various substituents in the pyrrolidine and indolinone fragments.

Так, известны соединения A1 (Sanofi), RD-37 (University of California) со значением IC₅₀=124 нМ на клетках LNCaP, А2 (University of Debrecen) со значением IC₅₀<1 мМ на клетках Hep G2, A3 (Johnson & Johnson).Thus, compounds A1 (Sanofi), RD-37 (University of California) with an IC ₅₀ value of 124 nM on LNCaP cells, A2 (University of Debrecen) with an IC ₅₀ value of <1 mM on Hep G2, A3 cells (Johnson & Johnson).

Известные биологически активные производные 2-тиогидантоинов являются гетероциклическими соединениями с многообещающей противоопухолевой активностью [Jung, М.Е.; Ouk, S.; Yoo, D.; Sawyers, С.L.; Chen, С; Tran, С; Wongvipat, J.J. Med. Chem. 2010, 53, 2779], [Sawyers, C.L. U.S. Patent 8658681B2, 2014]. Эти соединения также могут быть использованы в качестве удобных отправных точек или промежуточных продуктов в синтезе широкого спектра структурно различных природных продуктов [Lanman, В.А.; Overman, L.Е.; Paulini, R.; White, N.S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12896].Known biologically active derivatives of 2-thiohydantoins are heterocyclic compounds with promising antitumor activity [Jung, M.E .; Ouk, S .; Yoo, D .; Sawyers, C. L .; Chen, C; Tran, C; Wongvipat, J.J. Med. Chem. 2010, 53, 2779], [Sawyers, C.L. U.S. Patent 8658681B2, 2014]. These compounds can also be used as convenient starting points or intermediates in the synthesis of a wide range of structurally different natural products [Lanman, VA; Overman, L.E .; Paulini, R .; White, N.S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12896].

Наиболее близкими аналогами изобретения являются ряд спиро-индолинонов с перспективной противоопухолевой активностью (например, B1-В6). Эти соединения были представлены как высокоактивные ингибиторы белок-белкового взаимодействия (PPI) MDM2/p53. Некоторые из них, например, MI-43 или ISA-27, в настоящее время проходят доклинические испытания [Gomez-Monterrey, I.; Bertamino, A.; Porta, A.; et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 8319]. MI-773 в настоящее время находится в Фазе I клинических испытаний против рака [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01636479].The closest analogues of the invention are a number of spiro-indolinones with promising antitumor activity (for example, B1-B6). These compounds were presented as highly active inhibitors of protein-protein interaction (PPI) MDM2 / p53. Some of them, for example, MI-43 or ISA-27, are currently undergoing preclinical trials [Gomez-Monterrey, I .; Bertamino, A .; Porta, A .; et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 8319]. MI-773 is currently in Phase I clinical trials against cancer [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01636479].

Также, Daiichi Sankyo сообщает о высоко активных ингибиторах белок-белкового взаимодействия MDM2/p53 со значениями IC₅₀ в диапазоне от 24.1 нМ до 181 мкМ [Zhao, Y.; Liu, L.; Sun, W.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2013,135, 7223]. Диспиро аналоги среди данных соединений описаны более слабо и включают арил-замещенный (3"R)-4,4-диметилдиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индол]-2ʺ(1ʺH)-он В6 [Sugimoto, Y. U.S. 20130165424A9, 2012]. Эти агенты ингибируют белок-белковое взаимодействие MDM2/p53 со значениями IC₅₀ в диапазоне 0.001-0.05 мкМ и являются наиболее близкими структурными аналогами.Also, Daiichi Sankyo reports highly active MDM2 / p53 protein-protein interaction inhibitors with IC ₅₀ values ranging from 24.1 nM to 181 μM [Zhao, Y .; Liu, L .; Sun, W .; et al. J. Am. Chem. Soc. 2013,135,7223]. Dispiro analogs among these compounds are described more poorly and include aryl-substituted (3 "R) -4,4-dimethyldispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidin-3 ', 3ʺ-indole] -2ʺ (1ʺH) -one B6 [ Sugimoto, YUS 20130165424A9, 2012]. These agents inhibit the protein-protein interaction of MDM2 / p53 with IC ₅₀ values in the range of 0.001-0.05 μM and are the closest structural analogues.

Основными недостатками имеющихся в литературе аналогов соединений являются трудоемкий путь синтеза данных соединений, и как следствие, дороговизна препаратов, а также отсутствие систематических исследований их биологической активности и данных по соотношению "структура-свойство".The main disadvantages of analogs of compounds available in the literature are the laborious way of synthesizing these compounds, and as a result, the high cost of drugs, as well as the lack of systematic studies of their biological activity and data on the structure-property relationship.

Авторами данного изобретения был проведен синтез разнообразных гетероциклических диспиро соединений [Yan A. Ivanenkov, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 25, Issue 2, 15 January 2015, Pages 404-409], а также биологические испытания этих соединений в экспериментах с клеточными линиями HepG2, Hek, MCF-7, SiHa, HCT p53(+,+) и HCT р53(-,-).The authors of this invention synthesized a variety of heterocyclic disiro compounds [Yan A. Ivanenkov, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 25, Issue 2, 15 January 2015, Pages 404-409], as well as biological tests of these compounds in experiments with cell lines HepG2, Hek, MCF-7, SiHa, HCT p53 (+, +) and HCT p53 (-, - )

В результате была обнаружена серия новых веществ, обладающих выраженной активностью по отношению к клеточным линиям, экспрессирующим р53. Были найдены новые производные 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов в виде оснований и фармакологически приемлемых солей и гидратов, обладающие свойствами низкомолекулярных ингибиторов белок-белкового взаимодействия MDM2/p53.As a result, a series of new substances with pronounced activity with respect to cell lines expressing p53 was discovered. New derivatives of 2-thioxo-tetrahydro-4H-imidazol-4-ones in the form of bases and pharmacologically acceptable salts and hydrates with the properties of low molecular weight protein-protein interaction inhibitors MDM2 / p53 were found.

