RU2780646C1 - New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof - Google Patents
New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780646C1 RU2780646C1 RU2021118820A RU2021118820A RU2780646C1 RU 2780646 C1 RU2780646 C1 RU 2780646C1 RU 2021118820 A RU2021118820 A RU 2021118820A RU 2021118820 A RU2021118820 A RU 2021118820A RU 2780646 C1 RU2780646 C1 RU 2780646C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrazinocarbonyl
- dihydro
- bromo
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- XLGCMZLSEXRBSG-UHFFFAOYSA-N gidazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(=O)NN)C2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 XLGCMZLSEXRBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 pharmacology Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HOHAVJOOMBCZIM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-1-carbohydrazide Chemical compound N(N)C(=O)N1C(C(N=C(C2=C1C=CC(=C2)Br)C2=CC=CC=C2)C)=O HOHAVJOOMBCZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новой кристаллической форме 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она, и включающей ее фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут использоваться в качестве анксиолитического средства.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and pharmaceutical industry, namely, to a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2 -on, and including her pharmaceutical composition and dosage form, which can be used as an anxiolytic agent.
Уровень техникиState of the art
Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства тщательно анализируются и учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить лекарственную форму, такую как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки.Different crystalline and amorphous forms of a particular active substance may have different properties such as dissolution profile, melting point, stability, hygroscopicity, particle shape, density, bioavailability, electrification, compressibility, flowability, etc. These properties are carefully analyzed and taken into account in the manufacture of medicines. In particular, strong electrification and low compressibility do not make it possible to obtain a dosage form such as a tablet. Medicinal compounds should be able to dissolve well and be stored for long periods of time, without showing significant changes in physicochemical properties, for example, not watering, which can lead both to a change in the chemical composition of the drug, and to loosening and scattering of the dosage form, for example , tablets.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не детектируемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико. Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении.Powder X-ray diffractometry makes it possible to identify even small changes in the state of the atomic lattice of a crystal that are not detected by other methods. X-ray diffraction of polycrystalline samples makes it possible to determine the state of a solid body (crystalline, its various forms, amorphous, or combinations thereof). The importance of structural studies is very great. Determining the relationship between the atomic structure and the properties of a substance makes it possible to establish rational control over technological processes, reveal the reasons for the change in these properties under the influence of one or another factor, makes it possible to more consciously control the technological process of creating pharmaceutical substances and change it in the right direction.
Ранее методом рентгеноструктурного анализа установлена кристаллическая и молекулярная структура 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она [1].Previously, the crystal and molecular structure of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was established by X-ray diffraction analysis [1].
При этом до настоящего времени нет информации о возможном существовании других кристаллических форм 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она, а также их получении и свойствах.At the same time, there is still no information about the possible existence of other crystalline forms of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, as well as their preparation. and properties.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка стабильной при хранении, негигроскопичной новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она.Thus, it is an object of the present invention to develop a storage-stable, non-hygroscopic novel crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что полученная кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он, ранее неизвестная в уровне техники, обладает пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении, а активная фармацевтическая субстанция, содержащая указанную новую кристаллическую форму, обладает улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом по меньшей мере не теряя свою терапевтическую эффективность.The inventors unexpectedly found that the resulting crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, previously unknown in the prior art, has a reduced hygroscopicity and increased storage stability, and the active pharmaceutical substance containing the specified new crystalline form has improved compressibility with good flow characteristics without noticeable electrostatic phenomena, while at least not losing its therapeutic efficacy.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:Thus, the technical results of the present invention are:
- повышение стабильности при хранении (в течение 3 лет) новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она;- increase in storage stability (within 3 years) of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one;
- повышение долгосрочной (в течение 10 лет) стабильности новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она;- increasing the long-term (within 10 years) stability of the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one;
- уменьшение гигроскопичности новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она;- reduction of the hygroscopicity of the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one;
- улучшение прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений фармацевтической субстанции, содержащей новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она;- improving compressibility while maintaining good flow characteristics without noticeable electrostatic phenomena of a pharmaceutical substance containing a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2- she is;
- улучшение биодоступности и увеличение терапевтической эффективности.- improved bioavailability and increased therapeutic efficacy.
- расширение арсенала средств, проявляющих анксиолитическое действие.- expansion of the arsenal of agents that exhibit an anxiolytic effect.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, охарактеризованной посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы характеристических пиков при значениях 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4The problem is solved, and the claimed technical result is achieved by obtaining a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, characterized by powder X-ray diffraction , which has diffraction maxima of characteristic peaks at 2θ (±0.2°) values: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.Unless otherwise indicated, all technical and technical terms used in this context have the meaning generally accepted in the art.
