RU2706166C2 - Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof - Google Patents
Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2706166C2 RU2706166C2 RU2017140269A RU2017140269A RU2706166C2 RU 2706166 C2 RU2706166 C2 RU 2706166C2 RU 2017140269 A RU2017140269 A RU 2017140269A RU 2017140269 A RU2017140269 A RU 2017140269A RU 2706166 C2 RU2706166 C2 RU 2706166C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- maleate
- polymorphic form
- trimebutin
- trimebutine maleate
- trimebutine
- Prior art date
Links
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 26
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- FSRLGULMGJGKGI-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)([NH+](C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGQQMNLUNJQNI-UHFFFAOYSA-N 3-carbamothioylbenzenesulfonic acid Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 DAGQQMNLUNJQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical class N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000000375 enkephalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940089027 kcl-40 Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно новым полиморфным формам тримебутина малеата и способам их получения и применения.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the pharmaceutical industry, namely, new polymorphic forms of trimebutine maleate and methods for their preparation and use.
В клинической практике значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.In clinical practice, a significant proportion of diseases are functional diseases of the gastrointestinal tract. Functional intestinal disorders (PRF) include a group of heterogeneous clinical conditions that are manifested by symptoms from the middle and lower parts of the gastrointestinal tract and are not accompanied by any structural, systemic or metabolic changes. Despite the lack of an organic basis, functional diseases reduce the quality of life of patients and cause great economic damage to society both in direct indicators of the cost of medical care and treatment, and in indirect indicators, including compensation for temporary disability.
В первую очередь к таким заболеваниям относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований 15-20% населения страдает синдромом раздраженной кишки. Выделяют несколько форм этой болезни: по варианту диареи, по варианту запоров, смешанную форму. Менее часто встречаются другие функциональные заболевания кишечника, такие как функциональная диарея, функциональный запор, идиопатическая абдоминальная боль и др.First of all, such diseases include irritable bowel syndrome. According to epidemiological studies, 15-20% of the population suffers from irritable bowel syndrome. There are several forms of this disease: according to the variant of diarrhea, according to the variant of constipation, a mixed form. Other less common bowel diseases, such as functional diarrhea, functional constipation, idiopathic abdominal pain, etc., are less common.
Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженной кишки (СРК) применяется тримебутин. В России, в конце 2007 г., он был зарегистрирован под торговым названием Тримедат®. Эффективность тримебутина малеата в снижении абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние тримебутина малеата связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия тримебутина малеата, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина малеата на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. Тримебутин оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что тримебутин является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются благодаря неспецифическому действию этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов - μ, κ и δ. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, регулирует перистальтику ЖКТ. Действует на всем протяжении ЖКТ, снижает давление сфинктера пищевода, способствует опорожнению желудка и усилению перистальтики кишечника; способствует ответной реакции гладкой мускулатуры толстой кишки на пищевые раздражители.In many countries, since 1969, trimebutin has been used to treat functional bowel disorders, mainly with irritable bowel syndrome (IBS). In Russia, at the end of 2007, it was registered under the trade name Trimedat®. The effectiveness of trimebutin maleate in reducing abdominal pain has been demonstrated in various clinical studies. For a long time, it was believed that the effect of trimebutin maleate is associated with its antispasmodic activity and was believed that this drug acts like a myotropic antispasmodic mebeverin. However, later new data were discovered regarding the mechanism of action of trimebutin maleate, which is uncharacteristic for antispasmodic drugs. In experimental and clinical studies, the modulating effect of trimebutin maleate on the motor function of the gastrointestinal tract (GIT) was shown, which was manifested in its normalizing effects on hypo- and hyperkinetic disorders of the gastrointestinal tract with therapeutic and surgical pathology. Trimebutin has a significant analgesic effect. During experimental studies, it was found that trimebutin is an opiate receptor agonist and its modulating effect on gastrointestinal motility and analgesic effect are determined due to the non-specific effect of this drug on all classes of peripheral opiate receptors - μ, κ and δ. Acting on the intestinal enkephalinergic system, regulates gastrointestinal motility. It acts throughout the gastrointestinal tract, reduces the pressure of the sphincter of the esophagus, helps to empty the stomach and increase intestinal motility; contributes to the response of smooth muscles of the colon to food irritants.
2-(диметиламино)-2-фенилбутил-3,4,5-триметоксибензоата малеат (тримебутина малеат)2- (dimethylamino) -2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoate maleate (trimebutine maleate)
Основные показания, для которых применяют малеат тримебутина, включают синдром раздраженного кишечника, послеоперационную паралитическую кишечную непроходимость, подготовку к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ.The main indications for which trimebutin maleate is used include irritable bowel syndrome, postoperative paralytic ileus, preparation for x-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract.
В основном тримебутин назначают перорально в виде различных твердых лекарственных форм, в том числе в виде таблеток, как быстрораспадающихся, так и с замедленным действием. Поскольку тримебутин плохо растворим в воде, для повышения его биодоступности была получена и введена в клиническую практику его более растворимая соль - малеат.Basically, trimebutin is administered orally in the form of various solid dosage forms, including in the form of tablets, both rapidly disintegrating and delayed action. Since trimebutin is poorly soluble in water, its more soluble salt, maleate, was obtained and introduced into clinical practice to increase its bioavailability.
