RU2509560C1 - Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах - Google Patents
Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2509560C1 RU2509560C1 RU2013112747/15A RU2013112747A RU2509560C1 RU 2509560 C1 RU2509560 C1 RU 2509560C1 RU 2013112747/15 A RU2013112747/15 A RU 2013112747/15A RU 2013112747 A RU2013112747 A RU 2013112747A RU 2509560 C1 RU2509560 C1 RU 2509560C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- mirtazapine
- tizanidine
- pharmaceutical combination
- combination
- Prior art date
Links
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title abstract description 62
- 230000036407 pain Effects 0.000 title abstract description 51
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 4
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061991 Grimacing Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000015903 Munchausen Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 241001229135 Nassa Species 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003063 anti-neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Natural products COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую комбинацию для лечения при болевых расстройствах в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, характеризующуюся тем, что она содержит Миртазапина 5-50 мг; Тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20:1-5:1 и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение обеспечивает создание эффективного средства для предупреждения и лечения болевого расстройства, хорошо переносимого пациентами. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к психофармакологии, психоневрологии, в частности для лечения расстройств, связанных с болевыми ощущениями.
Боль, а в частности хроническая боль - это болевой синдром, который в течение протяженного периода времени является причиной дискомфорта у человека. Протяженность этого интервала времени является величиной относительной, и не позволяет конкретно указать период, когда боль острая переходит в боль хроническую. Хроническая боль является конечным результатом целого ряда физиологических, психологических и даже социальных процессов. Эти биопсихосоциальные компоненты хронической боли взаимодействуют и более того влияют друг на друга.
По данным Mathew Lefkowitz (M.D. Clinical Associate Professor of Anesthesiology State University of New York Health Science Center at Brooklyn) перманентная ноцицептивная стимуляция приводит к нейрофизиологическим ответным реакциям. Которые в свою очередь могут запустить цепь психологических реакций, а возникающие при этом психологические изменения могут повлиять на нейрофизиологическую систему организма, ускоряя или замедляя проведение ноцицептивных импульсов. Социальные факторы окружающей среды, такие как стресс, внимание и забота со стороны окружающих, финансовая компенсация затрат на пребывание в больнице, могут значительным образом повлиять на уровень интенсивности болевых ощущений, воспринимаемых пациентом. Стресс и травма влияют на перцепцию боли и могут обострить болевые ощущения.
Интенсивные нейропатические боли могут стать серьезной проблемой. В нормальных условиях повреждение нервов, передающих ноцицептивную сигнал, приводит к тому, что сигнал далее не проходит и боль не воспринимается. Но при поражении сенсорных путей во многих случаях возникает парадоксальная реакция. Чувствительность к болевым стимулам не падает, наоборот, отмечаются спонтанные боли. Это связано с тем, что в подобной ситуации повреждение вызывает деафферентацию (прерывание афферентной иннервации) спинальных нейронов, проводящих болевые импульсы, и неким определенным образом повышает активность этих нейронов. Таким образом, пациент может ощущать боль в денервированных областях. Обычно нейропатическая боль имеет жгучий или колющий характер. Пациенты предъявляют жалобы на странные ощущения под кожей, как будто что-то разрывается, зудит, или как будто под кожей находятся "булавки и иголки". Наряду с этим отмечаются парестезии и пароксизмы резких "ударов электрическим током". Пациенты часто признают, что боль, которую они чувствуют, является ненормальной, патологической. Клинические примеры нейропатической боли включают в себя симпатически поддерживающуюся боль (СПБ), рефлекторную симпатодистрофию (РСД), постгерпетическую невралгию, фантомные боли в конечностях и авульсию плечевого сплетения.
Термином "симпатически поддерживающаяся боль" (СПБ) обозначаются боли, которые обусловлены нарушением функций симпатических эфферентных волокон. Рефлекторная симпатодистрофия представляет собой посттравматический болевой синдром, который реализуется и поддерживается при участии автономной нервной системы. Однако в некоторых случаях в анамнезе могут быть указания лишь на минимальную травму или на ее полное отсутствие, а повреждения нерва (каузалгии) может и не быть.