Термин «эксципиент» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.The term "excipient" in the context of the present invention characterizes substances of inorganic or organic origin used in the manufacturing process, the manufacture of drugs to give them the necessary physical and chemical properties.
«Фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она и, по крайней мере, один из эксципиентов, применяемых в данной области техники, где «эксципиент» в контексте настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых носителей, вспомогательных средств, таких как растворители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Фармацевтическая композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, полив инилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей и разбавителей являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие, например, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, например, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль. Примерами скользящих агентов являются кремния диоксид коллоидный, крахмал, тальк и тому подобное. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, пеллеты, драже, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, ректальные, интраназальные или внутриглазные формы введения."Pharmaceutical composition" in the context of the present invention means a composition comprising a novel crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one and , at least one of the excipients used in the art, where "excipient" in the context of the present invention is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible carriers, excipients such as solvents, diluents, preservatives, stabilizers, excipients , disintegrants, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts and the like. The pharmaceutical composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be achieved by means of agents that slow down the absorption of the active principle, such as, for example, hydrophilic polymeric release retarders, for example, cellulose derivatives, in particular, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, pouring inylpyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic retarders releases such as glyceryl behenate, aluminum monostearate. Examples of suitable carriers, solvents and diluents are water, ethanol, polyalcohols, buffer solutions, and mixtures thereof, vegetable oils (such as, for example, olive oil) and injectable organic esters (such as, for example, ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and polyethylene glycol. Examples of sliding agents are colloidal silicon dioxide, starch, talc and the like. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in standard administration form. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, pellets, dragees, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous , intramuscular, intravenous, rectal, intranasal or intraocular forms of administration.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат (снимают симптомы) этим веществом или композицией.The term "pharmaceutically acceptable" in the context of the present invention means that the substance or composition to which this term is applied must be compatible from the point of view of chemistry and / or toxicology with other ingredients that make up the drug, and are safe for the person who treat (relieve symptoms) with the substance or composition.
«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [2]."Pharmaceutical salt" in the context of the present invention means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds. In particular, base salts can be prepared specifically from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like [2].
Термин «лекарственное средство» (препарат) в контексте настоящего изобретения означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых лекарственных форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции и прочего.The term "drug" (preparation) in the context of the present invention means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished dosage forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception and other things.
Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, в которых частицы не могут свободно перемещаться, а могут только совершать малые колебания около положения равновесия, при этом частицы активно взаимодействуют между собой.The expression "is in solid form" in this context characterizes pharmaceutical compositions and medicines of a solid, dense or viscous consistency, in which the particles cannot move freely, but can only make small vibrations around the equilibrium position, while the particles actively interact with each other.
Термин активная фармацевтическая субстанция (АФС) в контексте настоящего изобретения означает продукт синтеза, содержащий любое вещество или смесь веществ синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для производства лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие продукты предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни, или для воздействия на структуру или функцию организма.The term active pharmaceutical ingredient (API) in the context of the present invention means a synthesis product containing any substance or mixture of substances of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, intended for the production of medicines, which in the process of manufacturing a medicine ( drug) becomes the active ingredient of that drug. Such products are intended to exhibit pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, treatment, symptomatic relief or prevention of disease, or to affect the structure or function of the body.
Термины «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.The terms "comprising", "comprises" in the context of the present invention means that the specified pharmaceutical compositions and medicinal products include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться в зависимости от того, в какой форме находится вещество (какая его полиморфная форма, изомер, соль и т.д.), заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.The term "effective amount" in the context of the present invention refers to the amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject for the treatment of a disease or at least one of the clinical symptoms of the disease or disorder, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom. The "effective amount" may vary depending on the form the substance is in (what polymorph, isomer, salt, etc.), the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, age of the subject to be treated, and/or weight of the subject to be treated. The proper amount in any particular case will be apparent to one of skill in the art, or can be determined by routine experimentation.
Термин «дозировка», используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.The term "dosage" used here characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per dose unit, or volume unit, or mass unit in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit time .
«Кристаллическая фаза» в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена различными кристаллическими формами, имеющими одинаковый химический состав, но характеризующимися различными структурой и размером кристалла."Crystalline phase" in the context of the present invention defines a spatially homogeneous, equilibrium state of a substance, characterized by a certain elemental composition and structure. The crystalline phase can be represented by various crystalline forms having the same chemical composition, but characterized by different structure and crystal size.
«Порошковая рентгеновская дифракция» - это аналитический метод, с помощью которого измеряют и определяют углы связей и расстояния в кристаллических веществах, используя дифракцию рентгеновского излучения. Порошковая рентгеновская дифракция является эффективным инструментом для идентификации различных кристаллических фаз за счет их уникальных дифрактограмм."X-ray powder diffraction" is an analytical technique that measures and determines bond angles and distances in crystalline substances using X-ray diffraction. Powder X-ray diffraction is an effective tool for identifying different crystalline phases due to their unique diffraction patterns.
