RU2705375C2 - Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2705375C2 RU2705375C2 RU2017110457A RU2017110457A RU2705375C2 RU 2705375 C2 RU2705375 C2 RU 2705375C2 RU 2017110457 A RU2017110457 A RU 2017110457A RU 2017110457 A RU2017110457 A RU 2017110457A RU 2705375 C2 RU2705375 C2 RU 2705375C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- ertapenem
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims abstract description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 hydrazinocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 103
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 101
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 96
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 95
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 70
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 69
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 68
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 47
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 33
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 3
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N Doripenem hydrate Chemical compound O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций. Фармацевтическая композиция содержит эртапенем и соединение формулы I. Заявленное изобретение раскрывает способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции и способ увеличения антибактериальной активности эртапенема. Осуществление изобретения заключается в синергической антибактериальной активности эртапенема с соединением формулы I.где R представляет собой пиперидин или пирролидин. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.
Description
РОДСТВЕННАЯ ПАТЕНТНАЯ ЗАЯВКА
По настоящей заявке испрашивается приоритет индийской предварительной патентной заявки No. 193/MUM/2014, поданной 21 января 2014, описание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы она была полностью переписана в настоящем изобретении.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к антибактериальным композициям и способам лечения или предотвращения бактериальных инфекций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Бактериальные инфекции продолжают оставаться одной из основных причин, вызывающих заболевания человека. Одной из основных проблем в лечении бактериальных инфекций является способность бактерий развивать с течением времени устойчивость к одному или более антибактериальных агентов. Примеры бактерий, которые приобретают устойчивость к стандартным антибактериальным агентам, включают: пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-резистентный Enterococci и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus. Проблему возникновения лекарственной устойчивости у бактерий часто преодолевают переходом на более новые антибактериальные агенты, которые могут быть более дорогими и иногда более токсичными. Кроме того, это может не быть окончательным решением, поскольку бактерии часто развивают устойчивость к более новым антибактериальным агентам, также с течением времени. В общем, бактерии являются особенно успешными в развитии устойчивости, из-за их способности очень быстро размножаться и переходить по мере деления на резистентные гены.
Постоянное воздействие на бактериальные штаммы бета-лактамными антибактериальными агентами привело к сверхпродуцированию и мутированию бета-лактамаз. Данные новые бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) способны гидролизовать пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и даже карбапенемы. Данная широкая устойчивость ко многим из существующих бета-лактамных антибактериальных агентов, при применении отдельно или в комбинации с другими агентами, создает проблему для лечения серьезных бактериальных инфекций.
Следовательно, существует необходимость в разработке новых путей лечения инфекций, которые становятся устойчивыми к известным терапиям и способам. Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие карбапенемный антибактериальный агент и определенные бициклические соединения, содержащие азот (описанные в PCT/IB2012/054290), проявляют неожиданную синергетическую антибактериальную активность, даже в отношении бактериальных штаммов с высокой устойчивостью.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или их фармацевтически приемлемого производного:
где R представляет собой гетероциклоалкил.
В одном общем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного; где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, или их фармацевтически приемлемого производного.
В еще другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного; и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В еще другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включая формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь будет сделана ссылка на примерные варианты осуществления, и для их описания в настоящем изобретении будет применяться специализированный язык. Тем не менее, ясно, что таким образом предполагается ограничение объема настоящего изобретения. Изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, показанных в настоящем изобретении, которые будут встречаться специалисту в соответствующей области техники и обладающему правами на настоящее описание, следует считать включенными в объем настоящего изобретения. Следует отметить что, как применяют в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, единичные формы ʺaʺ, ʺanʺ и ʺtheʺ включают множественные референты, если контекст ясно не диктует иначе. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, цитируемые в описании, включены в настоящее изобретении в явной форме во всей своей полноте, как если бы они были переписаны в настоящем изобретении.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, проявляет неожиданно повышенную антибактериальную эффективность, даже в отношении бактерий с высокой устойчивостью, включая бактерии, продуцирующие бета-лактамазные ферменты расширенного спектра (ESBL).
Термин ʺинфекцияʺ или ʺбактериальная инфекцияʺ, как применяют в настоящем изобретении, включает присутствие бактерий, в или на субъекте, ингибирование роста которых будет приводить к пользе для субъекта. Как таковой, термин ʺинфекцияʺ, в добавление к ссылке на наличие бактерий, относится к присутствию другой микрофлоры, которая является нежелательной. Термин ʺинфекцияʺ включает инфекцию, вызванную бактериями.
Термин ʺлечитьʺ или ʺлечениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к введению лекарственного средства, включая фармацевтическую композицию, или один или более фармацевтически активных ингредиентов, для профилактических и/или терапевтических целей. Термин ʺпрофилактическое лечениеʺ относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но который подвержен или иначе находится под угрозой инфекции (предотвращение бактериальной инфекции). Термин ʺтерапевтическое лечениеʺ относится к введению лекарственного средства субъекту, уже страдающему от инфекции. Термины ʺлечитьʺ или ʺлечениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, также относятся к введению композиций, или одного или более из фармацевтически активных ингредиентов, описанных в настоящем изобретении, с или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов, для того, чтобы: (i) ослабить или устранить или бактериальную инфекцию, или один или более симптомов бактериальной инфекции, или (ii) замедлить развитие бактериальной инфекции, или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iii) снизить тяжесть бактериальной инфекции, или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавить клиническое проявление бактериальной инфекции, или (v) подавить проявление неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Термины ʺфармацевтически эффективное количествоʺ или ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺэффективное количествоʺ, как применяют в настоящем изобретении, относятся к количеству, которое обладает терапевтическим эффектом, или количеству, требуемому для того, чтобы вызвать терапевтический эффект у субъекта. Например, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺфармацевтически эффективное количествоʺ или ʺэффективное количествоʺ антибактериального агента или фармацевтической композиции представляет собой количество антибактериального агента или фармацевтической композиции, требуемое для того, чтобы вызвать требуемый терапевтический эффект, как можно оценить по результатам клинического исследования, исследований на моделях инфекции животных, и/или in vitro исследований (например, в агаре или бульоне). Данное эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь, вовлеченный микроорганизм (например, бактерию), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и медицинская история), тяжесть инфекции и конкретный тип применяемого антибактериального агента. Для профилактического лечения, профилактически эффективное количество представляет собой количество, которое будет эффективным для предотвращения бактериальной инфекции.