Целью настоящего изобретения является создание новых низкомолекулярных ингибиторов белок-белкового взаимодействия MDM2/p53.The aim of the present invention is to provide new low molecular weight protein-protein interaction inhibitors MDM2 / p53.

Известно, что применяемые ингибиторы белок-белкового взаимодействия р53-MDM2 в экспериментах на аналогичных клеточных линиях показывают худшую активность [Zhao, Y.; Liu, L.; Sun, W.; Lu, J.; McEachern, D.; Li, X.; Yu, S.; Bernard, D.; Ochsenbein, P.; Ferey, V.; Carry, J.-C; Deschamps, J.R.; Sun, D.; Wang, S. Diastereomeric spirooxindoles as highly potent and efficacious MDM2 inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7223-7734], однако в настоящее время они проходят дальнейшие клинические испытания в терапии онкологических заболеваний, что свидетельствует о перспективности исследуемых в настоящей заявке ингибиторов.The p53-MDM2 protein-protein interaction inhibitors used are known to exhibit poorer activity in experiments on similar cell lines [Zhao, Y .; Liu, L .; Sun, W .; Lu, J .; McEachern, D .; Li, X .; Yu, S .; Bernard, D .; Ochsenbein, P .; Ferey, V .; Carry, J.-C; Deschamps, J.R .; Sun, D .; Wang, S. Diastereomeric spirooxindoles as highly potent and efficacious MDM2 inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7223-7734], however, they are currently undergoing further clinical trials in the treatment of cancer, which indicates the promise of the inhibitors studied in this application.

Техническим результатом является улучшенный способ получения новых соединений, их выраженная активность ингибиторов белок-белкового взаимодействия MDM2/p53, низкая токсичность и улучшенная биодоступность.The technical result is an improved method for producing new compounds, their pronounced activity of protein-protein interaction inhibitors MDM2 / p53, low toxicity and improved bioavailability.

Поставленная цель и технический результат достигаются новыми диспиро-индолинонами общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемыми солями, или оптическими изомерами.The goal and technical result are achieved by new dispiro-indolinones of the general formula 1, or their pharmaceutically acceptable salts, or optical isomers.

Предметом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой диспиро-индолинон общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или оптический изомер,The subject of the present invention is a compound comprising a dispiro-indolinone of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer,

гдеWhere

R₁ выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы;R _{1 is} selected from the group consisting of phenyl, optionally substituted with 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group;

R₂ выбран из группы, включающей атом водорода, незамещенный пиридил или фенил, возможно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы, C₁-С₆алкила или -О-С₅циклоалкила;R _{2 is} selected from the group consisting of a hydrogen atom, unsubstituted pyridyl or phenyl, optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, C ₁ -C ₆ alkyl, or -O-C ₅ cycloalkyl;

R₃ выбран из группы, включающей атом галогена или водорода;R ₃ selected from the group comprising a halogen atom or hydrogen;

R₄ представляет собой С₁-С₅алкил;R ₄ represents C ₁ -C ₅ alkyl;

R₅ выбран из группы, включающей атом водорода, метил или пропаргил НС≡С-СН₂-.R ₅ selected from the group comprising a hydrogen atom, methyl or propargyl HC≡C-CH ₂ -.

Более предпочтительным является соединение, отличающееся тем, что заместитель R₁ выбран из группы, включающей фенил С₆Н₅-, 4-этоксифенил 4-С₂Н₅О-С₆Н₄-, 2-хлорфенил 2-Cl-С₆Н₄-, 4-хлорфенил 4-Cl-С₆Н₄-, 4-фторфенил 4-F-C₆H₄-, 4-метоксифенил 4-СН₃О-C₆H₄-.More preferred is a compound wherein the R ₁ substituent is selected from the group consisting of phenyl C ₆ H ₅ -, 4-ethoxyphenyl 4-C ₂ H ₅ O-C ₆ H ₄ -, 2-chlorophenyl 2-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-chlorophenyl 4-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-fluorophenyl 4-FC ₆ H ₄ -, 4-methoxyphenyl 4-CH ₃ O-C ₆ H ₄ -.

Более предпочтительным является соединение, отличающееся тем, что заместитель R₂ выбран из группы, включающей фенил C₆H₅-, 4-этоксифенил 4-С₂Н₅О-С₆Н₄-, 2-хлорфенил 2-Cl-C₆H₄-, 4-хлорфенил 4-Cl-C₆H₄-, 4-этилфенил 4-С₂Н₅-С₆Н₄-, 4-метоксифенил 4-СН₃О-С₆Н₄-, 4-фторфенил 4-F-C₆H₄-, 4-бромфенил 4-Br-С₆Н₄-, 4-изопропилоксифенил 4-(iC₃H₇)O-С₆Н₄-, пиридил, 3-хлорфенил 3-Cl-С₆Н₄-, 2-бромфенил 2-Br-С₆Н₄-.More preferred is a compound wherein the R ₂ substituent is selected from the group consisting of phenyl C ₆ H ₅ -, 4-ethoxyphenyl 4-C ₂ H ₅ O-C ₆ H ₄ -, 2-chlorophenyl 2-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-chlorophenyl 4-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-ethylphenyl 4-C ₂ H ₅ -C ₆ H ₄ -, 4-methoxyphenyl 4-CH ₃ O-C ₆ H ₄ -, 4- fluorophenyl 4-FC ₆ H ₄ -, 4-bromophenyl 4-Br-C ₆ H ₄ -, 4-isopropyloxyphenyl 4- (iC ₃ H ₇ ) O-C ₆ H ₄ -, pyridyl, 3-chlorophenyl 3-Cl- C ₆ H ₄ -, 2-bromophenyl 2-Br-C ₆ H ₄ -.