Термин «значение 2 тета», или «2θ», относится к позиции пика на основе экспериментальной настройки выполняемого опыта по дифракции рентгеновских лучей и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Входящий рентгеновский луч образует угол тета (θ) с определенной плоскостью решетки исследуемого кристалла, отраженный луч записывают при угле 2 тета (2θ), который принято использовать для характеристики и сравнения данных полученных дифранктограмм.The term "2 theta value" or "2θ" refers to the position of a peak based on the experimental setting of an X-ray diffraction experiment being performed, and is a commonly used unit along the abscissa in diffraction patterns. The incoming X-ray beam forms an angle theta (θ) with a certain lattice plane of the crystal under study, the reflected beam is recorded at an angle of 2 theta (2θ), which is commonly used to characterize and compare the data of the obtained diffraction patterns.
Используемый в тексте термин «примерно» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.As used in the text, the term "about" means approximately plus or minus ten percent of the specified value.
Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющей дифракционные максимумы пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при величинах углов дифракции 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4.The problem is solved, and the claimed technical result is achieved by obtaining a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, having diffraction peaks of the peaks on an X-ray powder diffraction pattern at diffraction angles 2θ (±0.2°) of 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4.
Одним из вариантов настоящего изобретения является кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющая дополнительно дифракционный максимум при значении 2θ (±0,2°), составляющем 12.8.One embodiment of the present invention is a crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one having an additional diffraction maximum at 2θ (± 0.2°), which is 12.8.
Другим вариантом настоящего изобретения является кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющая дополнительно дифракционный максимум при значении 2θ (±0,2°), составляющем 21.4.Another embodiment of the present invention is the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one having an additional diffraction peak at 2θ (±0 ,2°), which is 21.4.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющая дополнительно дифракционный максимум при значении 2θ (±0,2°), составляющем 23.5.Another embodiment of the present invention is the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, having an additional diffraction maximum at a value of 2θ (± 0.2°), which is 23.5.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической активностью для лечения невротических и психических расстройств, содержащая кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющую дифракционные максимумы пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при величинах углов дифракции 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.The subject of the present invention is also a pharmaceutical composition with anxiolytic activity for the treatment of neurotic and mental disorders, containing a crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine- 2-one having diffraction peaks of peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 2θ (±0.2°) diffraction angles of 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В другом варианте предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической активностью для лечения невротических и психических расстройств, содержащая кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющую дифракционные максимумы пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при величинах углов дифракции 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4, также дополнительные максимумы пиков при значениях 12.8, 21.4, и/или 23.5, и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.In another embodiment, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition having anxiolytic activity for the treatment of neurotic and mental disorders, containing the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4- benzodiazepin-2-one, having diffraction peaks of peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 2θ (±0.2°) diffraction angles of 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4, also additional peak maxima at 12.8, 21.4, and /or 23.5, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической активностью для лечения невротических и психических расстройств, где невротические и психические расстройства включают эмоциональное напряжение, тревогу, страх, беспокойство, психомоторное возбуждение.More preferred is a pharmaceutical composition having anxiolytic activity for the treatment of neurotic and mental disorders, where neurotic and mental disorders include emotional stress, anxiety, fear, restlessness, psychomotor agitation.