В 90-95% случаев СПБ обусловлено травмой (например, хирургической травмой или повреждениями, полученными в результате сдавления или разрыва). Среди других причин развития синдрома СПБ отметим такие, как ятрогенное повреждение нерва (например, тугая гипсовая повязка); пункция вены или внутримышечная инъекция; ожоги; инфекционный процесс; экстракция зуба; или нарушение мозгового кровообращения.
Периферическая α-адренергическая активность при синдроме симпатически поддерживающейся боли. После определенных видов травм происходит повышение a1-адренергической сенситивности кожных ноцицепторов, причем одновременно с этим они начинают сильнее реагировать на активность симпатических эфферентных волокон. Симпатическая эфферентная импульсация поддерживает упомянутые кожные ноцицепторы в состоянии постоянной повышенной активности, а это приводит к тому, что центральные нейроны, сигнализирующие о боли, находятся в состоянии перманентной гиперсенситизации. В связи с этим стимуляция механорецепторов с низким порогом возбудимости приводит к возникновению болевых ощущений, чего в нормальных условиях не происходит. Входящая ноцицептивная импульсация от кожных ноцицепторов, которая обусловлена эфферентной симпатической активностью, поддерживает состояние центральной сенситизации. Когда импульсация, исходящая от механорецепторов, достигает сенситизированных центральных нейронов, возникает боль. В более поздних стадиях синдрома СПБ ноцицепторы находятся в состоянии сенситизации даже тогда, когда уровень освобождения нейротрансмиттеров в симпатической нервной системе не превышает нормальных величин.
На сегодняшний день патофизиология симпатодистрофий остается неясной.
Особое место среди болевых синдромов занимают висцералгии. Так называемые боли, при патологическом функционирование внутренних органов, иннервация которых обеспечивается вегетативной нервной системой. Известно, что центральные нервные аппараты, проводящие, анализирующие и подавляющие болевые ощущения, - общие для вегетативной и соматической нервных систем. Вероятно, именно эти боли обеспечиваются нарушенной функций симпатических эфферентных волокон «симпатоподдреживающая боль (СПБ)». Следует подчеркнуть, что вегетативные боли (вегеталгии) не ограничиваются висцералгиями и могут проявляться симпаталгическими синдромами на лице, конечностях и туловище.
Во многих случаях пациенты с хроническим болевым синдромом становятся чрезмерно подчиненными и зависимыми. Они требуют к себе большего внимания, чувствуют себя серьезно больными, начинают больше отдыхать и снимают с себя ответственность за выполнение некоторых обязанностей. Это препятствует процессу выздоровления и затягивает его. Дополнительные характерные признаки хронического болевого синдрома (ХБС): 1) внимание страдающего постоянно сосредоточено на боли, 2) постоянные жалобы на боль, 3) драматизация своих болевых ощущений и выраженная демонстрация, что болен (например, гримасничает, охает, стонет, хромает), 4) использование большого количества самых разных лекарственных средств, 5) учащение обращений за медицинской помощью, 6) синдром Мюнхгаузена, когда они настойчиво побуждают врача ко все новым исследованиям или вмешательствам) и 7) семейные отношения имеют негативную динамику. Близкие пациента с ХБС также испытывают беспокойство, депрессию и страх.
Для лечения и предупреждения болевых синдромов используют различные препараты:
- препараты, влияющие на синтез простагландинов (ненаркотические анальгетики, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП);
- обеспечивающие снижение концентрации вещества Р (препараты стручкового перца для наружного применения - капсаицин, капсин и др.);
- локальные анестетики;
- опиаты;
- препараты, воздействующие на ГАМК-ергические структуры (баклофен, сирдалуд, габапентин);
противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроаты, бензодиазепины и др.);
- препараты - агонисты альфа2-адренорецепторов;
- блокаторы обратного захвата серотонина, например амитриптилин;
- антидепрессанты.
Для разработки более эффективных методов устранения и предупреждения боли предпринимаются попытки комбинирования различных групп препаратов. Однако в настоящее время таких комбинаций найдено немного. Это связано в частности с развитием различных побочных эффектов при комбинированном воздействии.
Известны комбинации для лечения головной боли, содержащая парацетамол или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС) или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и миртазапин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (заявка RU 2002129356 А, опубл. 27.03.2004). Данное решение имеет узкую область применения.