Более предпочтительным является соединение, отличающееся тем, что заместитель R₃ выбран из группы включающей атом фтора, хлора, брома или водорода.More preferred is a compound wherein the R ₃ substituent is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or hydrogen.

Более предпочтительным является соединение, выбранное из группы, включающейMore preferred is a compound selected from the group including

(2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-изопропилоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.1), (2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-хлорфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.2), (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-изопропилоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.3), (2ʺS,4R,4'R)-4'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.4), (2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-этилфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.5), (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-4'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.6), (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-хлорфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.7), (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-этилфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.8) и (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1'-метил-1-фенил-4'-пиридин-2-ил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-дион (1.9).(2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.1), (2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4' - (4 -chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.2), (2ʺS, 4R , 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.3), (2ʺS, 4R, 4'R) -4' - (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) - 1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.4), (2ʺS, 4R, 4'R ) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethyl enyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.5), (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-4 '- (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidine-4,3'-pyrrolidin-2' , 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.6), (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4- chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.7), (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethylphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4,3'- pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.8) and (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1'-methyl-1-phenyl-4'-pyridine- 2-yl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4, 3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.9).

Предметом данного изобретения является активный компонент, обладающий свойством ингибитора белок-белкового взаимодействия MDM2/p53, представляющее собой соединение общей формулы 1.The subject of this invention is an active component having the property of a protein-protein interaction inhibitor MDM2 / p53, which is a compound of general formula 1.

Предметом данного изобретения также является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с белок-белковым взаимодействием MDM2/p53, включающая в качестве лекарственного начала соединения общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в терапевтически эффективном количестве или содержащая в эффективном количестве активный компонент по настоящему изобретению.The subject of this invention is also a pharmaceutical composition for the prophylaxis and treatment of cancer associated with protein-protein interaction MDM2 / p53, comprising, as a drug principle, compounds of general formula 1, or pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates thereof, in a therapeutically effective amount or containing in an effective amount, the active ingredient of the present invention.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.More preferred is a pharmaceutical composition, wherein the cancer is prostate cancer.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой солью и/или гидратом по настоящему изобретению, может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противоопухолевой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof of the present invention, may include other active substances, including those having antitumor activity, provided that they do not cause undesirable effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с белок-белковым взаимодействием MDM2/p53, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.The subject of this invention is a medicament for the prophylaxis and treatment of proliferative diseases associated with the protein-protein interaction MDM2 / p53, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing an effective amount of the active ingredient or pharmaceutical composition of the present invention.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний, связанных с белок-белковым взаимодействием MDM2/p53 у животных и людей заключается во введении пациенту нового лекарственного средства или новой фармацевтической композиции.In accordance with this invention, a method for the prophylaxis or treatment of proliferative diseases associated with the protein-protein interaction of MDM2 / p53 in animals and humans consists in introducing a new drug or a new pharmaceutical composition to a patient.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего соединение общей формулы общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг средства общей формулы 1 предпочтительно - 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent containing a compound of the general formula of general formula 1 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, gender and stage of the patient’s disease, this, the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, with each dosage unit of the drug containing 10 ~ 500 mg of an agent of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Предметом данного изобретения является также способ ингибирования белок-белкового взаимодействия MDM2/p53, включающий стадию введения в клетку соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению.The subject of the invention is also a method of inhibiting the protein-protein interaction of MDM2 / p53, comprising the step of introducing into the cell a compound of general formula 1 of the present invention.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«IC₅₀» (ПК₅₀) - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности"IC ₅₀ " (PK ₅₀ ) - the concentration of the compound at which 50% inhibition of enzymatic activity is observed

«Алифатический заместитель» (алкил, алкенил, алкинил) означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, необязательно содержащий двойную или тройную связь. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил, алкенил, алкинил могут иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или

,

, где

и

независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или

и

вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через

и

4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или

, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Aliphatic substituent" (alkyl, alkenyl, alkynyl) means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, optionally containing a double or triple bond. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl, alkenyl, alkynyl may have one or more of the same or different substituents (“alkyl substituents”) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl , alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocycle ovanny arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or geteroaralkiloksikarbonil

,

where

and

independently, they are “amino substituents”, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or

and

together with the N atom with which they are bonded, form through

and

4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethylene . Preferred “alkyl substituents” are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl or

annelated arylheterocyclenyl; annelated arylheterocyclyl.

Предпочтительными алкильными группами в данном изобретении являются аллил, циклопропил, циклогексил и 4-этилморфолин.Preferred alkyl groups in this invention are allyl, cyclopropyl, cyclohexyl and 4-ethylmorpholine.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с ароматической и неароматической циклической системой или гетероциклом, включая арил, ароил, аралкокси, арилгидрокси, арилокси, арилоксикарбонил, аралкилтио, арилсульфонил, арилгалоген, гетероарил гетероциклил, гетероаралкилокси, гетероарилтио, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или

,

, где

и

независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl could be annelated with aromatic and nonaromatic cyclic system or heterocycle, including aryl, aroyl, aralkoxy, arilgidroksi, aryloxy, aryloxycarbonyl, aralkylthio, arylsulfonyl, arilgalogen, heteroaryl, heterocyclyl, heteroaralkyloxy, heteroarylthio, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, and unlated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or

,

where

and

independently, they are “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section.