Фармацевтическую композицию, содержащую новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она по настоящему изобретению, можно вводить (не ограничиваясь указанным) посредством перорального, парентерального, ингаляционного, ректального, или местного введения субъекту, который нуждается в лечении или уменьшении клинических симптомов. Для перорального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой стандартный состав в виде твердой лекарственной формы, такой как (не ограничиваясь указанным) таблетки, гранулы, порошок, капсулы, жевательные капсулы и т.п., жидкий препарат, такой как (не ограничиваясь указанным) водная или масляная суспензия, такие как сироп, раствор или т.п. Для парентерального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой (не ограничиваясь указанным) водный раствор, масляной концентрат, лиофилизированный порошок или подобное. В качестве неограничивающего примера предпочтительный состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбран из таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.A pharmaceutical composition containing a novel crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one of the present invention can be administered (but not limited to) via oral, parenteral, inhalation, rectal, or topical administration to a subject in need of treatment or reduction of clinical symptoms. For oral administration, the pharmaceutical composition of the present invention may be a unit formulation in the form of a solid dosage form, such as (but not limited to) tablets, granules, powder, capsules, chewable capsules, and the like, a liquid preparation, such as (but not limited to) specified) an aqueous or oily suspension such as syrup, solution or the like. For parenteral administration, the pharmaceutical composition of the present invention may be (but not limited to) an aqueous solution, an oil concentrate, a lyophilized powder, or the like. As a non-limiting example, the preferred composition of the pharmaceutical composition of the present invention is selected from a tablet, coated tablet or capsule.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition according to the present invention can be obtained using known conventional methods in the pharmaceutical field.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство, обладающее анксиолитической активностью для лечения невротических и психических расстройств, в форме таблеток или капсул, содержащее кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющую дифракционные максимумы пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при величинах углов дифракции 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 или фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, имеющую дифракционные максимумы пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при величинах углов дифракции 2θ (±0,2°), составляющих: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.The subject of the present invention is also a drug with anxiolytic activity for the treatment of neurotic and mental disorders, in the form of tablets or capsules, containing the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin-2-one, having diffraction maxima of peaks in the X-ray powder diffraction pattern at diffraction angles 2θ (±0.2°) constituting: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 or a pharmaceutical composition containing crystalline form 7 -bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, having diffraction maxima of peaks in the X-ray powder diffraction pattern at diffraction angles of 2θ (±0.2 °), constituting: 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В одном из вариантов кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению применяют для лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний (тревожность, страх, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница, психопатия); вегетативной лабильности (в т.ч. диэнцефальная патология); мигрени; логоневроза; абстинентного алкогольного синдрома, алкоголизма.In one embodiment, the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention is used for the treatment and/or prevention of neurotic and neurosis-like states (anxiety, fear, irritability, emotional lability, insomnia, psychopathy); autonomic lability (including diencephalic pathology); migraine; logoneurosis; alcohol withdrawal syndrome, alcoholism.
Наиболее предпочтительным является лекарственное средство, обладающее анксиолитической активностью, для лечения невротических и психических расстройств, где невротические и психические расстройства включают эмоциональное напряжение, тревогу, страх, беспокойство, психомоторное возбуждение.Most preferred is a drug having anxiolytic activity for the treatment of neurotic and mental disorders, where neurotic and mental disorders include emotional stress, anxiety, fear, restlessness, psychomotor agitation.
Дозировка кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению, при использовании в качестве активного ингредиента (действующего вещества), находится в диапазоне от 1 мг до 1909 мг в сутки, предпочтительно от 60 мг до 500 мг, наиболее предпочтительно от 60 мг до 150 мг в сутки. Указанная дозировка может быть введена как одной дозой, так и разделена на несколько приемов в течение суток, например, 2, 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 3 раза в сутки. Предпочтительный режим дозирования составляет от 20 до 50 мг три раза в сутки.The dosage of the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention, when used as an active ingredient (active substance), is in the range from 1 mg to 1909 mg per day, preferably from 60 mg to 500 mg, most preferably from 60 mg to 150 mg per day. This dosage can be administered as a single dose or divided into several doses during the day, for example, 2, 3 or 4 times a day, preferably 3 times a day. The preferred dosage regimen is 20 to 50 mg three times a day.
Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным, таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и тп.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы.Dosage forms of the present invention include, but are not limited to, tablets, in particular buccal tablets, effervescent tablets, coated tablets, sustained release tablets, conventional tablets, controlled release tablets, orodispersible tablets, lyophilized instant tablets etc.; capsules such as hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and the like; injection powders such as lyophilized injection powders, conventional injection powders, and the like; solutions, aerosols, sprays, transdermal drugs such as patches, granules, suppositories and other dosage forms.
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, содержащего новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, или активную фармацевтическую субстанцию, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтической композиции для лечения невротических и психопатических расстройств, которая содержит в терапевтически эффективном количестве новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.Drugs of the present invention can be administered (but not limited to) orally, parenterally, inhalation, subcutaneously, intraperitoneally, topically, rectally. Therapeutic dosage of a medicinal product containing a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, or an active pharmaceutical substance, or a pharmaceutical composition according to the present invention or a pharmaceutical composition for the treatment of neurotic and psychopathic disorders, which contains in a therapeutically effective amount a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine -2-one according to the present invention, in patients may be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the disease of the patient.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства.The subject of the present invention is also the use of the above crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one for the preparation of a pharmaceutical composition or medicament.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.The present invention is further illustrated, but not limited, by the following examples, which illustrate the present invention.
Пример 1. Способ получения новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она.Example 1 Process for the preparation of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Синтез 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она осуществляли по методике, приведенной в UA81277.Synthesis of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was carried out according to the method described in UA81277.
Новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она получали способом, описанным ниже.A new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was obtained by the method described below.
