RU2792001C2 - Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное для лечения воспалительных состояний - Google Patents
Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное для лечения воспалительных состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2792001C2 RU2792001C2 RU2020113879A RU2020113879A RU2792001C2 RU 2792001 C2 RU2792001 C2 RU 2792001C2 RU 2020113879 A RU2020113879 A RU 2020113879A RU 2020113879 A RU2020113879 A RU 2020113879A RU 2792001 C2 RU2792001 C2 RU 2792001C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivative
- hyaluronic acid
- solution
- acid
- disaccharide
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 88
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 title 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 20
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 20
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 11
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 11
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 claims description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 claims description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N cellotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 4β-mannobiose Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 0.000 claims 1
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 30
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 29
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 29
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- -1 N-acetyl-lactosamine Chemical class 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 15
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 7
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- VPEPQDBAIMZCGV-UHFFFAOYSA-N boron;5-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound [B].CCC1=CC=C(C)N=C1 VPEPQDBAIMZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 4
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 4
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N boranamine Chemical class NB KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- LKESFLUVPFIELN-XBLONOLSSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-amino-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexane-1,2,4,5-tetrol hydrochloride Chemical compound Cl.[C@@H]1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H](CN)O)O)[C@H](O)CO LKESFLUVPFIELN-XBLONOLSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N (N-Acetyl)-glucosamin-4-beta-galaktosid Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N (tert-butylamino)boron Chemical compound [B]NC(C)(C)C JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 1
- HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N N-acetyllactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- PWFXLXMPGSLEOZ-UHFFFAOYSA-N precursor Z Chemical compound O1C2COP(O)(=O)OC2C(=O)C2C1NC(N=C(NC1=O)N)=C1N2 PWFXLXMPGSLEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к функционализированной гиалуроновой кислоте. Раскрыта функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное формулы (I)
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к функционализированной гиалуроновой кислоте или ее производному, а также к способу ее получения и ее применению в качестве биоматериала и в качестве ингредиента фармацевтических композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Галектины представляют собой семейство белков, характеризующихся специфичным связыванием с β-галактозидными сахарами, такими как N-ацетил-лактозамин, которые могут связываться с белками посредством N-гликозилирования или О-гликозилирования. У млекопитающих известно 15 галектинов, которые кодируются генами LGALS и пронумерованы последовательно, в то время как у людей выявлены лишь галектины -1, -2, -3, -4, -7, -8, -9, -10, -12 и -13.
Они бывают внутриклеточными или внеклеточными. Последние вступают в бивалентные или мультивалентные взаимодействия с гликанами на поверхности клеток и вызывают различные клеточные ответы, включая выработку цитокинов и других медиаторов воспаления, клеточную адгезию, миграцию и апоптоз. Кроме того, они могут образовывать пространственные структуры с гликопротеиновыми рецепторами мембран и модулировать свойства указанных рецепторов. Внутриклеточные галектины могут участвовать в передаче сигнала и изменять биологические ответы, включая апоптоз, дифференцировку клеток и клеточную подвижность. По имеющимся в настоящее время данным, галектины играют важную роль в остром и хроническом воспалительных ответах, а также в ряде других патологических процессов.
Недавние исследования показали, что некоторые галектины участвуют в воспалительном ответе при некоторых скелетно-мышечных расстройствах, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит (D. Weinmann et al. Scientific Reports DOI: 10.1038/srep39112; Toegel S. et al Histochem Cell Biol 2014, 142, 373; Toegel S. The Journal of Immunology 2016, 1910; Li S. et al. J. Clin. Cell Immunol 2013, 4(5), 1000164). Поскольку многие воспалительные патологии сопровождаются избыточной экспрессией галектинов, ингибирование металлопротеиназной активности может, соответственно, приводить к заметному снижению активности процессов в воспалительном каскаде.
Кроме того, известно, что галектины играют активную роль в развитии и прогрессировании опухолей. Поэтому в настоящее время проводятся исследования галектинов, направленные на улучшение как диагностики, так и лечения новообразований (Ebrahim AH, et al. Galectins in cancer: carcinogenesis, diagnosis and therapy. Ann Transl Med 2014;2(9):88. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.09.12).
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение продукта, регулирующего экспрессию указанных рецепторов, для оказания терапевтического воздействия на патологии, обусловленные изменением экспрессии галектинов, обладающего при этом подходящими медицинскими и фармацевтическими характеристиками.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная задача была решена с помощью функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного по п. 1 формулы изобретения.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов. Неограничивающими примерами патологий, обусловленных избыточной или недостаточной регуляцией указанных рецепторов, являются неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазия и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного в качестве биоматериала или каркаса для роста клеток при лечении ортопедических заболеваний.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного в качестве биоматериала или каркаса для роста клеток, в пластической/косметической хирургии, гемодиализе, кардиологии, ангиологии, офтальмологии, отоларингологии, одонтологии, гинекологии, урологии, дерматологии, онкологии и восстановлении тканей.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное и по меньшей мере одно фармакологически активное вещество и/или по меньшей мере одно биологически активное вещество.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов. Неограничивающими примерами патологий, обусловленных избыточной или недостаточной регуляцией указанных рецепторов, являются неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазия и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции в пластической/косметической хирургии, гемодиализе, кардиологии, ангиологии, офтальмологии, отоларингологии, одонтологии, гинекологии, урологии, дерматологии, онкологии и восстановлении тканей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Характеристики и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из нижеследующего подробного описания, вариантов реализации, приведенных с помощью неограничивающих примеров, и прилагаемых графических материалов, где:
- На ФИГУРЕ 1 приведено сравнение ИК-спектров лактозы, деацетилированной гиалуроновой кислоты и производного гиалуроновой кислоты, где R5 представляет собой Z(3), а Z3 представляет собой галактозный фрагмент.
- На ФИГУРЕ 2 приведено сравнение ИК-спектров гиалуроновой кислоты, аминопроизводного восстанавливающего сахара, полученного путем восстановительного аминирования, и производного гиалуроновой кислоты, где R представляет собой Z(1), а Z3 представляет собой галактозный фрагмент.