Предпочтительными арильными группами в данном изобретении являются фенил C₆H₅-, 3-хлор-4-фторфенил 3-Cl-4-F-C₆H₃-, 4-этоксифенил 4-С₂Н₅О-С₆Н₄-, 3-хлор-4-этоксифенил 3-Cl-4-C₂H₅O-C₆H₃-, 2-хлорфенил 2-Cl-C₆H₄-, 4-хлорфенил 4-Cl-C₆H₄-, 4-этилфенил 4-С₂Н₅-С₆Н₄-, 3,4-диметоксифенил 3,4-ОМе-C₆H₃-,4-метоксифенил 4-СН₃О-C₆H₄-, 4-фторфенил 4-F-C₆H₄-, 4-бромфенил 4-Br-C₆H₄-, 4-пропилоксифенил 4-0(iC₃H₇)C₆H₄, циклопентоксибензил.Preferred aryl groups in this invention are phenyl C ₆ H ₅ -, 3-chloro-4-fluorophenyl 3-Cl-4-FC ₆ H ₃ -, 4-ethoxyphenyl 4-C ₂ H ₅ O-C ₆ H ₄ -, 3-chloro-4-ethoxyphenyl 3-Cl-4-C ₂ H ₅ OC ₆ H ₃ -, 2-chlorophenyl 2-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-chlorophenyl 4-Cl-C ₆ H ₄ -, 4 -ethylphenyl 4-C ₂ H ₅ -C ₆ H ₄ -, 3,4-dimethoxyphenyl 3,4-OMe-C ₆ H ₃ -, 4-methoxyphenyl 4-CH ₃ O-C ₆ H ₄ -, 4-fluorophenyl 4-FC ₆ H ₄ -, 4-bromophenyl 4-Br-C ₆ H ₄ -, 4-propyloxyphenyl 4-0 (iC ₃ H ₇ ) C ₆ H ₄ , cyclopentoxybenzyl.

«Белок-белковое взаимодействие» означает установление связей между белками р53 и MDM2 в результате их взаимодействий за счет электростатических, гидрофобных или гидрофильных контактов.“Protein-protein interaction” means the establishment of bonds between p53 and MDM2 proteins as a result of their interactions through electrostatic, hydrophobic or hydrophilic contacts.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероциклил» (гетероциклический заместитель) означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или

и

4-7 членный гетероцикл.“Heterocyclyl” (heterocyclic substituent) means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclyls are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or

and

together with the N atom with which they are bonded, form through

and

4-7 membered heterocycle.

Предпочтительной гетероциклической группой в данном изобретении является пиридин.The preferred heterocyclic group in this invention is pyridine.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.

«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Лекарственное начало» (активный компонент, лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Medicinal principle” (active component, medicinal substance, medicinal substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and being the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and the manufacture of a drug (agent).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations designed to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом.“Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, adamant-1-yl, and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle.

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.The following examples illustrate but do not limit the present invention.

Соединения 1.1-1.9 по настоящему изобретению в Примерах 1-9 получают по способу, приведенному авторами настоящего изобретения в статье [Yan A. Ivanenkov, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 25, Issue 2, 15 January 2015, Pages 404-409].Compounds 1.1-1.9 of the present invention in Examples 1-9 are prepared according to the method described by the authors of the present invention in the article [Yan A. Ivanenkov, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 25, Issue 2, 15 January 2015, Pages 404-409].

Пример 1. Получение (2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-изопропилоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.1).Example 1. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.1).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,092 г (0,6 ммоль) изотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 39.8%. Т_пл=271°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.092 g (0.6 mmol) of isotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC). Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 39.8%. _Mp = 271 ° C.

1Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ, ppm (J, Hz): 1.25 (s, 3H, CH₃,i-C₃H₇), 1.27 (s, 3H, CH₃,i-C₃H₇), 2.14 (s, 3H, NCH₃), 3.43 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.95 (t, J=9.4 Hz, 1H, CH), 4.27 (t, J=9.3 Hz, 1H, CH-H), 4.61 (m, 1H, CH, i-C₃H₇), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.78 (m, 1H, ArH), 6.87 (m, 3H, ArH), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.37 (m, 4H, ArH), 7.46 (t, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 10.34 (s, 1H, NH), 10.66 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 60.93; H 4.23; N 9.34. C₂₉H₂₆ClFN₄O₃S. Вычислено, %: С 61.64; Н 4.64; N 9.92.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ), δ, ppm (J, Hz): 1.25 (s, 3H, CH ₃ , iC ₃ H ₇ ), 1.27 (s, 3H, CH ₃ , iC ₃ H ₇ ) , 2.14 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.95 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.27 (t, J = 9.3 Hz, 1H, CH-H), 4.61 (m, 1H, CH, iC ₃ H ₇ ), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.78 (m, 1H, ArH), 6.87 (m, 3H, ArH), 7.01 ( t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.37 (m, 4H, ArH), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 10.34 (s, 1H, NH), 10.66 (s, 1H, NH). Found,%: C 60.93; H 4.23; N, 9.34. C ₂₉ H ₂₆ ClFN ₄ O ₃ S. Calculated,%: C 61.64; H 4.64; N, 9.92.

Пример 2. Получение (2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-хлорфенил)-1’-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.2).Example 2. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.2).

Смесь 0,25 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,092 г (0,6 ммоль) изотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 48.6%. Т_пл=197°C.A mixture of 0.25 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.092 g (0.6 mmol) of isotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC). Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 48.6%. _Mp = 197 ° C.

1Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ, ppm {J, Hz): 2.14 (s, 3H, NCH₃), 3.48 (t, J=8.6 Hz, 1H, CH-H), 3.99 (t, J=9.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (t, J=9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.86 (m, 2H, ArH), 7.0 (t, J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.41-7.52 (m, 5H, ArH), 10.44 (s, 1H, NH), 10.70 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 58.11; H 3.24; N 10.95. C₂₆H₁₉BCl₂FN₄O₂S. Рассчитано, %: С 57.68; Н 3.54; N 10.35.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ), δ, ppm {J, Hz): 2.14 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H, CH-H), 3.99 (t , J = 9.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.86 (m, 2H, ArH), 7.0 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.41-7.52 (m, 5H, ArH), 10.44 ( s, 1H, NH), 10.70 (s, 1H, NH). Found,%: C 58.11; H 3.24; N, 10.95. C ₂₆ H ₁₉ BCl ₂ FN ₄ O ₂ S. Calculated,%: C 57.68; H 3.54; N, 10.35.

Пример 3. Получение (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-изопропилоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.3).Example 3. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H- dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.3).

Смесь 0,25 г (0,7 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,16 г (0,6 ммоль) 5-бромизотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов Т.к. на ТСХ оставалось пятно исходного тиогидантоина, был добавлен еще один эквивалент изотина и аминокислоты. Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 46.5% Т_пл=267°C.A mixture of 0.25 g (0.7 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.16 g (0.6 mmol) of 5-bromisotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours. a stain of the initial thiohydantoin remained on TLC; another equivalent of isotine and amino acid was added. Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 46.5% T _mp = 267 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 1.25 (s, 6H, 2CH₃,i-C₃H₇), 2.16 (s, 3H, NCH₃), 3.46 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.91 (t, J=9.4 Hz, 1H, CH), 4.25 (t, J=9.2 Hz, 1H, CH-H), 4.60 (m, 1H, CH, i-C₃H₇), 6.72-6.93 (m, 5H, ArH), 7.28-7.61 (m, 5H, ArH), 10.57 (s,lH, NH), 10.79 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 54.73; H 3.21; N 8.38. C₂9H₂₅BrClFN₄O₃S. Рассчитано, %: С 54.09; Н 3.91; N 8.70. ¹ N NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 1.25 (s, 6H, 2CH ₃ , iC ₃ H ₇ ), 2.16 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.91 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H, CH-H), 4.60 (m, 1H, CH, iC ₃ H ₇ ), 6.72-6.93 (m, 5H, ArH), 7.28-7.61 (m, 5H, ArH), 10.57 (s, lH, NH), 10.79 (s, 1H, NH). Found,%: C 54.73; H 3.21; N, 8.38. C ₂ 9H ₂₅ BrClFN ₄ O ₃ S. Calculated,%: C 54.09; H 3.91; N, 8.70.

Пример 4. Получение (2ʺS,4R,4'R)-4'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.4).Example 4. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -4 '- (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.4).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,092 г (0,6 ммоль) изотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 61.9%. Т_пл=210°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.092 g (0.6 mmol) of isotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC). Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 61.9%. _Mp = 210 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 1.31 (t, 3H, CH₃), 2.14 (s, 3H, NCH₃), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H, CH-H), 3.94-4.05 (m, 3H(1H, CH, 2H, OCH₂)), 4.31 (t, J=9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.52 (d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.84-6.90 (m, 3H, ArH), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.29-7.33 (m, 2H, ArH), 7.41-7.49 (dd, J=8.6 Hz, 4H, ArH) 10.12 (s, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 62.41; H 4.82; N 9.96. C₂₈H₂₅ClN₄O₃S. Рассчитано, %: С 63.09; Н 4.73; N 10.51. ¹ N NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 1.31 (t, 3H, CH ₃ ), 2.14 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.46 (t, J = 8.6 Hz, 1H, CH-H), 3.94-4.05 (m, 3H (1H, CH, 2H, OCH ₂ )), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz , 2H, ArH), 6.84-6.90 (m, 3H, ArH), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.29-7.33 (m, 2H, ArH), 7.41-7.49 (dd, J = 8.6 Hz, 4H, ArH) 10.12 (s, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH). Found,%: C 62.41; H 4.82; N, 9.96. C ₂₈ H ₂₅ ClN ₄ O ₃ S. Calculated,%: C 63.09; H 4.73; N, 10.51.

Пример 5. Получение (2ʺS,4R,4'R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-этилфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.5).Example 5. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethylphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.5).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,092 г (0,6 ммоль) изотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 41.1% Т_пл=315°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.092 g (0.6 mmol) of isotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC). Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 41.1% T _mp = 315 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 1.18 (t, 3H, СН₃), 2.14 (s, 3H, NCH₃), 2.58-2.63 (q, 2H, CH₂), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H, CH-H), 3.99 (t, J=9.4 Hz, 1H, CH), 4.29 (t, J=9.2 Hz, 1H, CH-H), 6.6-7.1 (m, 4H, ArH), 7.19-7.51 (m, 7H, ArH), 10.35 (s, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 63.02; H 4.47; N 9.82. C₂₈H₂₄ClFN₄O₂S. Рассчитано, %: С 62.86; Н 4.52; N 10.47. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 1.18 (t, 3H, CH ₃ ), 2.14 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.58-2.63 (q, 2H, CH ₂ ), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H, CH-H), 3.99 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H, CH-H), 6.6 -7.1 (m, 4H, ArH), 7.19-7.51 (m, 7H, ArH), 10.35 (s, 1H, NH), 10.68 (s, 1H, NH). Found,%: C 63.02; H 4.47; N, 9.82. C ₂₈ H ₂₄ ClFN ₄ O ₂ S. Calculated,%: C 62.86; H 4.52; N, 10.47.