1 г 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она растворяли в 10 мл ацетонитрила при температуре 20°С. Полученный раствор медленно добавляли к воде при комнатной температуре (10 мл раствора на 100 мл воды) при перемешивании. Наблюдали образование суспензии. Данную суспензию перемешивали в течение 30 минут. Затем суспензию оставляли при температуре 10°С на 3 часа. Полученный осадок фильтровали под вакуумом, промывали 100 мл воды три раза. Затем осадок сушили при температуре 110-140°С.1 g of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was dissolved in 10 ml of acetonitrile at 20°C. The resulting solution was slowly added to water at room temperature (10 ml solution per 100 ml water) with stirring. The formation of a suspension was observed. This suspension was stirred for 30 minutes. Then the suspension was left at a temperature of 10°C for 3 hours. The resulting precipitate was filtered under vacuum, washed with 100 ml of water three times. Then the precipitate was dried at a temperature of 110-140°C.
Картину порошковой рентгеновской дифракции новой кристаллической формы получали с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (λ[CuKα]=1.5406 Å), а также позиционно-чувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 2θ с использованием геометрии на пропускание.The powder X-ray diffraction pattern of a new crystalline form was obtained using a diffractometer equipped with a germanium monochromator and a system of slits for monochromatization and focusing (λ[CuKα]=1.5406 Å), as well as a position-sensitive detector, in an angular range of 6-60° with a step of 0.02° along the 2θ angle using transmission geometry.
На спектре порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она наблюдали следующие интенсивные пики при углах дифракции 2θ,° (±0.2°):The powder X-ray diffraction spectrum of the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one showed the following intense peaks at diffraction angles 2θ,° ( ±0.2°):
Характеристическими пиками являлись пики при углах дифракции 2θ,° (±0.2°) 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4.The characteristic peaks were peaks at diffraction angles 2θ,° (±0.2°) 11.7, 16.5, 20.1, 22.0, 26.4.
Полученную новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она использовали для получения активной фармацевтической субстанции (АФС) посредством дополнительной стадии сушки (сушка в потоке СО2, метод распылительной сушки, сушки под вакуумом и т.д.) до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный белый порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в герметично закрытый флакон.The resulting new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was used to obtain an active pharmaceutical ingredient (API) through an additional drying step ( drying in a CO 2 stream, spray drying method, vacuum drying, etc.) to constant weight. The output was a fine white powder. The finished pharmaceutical substance was placed in a hermetically sealed vial.
Пример 2. Исследование стабильности при хранении новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она.Example 2 Storage stability study of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Стабильность новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она оценивали по количественному содержанию исследуемого вещества в фармацевтической субстанции и сравнивали со стабильностью прототипа методом ускоренного старения по методике согласно ОФС.1.1.0009.15 (Государственная фармакопея РФ XIII издание).The stability of the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was evaluated by the quantitative content of the test substance in the pharmaceutical substance and compared with the stability of the prototype by the method of accelerated aging according to the method according to OFS.1.1.0009.15 (State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIII edition).
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass vials sealed with rubber stoppers with aluminum caps in a climate chamber under accelerated testing conditions. The content of the active substance was determined by HPLC using standards.
В результате исследований было обнаружено, что новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, полученная согласно примеру 1, обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом (таблица 1). Субстанцию кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению получали способу согласно примеру 1, а субстанцию 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она (прототип) получали способом, раскрытым в UA81277. Полученные субстанции смешивали с лактозой моногидратом, добавляли картофельный крахмал, кальция стеарат и поливинилпирролидон, тщательно перемешивали итоговую смесь и прессовали ее до получения таблеток.As a result of research, it was found that a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, obtained according to example 1, has a statistically significantly increased storage stability compared with the prototype (table 1). The substance of the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention was obtained by the method according to example 1, and the substance of 7-bromo- 1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one (prototype) was obtained by the method disclosed in UA81277. The resulting substances were mixed with lactose monohydrate, potato starch, calcium stearate and polyvinylpyrrolidone were added, the final mixture was thoroughly mixed and pressed to obtain tablets.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она по настоящему изобретению обладала статистически достоверно увеличенной стабильностью и оставалась химически чистой. Субстанция прототипа оставалась химически чистой в течение менее 10 суток, к концу эксперимента содержание действующего вещества уменьшалось более чем на 3%. Таким образом, новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению является статистически значимо более стабильной при хранении по сравнению с прототипом. Использование новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению, обладающего повышенной стабильностью, может обеспечить увеличение срока годности лекарственного средства.It was found that after 71 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention had statistically significantly increased stability and remained chemically pure. The prototype substance remained chemically pure for less than 10 days; by the end of the experiment, the content of the active substance decreased by more than 3%. Thus, the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention is statistically significantly more stable during storage compared to with a prototype. The use of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention, which has increased stability, can provide an increase in the shelf life of the drug funds.