Термин ʺвведениеʺ относится к и включает доставку композиции, или одного или более фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов в место инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или тип/свойства фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место потенциальной или реальной инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и подобные. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту согласно настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, внутрилегочный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозоль, интраокулярный, интратрахеальный, ректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли и жидкость для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активных или инертных), один из путей введения данной композиции представляет собой смешение ингредиентов (например, в виде стандартной дозированной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок или подобная), и затем введение дозированной формы. Альтернативно, ингредиенты можно вводить также отдельно (одновременно или один после другого) при условии, что данные ингредиенты достигают полезные терапевтические концентрации так, что композиция в целом обеспечивает синергетический и/или требуемый эффект.
Термин ʺростʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к росту одного или более микроорганизмов и включает репродукцию или размножение популяции микроорганизма (например, бактерии). Термин ʺростʺ также включает сохранение непрерывных метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые сохраняют микроорганизм живым.
Термин ʺактивностьʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к способности лечить или композиции, или одного или более фармацевтически активных ингредиентов, вызывая требуемый терапевтический эффект у субъекта. Например, термин ʺантибактериальная активностьʺ композиции или антибактериального агента относится к способности композиции или антибактериального агента предотвращать или лечить бактериальную инфекцию у субъекта.
Термин ʺсинергетическийʺ или ʺсинергияʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к взаимодействию двух или более агентов так, что их комбинированный эффект является большим, чем их индивидуальные эффекты.
Термин ʺантибактериальный агентʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому веществу, соединению, комбинации веществ или комбинации соединений, способных: (i) ингибировать, ослаблять или предотвращать рост бактерий; (ii) ингибировать или снижать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (iii) ингибировать или снижать способность бактерий размножаться или оставаться инфекционными в окружающей среде. Термин ʺантибактериальный агентʺ также относится к соединениям, способным снижать инфекционность или вирулентность бактерии.
Термин ʺбета-лактамное соединениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, содержащим бета-лактамное ядро в их молекулярной структуре.
Термин ʺкарбапенемный антибактериальный агентʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к классу антибактериальных агентов, имеющих следующую основную структуру:
где R1, R2 и R3 представляют собой стандартные заместители, обнаруживаемые в структурах карбапенемов.
Термин ʺбета-лактамазаʺ или ʺбета-лактамазный ферментʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин ʺбета-лактамазаʺ включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, или частично или полностью.
Термин ʺбета-лактамаза расширенного спектраʺ (ESBL), как применяют в настоящем изобретении, включает бета-лактамазные ферменты, которые способны придавать бактериальную устойчивость к различным бета-лактамным антибактериальным агентам, таким как пенициллины, цефалоспорины, азтреонам и подобные.
Термин ʺингибитор бета-лактамазыʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или более бета-лактамазных ферментов, или частично или полностью.
Термин ʺколониеобразующие единицыʺ или ʺКОЕʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к оценке количества жизнеспособных бактериальных клеток на мл образца. Обычно, ʺколония бактерийʺ относится к массе отдельных бактерий, растущих вместе.
Термин ʺфармацевтически инертный ингредиентʺ или ʺносительʺ или ʺвспомогательное веществоʺ относится к и включает соединения или материалы, применяемые для облегчения введения соединения, например, увеличения растворимости соединения. Обычно, неограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, фосфат дикальция, сахарозу и каолин. Обычно, неограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, соляной раствор, буферы, неионные поверхностно-активные соединения и пищевые масла. Кроме того, можно также включать различные адъюванты, обычно применяемые в данной области техники. Данные и другие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Обсуждение включения различных компонентов в фармацевтические композиции описано, например, в Gilman et al. (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ое издание, Pergamon Press., 1990), которая включена в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте.
Термин ʺсубъектʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающих. Термин ʺсубъектʺ включает людей, животных, птиц, рыб или амфибий. Обычно, неограничивающие примеры ʺсубъектаʺ включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Термин ʺфармацевтически приемлемое производноеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к и включает любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, сложный эфир, простой эфир, гидрат, полиморф, сольват, комплекс и аддукт соединения, описанного в настоящем изобретении, который, при введении субъекту, способен обеспечивать (непосредственно или опосредованно) исходное соединение. Например, термин ʺантибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производноеʺ включает все производные антибактериального агента (такие как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы и аддукты), которые, при введении субъекту, способны предоставлять (непосредственно или опосредованно) антибактериальный агент.
Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к одной или более солям указанного соединения, которые обладают требуемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются ни биологически, ни иначе нежелательными. В общем, термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к солям, которые являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и которые соответствуют приемлемому отношению «риск/польза». Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977), включенная в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте, подробно описывает различные фармацевтически приемлемые соли.