Известна комбинация, содержащая миртазапин и зонисамид, используемая при лечении расстройств, таких как депрессия, шизофрения, тревожных расстройств, связанных со сном нарушений дыхания, бессонница, мигрень, хронические ГБН, приливы, боли в пояснице; невропатические боли и функциональные соматические синдромы (заявка РСТ WO 2006055854 (А2), опубл. 2006-05-26).
В качестве наиболее близкого аналога может быть указана комбинация, содержащая альфа-2 агонисты рецептора в концентрации, эффективной для получения терапевтического эффекта, и альфа-2 антагонисты адренергических рецепторов в концентрациях, способных эффективно усиливать терапевтический эффект альфа-2 агонистов рецептора (US2 008 020076 (A1) - 2008-01-24). В качестве состояния, при котором требуется введение такой комбинации, может быть боль, гипертония, глаукома, заложенность носа, беспокойство или симптомы отмены опиоидов. Среди большого ряда агонистов упомянут Тизанидин, а среди ряда антагонистов упомянут миртазапин. Задача, решаемая при создании данной комбинации, - предотвращение побочных эффектов и толерантности к терапии агониста, таких как седативный эффект у клонидина, а также зависимость за счет использования ультранизких доз препаратов. Отсутствуют указание на совместное введение конкретно комбинации миртазапина и тизанидина с преимуществами для лечения конкретного состояния - болевого и возможности предотвращения побочных эффектов антагонистов при использовании их в виде твердых оральных форм в определенных соотношениях.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового более эффективного средства для предупреждения и лечения болевого расстройства, хорошо переносимого пациентами.
Задача решается новой терапевтической комбинацией Миртазапина, содержащей в качестве второго активного агента Тизанидин, фармацевтическими композициями, содержащими указанные комбинации в виде твердых пероральных лекарственных форм, а также их применением в лечении или профилактике болей при психорганических, неврологических, ноцептивных, травматических и иных соматоморфных расстройствах.
Миртазапин раскрыт в патенте США №4062848. Известен как лекарственный препарат для лечения депрессии и тревоги, сочетающий в себе хороший профиль побочных эффектов и низкого риска передозировки с летальным исходом. Двойной механизм действия миртазапина на 2 нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант - NaSSA (Т. De Boer и соавт., 1995). По своему действию миртазапин довольно быстро способен нейтрализовать проявления тревоги, даже в первые дни лечения. Имеющиеся данные дают основания предполагать, что миртазапин превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей (J. Fawcett, R.L. Barkin, 1998). Пациенты, получавшие миртазапин, имели значительное (р 0,05) снижение симптомов тревоги в 1, 2, 4, 6 неделях исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Ряд сравнительных исследований демонстрирует, что миртазапин превосходит другие антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в части скорого уменьшения тревожной симптоматики (H. Agren и соавт., 1998; D. Benkert и соавт., 1998; C. Kremer и соавт., 1998).
Миртазапин оказался эффективен и при лечении посттравматического стрессового расстройства (K.Conner и соавт., 1998). Более половины пациентов демонстрировали позитивную динамику по показателям редукции тревожного компонента как при опросе врача, так и при самотестировании. Миртазапин эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. Например, в 8-недельном пилотном исследовании показано выраженное уменьшение депрессивной и тревожной симптоматики (P. Goodnick и соавт., 1997 г.). Особенностью Миртазапина является также и факт, что он не угнетает цитохром Р-450.
В отношении миртазапина известно, что он исследовался в отношении антиболевых эффектов, "Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats» (Brain Res Bull. 2009 Apr 6;79(1):63-8. Epub 2009 Jan 20), «Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants» (Clin J Pain. 2008 Feb;24(2):116-9), «The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression» (Curr Med Res Opin. 2006 Feb; 22(2):257-64), «Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain» (Neuropharmacology. 2005 Feb;48(2):252-63), "Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache» (Neurology. 2004 May 25;62(10):1706-11).
Тизанидин относится к группе препаратов, проявляющих миорелаксирующее, центральное фармакологическое действие. Возбуждает альфа2-адренергические рецепторы, в основном на уровне спинного мозга; снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус. Расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Снижает сопротивление мышц при пассивных движениях, повышает силу произвольных мышечных сокращений.