- На ФИГУРЕ 3 приведены 1H-ЯМР спектры (400 МГц, D2O, 343 K): 1) гиалуроната натрия; 2) гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 6; 3) аминопроизводных частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров), полученных согласно Примеру 13, и
- На ФИГУРЕ 4 приведены 1H-ЯМР спектры (400 МГц, D2O, 298 K): 1) гиалуроната натрия; 2) аминопроизводного восстанавливающего сахара, полученного согласно Примеру 3; 3) амидопроизводного частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров), полученного согласно Примеру 13.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, настоящее изобретение относится к функционализированной гиалуроновой кислоте или ее производному, имеющим формулу (I):
где
R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой H, SO3 -, ацильную группу карбоновой кислоты алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, -CO-(CH2)2-COOY, где Y представляет собой отрицательный заряд или H,
и
R представляет собой Z(1) или Z(2), а R5 представляет собой -CO-CH3, H, SO3 -, ацильную группу карбоновой кислоты алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, ацильную группу гиалуроновой кислоты,
где Z(1) представляет собой фрагмент формулы (1):
где Z1 представляет собой -NR6CH2-, а R6 представляет собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
Z2 представляет собой -OH или -NHCOCH3,
Z3 представляет собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или Z(2) представляет собой фрагмент формулы (2):
где Z4 представляет собой -NR6CH-, а R6 представляет собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
Z5 и Z6 независимо представляют собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или
R5 представляет собой Z(3) или Z(4), и R представляет собой NR6R7, или спиртовую группу алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, OH, O-, спиртовую группу гиалуроновой кислоты, аминогруппу гиалуроновой кислоты, и R6, R7 независимо представляют собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
где Z(3) представляет собой фрагмент формулы (3):
где Z1 представляет собой -CH2- или -CO-,
Z2 представляет собой -OH или -NHCOCH3,
Z3 представляет собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или Z(4) представляет собой фрагмент формулы (4):
где Z4 представляет собой -CH-,
Z5 и Z6 независимо представляют собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или
R представляет собой Z(1) или Z(2), а R5 представляет собой Z(3) или Z(4).
Термин «алифатический, ароматический, арилалифатический, циклоалифатический, гетероциклический» предпочтительно означает линейный, разветвленный или циклический фрагмент - насыщенный или ненасыщенный, алифатический или ароматический, выбранный из: C1-C10 алкила, замещенного C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, замещенного C2-C10 алкенила, C4-C10 диенила, замещенного C4-C10 диенила, C2-C10 алкинила, замещенного C2-C10 алкинила, фенила, замещенного фенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, C1-C10 алкилтио, замещенного C1-C10 алкилтио, фенилтио, замещенного фенилтио, арилтио, замещенного арилтио, карбонила, замещенного C1-C6 карбонила, карбоксила, замещенного C1-C6 карбоксила, амино, замещенного C1-C6 амино, амида, замещенного C1-C6 амида, сульфонила, замещенного C1-C6 сульфонила, сульфокислоты, фосфонила, замещенного C1-C6 фосфонила, полиарила, замещенного полиарила, C3-C20 циклоалкила, замещенного C3-C20 циклоалкила, C3-C20 гетероциклоалкила, замещенного C3-C20 гетероциклоалкила, C2-C10 циклоалкенила, замещенного C2-C10 циклоалкенила, C4-C10 циклодиенила, замещенного C4-C10 циклодиенила или аминокислоты. Термин «замещенный» означает «связанный с по меньшей мере одним галогеном, гидроксилом, C1-C4 алкилом, карбоксилом или их комбинациями».
Предпочтительно Z3, Z5 и Z6 независимо представляют собой H, глюкозный, галактозный, арабинозный, ксилозный, маннозный, лактозный, трегалозный, гентиобиозный, целлобиозный, целлотриозный, мальтозный, мальтотриозный, хитобиозный, хитотриозный, маннобиозный, мелибиозный, фруктозный, N-ацетилглюкозаминный, N-ацетилгалактозаминный фрагмент или их комбинацию.
Более предпочтительно Z3 представляет собой H, глюкозный, галактозный, маннозный, N-ацетилглюкозаминный, N-ацетилгалактозаминный фрагмент или их комбинацию.
Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации Z представляет собой лактозный или галактозный фрагмент, где Z представляет собой любой из Z(1), Z(2), Z(3) и Z(4).
Как видно из приведенных выше структурных формул, гиалуроновая кислота или ее производное функционализированы посредством конъюгирования с фрагментом формулы Z - Z(1), Z(2), Z(3) или Z(4) - за счет:
1) амидной связи между карбоксильной группой гиалуроновой кислоты, или ее производного, и амином, посредством восстановительного аминирования прекурсора Z первичными аминами или источниками аммиака,
2) аминной связи между аминогруппой гиалуроновой кислоты или ее производного, предварительно деацетилированных, и фрагментом Z, посредством восстановительного аминирования,
3) амидной связи между аминогруппой гиалуроновой кислоты или ее производного, предварительно деацетилированных, и карбоксильной группой прекурсора фрагмента Z.
Соответственно, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного, включающему следующие стадии:
i) обеспечения гиалуроновой кислоты или ее частично или полностью деацетилированного производного;
ii) обеспечения аминопроизводного моносахарида, дисахарида или олигосахарида с помощью реакции восстановительного аминирования;
iii) взаимодействия:
а) указанной гиалуроновой кислоты со стадии i) с аминопроизводным со стадии ii) в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы,
или
b) указанного частично или полностью деацетилированного производного со стадии i) с моносахаридом, дисахаридом или олигосахаридом в присутствии аминоборана;
или
с) частично или полностью деацетилированного производного со стадии i) с карбокси-производным моносахарида, дисахарида или олигосахарида в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
или
d) указанного производного со стадии iii-b) с аминопроизводным со стадии ii) в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
или
е) указанного производного со стадии iii-с) с аминопроизводным со стадии ii) в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
и
iv) осаждение образовавшейся функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного органическим растворителем.
Неожиданно было обнаружено, что указанные аминобораны проявляют значительную селективность при восстановлении иминогруппы по сравнению с карбонильной группой и совместимы с водной средой, обеспечивая тем самым эффективное аминное восстановление восстанавливающих сахаров в присутствии первичных аминов, источников аммиака и аминных фрагментов полисахаридов. В то же время присутствие карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы эффективно способствует образованию амидопроизводных гиалуроновой кислоты с превосходной селективностью по отношению к образованию сложноэфирных производных. Таким образом, указанный способ в целом обеспечивает преимущество в виде возможности объединения моносахаридов, дисахаридов и олигосахаридов с основной цепью гиалуроновой кислоты без необходимости введения химических спейсеров.
Производными гиалуроновой кислоты, которые можно использовать для получения функционализированных производных согласно настоящему изобретению, предпочтительно являются:
- соли гиалуроновой кислоты, такие как гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат кальция, гиалуронат магния, гиалуронат цинка, гиалуронат кобальта, гиалуронат аммония, гиалуронат тетрабутиламмония и их смеси,
- сложные эфиры гиалуроновой кислоты, в которых часть карбоксильных групп или все карбоксильные группы этерифицированы алифатическими, ароматическими, арилалифатическими, циклоалифатическими или гетероциклическими спиртами, как описано также в EP 0216453 B1,
- самосшитые сложные эфиры гиалуроновой кислоты, в которых часть карбоксильных групп или все карбоксильные группы этерифицированы спиртовыми группами из той же самой полисахаридной цепи или других цепей, как описано также в EP 0341745 B1,
- поперечно-сшитые соединения гиалуроновой кислоты, в которых часть карбоксильных групп или все карбоксильные группы этерифицированы алифатическими, ароматическими, арилалифатическими, циклоалифатическими или гетероциклическими полиспиртами, где поперечная сшивка образована спейсерными цепями, как описано также в EP 0265116 B1,
- полуэфир янтарной кислоты или соли тяжелых металлов янтарной кислоты с гиалуроновой кислотой или с частичными или полными эфирами гиалуроновой кислоты, как описано также в WO 96/357207,
- О-сульфопроизводные, как описано также в WO 95/25751, или N-сульфопроизводные, как описано также в WO 1998/045335.