Термин ʺгетероциклоалкилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к четырех-семичленной циклоалкильной группе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно вводит одну или более двойных или тройных связей, или комбинацию двойных связей и тройных связей, но которая не является ароматической. Обычно, неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, 2-оксопирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азепан и подобные. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями. Обычно, неограничивающие примеры данных заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил и подобные. Термин ʺгетероциклилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к циклическим группам, в которых кольцевая часть содержит, по меньшей мере, один гетероатом, такой как кислород, азот или серу. Гетероциклические группы включают ʺгетероарилʺ, а также ʺгетероциклоалкилʺ. Термин ʺгетероарилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или более атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Стандартные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен и подобные. Термин ʺарилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к моноциклическому или полициклическому углеводороду. Обычно, неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и подобные.
Термин ʺстереоизомерʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое имеет идентичный химический состав, но отличается расположением атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в виде различных стереоизомерных форм. Предполагается, если не указано иначе, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические изомеры и изомеры положения (включая цис и транс-формы), а также их смеси, в объем настоящего изобретения. В общем, предполагается, что ссылка на соединение включает его стереоизомеры и смесь различных стереоизомеров.
Специалисту в данной области техники ясно, что различные соединения, описанные в настоящем изобретении (включая, например, соединение формулы (I), имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) могут существовать, и их часто применяют в виде их фармацевтически приемлемых производных (таких как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, и аддукты). Обычно, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного эртапенема включают эртапенем натрия. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного имипенема включают моногидрат имипенема или гидрохлорид имипенема. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного меропенема включают тригидрат меропенема. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного дорипенема включают моногидрат дорипенема.
В одном общем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное:
где, R представляет собой гетероциклоалкил.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению можно применять в различных формах, включая как есть, его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
Соединение формулы (I), котором 'R' представляет собой пирролидин, может быть также известно под различными химическими названиями, включая следующие: (a) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ; (b) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ; (c) ʺ(2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[N'-((R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3,2,1]октанʺ; (d) ʺ(2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-02-0]; или (e) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-94-7].
Соединение формулы (I), в котором 'R' представляет собой пиперидин, может быть также известно под различными химическими названиями, включая следующие: (a) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ, (b) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ, или (c) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436861-97-0].
Соединение формулы (I) можно также применять в виде его стереоизомера или его фармацевтически приемлемого производного. В общем, неограничивающие примеры стереоизомерных форм соединения формулы (I), в котором 'R' представляет собой пирролидин, включают следующие:
(a) ʺ(2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-02-0];
(b) ʺ(2S,5R)-2-[2-(3-пирролидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-37-1];
(c) ʺ(2S,5R)-2-[2-[(3S)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-38-2];
(d) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-(3-пирролидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452464-05-9];
(e) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-94-7]; или
(f) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3S)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452460-79-5].
В общем, неограничивающие примеры стереоизомерных форм соединения формулы (I), в котором 'R' представляет собой пиперидин, включают следующие:
(a) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-(3-пиперидинилкарбонил) гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1452464-14-0];
(b) ʺ(2S,5R)-2-[2-[(3S)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436862-20-2];
(c) ʺ(2S,5R)-2-[2-(3-пиперидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436862-19-9]; и
(d) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436861-97-0].
В общем, неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I) включают его различные соли, такие как соль натрия, калия, трифторацетат или любую другую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), в котором 'R' представляет собой пирролидин, представляет собой ʺ(2,2,2-трифторацетат(1:1) 1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновую кислотуʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-95-8].
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Оба, карбапенемный антибактериальный агент (выбранный из имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) и соединение формулы (I) могут присутствовать в композиции в их свободных формах или в виде их фармацевтически приемлемого производного (такого как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы или аддукты). Конкретное соотношение карбапенемного антибактериального агента (выбранного из имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) и соединения формулы (I) в композиции рассчитывают на основе их свободных форм.
Индивидуальные количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного в композиции могут изменяться в зависимости от клинических требований. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное в композиции присутствует в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов. В некоторых других вариантах осуществления карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Фармацевтическая композиция и способы согласно настоящему изобретению применяют активные, а также неактивные (или инертные) ингредиенты. В некоторых вариантах осуществления предоставляют фармацевтическую композицию, содержащую активные ингредиенты, причем указанные активные ингредиенты состоят из: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ или подобных. В общем, неограничивающие примеры данных носителей или вспомогательных веществ включают маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кроскармелозу натрия, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния, смачивающие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, буферные агенты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизирующие агенты, связующие агенты и подобные.
Фармацевтические композиции или активные ингредиенты согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде ряда дозированных форм, таких как твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные дозированные формы. В общем, неограничивающие примеры некоторых дозированных форм включают таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и подобные.
В зависимости от требований, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно также получить и упаковывать в нерасфасованной форме. Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковывать в виде стандартной дозированной формы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в виде порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в виде порошка или раствора, который можно растворять добавлением совместимого разбавителя перед введением. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме замороженной композиции, которую можно разбавлять перед введением. В общем, неограничивающий пример подходящего совместимого разбавителя включает воду.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме, готовой для перорального или парентерального введения.
Композиции согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде различных дозированных форм, в которых активные ингредиенты и/или вспомогательные вещества присутствуют или вместе (например, в виде смеси) или в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции формулируют в виде смеси, данные композиции можно доставлять введением данной смеси субъекту, применяя подходящий путь введения. Альтернативно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно также формулировать в виде дозированной формы, в которой один или более ингредиентов (таких как активные или неактивные ингредиенты) присутствуют в виде раздельных компонентов. Композицию или дозированную форму, в которой ингредиенты не являются смесью, но представляют собой раздельные компоненты, можно вводить несколькими способами. В одном возможном способе ингредиенты можно смешивать в требуемых пропорциях и растворять смесь в подходящем разбавителе, и затем вводить по мере необходимости. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) можно вводить отдельно (одновременно или друг за другом) в подходящих пропорциях так, чтобы достигать тех же или эквивалентных терапевтических концентраций или эффекта, как достигался бы при введении эквивалентной смеси.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению формулируют в виде дозированной формы так, чтобы соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствовали в композиции в виде смеси или в виде раздельных компонентов. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению формулируют в виде дозированной формы так, чтобы соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствовали в композиции в виде раздельных компонентов.