Пример 6. Получение (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-4'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2 м,5(1ʺН)-диона (1.6).Example 6. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-4 '- (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2 m, 5 (1ʺH) -dione (1.6).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,16 г (0,6 ммоль) 5-бромизотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Т.к. на ТСХ оставалось пятно исходного тиогидантоина, был добавлен еще один эквивалент изотина и аминокислоты. Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 89.4%. Т_пл=301°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.16 g (0.6 mmol) of 5-bromisotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC ) Because a stain of the initial thiohydantoin remained on TLC; another equivalent of isotine and amino acid was added. Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 89.4%. _Mp = 301 ° C.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 1.31 (t, 3H, CH₃), 2.16 (s, 3H, NCH₃), 3.49 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.94 (t, J=9.2 Hz, 1H, CH), 4.0-4.05 (q, J=6.9 Hz, 2H, OCH₂), 4.31 (t, J=9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.38-7.54 (m, 6H, ArH), 10.38 (s,lH, NH), 10.82 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 54.47; H 3.89; N 9.27. C28H₂₄BrClN₄O₃S. Вычислено, %: С 54.96; Н 3.95; N 9.16. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 1.31 (t, 3H, CH ₃ ), 2.16 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 4.0-4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH ₂ ), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H, CH -H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.38-7.54 ( m, 6H, ArH), 10.38 (s, lH, NH), 10.82 (s, 1H, NH). Found,%: C 54.47; H 3.89; N, 9.27. C28H ₂₄ BrClN ₄ O ₃ S. Calculated,%: C 54.96; H 3.95; N 9.16.

Пример 7. Получение (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-хлорфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.7).Example 7. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H- dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.7).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,16 г (0,6 ммоль) 5-бромизотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Т.к. на ТСХ оставалось пятно исходного тиогидантоина, был добавлен еще один эквивалент изотина и аминокислоты. Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 62.5%. Т_пл=197°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.16 g (0.6 mmol) of 5-bromisotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC ) Because a stain of the initial thiohydantoin remained on TLC; another equivalent of isotine and amino acid was added. Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 62.5%. _Mp = 197 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 2.16 (s, 3H, NCH₃), 3.51 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.95 (t, J=9.5 Hz, 1H, CH), 4.31 (t, J=9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.74-6.9 (m, 3H, ArH), 7.36-7.58 (m, 7H, ArH), 10.65 (s, 1H, NH), 10.84 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 50.21; H 3.01; N 8.96. C₂₆H₁₈BrCl₂FN₄O₂S. Рассчитано, %: С 50.34; Н 2.92; N 9.03. ¹ N NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 2.16 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.95 (t , J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H, CH-H), 6.74-6.9 (m, 3H, ArH), 7.36-7.58 (m, 7H, ArH), 10.65 (s, 1H, NH); 10.84 (s, 1H, NH). Found,%: C 50.21; H 3.01; N, 8.96. C ₂₆ H ₁₈ BrCl ₂ FN ₄ O ₂ S. Calculated,%: C 50.34; H 2.92; N 9.03.

Пример 8. Получение (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4'-(4-этилфенил)-1'-метил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.8).Example 8. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethylphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H- dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.8).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,16 г (0,6 ммоль) 5-бромизотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Т.к. на ТСХ оставалось пятно исходного тиогидантоина, был добавлен еще один эквивалент изотина и аминокислоты. Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 47.3%. Т_пл=210°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.16 g (0.6 mmol) of 5-bromisotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC ) Because a stain of the initial thiohydantoin remained on TLC; another equivalent of isotine and amino acid was added. Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 47.3%. _Mp = 210 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 1.18 (t, 3H, CH₃), 2.17 (s, 3H, NCH₃), 2.58-2.63 (q, J=7.6 Hz, 2H, CH₂), 3.47 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.96 (t, J=9.4 Hz, 1H, CH), 4.27 (t, J=9.2 Hz, 1H, CH-H), 6.72-6.8 (m, 2H, ArH), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.42-7.54 (m, 3H, ArH), 10.56 (s, 1H, NH), 10.81 (s, 1Н, NH). Найдено, %: С 54.63; H 3.91; N 9.28. C₂₈H₂₃BrClFN₄O₂S. Расчитано, %: С 54.78; Н 3.78; N 9.13. ¹ N NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 1.18 (t, 3H, CH ₃ ), 2.17 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.58-2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH ₂ ), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 3.96 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H, CH -H), 6.72-6.8 (m, 2H, ArH), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.42-7.54 (m, 3H, ArH), 10.56 (s, 1H, NH), 10.81 (s, 1H, NH). Found,%: C 54.63; H 3.91; N, 9.28. C ₂₈ H ₂₃ BrClFN ₄ O ₂ S. Calculated,%: C 54.78; H 3.78; N 9.13.

Пример 9. Получение (2ʺS,4R,4'R)-5ʺ-бром-1'-метил-1-фенил-4'-пиридин-2-ил-2-тиоксо-5Н-диспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-2',3ʺ-индол]-2ʺ,5(1ʺН)-диона (1.9).Example 9. Obtaining (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1'-methyl-1-phenyl-4'-pyridin-2-yl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3 ' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.9).

Смесь 0,24 г (0,6 ммоль) соответствующего тиогидантоина, 0,16 г (0,6 ммоль) 5-бромизотина и 0,056 г (0,6 ммоль) саркозина в метаноле кипятят в течение 5 часов (окончание реакции определяют по ТСХ). Т.к. на ТСХ оставалось пятно исходного тиогидантоина, был добавлен еще один эквивалент изотина и аминокислоты. Затем реакционную смесь ставят в холодильник, а выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола. Выход составил 34.9% Т_пл=343°C.A mixture of 0.24 g (0.6 mmol) of the corresponding thiohydantoin, 0.16 g (0.6 mmol) of 5-bromisotine and 0.056 g (0.6 mmol) of sarcosine in methanol is boiled for 5 hours (the end of the reaction is determined by TLC ) Because a stain of the initial thiohydantoin remained on TLC; another equivalent of isotine and amino acid was added. Then the reaction mixture was refrigerated, and the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. The yield was 34.9% T _mp = 343 ° C.