Миорелаксирующие препараты снижают патологически повышенный мышечный тонус. Благодаря этому уменьшается боль (разрыв порочного круга "боль-мышечный спазм-боль"), увеличивается объем активных движений. Один из препаратов выбора - это тизанидин, миорелаксант с антиноцицептивным действием в дозе 4-6 мг/день с возможным постепенным повышением до 12 мг/день. Эффект проявляется на первой неделе лечения [Справочник поликлинического врача Том 1/N 1/2001, В.В. Алексеев, Клиника нервных болезней (рук. - проф. Н.Н. Яхно) ММА им. И.М. Сеченова]. Доказано, что использование миорелаксанта позволяет избавить мышцу не только от активных, но и от латентных триггерных точек, т.е. улучшает отдаленный прогноз, снижая рецидивирование МФС. Тизанидин наряду с миорелаксирующим действием обладает анальгетическим эффектом.
Как и другие агонисты, тизанидин оказывает седативный эффект. Однако в то время как целью решения по ближайшему аналогу является устранение седативного эффекта у клонидина как побочного, неожиданно было обнаружено, что в заявляемой комбинации этот эффект выражен незначительно, но в такой степени, что дает дополнительные преимущества: позволяет добиться лучшей переносимости у пациентов.
Настоящее изобретение предлагает пероральные препараты и способы лечения млекопитающего, в частности человека, страдающего от болевого синдрома и/или состояний/заболеваний, сопровождающихся болью. В конкретных клинических ситуациях осуществления такие способы предусматривают системное введение композиции для лечения острой и/или хронической боли.
Боль может представлять собой полиморфное нарушение. В соответствии с настоящим изобретением термин «боль» обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно, но не ограничиваясь, термин обозначает хронические боли, без ограничения, при: фибромиалгии, соматотрофнных расстройствах, артралгиях, онкологии, шейной боли, боли в плече, боли в спине, головной боли, головной боли напряжения, мигрени, диабетической невропатии, герпетической невралгии, фантомной боли в ампутированных конечностях, болях центрального генеза, зубной боли, висцеральной боли, при хирургических манипуляциях, послеоперационной боли, остеогенной боли, ожоговых болях, включая солнечный ожог, урогенитальных болях, включая цистит, тонзиллитах.
Признаком настоящего изобретения является то, что совместное применение лекарственных агентов позволяет достигать большего терапевтического эффекта при состояниях, сопровождающихся болью.
Таким образом, настоящее изобретение, как описано выше, обеспечивает комбинацию, содержащую в эффективных количествах Миртазапин и миорелаксант - Тизанидин.
Настоящее изобретение обеспечивает, согласно изобретению, эффективное применение в профилактике или лечении, предпочтительно, хронической боли.
Настоящее изобретение, кроме того, включает в себя лечение животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего или подверженного заболеванию болевым и/или соматоморфным расстройством.
Предпочтительно, болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.
Частным случаем назначения являются: болевое расстройство, которое связано с воспалительными нарушениями, со спастическими нарушениями, с артритом, с аутоиммунным заболеванием.
Еще одним признаком настоящего изобретения является способ уменьшения количества терапевтического средства, требуемого для создания анальгетического эффекта, который включает в себя лечение терапевтически эффективным количеством комбинации согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение Миртазапина в лекарственном препарате для одновременного и/или последовательного введения с миорелаксантом Тизанидином для лечения и/или профилактики болевого расстройства. При этом миорелаксант используется в производстве лекарственного препарата для одновременного или последовательного введения с Миртазапином.
Введение миорелаксанта в комбинации с Миртазапином обеспечивает вероятность снижения дозировок, применяемых активных веществ для достижения такого же терапевтического эффекта. Дозировка активных веществ может быть снижена на 25-90%, или же 35-75%, наиболее приемлемый вариант на 50-70%.
Уменьшение требуемого количества активных веществ будет зависеть от необходимости клинического эффекта. Используемая доза миртазапина представляет собой дозу, описанную ниже.
Пациенты, получавшие комбинацию миртазапина и тизанидина, не испытывали нарастающую слабость. Кроме того, пациенты переносили терапию лучше, чем в контрольной группе.
Комбинация Миртазапина и Тизанидина для удобства может быть представлена в виде фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме. Удобная стандартная лекарственная форма содержит активные вещества в количествах: Миртазапина 5-50 мг; Тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20:1-5:1.
Фармацевтические композиции, согласно изобретению, содержат комбинацию совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, подходящими для создания твердых пероральных лекарственных форм.
Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента. Когда компоненты комбинации вводятся отдельно, каждый из них в целом представлен в виде фармацевтической композиции.
В настоящее время фармацевтические композиции чаще назначаются пациенту в "упаковках для пациентов", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде лекарственных форм, таких как таблетки, пастилки, крахмальные капсулы, капсулы, микрокапсулы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. Активный ингредиент может также присутствовать в виде болюса и содержаться внутри липосом.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими (не ограничивающими объем изобретения) примерами:
ПРИМЕР 1. Таблетка
Миртазапина 20 мг
Тизанидина 1 мг
Маннитол 225 мг
Магния стеарат 5 мг
Диоксид кремния 1 мг
Лактоза 48 мг
ПРИМЕР 2. Применение моделей на животных для исследования анальгезирующей активности
Животная модель химически индуцированной боли использовали для определения анальгезирующей активности различных концентраций исследуемой комбинации.
Формалиновый тест на мышах
Комбинацию Миртазапина и Тизанидина вводили перорально группам из десяти самцов мышей. Уменьшение времени индуцированного формалином лизания задней лапы, фиксируемое с пятиминутными интервалами во время следующего периода продолжительностью от 0 до 35 минут после инъекции формалина, на 50% или более (>50%) указывает на значительную анальгезирующую активность. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного анализа, для чего использовали, критерий Стьюдента для сравнения результатов, полученных с Миртазапином и Тизанидином, с результатами, полученными в сравнении с контролем (раствор глюкозы). Принимали значимость Р<0,05. Результаты приведены ниже:
«Миртазапин и Тизанидин»
р/о - пероральный путь введения (per oss)
р/е - парентеральный путь введения (parenteral)
Результаты указывают на то, что оральное введение комбинации Миртазапин + Тизанидин приводит к анальгезии после 15-20 минут на фоне введения пробы формалина. Референс-лекарство, Кеторолак, вызывает значительный анальгезирующий эффект во время ранней (0-5 минут) среднеотсроченной (15-25 минут) и поздней фазе после инъекции формалина, как и ожидалось.
Установлено также, что использование комбинации в виде твердой лекарственной формы перорально при заявленном соотношении активных компонентов позволяет достичь необходимого периода полувыведения тизанидина, который в отличие от миртазапина, длительно циркулирующего в крови, обычно быстро выводится из организма.
При практическом применении предлагаемой комбинации комбинация может быть соединена в качестве активной составляющей в однородной смеси с приемлемым инертным фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими способами составления смесей.
Claims (6)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения при болевых расстройствах в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит Миртазапина 5-50 мг; Тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20:1-5:1 и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с воспалительными нарушениями.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано со спастическими нарушениями.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с артритом.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с аутоиммунным заболеванием.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013112747/15A RU2509560C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
| UAA201509384A UA112726C2 (uk) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Нові терапевтичні комбінації міртазапіну для застосування при больових розладах |
| PCT/RU2014/000165 WO2014148951A1 (ru) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
| EA201591603A EA031906B1 (ru) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Твердая пероральная лекарственная форма миртазапина и тизанидина для лечения болевого расстройства |
| CN201480017352.6A CN105209044B (zh) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | 用于疼痛病症的治疗性米氮平组合物 |
| MYPI2015703040A MY180772A (en) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Novel therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders |
| HK16102203.1A HK1214156B (en) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013112747/15A RU2509560C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2509560C1 true RU2509560C1 (ru) | 2014-03-20 |
Family
ID=50279596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013112747/15A RU2509560C1 (ru) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105209044B (ru) |
| EA (1) | EA031906B1 (ru) |
| MY (1) | MY180772A (ru) |
| RU (1) | RU2509560C1 (ru) |
| UA (1) | UA112726C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014148951A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2677663C1 (ru) * | 2017-04-27 | 2019-01-18 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические композиции кеторолака |