В одном общем аспекте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяют в лечении или профилактике бактериальной инфекции.
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В случае дозированных форм, в которых соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствуют в композиции в виде раздельных компонентов; соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное можно вводить перед, после или одновременно с введением карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению вводят перорально или парентерально.
В еще другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальных инфекций у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного:
где R представляет собой гетероциклоалкил.
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальных инфекций у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного; где количество введенного соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного составляет от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, в любом из подходящих количеств:
(i) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(ii) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(iii) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(iv) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(v) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(vi) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(vii) приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(viii) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(ix) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(x) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(xi) приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
В некоторых вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов. В некоторых других вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, вводят в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов.
В некоторых вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят перед, после или одновременно с введением карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, вводят перорально или парентерально.
В способах согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, описанные в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим способом, который служит для доставки композиции, или ее составляющих, или активных ингредиентов в требуемое место. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и свойства активных ингредиентов, место потенциальной или реальной инфекции, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции субъекту согласно настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, через органы дыхания, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозольный, внутриглазной, трахею, ректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли, ушные капли или жидкость для полоскания рта. В некоторых вариантах осуществления композиции или один или более активных ингредиентов согласно настоящему изобретению вводят парентерально или перорально.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ увеличения антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, с соединением формулы (I), или его стереоизомером или фармацевтически приемлемым производным. В некоторых других вариантах осуществления предоставляют способ увеличения антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, с соединением формулы (I), или его стереоизомером или фармацевтически приемлемым производным, где количество вводимого соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного составляет от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В общем, известно, что имипенем подвержен разрушению ферментом почек, известным как дегидропептидаза (DHP), который может снижать суммарную доступность имипенема и снижать эффективность лечения. Один способ снижения разрушения имипенема дегидропептидазой заключается в совместном введении имипенема с подходящим ингибитором дегидропептидазы (DHP ингибитором). В общем, неограничивающий пример подходящего ингибитора дегидропептидазы включает циластатин или его фармацевтически приемлемое производное. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению включают применение подходящего ингибитора дегидропептидазы. При применении в композициях, ингибитор дегидропептидазы может присутствовать в композиции в смеси с одним или более ингредиентов или в виде отдельного компонента. При применении в способах согласно настоящему изобретению, ингибитор дегидропептидазы можно вводить вместе с композицией или вводить отдельно от композиции (или ее компонентов).
В некоторых вариантах осуществлени, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат ингибитор дегидропептидазы. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат ингибитор дегидропептидазы, который представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемое производное. В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают введение ингибитора дегидропептидазы. В некоторых других вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению включают введение ингибитора дегидропептидазы, который представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемое производное.
Количество ингибитора дегидропептидазы, которое можно применять в композициях или способах согласно настоящему изобретению, зависит от требуемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления ингибитор дегидропептидазы применяют в количестве, которое составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 граммов на грамм имипенема. В некоторых других вариантах осуществления массовое отношение ингибитора дегидропептидазы к имипенему, применяемое в фармацевтических композициях и способах согласно настоящему изобретению, составляет приблизительно 1:1.
Широкий спектр бактериальных инфекций можно лечить или предотвращать, применяя композиции и способы согласно настоящему изобретению. В общем, неограничивающие примеры бактериальных инфекций, которые можно лечить или предотвращать, применяя способы и/или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают E. coli инфекции, Yersinia pestis (чумная пневмония), стафилококковую инфекцию, микобактериальную инфекцию, бактериальную пневмонию, дизентерийную палочку, Serratia инфекции, Candida инфекции, Cryptococcal инфекцию, антракс, туберкулез или инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii или метициллин-резистентной Staphylococcus aurues (MRSA) и т.д.
Фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению являются пригодными для лечения или предотвращения нескольких инфекций, включая, например, инфекции кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекции мочевыводящих путей, инфекции внутрибрюшной полости, инфекции дыхательных путей, пневмонию (внутрибольничную), бактериальный менингит, хирургические инфекции и подобные.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных устойчивыми бактериями. В некоторых других вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов. В некоторых других вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими один или более бета-лактамазных ферментов расширенного спектра.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими бета-лактамазы, гидролизующие карбапенемы, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазные ферменты, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, обладающими резистентностью благодаря AmpC-бета-лактамазным ферментам или OprD-каналам или эффлюксным насосам, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
В общем, фармацевтические композиции и способы, описанные в настоящем изобретении, являются также эффективными в предотвращении или лечении инфекций, вызванных бактериями, которые считают менее чувствительными или нечувствительными к одному или более известных антибактериальных агентов или их известным композициям. Некоторые неограничивающие примеры данных бактерий, о которых известно, что они развивают резистентность к различным антибактериальным агентам, включают Acinetobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и подобные.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые лучше всего известны в настоящее время. Однако, ясно, что они являются только примерными или иллюстративными для применения принципов настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может разработать многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает данные модификации и способы реализации. Таким образом, тогда как настоящее изобретение описано выше с подробностями, следующие примеры дают дополнительные детали вместе с тем, что в настоящее время считается самыми практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Исследовали антибактериальную активность комбинаций согласно настоящему изобретению в отношении резистентных бактериальных штаммов. Определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для комбинаций согласно настоящему изобретению осуществляли в агаре Мюллера-Хинтона (MHA) (BD, USA) согласно рекомендациям института клинических и лабораторных стандартов (CLSI), (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), требования к эксплуатационным характеристикам для тестирования антимикробной чувствительности, 20ое информационное дополнение, M 100-S20, том. 30, No. 1, 2010). Вкратце, испытуемые штаммы регулировали для доставки приблизительно 104 КОЕ на лунку многоточечным инокулятором (Applied Quality Services, UK). Планшеты заполняли MHA, содержащем дублирующий диапазон концентраций испытуемых концентраций согласно настоящему изобретению. Планшеты инокулировали и выдерживали при 35°C в течение 18 часов. MIC рассчитывали как наименьшую концентрацию, которая полностью ингибирует бактериальный рост.