Пример 3. Определение гигроскопичности новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она.Example 3 Determination of the hygroscopicity of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом при получении и хранении субстанции. В частности, при повышенной гигроскопичности к концу срока годности может наблюдаться обводнение таблеток, что приводит к их разрушению. Гигроскопичность оценивают при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов.The reduced hygroscopicity is a great advantage in the preparation and storage of the substance. In particular, with increased hygroscopicity, by the end of the shelf life, watering of the tablets can be observed, which leads to their destruction. Hygroscopicity is evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours.
Субстанцию кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению получали способом согласно примеру 1, а субстанцию 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она получали способом, раскрытым в UA81277. Сравнение субстанции 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она (прототипа) и новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению при комнатной температуре показало, что прототип достоверно является более гигроскопичным и демонстрирует большее увеличение влажности при хранении, начиная с 60% относительной влажности. В новой кристаллической форме 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-он согласно настоящему изобретению заметное увеличения влажности было выявлено при хранении с относительной влажностью 90%. Результаты исследования представлены ниже в таблице 2.The substance of the crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention was obtained by the method according to example 1, and the substance of 7-bromo- 1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was prepared by the method disclosed in UA81277. Comparison of the substance 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one (prototype) and the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl) methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention at room temperature showed that the prototype is significantly more hygroscopic and shows a greater increase in humidity during storage, starting from 60% relative humidity. In the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention, a noticeable increase in moisture was detected when stored at a relative humidity of 90 %. The results of the study are presented below in table 2.
Пример 4. Определение сыпучести и прессуемости активной фармацевтической субстанции, содержащей кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она.Example 4. Determination of flowability and compressibility of an active pharmaceutical substance containing a crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Улучшение прессуемости и сохранение хорошей сыпучести является большим преимуществом фармацевтических субстанций, содержащих новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, полученную в примере 1, при получении и хранении лекарственных форм, например, таких, как таблетки. В частности, если прессуемость фармацевтической субстанции низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы. Достижение хорошей сыпучести порошков фармацевтических субстанции позволяет повысить производительность таблеточных машин, улучшить качество таблеток, а также влияет на смешиваемость порошков.Improving compressibility and maintaining good flowability is a great advantage of pharmaceutical substances containing a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one obtained in example 1, when receiving and storing dosage forms, such as tablets. In particular, if the compressibility of the drug substance is low, the tablet will be weak and sometimes completely destroyed when ejected from the matrix. Achieving good flowability of powders of pharmaceutical substances allows to increase the productivity of tablet machines, improve the quality of tablets, and also affects the miscibility of powders.
Сыпучесть определяли на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов.Flowability was determined on a vibrating device for characterization of bulk materials.
Навески фармацевтической субстанции кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она и навеску фармацевтической субстанции 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она (прототип) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1. Далее отбирали навеску соответствующей фармацевтической субстанций массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г), смешивали с лактозой моногидратом в соотношении 1:2,5, добавляли крахмал картофельный, кальция стеарат и поливинилпирролидон, и тщательно перемешивали до получения однородной таблетировочной смеси, после чего полученную смесь засыпали в воронку при закрытой заслонке, включали прибор и секундомер. После 20 секунд утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывали заслонку и фиксировали время истечения материала из воронки. Показатель сыпучести рассчитывали, как среднюю величину, выраженную в граммах в секунду.Weights of the pharmaceutical substance of the crystalline form 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one and a weight of the pharmaceutical substance 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl) methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one (prototype) was obtained in accordance with the methods described in example 1. Next, a sample of the corresponding pharmaceutical substances weighing 50.0 g (with accurate to 0.01 g), mixed with lactose monohydrate in a ratio of 1:2.5, potato starch, calcium stearate and polyvinylpyrrolidone were added, and thoroughly mixed until a homogeneous tablet mixture was obtained, after which the resulting mixture was poured into a funnel with a closed damper, included instrument and stopwatch. After 20 seconds of shaking, necessary to obtain stable readings, the damper was opened and the time of material flow from the funnel was recorded. The flowability index was calculated as an average value expressed in grams per second.
При определении прессуемости фармацевтической субстанции, содержащей новую кристаллическую форму 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, брали навеску порошка указанных субстанций массой 0,3 г, прессовали в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивали на весах, высоту таблетки измеряли микрометром. Далее, используя измеренные величины, рассчитывали коэффициент прессуемости. Результаты исследований представлены в таблице 3.When determining the compressibility of a pharmaceutical substance containing a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, a weighed portion of the powder of these substances weighing 0 .3 g, was pressed in a matrix using punches with a diameter of 9 mm on a hydraulic press at a pressure of 120 MPa. The resulting tablet was weighed on a balance, the height of the tablet was measured with a micrometer. Further, using the measured values, the compressibility coefficient was calculated. The research results are presented in table 3.