Указанные моносахариды, дисахариды или олигосахариды отвечают определению, приведенному выше для фрагмента Z.
Указанный аминоборан предпочтительно представляет собой 2-метил-пиридинборан, 5-этил-2-метил-пиридинборан, пиридинборан, триметиламинборан, триэтиламинборан, диметиламинборан, трет-бутиламинборан или их смесь. Более предпочтительно указанный аминоборан представляет собой 2-метил-пиридинборан, 5-этил-2-метил-пиридинборан или их смесь.
Аминобораны можно использовать без предварительной обработки, или их можно предварительно солюбилизировать или диспергировать в смешивающихся с водой органических растворителях, таких как спирты. Среди таких спиртов наиболее предпочтительными являются метанол, этанол, 2-пропанол или их смесь.
Термин «органический растворитель» означает смешивающийся с водой органический растворитель, способный понижать диэлектрическую проницаемость водного реакционного раствора. Подходящие органические растворители представляют собой ацетон, метанол, этанол, 2-пропанол или их смесь, и предпочтительно указанный органический растворитель представляет собой этанол или 2-пропанол, или их смесь.
Термин «активатор карбоксильной группы» означает реагенты, модифицирующие гидрокси-группу указанной группы и способствующие тем самым ее отщеплению в реакциях замещения. Активаторы карбоксильной группы включают гидроксибензотриазол, 1,1''-карбодиимидазол, п-нитрофенол, натриевую соль N-гидроксисульфосукцинимида, N-гидроксисукцинимид и их смеси.
Подходящие карбодиимиды включают дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламино-пропил)карбодиимида гидрохлорид, 1-этил-3-(3-диметиламино-пропил)карбодиимид, N,N''-ди-изо-пропил-карбодиимид и их смеси.
Необязательно, осадок, выделяемый на стадии iv), промывают смесями воды и органического растворителя, где содержание воды составляет до 30%, более предпочтительно до 10%.
Предпочтительно на стадии iii) молярное отношение моносахарида, дисахарида или олигосахарида к гиалуроновой кислоте или ее производному составляет от 0,5 до 30, более предпочтительно от 1 до 20, еще более предпочтительно от 1 до 10.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов. Неограничивающими примерами патологий, обусловленных избыточной или недостаточной регуляцией указанных рецепторов, являются неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазия и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
Примеры неоплазии и фиброзных процессов включают острый лимфобластный лейкоз, идиопатический фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, фиброз почек, а также опухоли яичников, предстательной железы, легких, желудка, кожи, щитовидной железы и поджелудочной железы.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного в качестве биоматериала или каркаса для роста клеток при лечении ортопедических заболеваний.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного в качестве биоматериала или каркаса для роста клеток, в пластической/косметической хирургии, гемодиализе, кардиологии, ангиологии, офтальмологии, отоларингологии, одонтологии, гинекологии, урологии, дерматологии, онкологии и восстановлении тканей.
Функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное можно также применять в качестве биоматериала для нанесения покрытий на объекты, применяемые в области медицины и других областях промышленности, с приданием поверхности такого объекта, применяемого в качестве среды, новых биологических характеристик.
Объекты, на которые может быть нанесено покрытие, включают, например, катетеры, трубки, зонды, сердечные клапаны, протезы мягких тканей, протезы животного происхождения, искусственные сухожилия, костные и сердечно-сосудистые протезы, контактные линзы, оксигенаторы крови, искусственные почки, сердце, поджелудочная железа, печень, пакеты для переливания крови, шприцы, хирургические инструменты, системы фильтрации, лабораторные инструменты, контейнеры для хранения культур и для восстановления клеток и тканей, среды для пептидов, белков и антител.
Функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное можно также применять в косметологии и дерматологии.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное и по меньшей мере одно фармакологически активное вещество и/или по меньшей мере одно биологически активное вещество.
Подходящие фармакологически активные вещества включают антибиотики, противоинфекционные, противомикробные, противовирусные, цитостатические, цитотоксические, противоопухолевые и противовоспалительные лекарственные средства, ранозаживляющие средства, анестетики, анальгетики, сосудосуживающие средства, холинергические или андренергические агонисты и антагонисты, противотромботические средства, антикоагулянты, кровоостанавливающие, фибринолитические или тромболитические средства, белки и их фрагменты, пептиды, полинуклеотиды, факторы роста, ферменты, вакцины или их комбинации.
Предпочтительно указанное биологически активное вещество выбрано из коллагена, фибриногена, фибрина, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината магния, целлюлозы, хондроитинсульфата, дерматансульфата, кератансульфата, гепарина, гепарансульфата, ламинина, фибронектина, эластина, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера полимолочной и полигликолевой кислот, поликапролактона, желатина, альбумина, сополимера полигликолида и поликапролактона, сополимера полигликолида и политриметиленкарбоната, гидроксиапатита, трикальцийфосфата, дикальцийфосфата, деминерализованного костного матрикса и их смесей.
Предпочтительно указанная по меньшей мере одна функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное и указанное по меньшей мере одно биологически активное вещество содержатся в массовом соотношении от 100:1 до 1:150.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов. Неограничивающими примерами патологий, обусловленных избыточной или недостаточной регуляцией указанных рецепторов, являются неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазия и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции в пластической/косметической хирургии, гемодиализе, кардиологии, ангиологии, офтальмологии, отоларингологии, одонтологии, гинекологии, урологии, онкологии, дерматологии и восстановлении тканей.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит до 10% масс. включительно указанной по меньшей мере одной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного, в расчете на массу фармацевтической композиции, и более предпочтительно, до 5% масс. включительно указанной по меньшей мере одной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного. Наиболее предпочтительными являются фармацевтические композиции, в которых количество указанной по меньшей мере одной функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного составляет от 0,5 до 5% масс. в расчете на массу указанной фармацевтической композиции.
Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное, как описано выше, и гидроксиапатит, трикальцийфосфат или их смеси. Указанные композиции с успехом находят применение в области ортопедии применительно к скелетной системе.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно вводить перорально, внутримышечно, внутривенно, внутрисуставно, трансдермально, подкожно или местно - наружно или внутрь, например с помощью хирургических средств.