Синергетический поражающий эффект комбинаций согласно настоящему изобретению исследовали проведением исследования активности по времени гибели. В стандартном исследовании активности по времени гибели, свежевыращенные культуры разбавляли до требуемой плотности клеток (первоначальный исходный инокулят) в среде Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (BD, USA). Антибактериальные агенты (или отдельно или в комбинации) при требуемых концентрациях добавляли в среду, содержащую культуру. Образцы инкубировали при встряхивании (120 об/мин) при 37 °C. Подсчет количества жизнеспособных бактерий осуществляли каждые 2 часа разбавлением в изотоническом растворе хлорида натрия и нанесением на планшеты с триптическим соевым агаром (BD, USA). Планшеты выдерживали в течение 24 часов, получая количество жизнеспособных бактерий. Результаты выражали как Log10 КОЕ на мл. В общем, снижение 1 Log10 КОЕ/мл соответствует 90% уничтожению бактерий. Аналогично, 2 Log10 КОЕ/мл снижения указывают на 99% уничтожение бактерий, и 3 Log10 КОЕ/мл снижения равно 99,9% уничтожению бактерий.
Следующие два соединения, представленные общей формулой (I), применяли в исследованиях:
1. моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислоты (соединение A)
2. моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислоты (соединение B)
Пример 1
Результаты по антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A или соединением B, в отношении высокоустойчивых штаммов Pseudomonas aeruginosa, приведены в таблице 1. Штаммы P. aeruginosa, выбранные для исследования, обладают резистентностью благодаря или повышенной экспрессии AmpC или активированным эффлюксным насосам или пониженной экспрессии OprD. Например, P. aeruginosa 2779 обладает резистентностью благодаря повышенной экспрессии AmpC (300-кратной) и повышенному эффлюксу; P. aeruginosa 1405 обладают резистентностью благодаря повышенной экспрессии AmpC (600-кратной), пониженной экспрессии OprD и повышенному эффлюксу; P. aeruginosa R 70 обладают резистентностью благодаря пониженной экспрессии OprD и повышенному эффлюксу; и P. aeruginosa J 154 обладают резистентностью благодаря пониженной OprD. Как можно видеть из данных, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, соединение A и соединение B, при применении отдельно, показывали большие величины MIC. Однако неожиданно было обнаружено, что величины MIC имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема значительно снижаются в присутствии соединения A или соединения B (репрезентативные соединения формулы (I)). Меньшие величины MIC предполагают, что комбинации согласно настоящему изобретению проявляли хорошую антибактериальную активность в отношении высокоустойчивых штаммов P. aeruginosa.
Пример 2
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A, в отношении P. aeruginosa 1405 приведены в таблице 2. P. aeruginosa 1405 обладает механизмом тройной резистентности (повышенная экспрессия AmpC (600-кратный), пониженная экспрессия OprD и повышенный эффлюкс). Как видно из данных в таблице 2, имипенем, меропенем, эртапенем и дорипенем и соединение A, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего исследования. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения A значительно снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Таким образом, из данных таблицы 2видно, что комбинации согласно настоящему изобретению показывали синергетическую антибактериальную активность.
Пример 3
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение B, в отношении P. aeruginosa 1405, обладающей тройным механизмом резистентности (повышенная экспрессия AmpC (600 кратная), сниженная экспрессия OprD и повышенный эффлюкс), приведены в таблице 3. Как видно из данных в таблице 3; имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение B, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B значительно снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Таким образом, комбинации согласно настоящему изобретению показали синергетическую антибактериальную активность в отношении высокоустойчивых P. aeruginosa 1405.
| Таблица 1. Антибактериальная активность карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A или соединением B, в отношении высокоустойчивых штаммов Pseudomonas aeruginosa . | |||||||||||||||
| пример | Штамм [механизм резистентности] |
MIC (мкг/мл) | MIC (мкг/мл) [IPM] в присутствии |
MIC (мкг/мл) [MEM] в присутствии |
MIC (мкг/мл) [ERT] в присутствии |
MIC (мкг/мл) [DOR] в присутствии |
|||||||||
| [IPM] | [MEM] | [ERT] | [DOR] | [A] при 4 мкг/мл | [B] при 4 мкг/мл | [A] при 4 мкг/мл | [B] при 4 мкг/мл | [A] при 4 мкг/мл | [B] при 4 мкг/мл | [A] при 4 мкг/мл | [B] при 4 мкг/мл | [A] при 4 мкг/мл | [B] при 4 мкг/мл | ||
| 1. | P. aeruginosa 2779 [AmpC (300-кратная экспрессия)+повышенный эффлюкс] |
1 | 1 | 32 | 0,5 | 16 | 8 | ≤0,25 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 4 | 4 | 0,12 | 0,06 |
| 2. | P. aeruginosa 1405 [AmpC (600-кратное)+сниженная экспрессия OprD+повышенный эффлюкс] |
8 | 8 | >128 | 8 | 8 | 8 | 1 | 1 | 4 | 0,12 | 128 | 64 | 4 | 4 |
| 3. | P. aeruginosa R 70 [сниженная OprD+повышенный эффлюкс] |
8 | > 32 | >128 | 16 | 8 | 2 | 2 | ≤ 0,12 | 16 | ≤ 0,12 | >128 | ≤ 0,12 | 8 | < 0,12 |
| 4. | P. aeruginosa J 154 [сниженная OprD] |
16 | 16 | >128 | 8 | 16 | 8 | 4 | 0,5 | 8 | < 0,25 | >128 | 128 | 8 | 4 |
Примечания: [IPM] обозначает имипенем; [MEM] обозначает меропенем; [ERT] обозначает эртапенем; [DOR] обозначает дорипенем; [A] обозначает соединение A; и [B] обозначает соединение B.