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm (J, Hz): 2.2 (s, 3H, NCH₃), 3.61 (t, J=8.7 Hz, 1H, CH-H), 4.06 (t, J=9.4 Hz, 1H, CH), 4.55 (t, J=9.3 Hz, 1H, CH-H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J=6.9 Hz, 2H, ArH), 7.31 (m, 1H, ArH), 7.38-7.47 (m, 5H, ArH), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.83 (t, J¹=1.7, Hz, J²=1.1, Hz, 1H, ArH), 8.50 (d, J=4.2 Hz, 1H, ArH), 10.19 (s, 1H, NH), 10.72 (s, 1H, NH). Найдено, %: С 56.83; H 3.47; N 12.94. C₂₅H₂₀BrN₅O₂S. Рассчитано, %: С 56.19; Н 3.77; N 13.10. ¹ N NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ, ppm (J, Hz): 2.2 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CH-H), 4.06 (t , J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.55 (t, J = 9.3 Hz, 1H, CH-H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 7.31 (m, 1H, ArH), 7.38-7.47 (m, 5H, ArH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.83 (t, J ¹ = 1.7, Hz, J ² = 1.1, Hz, 1H, ArH), 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H, ArH), 10.19 (s, 1H, NH), 10.72 (s, 1H, NH). Found,%: C 56.83; H 3.47; N, 12.94. C ₂₅ H ₂₀ BrN ₅ O ₂ S. Calculated,%: C 56.19; H 3.77; N 13.10.

Пример 10. Получение солей (в виде гидрохлоридов).Example 10. Obtaining salts (in the form of hydrochlorides).

Для получения солей диспиро-индолинонов формулы 1 полученные соединения 1.1-1.9 растворяют в спирте, добавляют к ним насыщенный спиртовой раствор хлороводорода. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывают. Получают кристаллы гидрохлоридов соединений 1.1-1.9.To obtain the salts of dispiro-indolinones of formula 1, the obtained compounds 1.1-1.9 are dissolved in alcohol, a saturated alcoholic solution of hydrogen chloride is added to them. After completion of the reaction, the precipitate formed is filtered off. Hydrochloride crystals of compounds 1.1-1.9 are obtained.

Пример 11. Биологические испытания.Example 11. Biological tests.

Все представленные диспиро-индолиноны формулы 1 были протестированы на их способность блокировать клеточный рост и вызывать апоптоз на различных штаммах опухолевых клеточных линий.All of the presented dispiro-indolinones of formula 1 were tested for their ability to block cell growth and induce apoptosis in various strains of tumor cell lines.

Эти модели включают дифференцированные клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (НерС2), эмбриональные клетки почек (НЕК293), линию раковых клеток молочной железы (MCF-7), шейки матки (SiHa) и клетки рака толстой кишки (НСТ116 р53-/- и НСТ116 р53+/+), а также РСЗ и LNCap. Цитотоксичность этих вещества оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом. Результаты биологических испытаний представлены в Таблице 1.These models include differentiated human hepatocellular carcinoma cells (HepC2), embryonic kidney cells (HEK293), a line of breast cancer cells (MCF-7), cervical cancer (SiHa) and colon cancer cells (HCT116 p53 - / - and HCT116 p53 + / +), as well as RSZ and LNCap. The cytotoxicity of these substances was evaluated using a standard MTT test with (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide. The results of biological tests are presented in Table 1.

Как видно из данных Таблицы 1, соединение 1.2 обладает более мощным цитотоксическим действием, поскольку значения IC₅₀ находятся в диапазоне 4.88-10.46 мкМ, однако оно не показало селективности на клеточных линиях НСТ116 р53^-/- и НСТ116 р53^+/+. Тем не менее, для трех соединений 1.1,1.3 и 1.6 была обнаружена избирательность и селективность действия по отношению к клеточным линиям HepG2, Hek и MCF-7, однако явились неактивными в отношении клеток SiHa.As can be seen from the data in Table 1, compound 1.2 has a more potent cytotoxic effect, since the IC ₅₀ values are in the range 4.88-10.46 μM, however, it did not show selectivity on the HCT116 p53 ^{- / -} and HCT116 p53 ^{+ / +} cell lines. Nevertheless, for the three compounds 1.1,1.3 and 1.6, selectivity and selectivity were found for the HepG2, Hek, and MCF-7 cell lines, but were inactive with respect to SiHa cells.

Также, интересные результаты наблюдаются для клеточных линий РС3 и LNCap, которые способны к экспрессии р53. Для двух соединений 1.4 и 1.8, наблюдается явная селективность к этим клеточным линиям, на несколько порядков превышающая токсичность схожих аналогов. Это свидетельствует о том, что данные соединения способны ингибировать р53, содержащийся в клеточных линиях рака простаты LNCap и РС3.Also, interesting results are observed for PC3 and LNCap cell lines that are capable of expressing p53. For the two compounds 1.4 and 1.8, there is a clear selectivity to these cell lines, several orders of magnitude higher than the toxicity of similar analogues. This suggests that these compounds are able to inhibit p53 contained in the prostate cancer cell lines LNCap and PC3.

Пример 12. Протокол исследования цитотоксичности.Example 12. Protocol research cytotoxicity.