Предпочтительно указанную фармацевтическую композицию вводят внутрисуставно, трансдермально или местно вовнутрь.
Указанная фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, например, регуляторы рН, регуляторы изотоничности, растворители, стабилизаторы, хелатирующие агенты, разбавители, связующие, дезинтегранты, лубриканты, вещества, способствующие скольжению, красители, суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества, криопротекторы, консерванты и антиоксиданты.
Настоящее изобретение также относится к биоматериалу, содержащему указанную функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное, как описано выше, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним из фармакологически активных и/или биологически активных веществ, описанных выше. Указанный биоматериал может быть представлен в форме микросфер, наносфер, мембран, губки, проволоки, пленки, иглы, направляющих, тампонов, гелей, гидрогелей, тканей, нетканых материалов, канюль или их комбинации.
При этом следует понимать, что все аспекты, обозначенные как предпочтительные и преимущественные применительно к указанной гиалуроновой кислоте или ее производному, следует рассматривать как в равной степени предпочтительные и преимущественные и применительно к способу, композициям, биоматериалам и применениям, описанным выше.
Следует также понимать, что все возможные комбинации предпочтительных аспектов функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного, способа получения, композиций, биоматериала и применений, изложенных выше, являются в равной степени предпочтительными.
Ниже в иллюстративных целях приведены примеры реализации настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез первично-аминных производных восстанавливающих сахаров
(Гидрохлорид 4-O-β-D-галактопиранозил-1-амино-1-дезокси-D-глюцитола)
Раствор лактозы (6,25% масс./об.) и ацетата аммония (56% масс./об.) в метаноле обрабатывали при комнатной температуре при перемешивании количеством комплекса 5-этил-2-метилпиридинборана, эквимолярным количеству лактозы. Полученную смесь выдерживали в этих же условиях в течение 16 часов, после чего сырой продукт реакции смешивали с равным объемом изопропанола, а затем подкисляли до рН 2-3 6N соляной кислотой, в результате чего выпадал осадок хлористоводородной соли аминного производного лактозы. Затем указанный осадок выделяли и промывали смесью этанол:вода (9:1, 3x) и этанол:6N гидроксид натрия (95:5) до рН 9, а затем снова смесью этанол:вода (9:1, 2x) и, наконец, этанолом (1х). Полученное таким образом твердое вещество сушили при пониженном давлении и использовали на следующих стадиях синтеза без дополнительной очистки. Указанное производное анализировали методом ИК-спектроскопии. Выход реакции: 90%.
Пример 2. Синтез бензиламинных производных восстанавливающих сахаров
Раствор лактозы (3% масс./об.), бензиламина (5% масс./об.) и 5-этил-2-метилпиридинборана (6% масс./об.) в воде и метаноле (3:1) перемешивали при температуре 55°C и оставляли для протекания реакции на 20 часов. Затем указанную смесь охлаждали, экстрагировали дихлорметаном и, наконец, выпаривали водную фазу при низком давлении с получением белого кристаллического твердого вещества, которое затем промывали диэтиловым эфиром, после чего выделяли декантацией и сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 90%.
Пример 3. Синтез первично-аминных производных восстанавливающих сахаров
Раствор производного, полученного согласно Примеру 2 (4% масс./об.), в метаноле и воде (1:1) перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. Затем добавляли Pd на угле (0,4% масс./об.), и в полученной таким образом системе создавали избыточное давление водородом. Через 48 часов давление в системе сбрасывали и добавляли к системе равный объем воды, и декантированное твердое вещество и раствор фильтровали через целит. Полученный таким образом раствор затем сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета. Полученный продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 96%.
Пример 4. Синтез ацилирующего раствора на основе имидазоламида лактобионовой кислоты
Раствор лактобионовой кислоты (10% масс./об.) в диметилсульфоксиде смешивали с 1,1-карбонилдиимидазолом (1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный раствор использовали далее без дополнительной очистки.
Пример 5. Синтез частично деацетилированного гиалуроната натрия (48 ч)
Раствор сульфата гидразина (1% масс./об.) в моногидрате гидразина смешивали с гиалуронатом натрия (2% масс./об.), и полученную таким образом систему нагревали до 55°C и оставляли при перемешивании для протекания реакции на 48 часов. Затем сырой продукт реакции охлаждали, осаждали этанолом, выделяли и промывали этанолом, а затем сушили в течение 24 часов при пониженном давлении. После этого полученный продукт (5% масс./об.) растворяли в водном растворе уксусной кислоты (5% об./об.), охлаждали раствор до 4°C, и добавляли по каплям водный раствор HIO3 (0.5 M, 60% об./об.). Смесь выдерживали в этих же условиях в течение 1 ч для протекания реакции, а затем добавляли раствор йодистоводородной кислоты (57% масс./об., 11% об./об. по отношению к раствору), и систему оставляли еще на 15 минут для протекания реакции. Затем раствор экстрагировали этиловым эфиром до полного обесцвечивания, доводили рН водной фазы до 7-7,5 с помощью NaOH (1N, 0,1N) и, наконец, осаждали продукт этанолом, промывали этанолом и сушили. Продукт анализировали методом 1H-ЯМР- и ИК-спектроскопии. Выход реакции: 83%, степень деацетилирования: 11%.
Пример 6. Синтез частично деацетилированного гиалуроната натрия (72 ч)
Раствор гиалуроната натрия (2% масс./об.) и сульфата гидразина (1% масс./об.) в гидрате гидразина перемешивали магнитной мешалкой при температуре 55°C в течение 72 часов. По истечении времени реакции добавляли этанол для осаждения полимера, и полученное твердое вещество промывали дополнительным количеством этанола и сушили под током азота. Полученный продукт растворяли в водном растворе уксусной кислоты (6% масс./об., 5% уксусная кислота), термостатировали при 0-5°C и смешивали с 0,8 экв. по объему раствора йодноватой кислоты в воде (7,5% масс./об.). Полученную систему выдерживали при перемешивании в течение 1 часа, затем смешивали с 0,11 экв. по объему водной йодистоводородной кислоты (57%) и оставляли еще на 15 минут для протекания реакции. Затем рН доводили до 9 с помощью 1М водного раствора NaOH и экстрагировали раствор этиловым эфиром до полного обесцвечивания. После этого продукт осаждали этанолом, промывали этанолом, сушили при пониженном давлении и анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 86%, степень деацетилирования: 20%.