Исследования прессуемости, приведенные выше, показали, что показатели прессуемости фармацевтической субстанции по настоящему изобретению достоверно выше, чем у фармацевтической субстанции по прототипу. При этом фармацевтическая субстанция по настоящему изобретению неожиданно сохраняет хорошие показатели сыпучести без заметных электростатических явлений.The compressibility studies above showed that the compressibility of the pharmaceutical substance of the present invention is significantly higher than that of the pharmaceutical substance of the prototype. At the same time, the pharmaceutical substance of the present invention unexpectedly retains good flow properties without noticeable electrostatic phenomena.
Пример 5. Исследование анксиолитической активности новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».Example 5. Study of the anxiolytic activity of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one in the "elevated plus maze" test.
Эксперимент проводили на 45 взрослых беспородных мышах. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде.The experiment was carried out on 45 adult outbred mice. The animals were kept under standard vivarium conditions on a normal diet with free access to water.
Животные были рандомизированно разделены на 3 группы по 15 особей в каждой: первая группа контроль (носитель - лактозы моногидрат); 2 группа кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, полученная согласно примеру 1, в количестве 20 мг; 3 группа - кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она, полученная согласно примеру 1, в количестве 50 мг (все дозы приведены в пересчете на человека). Составы вводили однократно внутрижелудочно с помощью зонда за 30 минут до начала тестирования.Animals were randomly divided into 3 groups of 15 animals each: the first group was control (carrier - lactose monohydrate); 2 group crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, obtained according to example 1, in the amount of 20 mg; group 3 - crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one, obtained according to example 1, in the amount of 50 mg (all doses given per person). The compositions were administered once intragastrically with a probe 30 minutes before testing.
Анксиолитическую активность новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она изучали по поведению мышей в приподнятом крестообразном лабиринте с открытыми и замкнутыми рукавами. До начала исследования крыс помещали в темный бокс с отверстиями для вентиляции на 5 минут. Далее животное помещали в центр лабиринта мордочкой к открытому рукаву и в течение пяти минут наблюдали за его передвижениями (регистрировали время пребывания животного в открытых рукавах, на центральной площадке лабиринта, количество заходов в открытые рукава) [М. Komada, К. Takao, and Т. Miyakawa «Elevated Plus Maze for Mice» // J. Vis. Exp.2008, 22, p.1088]. Полученные результаты приведены в таблице 4. Перед началом эксперимента исходные уровни тревожности, оцениваемые в приподнятом крестообразном лабиринте, в подопытных группах статистически значимых различий не имели, что свидетельствует об их адекватном формировании.The anxiolytic activity of a new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one was studied by the behavior of mice in an elevated plus maze with open and closed arms . Prior to the start of the study, rats were placed in a dark box with holes for ventilation for 5 minutes. Next, the animal was placed in the center of the labyrinth with its muzzle to the open sleeve and its movements were observed for five minutes (the time the animal spent in the open sleeves, on the central platform of the labyrinth, the number of entries into the open sleeves was recorded) [M. Komada, K. Takao, and T. Miyakawa "Elevated Plus Maze for Mice" // J. Vis. Exp.2008, 22, p.1088]. The results are shown in Table 4. Before the start of the experiment, the initial levels of anxiety, assessed in the elevated plus maze, did not have statistically significant differences in the experimental groups, which indicates their adequate formation.
Результаты, представленные в таблице 4, демонстрируют увеличение времени нахождения животных групп 2 и 3 в открытых рукавах и числа заходов в них по сравнению с контрольной 1 группой, что свидетельствует о наличии анксиолитического эффекта у новой кристаллической формы 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она.The results presented in Table 4 demonstrate an increase in the time spent by animals of groups 2 and 3 in open arms and the number of visits to them compared to the control group 1, which indicates the presence of an anxiolytic effect in the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl) methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Таким образом, по результатам эксперимента по изучению поведенческой реакции новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она согласно настоящему изобретению в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» можно заключить, что новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-она обладает выраженным анксиолитическим действием.Thus, according to the results of the behavioral response experiment, the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one according to the present invention in the test "Elevated plus maze" it can be concluded that the new crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one has a pronounced anxiolytic effect.
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности.The invention can be used in medicine, chemistry, pharmacology and pharmaceutical industry.
Список литературыBibliography
1. Ю.А. Симонов и др. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ГИДАЗЕПАМА // ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ. - УКР. ХИМ. ЖУРН. 2009. Т. 75, №31. Yu.A. Simonov et al. CRYSTALLINE AND MOLECULAR STRUCTURE OF GIDAZEPAM // ORGANIC CHEMISTRY. - UKR. CHEM. JOURN. 2009. Vol. 75, No. 3
2. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, №1, 1977, P. 1-19.2. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: "Pharmaceutical Salts" // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, No. 1, 1977, P. 1-19.