Цитотоксичность тестируемых веществ оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромида[1]. Для этого рассевают 4000 клеток на лунку в 130 мкл среды DMEM в 96-луночном планшете и выдерживают в инкубаторе при температуре 37°C с 5% СО₂ в течение первых 24 ч без обработки. Затем в плашки добавляют 15 мкл растворов вода-ДМСО испытуемых веществ к клеткам (восемь разведений от 50 нМ до 100 мкМ) и инкубируют клетки 72 ч, используя в качестве контроля доксорубицин (восемь разведений от 3 нМ до 6 мкмоль). После этого добавляют МТТ с концентрацией 0,5 мг/мл в среде, инкубируют клетки 2 ч с последующим удалением среды и добавлением 100 мкл ДМСО и измеряют пропускание при 565 нм с использованием планшетного ридера. IC₅₀ рассчитывают с использованием "GraphPad Prism 6" software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).The cytotoxicity of the test substances was evaluated using a standard MTT test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide [1]. For this, 4000 cells per well are sown in 130 μl of DMEM medium in a 96-well plate and incubated at 37 ° C with 5% CO ₂ for the first 24 hours without treatment. Then, 15 μl of water-DMSO solutions of the test substances are added to the plates in the plates (eight dilutions from 50 nM to 100 μM) and the cells are incubated for 72 h using doxorubicin (eight dilutions from 3 nM to 6 μmol) as a control. Then, MTT with a concentration of 0.5 mg / ml in the medium is added, the cells are incubated for 2 hours, followed by removal of the medium and the addition of 100 μl of DMSO, and the transmission at 565 nm is measured using a plate reader. IC _{50 are} calculated using the "GraphPad Prism 6" software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

Пример 13. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Example 13. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1 are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.

Пример 14. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 14. Obtaining a drug in the form of capsules. Compound 1.1 is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 15. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 15. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.

Настоящее изобретение может быть использовано в химии или медицине для терапии онкологических заболеваний.The present invention can be used in chemistry or medicine for the treatment of cancer.

Claims

1. The compound, which is a dispiro-indolinone of the general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer,

Where

R _{1 is} selected from the group consisting of phenyl, optionally substituted with 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group;

R _{2 is} selected from the group consisting of a hydrogen atom, unsubstituted pyridyl or phenyl, optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, C ₁ -C ₆ alkyl, or -O-C ₅ cycloalkyl;

R ₃ selected from the group comprising a halogen atom or hydrogen;

R ₄ represents C ₁ -C ₅ alkyl;

R ₅ selected from the group comprising a hydrogen atom, methyl or propargyl HC≡C-CH ₂ -.

2. The compound according to claim 1, characterized in that the substituent R _{1 is} selected from the group consisting of phenyl C ₆ H ₅ -, 4-ethoxyphenyl 4-C ₂ H ₅ O-C ₆ H ₄ -, 2-chlorophenyl 2-Cl -C ₆ H ₄ -, 4-chlorophenyl 4-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-fluorophenyl 4-FC ₆ H ₄ -, 4-methoxyphenyl 4-CH ₃ O-C ₆ H ₄ -.

3. The compound according to claim 1, characterized in that the substituent R _{2 is} selected from the group consisting of phenyl C ₆ H ₅ -, 4-ethoxyphenyl 4-C ₂ H ₅ O-C ₆ H ₄ -, 2-chlorophenyl 2-Cl -C ₆ H ₄ -, 4-chlorophenyl 4-Cl-C ₆ H ₄ -, 4-ethylphenyl 4-C ₂ H ₅ -C ₆ H ₄ -, 4-methoxyphenyl 4-CH ₃ O-C ₆ H ₄ - , 4-fluorophenyl 4-FC ₆ H ₄ -, 4-bromophenyl 4-Br-C ₆ H ₄ -, 4-isopropyloxyphenyl 4- (iC ₃ H ₇ ) O-C ₆ H ₄ -, pyridyl, 3-chlorophenyl 3 -Cl-C ₆ H ₄ -, 2-bromophenyl 2-Br-C ₆ H ₄ -.

4. The compound according to claim 1, characterized in that the substituent R ₃ selected from the group comprising an atom of fluorine, chlorine, bromine or hydrogen.

5. The compound according to claim 1, selected from the group including

(2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.1),

(2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4.3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.2),

(2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-isopropyloxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.3),

(2ʺS, 4R, 4'R) -4 '- (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.4),

(2ʺS, 4R, 4'R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethylphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.5),

(2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-4 '- (4-chlorophenyl) -1- (4-ethoxyphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-disiro [imidazolidin-4,3' -pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.6),

(2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-chlorophenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.7),

(2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 '- (4-ethylphenyl) -1'-methyl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidine- 4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺH) -dione (1.8) and (2ʺS, 4R, 4'R) -5ʺ-bromo-1'-methyl-1-phenyl- 4'-pyridin-2-yl-2-thioxo-5H-dispiro [imidazolidin-4,3'-pyrrolidin-2 ', 3ʺ-indole] -2ʺ, 5 (1ʺН) -dione (1.9).

6. The active component having the property of an inhibitor of protein-protein interaction MDM2 / p53, which is a compound of General formula 1 according to claim 1.

7. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer associated with protein-protein interaction MDM2 / p53, containing in an effective amount the active component according to claim 6.

8. The pharmaceutical composition according to claim 7, where the cancer is prostate cancer.

9. A medicament for the prophylaxis and treatment of proliferative diseases associated with the protein-protein interaction MDM2 / p53, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing in an effective amount the active ingredient according to claim 6 or the pharmaceutical composition according to any from paragraphs 7, 8.

10. A method of inhibiting protein-protein interaction MDM2 / p53, comprising introducing into the cell a compound of general formula 1 according to claim 1.