Пример 7. Синтез частично деацетилированного гиалуроната натрия (96 ч)
Раствор сульфата гидразина (1% масс./об.) в моногидрате гидразина смешивали с гиалуронатом натрия (2% масс./об.), и полученную таким образом систему нагревали до 55°C и оставляли при перемешивании для протекания реакции на 96 часов. Затем сырой продукт реакции охлаждали, осаждали этанолом, выделяли и промывали этанолом, а затем сушили в течение 24 часов при пониженном давлении. После этого полученный продукт (5% масс./об.) растворяли в водном растворе уксусной кислоты (5% об./об.), охлаждали раствор до 4°C, и добавляли по каплям водный раствор HIO3 (0.5 M, 60% об./об.). Смесь выдерживали в этих же условиях в течение 1 ч для протекания реакции, а затем добавляли раствор йодистоводородной кислоты (57% масс./об., 11% об./об. по отношению к раствору), и систему оставляли еще на 15 минут для протекания реакции. Затем раствор экстрагировали этиловым эфиром до полного обесцвечивания, доводили рН водной фазы до 7-7,5 с помощью NaOH (1N, 0,1N) и, наконец, осаждали продукт этанолом, промывали этанолом и сушили. Продукт анализировали методом 1H-ЯМР- и ИК-спектроскопии. Выход реакции: 86%, степень деацетилирования: 21%.
Пример 8. Синтез частично деацетилированного гиалуроната натрия (120 ч)
Раствор сульфата гидразина (1% масс./об.) в моногидрате гидразина смешивали с гиалуронатом натрия (2% масс./об.), и полученную таким образом систему нагревали до 55°C и оставляли при перемешивании для протекания реакции на 120 часов. Затем сырой продукт реакции охлаждали, осаждали этанолом, выделяли и промывали этанолом, а затем сушили в течение 24 часов при пониженном давлении. После этого полученный продукт (5% масс./об.) растворяли в водном растворе уксусной кислоты (5% об./об.), охлаждали раствор до 4°C, и добавляли по каплям водный раствор HIO3 (0.5 M, 60% об./об.). Смесь выдерживали в этих же условиях в течение 1 ч для протекания реакции, а затем добавляли раствор йодистоводородной кислоты (57% масс./об., 11% об./об. по отношению к раствору), и систему оставляли еще на 15 минут для протекания реакции. Затем раствор экстрагировали этиловым эфиром до полного обесцвечивания, доводили рН водной фазы до 7-7,5 с помощью NaOH (1N, 0,1N) и, наконец, осаждали продукт этанолом, промывали этанолом и сушили. Продукт анализировали методом 1H-ЯМР- и ИК-спектроскопии. Выход реакции: 89%, степень деацетилирования: 26%.
Пример 9. Синтез частично деацетилированного гиалуроната натрия (24 ч)
Раствор гиалуроната натрия (2% масс./об.) и йодида аммония (0.7% масс./об.) в гидрате гидразина перемешивали магнитной мешалкой при температуре 60°C в течение 24 часов. По истечении времени реакции добавляли этанол для осаждения полимера, и полученное твердое вещество промывали этанолом и сушили под током азота. Полученный продукт растворяли в водном растворе уксусной кислоты (6% масс./об., 5% уксусная кислота), термостатировали при 0-5°C и смешивали с 0,8 экв. по объему раствора йодноватой кислоты в воде (7,5% масс./об.). Полученную систему выдерживали при перемешивании в течение 1 часа, затем смешивали с 0,11 экв. по объему водной йодистоводородной кислоты (57%) и оставляли еще на 15 минут для протекания реакции. Затем рН доводили до 9 с помощью 1М водного раствора NaOH и экстрагировали раствор этиловым эфиром до полного обесцвечивания. После этого продукт осаждали этанолом, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 88%, степень деацетилирования: 15%.
Пример 10. Получение тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты
Водный раствор гиалуроната натрия (1,6% масс./об.) пропускали через колонку, заполненную сульфосмолой в виде тетрабутиламмониевой соли (50% об./об. по отношению к раствору), предварительно активированной раствором тетрабутиламмония (40% масс./об.). Элюированный раствор затем лиофилизировали.
Пример 11. Получение частично деацетилированной тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты
Водный раствор частично деацетилированного гиалуроната натрия (1,6% масс./об.) пропускали через колонку, заполненную сульфосмолой в виде тетрабутиламмониевой соли (50% об./об. по отношению к раствору), предварительно активированной раствором тетрабутиламмония (40% масс./об.). Элюированный раствор затем лиофилизировали.
Пример 12. Амидопроизводные гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров)
Раствор гиалуроната натрия (0,25% масс./об.) в воде смешивали с аминопроизводным, полученным в Примере 1 (30 экв.), и доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N) или соляной кислоты (1N, 0,1N). Затем добавляли по каплям раствор гидрохлорида (3-диметиламинопропил)-N“-этилкарбодиимида (5 экв., 11% масс./об.) и гидроксибензотриазола (3,5 экв., 6% масс./об.), предварительно солюбилизированного в смеси вода:диметилсульфоксид (1,1:1). Доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N), и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре для протекания реакции на 16 часов. Затем доводили рН до 7 с помощью гидроксида натрия/соляной кислоты (0,1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). После этого к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 88%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 88%.
Пример 13. Амидопроизводные гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров)
Водный раствор, содержащий гиалуронат натрия (3% масс./об.), гидроксибензотриазол (0,4% масс./об.), гидрохлорид N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,6% масс./об.) и аминопроизводное лактозы, полученное согласно Примеру 3 (2% масс./об.), выдерживали при перемешивании в течение 22 часов, поддерживая рН равным 6,8 путем добавления водных растворов 0,1 M NaOH или 0.1 M HCl. Затем добавляли NaCl (5 г/100 мл) и осаждали продукт метанолом. Полученное таким образом твердое вещество выделяли декантацией, промывали метанолом и водой (4:1), чистым метанолом и, наконец, сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 86%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 27%.
Пример 14. Амидопроизводные гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров)
Раствор воды и диоксана (1:1), содержащий гиалуронат натрия (0,5% масс./об.), N-гидроксисукцинимид (1,3% масс./об.), гидрохлорид N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,0% масс./об.) и аминопроизводное лактозы, полученное согласно Примеру 3 (2,1% масс./об.), перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. По истечении времени реакции добавляли гидрокарбонат натрия, доводили рН до примерно 9-10 и оставляли раствор при перемешивании еще на 3 часа. рН полученной смеси доводили до 7 путем добавления уксусной кислоты (50%, об./об.), затем добавляли хлорид натрия (5 г/100 мл) и осаждали продукт этанолом, промывали этанолом и, наконец, сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 85%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 21%.
Пример 15. Амидопроизводные гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров) в органической среде
Раствор тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты (2% масс./об.) в диметилсульфоксиде обрабатывали водной соляной кислотой для доведения рН до 3, а затем добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,5 экв.) и выдерживали для протекания реакции в течение 12 часов. Затем раствор фильтровали через тигель Гуча для удаления твердых частиц, добавляли аминопроизводное, полученное в Примере 1 (2 экв.), и оставляли полученную смесь для протекания реакции на 48 часов. После этого добавляли насыщенный раствор хлорида натрия в количестве, достаточном для получения конечного титра в 5% масс./об. по хлориду натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и, наконец, осаждали продукт путем добавления ацетона. Полученное твердое вещество выделяли и сушили. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 80%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 10%.