| RU2705375C2 (ru) * | 2014-01-21 | 2019-11-07 | Вокхардт Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты |
| RU2736713C1 (ru) * | 2019-12-02 | 2020-11-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация миртазапина и тизанидина для применения при болевых расстройствах |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106243096B (zh) * | 2016-07-29 | 2019-11-29 | 上海璃道医药科技有限公司 | 三环类药物的新用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222330C2 (ru) * | 1997-03-27 | 2004-01-27 | Акцо Нобель Н.В. | Новые терапевтические комбинации миртазапина и антипсихотических средств для лечения или профилактики психотических расстройств |
| US20080020076A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Khem Jhamandas | Methods and Therapies for Potentiating a Therapeutic Action of an Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonist and Inhibiting and/or Reversing Tolerance to Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists |
-
2013
- 2013-03-22 RU RU2013112747/15A patent/RU2509560C1/ru active
-
2014
- 2014-03-17 CN CN201480017352.6A patent/CN105209044B/zh active Active
- 2014-03-17 EA EA201591603A patent/EA031906B1/ru unknown
- 2014-03-17 MY MYPI2015703040A patent/MY180772A/en unknown
- 2014-03-17 UA UAA201509384A patent/UA112726C2/uk unknown
- 2014-03-17 WO PCT/RU2014/000165 patent/WO2014148951A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222330C2 (ru) * | 1997-03-27 | 2004-01-27 | Акцо Нобель Н.В. | Новые терапевтические комбинации миртазапина и антипсихотических средств для лечения или профилактики психотических расстройств |
| US20080020076A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Khem Jhamandas | Methods and Therapies for Potentiating a Therapeutic Action of an Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonist and Inhibiting and/or Reversing Tolerance to Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. Алгоритмы диагностики и лечения головной боли // АТМОСФЕРА. Нервные болезни, 2006. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2705375C2 (ru) * | 2014-01-21 | 2019-11-07 | Вокхардт Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты |
| RU2677663C1 (ru) * | 2017-04-27 | 2019-01-18 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические композиции кеторолака |
| RU2736713C1 (ru) * | 2019-12-02 | 2020-11-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация миртазапина и тизанидина для применения при болевых расстройствах |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105209044B (zh) | 2017-08-15 |
| WO2014148951A1 (ru) | 2014-09-25 |
| EA031906B1 (ru) | 2019-03-29 |
| CN105209044A (zh) | 2015-12-30 |
| UA112726C2 (uk) | 2016-10-10 |
| HK1214156A1 (zh) | 2016-07-22 |
| EA201591603A1 (ru) | 2016-01-29 |
| MY180772A (en) | 2020-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002311784B8 (en) | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning | |
| US20060122127A1 (en) | Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment | |
| CZ297284B6 (cs) | Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou | |
| AU2002311784A1 (en) | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning | |
| US20220023316A1 (en) | Methods for the treatment of depression | |
| US11285099B2 (en) | Topical phenytoin for use in the treatment of peripheral neuropathic pain | |
| JP2016074728A (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| RU2509560C1 (ru) | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах | |
| JP6768520B2 (ja) | 医療用の（ｓ）−ピルリンドールおよびその薬学的に許容可能な塩 | |
| EP2138174A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management | |
| JP2011121975A (ja) | 線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物 | |
| KR102693607B1 (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| US20060084659A1 (en) | Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors | |
| ES2917618T3 (es) | Tratamiento del alcoholismo y la depresión mediante el uso de ibudilast | |
| KR20250004041A (ko) | 삼차 신경통 치료 및 그와 관련된 통증 감소에 사용하기 위한 트리메프라진 | |
| Esmat et al. | Comparative study between transdermal fentanyl and melatonin patches on postoperative pain relief after lumber laminectomy, a double-blind, placebo-controlled trial | |
| DOURADO et al. | Treatment of chronic pain in dentistry using anticonvulsants | |
| US20140148465A1 (en) | Compositions and Methods to Improve Treatment of Medical Conditions Using D-Cycloserine | |
| TW202024040A (zh) | 胺基甲酸酯化合物及包括該化合物之組合於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途 | |
| HK1214156B (en) | Therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders | |
| JP2009007278A (ja) | 線維筋痛症の治療薬 | |
| WO2025096942A1 (en) | Trimeprazine for use in treating pain associated with trigeminal neuralgia | |
| CN118286197A (zh) | 瑞替加滨与（+）-冰片的组合物在抗癫痫中的应用 | |
| KR20150044953A (ko) | 이피다크린을 포함하는 약제학적 조성물과 성기능 장애 및 다른 형태의 성활동의 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
| Moses | Intravenous sedation with dexmedetomidine and midazolam for third molar extraction |