| Таблица 2. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение A в отношении Pseudomonas aeruginosa 1405. | |||||
| пример | Комбинация | КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ (Log 10 КОЕ/мл) |
|||
| 0 часа | 2 часа | 4 часа | 6 часов | ||
| 1. | контроль (активного ингредиента нет) | 6,84 | 7,07 | 7,9 | 8,54 |
| 2. | Имипенем (4 мкг/мл) | 6,84 | 6,39 | 7,04 | 8,16 |
| 3. | Меропенем (4 мкг/мл) | 6,84 | 5,95 | 6,89 | 7,02 |
| 4. | Эртапенем (16 мкг/мл) | 6,84 | 6,90 | 7,87 | 7,65 |
| 5. | Дорипенем (4 мкг/мл) | 6,84 | 6,17 | 5,90 | 6,60 |
| 6. | Соединение A (4 мкг/мл) | 6,84 | 6,81 | 7,84 | 8,06 |
| 7. | Соединение A (8 мкг/мл) | 6,84 | 6,48 | 7,4 | 7,54 |
| 8. | Имипенем (4 мкг/мл)+ соединение A (4 мкг/мл) |
6,84 | 4,69 | 4,17 | 4,16 |
| 9. | Имипенем (4 мкг/мл)+ соединение A (8 мкг/мл) |
6,84 | 4,6 | 4,06 | 3,54 |
| 10. | Меропенем (4 мкг/мл)+ соединение A (4 мкг/мл) |
6,84 | 5,81 | 4,9 | 4,65 |
| 11. | Меропенем (4 мкг/мл)+ соединение A (8 мкг/мл) |
6,84 | 5,6 | 4 | 3,5 |
| 12. | Эртапенем (16 мкг/мл)+ соединение A (4 мкг/мл) |
6,84 | 6,47 | 6,41 | 6,77 |
| 13. | Эртапенем (16 мкг/мл)+ соединение A (8 мкг/мл) |
6,84 | 5,65 | 5,77 | 5,84 |
| 14. | Дорипенем (4 мкг/мл)+ соединение A (4 мкг/мл) |
6,84 | 5,60 | 4,65 | 4,65 |
Пример 4
Результаты по антибактериальной активности имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема отдельно или в комбинации с соединением A в отношении Pseudomonas aeruginosa R70 приведены в таблице 4. P. aeruginosa R70 обладает двойным механизмом резистентности (пониженная экспрессия OprD и повышенный эффлюкс). Как видно из данных в таблице 4, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение A, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения A снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Как видно из данных, комбинации согласно настоящему изобретению значительно снижали количество бактерий P. aeruginosa R70 и проявляли синергетическую антибактериальную активность.
Пример 5
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B в отношении Pseudomonas aeruginosa R70, обладающих двойным механизмом резистентности (пониженная экспрессия OprD и повышенный эффлюкс) приведены в таблице 5. Как видно из данных, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение B, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинации согласно настоящему изобретению значительно снижали количество бактерий в течение всего эксперимента и, следовательно, проявляли хорошую синергетическую антибактериальную активность.
| Таблица 3. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B в отношении Pseudomonas aeruginosa 1405. | |||||
| пример | комбинация | КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ (Log 10 КОЕ/мл) |
|||
| 0 часов | 2 часа | 4 часа | 6 часов | ||
| 1. | контроль (активного ингредиента нет) | 6,81 | 6,4 | 7,85 | 8,18 |
| 2. | Имипенем (4 мкг/мл) | 6,81 | 6,4 | 7,78 | 7,93 |
| 3. | Меропенем (4 мкг/мл) | 6,81 | 6,8 | 7,0 | 7,3 |
| 4. | Эртапенем (16 мкг/мл) | 6,81 | 6,90 | 7,87 | 7,65 |
| 5. | Дорипенем (4 мкг/мл) | 6,81 | 6,17 | 5,90 | 6,60 |
| 6. | Соединение B (2 мкг/мл) | 6,81 | 6,48 | 7,6 | 7,5 |
| 7. | Соединение B (4 мкг/мл) | 6,81 | 6,54 | 6,65 | 6,7 |
| 8. | Имипенем (4 мкг/мл) + соединение B (2мкг/мл) |
6,81 | 4,38 | 3,88 | 4,0 |
| 9. | Имипенем (4 мкг/мл)+ соединение B (4 мкг/мл) |
6,81 | 4,2 | 3,8 | 3,3 |
| 10. | Меропенем (4 мкг/мл)+ Соединение B (2 мкг/мл) |
6,81 | 5,3 | 4,0 | 4 |
| 11. | Меропенем (4 мкг/мл)+ соединение B (4 мкг/мл) |
6,81 | 4,48 | 3,4 | 3,32 |
| 12. | Эртапенем (16 мкг/мл)+ соединение B (2 мкг/мл) |
6,81 | 6,33 | 6,14 | 6,77 |
| 13. | Эртапенем (4 мкг/мл)+ соединение B (4 мкг/мл) |
6,81 | 5,60 | 5,27 | 5 |
| 14. | Дорипенем (4 мкг/мл)+ соединение B (4 мкг/мл) |
6,81 | 4,20 | 4,39 | 3,90 |
Результаты, показанные в таблицах 1-5, ясно и неожиданно показывают мощную антибактериальную активность комбинаций согласно настоящему изобретению в отношении высокоустойчивых бактериальных штаммов. Имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и репрезентативные соединения формулы (I) (соединение A или соединение B), при применении отдельно, не показывали значительной антибактериальной активности. Однако неожиданно комбинации согласно настоящему изобретению показали необычный и неожиданный синергетический антибактериальный эффект в отношении высокоустойчивых бактериальных штаммов. Таким образом, комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения формулы (I) обладает очень сильным полезным эффектом по ингибированию высокоустойчивых бактериальных штаммов, демонстрируя заслуживающее внимания терапевтическое улучшение лечения инфекций, вызванных устойчивыми бактериями.