Пример 16. Амидопроизводные гиалуроновой кислоты (амидирование с применением аминопроизводных восстанавливающих сахаров) в органической среде
Раствор гиалуроната натрия (2% масс./об.) в диметилформамиде смешивали с 1,1-карбонилдиимидазолом (1 экв.). Полученный раствор оставляли для протекания реакции на 6 часов, затем добавляли аминопроизводное, полученное в Примере 1 (5 экв.), и оставляли указанную систему для протекания реакции еще на 36 часов. После этого продукт осаждали ацетоном, выделяли, промывали ацетоном и сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 80%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 57%.
Пример 17. Аминопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров)
К водному раствору частично деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (1,5 масс./об.), добавляли лактозу (10 экв.) и доводили рН до примерно 5,5 с помощью уксусной кислоты (100%). Полученную таким образом систему нагревали до 60°C, добавляли раствор 2-метилпиридинборана (10 экв., 10% масс./об.) в метаноле и оставляли в этих же условиях на 2 часа для протекания реакции. Затем рН раствора доводили до примерно 2-3 с помощью водной соляной кислоты (4N) и выдерживали систему в этих условиях в течение 15 минут. Затем систему охлаждали, доводили рН до 7-7,5 с помощью NaOH (1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). Наконец, к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 80%, аминирование восстанавливающим сахаром: 21%.
Пример 18. Аминопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров)
К водному раствору частично деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (1,5 масс./об.), добавляли лактозу (10 экв.) и доводили рН до примерно 5,5 с помощью уксусной кислоты (100%). Полученную таким образом систему нагревали до 60°C, добавляли раствор 2-метилпиридинборана (10 экв., 10% масс./об.) в метаноле и оставляли в этих же условиях на 2 часа для протекания реакции. Затем рН раствора доводили до примерно 2-3 с помощью водной соляной кислоты (4N) и выдерживали систему в этих условиях в течение 15 минут. После этого систему охлаждали, доводили рН до 7-7,5 с помощью NaOH (1N) и добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об. Целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 84%, аминирование восстанавливающим сахаром: 21%.
Пример 19. Аминопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров)
К водному раствору частично деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 5 (1,5 масс./об.), добавляли лактозу (10 экв.) и доводили рН до примерно 5,5 с помощью уксусной кислоты (100%). Полученную таким образом систему нагревали до 60°C, добавляли раствор 2-метилпиридинборана (10 экв., 10% масс./об.) в метаноле и оставляли в этих же условиях на 2 часа для протекания реакции. Затем рН раствора доводили до примерно 2-3 с помощью водной соляной кислоты (4N) и выдерживали систему в этих условиях в течение 15 минут. Затем систему охлаждали, доводили рН до 7-7,5 с помощью NaOH (1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). Наконец, к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 78%, аминирование восстанавливающим сахаром: 11%.
Пример 20. Аминопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров)
К водному раствору частично деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 6 (2 масс./об.), добавляли лактозу (3 экв.) и доводили рН до примерно 5,5 с помощью уксусной кислоты (100%). Полученную таким образом систему нагревали до 60°C, добавляли раствор 2-метилпиридинборана (1 экв., 10% масс./об.) в изопропаноле и оставляли в этих же условиях на 3 часа для протекания реакции. Затем рН реакционной смеси доводили до примерно 2-3 с помощью водной соляной кислоты (4N) и выдерживали систему в этих условиях в течение 15 минут. Затем систему охлаждали и продукт осаждали путем добавления изопропанола, промывали смесью изопропанол:вода (80:20 и 90:10) и сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 95%, аминирование восстанавливающим сахаром: 20%.
Пример 21. Аминопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (восстановительное аминирование с применением восстанавливающих сахаров)
К водному раствору частично деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 9 (2 масс./об.), добавляли лактозу (3 экв.) и доводили рН до примерно 5,5 с помощью уксусной кислоты (100%). Полученную таким образом систему нагревали до 60°C, добавляли раствор 2-метилпиридинборана (1 экв., 10% масс./об.) в изопропаноле и оставляли в этих же условиях на 3 часа для протекания реакции. Затем рН реакционной смеси доводили до примерно 2-3 с помощью водной соляной кислоты (4N) и выдерживали систему в этих условиях в течение 15 минут. Затем систему охлаждали и продукт осаждали путем добавления изопропанола, промывали смесью изопропанол:вода (80:20 и 90:10) и сушили при пониженном давлении. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 95%, аминирование восстанавливающим сахаром: 15%.
Пример 22. Амидопроизводные соединений, полученных согласно Примерам 17-21 (амидирование производных, полученных путем восстановительного аминирования гиалуроновой кислоты восстанавливающими сахарами)
Раствор аминопроизводного гиалуроновой кислоты, полученного согласно Примеру 17 (0,25% масс./об.), в воде смешивали с аминопроизводным, полученным в Примере 1 (30 экв.), и доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N) или соляной кислоты (1N, 0,1N). Затем добавляли по каплям раствор гидрохлорида (3-диметиламинопропил)-N“-этилкарбодиимида (5 экв., 11% масс./об.) и гидроксибензотриазола (3,5 экв., 6% масс./об.), предварительно солюбилизированного в смеси вода:диметилсульфоксид (1,1:1). Доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N), и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре для протекания реакции на 16 часов. Затем доводили рН до 7 с помощью гидроксида натрия/соляной кислоты (0,1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). После этого к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 90%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 90%.
Пример 23. Амидопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (ацилирование карбоксильными производными восстанавливающих сахаров)
К раствору деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (0,30% масс./об.), в воде добавляли лактобионовую кислоту (30 экв.) и доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N) или соляной кислоты (1N, 0,1N). Затем добавляли по каплям раствор гидрохлорида (3-диметиламинопропил)-N''-этилкарбодиимида (5 экв., 11% масс./об.) и гидроксибензотриазола (3,5 экв., 6% масс./об.), предварительно солюбилизированного в смеси вода:диметилсульфоксид (1,1:1). Доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N), и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре для протекания реакции на 16 часов. Затем доводили рН до 7 с помощью гидроксида натрия/соляной кислоты (0,1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). После этого к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 79%, ацилирование лактобионовой кислотой: 5%.
Пример 24. Амидопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (ацилирование карбоксильными производными восстанавливающих сахаров)
К раствору деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (0,5 экв., 0,30% масс./об.), в воде добавляли раствор лактобионовой кислоты, полученный согласно Примеру 4, и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре на 16 часов для протекания реакции. Затем доводили рН до 7 с помощью гидроксида натрия/соляной кислоты (0,1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). После этого к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 87%, ацилирование лактобионовой кислотой: 16%.