Claims (11)
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022123497A Division RU2022123497A (en) | 2022-09-02 | NEW CRYSTAL FORM OF 7-BROMO-1-(HYDRAZINOCARBONYL)METHYL-5-PHENYL-1,2-DIHYDRO-3H-1,4-BENZODIAZEPINE-2-ONE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780646C1 true RU2780646C1 (en) | 2022-09-28 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU953819A1 (en) * | 1980-08-25 | 1991-09-23 | Физико-химический институт АН УССР | 1-(hydrazinocarbonyl) alkyl-1,2-dihydro-3h-1,4 benzdiazepine, having tranquilizing activity |
| RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
| UA81277U (en) * | 2013-01-02 | 2013-06-25 | Общество С Дополнительной Ответственностью "Интерхим" | Process for the preparation of 1-(hydrazinocarbonyl)-methyl-7-bromo-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU953819A1 (en) * | 1980-08-25 | 1991-09-23 | Физико-химический институт АН УССР | 1-(hydrazinocarbonyl) alkyl-1,2-dihydro-3h-1,4 benzdiazepine, having tranquilizing activity |
| RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
| UA81277U (en) * | 2013-01-02 | 2013-06-25 | Общество С Дополнительной Ответственностью "Интерхим" | Process for the preparation of 1-(hydrazinocarbonyl)-methyl-7-bromo-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Г.Б. Колыванов, "Фармакокинетическая оценка таблетированных лекарственных форм гидазепама, приготовленных по различным технологиям", Экспериментальная и клиническая фармакология, 2004, т.67(2), стр.63-66. * |
| Н.Я. Головенко, И.А. Кравченко, Биохимическая фармакология пролекарств. Одесса "Астропринт", 2007, 181 с. Регистр Лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 2004, 11, ООО "РЛС-2004", с.233. MINO R. CAIRA "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. SHERRY L. MORISETTE et al., "High-through put crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v.56, pp.275-300. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. (Глава 11.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ СУБСТАНЦИИ ВЕЩЕСТВА, ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, И.Г. Смирнова, В.В. Чистяков), 432 с., 2009. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1892233A1 (en) | New salts of the active component rasagiline | |
| JP5766713B2 (en) | Transnorsertraline formulations, salts, and polymorphs and uses thereof | |
| RU2780646C1 (en) | New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof | |
| EP3822252A1 (en) | Composition of fused tricyclic gamma-amino acid derivative and preparation therefor | |
| CA3029382C (en) | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin | |
| TWI702210B (en) | Crystals of cyclic amine derivatives and their medical uses | |
| US3934036A (en) | N-benzenesulfonyl-β-alanine hydrazide useful as an immunosuppressive agent | |
| RU2698703C2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing amlodipine and losartan | |
| EP3089740B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA047671B1 (en) | A NEW CRYSTALLINE FORM OF 7-BROMO-1-(HYDRAZINOCARBONYL)METHYL-5-PHENYL-1,2-DIHYDRO-3H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| JP7336528B2 (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing nefopam and acetaminophen, and pharmaceutical compositions obtained thereby | |
| CN110582278A (en) | Pharmaceutical composition and its use | |
| RU2699669C1 (en) | Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone | |
| RU2706166C2 (en) | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof | |
| RU2247561C1 (en) | Composite pharmaceutical composition with antituberculous activity | |
| RU2834474C2 (en) | Crystalline form of 3-methyl-7-[4-(4-benzhydrylpiperazinyl-1)butyl] xanthine succinate and pharmaceutical composition and medicinal agent containing thereof | |
| RU2248205C1 (en) | Medicinal agent as gelatin capsule | |
| WO2022124946A1 (en) | New polymorphic forms of 4-aminopyridine and pharmaceutical application of same | |
| EA048534B1 (en) | NEW POLYMORPHOUS FORMS OF 4-AMINOPYRIDINE AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| JPS63152317A (en) | Treatment agent for diseases associated with cerebral ischemic lesions | |
| EA043854B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF 4-AMINOPYRIDINE AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| TW202432128A (en) | Drug formulations of (r)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3h)-one | |
| WO2025046526A1 (en) | Pharmaceutical composition including sertraline or salt thereof | |
| EA045716B1 (en) | COMPOSITION OF CONDENSED TRICYCLIC GAMA-AMINO ACID DERIVATIVES FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION OF MECHANICAL PAIN AND ITS PREPARATION | |
| EA047442B1 (en) | CRYSTALLINE FORM OF 3-METHYL-7-[4-(4-BENZHYDRYLPIPERAZINYL-1)BUTYL]XANTHINE SUCCINATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICINE CONTAINING IT |