| Таблица 4. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение A, в отношении Pseudomonas aeruginosa R70 | |||||
| пример | комбинация | КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ (Log 10 КОЕ/мл) |
|||
| 0 часов | 2 часа | 4 часа | 6 часов | ||
| 1. | контроль (активного ингредиента нет) | 6,62 | 7,34 | 8,25 | 8,48 |
| 2. | Имипенем (2 мкг/мл) | 6,62 | 5,7 | 5,98 | 6,78 |
| 3. | Меропенем (4 мкг/мл) | 6,62 | 7,07 | 6,84 | 8,36 |
| 4. | Эртапенем (16 мкг/мл) | 6,62 | 6,87 | 7,47 | 8,16 |
| 5. | Дорипенем (4 мкг/мл) | 6,62 | 5,74 | 5,65 | 5,65 |
| 6. | Соединение A (4 мкг/мл) | 6,62 | 7,07 | 8,35 | 8,48 |
| 7. | Соединение A (8 мкг/мл) | 6,62 | 6,9 | 7,11 | 7,16 |
| 8. | Имипенем (2 мкг/мл) + соединение A (4 мкг/мл) |
6,62 | 5,26 | 4,95 | 4,1 |
| 9. | Имипенем (2 мкг/мл) + Соединение A (8 мкг/мл) |
6,62 | 4,78 | 4,6 | 3,8 |
| 10. | Меропенем (4 мкг/мл) + соединение A (4 мкг/мл) |
6,62 | 5,44 | 5,7 | 6,7 |
| 11. | Меропенем (4 мкг/мл) + соединение A (8 мкг/мл) |
6,62 | 5,34 | 5,78 | 5,48 |
| 12. | Эртапенем (16 мкг/мл) + Соединение A (4 мкг/мл) |
6,62 | 6,81 | 7,41 | 7,33 |
| 13. | Эртапенем (16 мкг/мл) + соединение A (8 мкг/мл) |
6,62 | 6,57 | 6,90 | 6,16 |
| 14. | Дорипенем (4 мкг/мл) + соединение A (4 мкг/мл) |
6,62 | 5,77 | 5,25 | 5,34 |
| Таблица 5. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение B, в отношении Pseudomonas aeruginosa R70 | |||||
| Ппример | комбинация | КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ (Log 10 КОЕ/мл) |
|||
| 0 часов | 2 часа | 4 часа | 6 часов | ||
| 1. | контроль (активного ингредиента нет) | 6,44 | 6,3 | 8,2 | 8,23 |
| 2. | Имипенем (2 мкг/мл) | 6,44 | 5,6 | 5,8 | 6,3 |
| 3. | Меропенем (4 мкг/мл) | 6,44 | 6,14 | 7,07 | 7,3 |
| 4. | Эртапенем (16 мкг/мл) | 6,44 | 6,46 | 7,17 | 7,13 |
| 5. | Дорипенем (4 мкг/мл) | 6,44 | 5,74 | 5,65 | 5,65 |
| 6. | Соединение B (2 мкг/мл) | 6,44 | 7,11 | 7,3 | 7,6 |
| 7. | Соединение B (4 мкг/мл) | 6,44 | 6,2 | 6,4 | 6,0 |
| 8. | Имипенем (2 мкг/мл) + соединение B (2 мкг/мл) |
6,44 | 4,8 | 4,5 | 4,3 |
| 9. | Имипенем (2 мкг/мл) + соединение B (4 мкг/мл) |
6,44 | 4,7 | 4,5 | 4,2 |
| 10, | Меропенем (4 мкг/мл) + соединение B (2 мкг/мл) |
6,44 | 5,1 | 5,2 | 4,6 |
| 11. | Меропенем (4 мкг/мл) + соединение B (4 мкг/мл) |
6,44 | 5,3 | 5,0 | 4,2 |
| 12. | Эртапенем(16 мкг/мл) + соединение B (2 мкг/мл) |
6,44 | 6,46 | 7,17 | 7,13 |
| 13. | Эртапенем (16 мкг/мл) + соединение B (4 мкг/мл) |
6,44 | 6,17 | 5,74 | 5,60 |
| 14. | Дорипенем (4 мкг/мл) + соединение B (4 мкг/мл) |
6,44 | 5,69 | 5,20 | 5,21 |
Claims (59)
1. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, содержащая: (a) эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль:
где R представляет собой пиперидин или пирролидин.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве от 0,25 граммов до 4 граммов на грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2, где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве от 0,01 грамма до 10 граммов.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2, где эртапенем или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве от 0,01 грамма до 10 граммов.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая: (a) эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, в любом из следующих количеств:
(i) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) 2 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(x) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли; или
(xi) 2 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где соединение формулы (I) представляет собой одно из следующих:
(a) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ;
(b) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ;
(c) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ;
(d) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ; или
их стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где композицию формулируют в виде дозированной формы так, что соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль и эртапенем или его фармацевтически приемлемая соль присутствовали в композиции в виде смеси или в виде раздельных компонентов.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где композицию формулируют в виде дозированной формы так, что соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль и эртапенем или его фармацевтически приемлемая соль присутствовали в композиции в виде раздельных компонентов.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где композиция находится в форме порошка или раствора.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где композиция находится в форме порошка или раствора, который можно растворять добавлением совместимого разбавителя для применения в парентеральном или пероральном введении.
11. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10.
12. Способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 8, где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вводят перед, после или одновременно с введением эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли:
где R представляет собой пиперидин или пирролидин.
14. Способ по п. 13, где количество вводимого соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,25 грамма до 4 граммов на грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по любому из пп. 13 или 14, где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 0,01 грамма до 10 граммов.
16. Способ по любому из пп. 13 или 14, где эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 0,01 грамма до 10 граммов.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль и соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вводят в любом из следующих количеств:
(i) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 0,5 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) 2 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 1 грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) 0,25 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) 0,5 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли;
(x) 1 грамм соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли; или
(xi) 2 грамма соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и 2 грамма эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по любому из пп. 13-17, где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вводят перед, после или одновременно с введением эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ по любому из пп. 13-18, где соединение формулы (I) выбрано из любого из следующих:
(a) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ;
(b) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфирʺ серной кислоты;
(c) ʺмоно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ;
(d) ʺ(2S, 5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ; или
их стереоизомер или фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ увеличения антибактериальной активности эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы (I) или его стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью:
где R представляет собой пиперидин или пирролидин.
21. Способ по п. 20, где количество вводимого соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,25 грамма до 4 граммов на грамм эртапенема или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN193/MUM/2014 | 2014-01-21 | ||
| PCT/IB2015/050421 WO2015110950A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-01-20 | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
| IN193MU2014 IN2014MU00193A (ru) | 2014-01-21 | 2015-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017110457A3 RU2017110457A3 (ru) | 2018-10-03 |
| RU2017110457A RU2017110457A (ru) | 2018-10-03 |
| RU2705375C2 true RU2705375C2 (ru) | 2019-11-07 |
Family
ID=52629621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017110457A RU2705375C2 (ru) | 2014-01-21 | 2015-01-20 | Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10322116B2 (ru) |
| EP (1) | EP3217979B8 (ru) |
| AU (2) | AU2015208830A1 (ru) |
| CA (1) | CA2954553C (ru) |
| ES (1) | ES2804500T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014MU00193A (ru) |
| NZ (1) | NZ728036A (ru) |
| RU (1) | RU2705375C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015110950A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201700064B (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
| WO2013030733A1 (en) * | 2011-08-27 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
| RU2509560C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8796257B2 (en) * | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| CN104334559B (zh) * | 2012-05-30 | 2017-03-22 | 明治制果药业株式会社 | β‑内酰胺酶抑制剂及其制备方法 |
| RU2676482C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2018-12-29 | Вокхардт Лимитед | Композиции и способы лечения бактериальных инфекций |
-
2015
- 2015-01-20 NZ NZ728036A patent/NZ728036A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-01-20 CA CA2954553A patent/CA2954553C/en active Active
- 2015-01-20 US US15/323,631 patent/US10322116B2/en active Active
- 2015-01-20 IN IN193MU2014 patent/IN2014MU00193A/en unknown
- 2015-01-20 EP EP15708275.1A patent/EP3217979B8/en active Active
- 2015-01-20 ES ES15708275T patent/ES2804500T3/es active Active
- 2015-01-20 WO PCT/IB2015/050421 patent/WO2015110950A1/en not_active Ceased
- 2015-01-20 RU RU2017110457A patent/RU2705375C2/ru active
- 2015-01-20 AU AU2015208830A patent/AU2015208830A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-04 ZA ZA2017/00064A patent/ZA201700064B/en unknown
- 2017-12-19 US US15/846,929 patent/US20180104224A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-18 AU AU2020201956A patent/AU2020201956B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
| WO2013030733A1 (en) * | 2011-08-27 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
| RU2509560C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2804500T3 (es) | 2021-02-08 |
| RU2017110457A3 (ru) | 2018-10-03 |
| CA2954553C (en) | 2022-12-06 |
| RU2017110457A (ru) | 2018-10-03 |
| EP3217979A1 (en) | 2017-09-20 |
| WO2015110950A1 (en) | 2015-07-30 |
| US10322116B2 (en) | 2019-06-18 |
| US20180104224A1 (en) | 2018-04-19 |
| AU2020201956A1 (en) | 2020-04-02 |
| BR112017003444A2 (pt) | 2023-03-07 |
| AU2020201956B2 (en) | 2020-07-09 |
| EP3217979B8 (en) | 2020-06-03 |
| EP3217979B1 (en) | 2020-04-08 |
| IN2014MU00193A (ru) | 2015-08-28 |
| US20170202813A1 (en) | 2017-07-20 |
| CA2954553A1 (en) | 2015-07-30 |
| ZA201700064B (en) | 2018-08-29 |
| NZ728036A (en) | 2019-12-20 |
| AU2015208830A1 (en) | 2017-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3131583A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| JP6886996B2 (ja) | 抗菌剤を含む医薬組成物 | |
| US20180243274A1 (en) | Antibacterial compositions | |
| US9789097B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| US20170065566A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising antibacterial agents | |
| US20170000775A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| RU2705375C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты | |
| EP3131555A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| AU2014338612A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| US20160287571A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
| US20170151221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cefepime or sulbactam | |
| BR112017003444B1 (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo ertapenem e um composto de fórmula (i) |