Пример 25. Амидопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (ацилирование карбоксильными производными восстанавливающих сахаров)
К раствору деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (0,5 экв., 30% масс./об.), в воде добавляли раствор лактобионовой кислоты, полученный согласно Примеру 4, и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре на 16 часов для протекания реакции. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида натрия в количестве, достаточном для получения конечного титра в 5% масс./об. по хлориду натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и, наконец, осаждали продукт путем добавления ацетона. Полученное твердое вещество выделяли и сушили. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 85%, ацилирование лактобионовой кислотой: 16%.
Пример 26. Амидопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (ацилирование карбоксильными производными восстанавливающих сахаров) в органической среде
К раствору деацетилированного гиалуроната тетрабутиламмония, полученного согласно Примеру 11 (0,5 экв., 2% масс./об.), в воде добавляли раствор лактобионовой кислоты, полученный согласно Примеру 4, и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре на 16 часов для протекания реакции. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида натрия в количестве, достаточном для получения конечного титра в 5% масс./об. по хлориду натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и, наконец, осаждали продукт путем добавления ацетона. Полученное твердое вещество выделяли и сушили. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 80%, ацилирование лактобионовой кислотой: 10%.
Пример 27. Амидопроизводные частично деацетилированной гиалуроновой кислоты (ацилирование карбоксильными производными восстанавливающих сахаров) в органической среде
К раствору деацетилированного гиалуроната натрия, полученного согласно Примеру 7 (0,5 экв., 2% масс./об.), в диметилформамиде добавляли раствор лактобионовой кислоты, полученный согласно Примеру 4, и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре на 16 часов для протекания реакции. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида натрия в количестве, достаточном для получения конечного титра в 5% масс./об. по хлориду натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и, наконец, осаждали продукт путем добавления ацетона. Полученное твердое вещество выделяли и сушили. Продукт анализировали методом ИК- и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 88%, ацилирование лактобионовой кислотой: 19%.
Пример 28. Амидопроизводные соединений, полученных согласно Примерам 23-27 (амидирование производных, полученных путем ацилирования гиалуроновой кислоты аминопроизводными восстанавливающих сахаров)
Раствор амидопроизводного гиалуроновой кислоты, полученного согласно Примеру 24 (0,25% масс./об.), в воде смешивали с аминопроизводным, полученным в Примере 1 (30 экв.), и доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N) или соляной кислоты (1N, 0,1N). Затем добавляли по каплям раствор гидрохлорида (3-диметиламинопропил)-N“-этилкарбодиимида (5 экв., 11% масс./об.) и гидроксибензотриазола (3,5 экв., 6% масс./об.), предварительно солюбилизированного в смеси вода:диметилсульфоксид (1,1:1). Доводили рН полученного раствора до 6,8 с помощью подходящего количества гидроксида натрия (1N, 0,1N), и полученный сырой продукт оставляли при комнатной температуре для протекания реакции на 16 часов. Затем доводили рН до 7 с помощью гидроксида натрия/соляной кислоты (0,1N), и полученный раствор многократно подвергали диализу с применением воды (значения отсечки: 12-14000). После этого к раствору добавляли хлорид натрия до достижения титра 5% масс./об., и целевой продукт осаждали этанолом, сушили и анализировали методом ИК и 1H-ЯМР-спектроскопии. Выход реакции: 84%, амидирование с применением аминопроизводного восстанавливающего сахара: 93%.
Пример 29. Снижение маркеров воспаления
Фибробласты мышей линии NIH-3T3 растили в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM) в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки ФБС, и обрабатывали ИЛ1β 1 нг/мл в течение 24 часов. Затем некоторые из указанных культур инкубировали с амидопроизводным гиалуроновой кислоты, полученным согласно Примеру 13, в концентрации 1,25 мг/мл. Выделяли клеточную РНК через 6, 12 и 24 часа после обработки для последующего анализа экспрессии провоспалительного цитокина TGF-β1 методом кПЦР. Данный анализ проводили с применением RotorGene серии Q, позволяющего проводить количественную оценку экспрессии генов в ходе реакции амплификации. Реакционная смесь для кПЦР содержала флюоресцентную молекулу, связывающуюся с малой бороздкой в молекуле двухцепочечной ДНК. Для каждой реакции вели отрицательный контрольный образец (реакционную смесь без кДНК). Эксперименты проводили в двух повторах, и проводили статистический анализ с применением двухстороннего t-критерия Стьюдента. При значении t-критерия Стьюдента <0.05 расхождения считались значительными. Значение, приведенное в таблице, соответствует 2^-ΔΔCt, полученному с помощью сравнительной количественной оценки согласно 2^-ΔΔCt методу Пфаффла (Pfaffl M.V. Nucleic Acid Research 2001, 29 (9): e45):
ΔCt = Ct гена «домашнего хозяйства» - Ct целевого гена
ΔΔCt = Δ∆Ct образца - ΔCt контроля
2^-ΔΔCt
| Время (часы) | Необработанный контроль | Контроль, обработанный ИЛ1β | Обработан ИЛ1β и амидопроизводным гиалуроновой кислоты |
| TGF-β1 | TGF-β1 | TGF-β1 | |
| 6 | 1,000 | 2,101 | 1,289 |
| 12 | 1,000 | 1,112 | 0,946 |
| 24 | 1,000 | 0,778 | 0,462 |
В Примере 29 наглядно показана способность регулировать патологические процессы, обусловленные галектинами, где производные гиалуроновой кислоты, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют значительную способность снижать экспрессию TGF-β1 - цитокина, расположенного ниже по воспалительному каскаду в процессах, регулируемых галектином 3, таких как фиброз.
Claims (52)
1. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное формулы (I)
где
R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой H, SO3 -, ацильную группу карбоновой кислоты алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, -CO-(CH2)2-COOY, где Y представляет собой отрицательный заряд или H,
и
R представляет собой Z(1) или Z(2), а R5 представляет собой -CO-CH3, H, SO3 -, ацильную группу карбоновой кислоты алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, ацильную группу гиалуроновой кислоты,
где Z(1) представляет собой фрагмент формулы (1):
где Z1 представляет собой -NR6CH2-, а R6 представляет собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
Z2 представляет собой -OH или -NHCOCH3,
Z3 представляет собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или Z(2) представляет собой фрагмент формулы (2):
где Z4 представляет собой -NR6CH-, и R6 представляет собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
Z5 и Z6 независимо представляют собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или
R5 представляет собой Z(3) или Z(4), и R представляет собой NR6R7, или спиртовую группу алифатического, ароматического, арилалифатического, циклоалифатического или гетероциклического ряда, OH, O-, спиртовую группу гиалуроновой кислоты, аминогруппу гиалуроновой кислоты, и R6, R7 независимо представляют собой H или замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, арилалифатическую, циклоалифатическую или гетероциклическую группу,
где Z(3) представляет собой фрагмент формулы (3):
где Z1 представляет собой -CH2- или -CO-,
Z2 представляет собой -OH или -NHCOCH3,
Z3 представляет собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или Z(4) представляет собой фрагмент формулы (4):
где Z4 представляет собой -CH-,
Z5 и Z6 независимо представляют собой H, моносахарид, дисахарид или олигосахарид,
или
R представляет собой Z(1) или Z(2), а R5 представляет собой Z(3) или Z(4).
2. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное по п. 1, в которой Z3, Z5 и Z6 независимо представляют собой H, глюкозный, галактозный, арабинозный, ксилозный, маннозный, лактозный, трегалозный, гентиобиозный, целлобиозный, целлотриозный, мальтозный, мальтотриозный, хитобиозный, хитотриозный, маннобиозный, мелибиозный, фруктозный, N-ацетилглюкозаминный, N-ацетилгалактозаминный фрагмент или их комбинацию.
3. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное по п. 1 или 2, в которой Z3 представляет собой H, глюкозный, галактозный, маннозный, N-ацетилглюкозаминный, N-ацетилгалактозаминный фрагмент или их комбинацию.
4. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное по любому из пп. 1-3, в которой любой из Z(1), Z(2), Z(3) и Z(4) представляет собой лактозный или галактозный фрагмент.
5. Способ получения функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного по п. 1, включающий стадии:
i) обеспечения гиалуроновой кислоты или ее частично или полностью деацетилированного производного;
ii) взаимодействия:
а) указанной гиалуроновой кислоты со стадии (i) с аминопроизводным моносахарида, дисахарида или олигосахарида, полученным с помощью реакции восстановительного аминирования, в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы,
или
b) указанного частично или полностью деацетилированного производного со стадии (i) с моносахаридом, дисахаридом или олигосахаридом в присутствии аминоборана;
или
с) частично или полностью деацетилированного производного со стадии (i) с карбокси-производным моносахарида, дисахарида или олигосахарида в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
или
d) указанного производного со стадии (ii)-(b) с аминопроизводным моносахарида, дисахарида или олигосахарида, полученным с помощью реакции восстановительного аминирования, в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
или
е) указанного производного со стадии (ii)-(с) с аминопроизводным моносахарида, дисахарида или олигосахарида, полученным с помощью реакции восстановительного аминирования, в присутствии карбодиимидов и/или активаторов карбоксильной группы;
и
iii) осаждения образовавшейся функционализированной гиалуроновой кислоты или ее производного органическим растворителем.
6. Способ по п. 5, в котором молярное отношение моносахарида, дисахарида или олигосахарида со стадии (ii) к гиалуроновой кислоте или ее производному составляет от 0,5 до 30, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 10.
7. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное по п. 1 для применения для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов, где указанные патологии включают неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазию и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
8. Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное по п. 1 для применения в качестве биоматериала или каркаса для роста клеток при лечении ортопедических патологий.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну функционализированную гиалуроновую кислоту или ее производное по п. 1 и по меньшей мере одно фармакологически активное вещество и/или по меньшей мере одно биологически активное вещество, где:
- указанное фармакологически активное вещество выбрано из антибиотиков, противоинфекционных, противомикробных, противовирусных, цитостатических, цитотоксических, противоопухолевых или противовоспалительных агентов, ранозаживляющих агентов, анестетиков, анальгетиков, сосудосуживающих агентов, холинергических или андренергических агонистов и антагонистов, противотромботических агентов, антикоагулянтов, кровоостанавливающих, фибринолитических или тромболитических агентов, белков и их фрагментов, пептидов, полинуклеотидов, факторов роста, ферментов, вакцин и их комбинаций, и
- указанное биологически активное вещество выбрано из коллагена, фибриногена, фибрина, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината магния, целлюлозы, хондроитинсульфата, дерматансульфата, кератансульфата, гепарина, гепарансульфата, ламинина, фибронектина, эластина, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера полимолочной и полигликолевой кислот, поликапролактона, желатина, альбумина, сополимера полигликолида и поликапролактона, сополимера полигликолида и политриметиленкарбоната, гидроксиапатита, трикальцийфосфата, дикальцийфосфата, деминерализованного костного матрикса и их смесей.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9 для применения для лечения патологий, обусловленных изменением экспрессии галектинов, где указанные патологии включают неалкогольный стеатогепатит, бляшечный псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неоплазию и фиброзные процессы в легких, почках и сердечно-сосудистой системе.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102017000122135A IT201700122135A1 (it) | 2017-10-26 | 2017-10-26 | Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori |
| IT102017000122135 | 2017-10-26 | ||
| PCT/IB2018/058297 WO2019082097A1 (en) | 2017-10-26 | 2018-10-24 | FUNCTIONALIZED HYALURONIC ACID OR A DERIVATIVE THEREOF IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020113879A RU2020113879A (ru) | 2021-11-26 |
| RU2792001C2 true RU2792001C2 (ru) | 2023-03-15 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000001733A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| RU2472809C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2013-01-20 | Колбар Лайфсайенс Лтд. | Поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000001733A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| RU2472809C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2013-01-20 | Колбар Лайфсайенс Лтд. | Поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СУТЯГИН В.М. и др. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2244198T3 (es) | Amidas de acido hialuronico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricacion. | |
| AU2007296939B9 (en) | Hyaluronic acid derivatives obtained via "click chemistry" crosslinking | |
| CA2765739C (en) | Process for the synthesis of conjugates of glycosaminoglycanes (gag) with biologically active molecules, polymeric conjugates and relative uses thereof | |
| JP2004507586A (ja) | 過カルボン酸エステル化された多糖類、及びそれらの作製方法 | |
| CA2750188A1 (en) | Low-molecular polysulfated hyaluronic acid derivative and compositions containing same | |
| US6844328B2 (en) | Polysaccharidic esters of N-derivatives of glutamic acid | |
| JP7277452B2 (ja) | 炎症症状の治療における官能化ヒアルロン酸またはその誘導体 | |
| RU2792001C2 (ru) | Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное для лечения воспалительных состояний | |
| CN113906055B (zh) | 官能化的透明质酸的交联的聚合物及其在炎症状态的治疗中的用途 | |
| WO2024057154A1 (en) | Process for conjugation of hyaluronic acid and conjugates of hyaluronic acid so obtained | |
| JP2008530307A (ja) | 抗炎症グリコデンドロン（ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｏｎ）を含むポリエチレンオキシドポリマー | |
| JP4754137B2 (ja) | グリコサミノグリカン誘導体およびその使用 | |
| WO2019189073A1 (ja) | ヒアルロン酸合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進方法、および細胞評価方法 | |
| JPH07179349A (ja) | コンドロイチン硫酸のアシル誘導体 | |
| HK1176954B (en) | Process for the synthesis of conjugates of glycosaminoglycanes (gag) with biologically active molecules, polymeric conjugates and relative uses thereof |