В источнике [WO2013134869, “Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain”, опубл. 19.09.2013] были идентифицированы две различные полиморфные формы тримебутина 3-тиокарбамоилбензолсульфоната. Полиморф А был получен при кристаллизации из смеси ацетона и метанола, в то время как полиморф В был получен при кристаллизации из метанола. Полиморф B более стабилен термодинамически, чем полиморф A. Полиморф А плавится при температуре около 128°С, тогда как полиморф В плавится при температуре около 180°C. Также были идентифицированы три различных полиморфа п-толуолсульфоната тримебутина. Полиморфы A и B получали путем кристаллизации из изопропилового спирта. Полиморф B был получен при кристаллизации из этанола. Полимер С также получают из этанола. Полиморф С более стабилен термодинамически, чем полиморфы А и В. Полиморф А плавится при температуре около 123°С, полиморф B плавится при температуре около 142°С, а полиморф С плавится при температуре около 173°С.In the source [WO2013134869, “Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain”, publ. 09/19/2013] two different polymorphic forms of trimebutin 3-thiocarbamoylbenzenesulfonate were identified. Polymorph A was obtained by crystallization from a mixture of acetone and methanol, while Polymorph B was obtained by crystallization from methanol. Polymorph B is more stable thermodynamically than Polymorph A. Polymorph A melts at a temperature of about 128 ° C, while Polymorph B melts at a temperature of about 180 ° C. Three different polymorphs of trimebutin p-toluenesulfonate have also been identified. Polymorphs A and B were obtained by crystallization from isopropyl alcohol. Polymorph B was obtained by crystallization from ethanol. Polymer C is also prepared from ethanol. Polymorph C is more stable thermodynamically than polymorphs A and B. Polymorph A melts at a temperature of about 123 ° C, polymorph B melts at a temperature of about 142 ° C, and polymorph C melts at a temperature of about 173 ° C.
Кристаллическая структура дималеата тримебутина описана в обзоре [Coquerel G. “Limits of the co-crystal concept and beyond”, RSC Drug Discovery Series, 2012, vol.16, pp. 300-317]. The crystal structure of trimebutine dimaleate is described in review [Coquerel G. “Limits of the co-crystal concept and beyond”, RSC Drug Discovery Series, 2012, vol. 16, pp. 300-317].
Синтез малеата тримебутина описан, например, в патенте GB1342547, где малеат тримебутина получают реакцией основания тримебутина с малеиновой кислотой в воде при нагревании с последующей кристаллизацией.The synthesis of trimebutine maleate is described, for example, in patent GB1342547, where trimebutin maleate is prepared by reacting a base of trimebutin with maleic acid in water by heating, followed by crystallization.
При этом до настоящего времени неизвестно о получении и исследовании свойств полиморфных форм тримебутина малеата.However, to date, it is not known about the receipt and study of the properties of polymorphic forms of trimebutine maleate.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что тримебутина малеат может существовать в новой полиморфной кристаллической форме, которая имеет лучшие свойства, чем тримебутина малеат, полученный согласно способу, описанному в GB1342547, именуемый в дальнейшем «прототип».The authors of the present invention unexpectedly found that trimebutin maleate can exist in a new polymorphic crystalline form, which has better properties than trimebutin maleate obtained according to the method described in GB1342547, hereinafter referred to as the "prototype".
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Medicinal beginning" (drug substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product (means )
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новую полиморфную форму тримебутина малеата и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, диспергирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные таблетки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a new polymorphic form of trimebutine maleate and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, dispersing agents, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, tibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, such as aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of dispersing agents and distributing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewable tablets and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные, предпочтительно, малеаты (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Могут быть получены соли с аминокислотами. В качестве аминокислот могут быть использованы кислые аминокислоты - глутаминовая и аспарагиновая кислоты.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds, or obtained on purpose. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like, preferably maleates (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19 ) Salts with amino acids may be prepared. As amino acids can be used acidic amino acids - glutamic and aspartic acids.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильной при хранении, негигроскопичной, хорошо растворимой, экономически целесообразной, промышленно реализуемой препаративной полиморфной формы тримебутина малеата.An object of the present invention is to provide a storage stable, non-hygroscopic, readily soluble, economically feasible, industrially feasible preparative polymorphic form of trimebutine maleate.
Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости). Кроме того, также является важным представить лекарственный препарат в форме, которая является как можно более чистой. В этом отношении аморфные соединения могут представлять значительные проблемы. Например, с такими соединениями труднее обращаться и включать их в лекарственные формы по сравнению с кристаллическим соединением, и часто оказывается, что они нестабильны и химически загрязнены. Специалисту в данной области будет понятно, что, если лекарственный препарат можно легко получать в стабильной кристаллической форме, то можно решить вышеуказанные проблемы. Solid stability and shelf life of active components are very important factors. The drug compound and compositions comprising it must be able to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physicochemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity and solubility). In addition, it is also important to present the drug in a form that is as clean as possible. In this regard, amorphous compounds can present significant problems. For example, such compounds are more difficult to handle and incorporate into dosage forms compared to crystalline compounds, and it often turns out that they are unstable and chemically contaminated. One skilled in the art will understand that if a drug can be easily obtained in a stable crystalline form, then the above problems can be solved.
Технический результат настоящего изобретения заключается в улучшенных свойствах данного соединения при его препаративном использовании, в частности более высокой скорости растворения, повышенной стабильности при хранении и низкой гигроскопичности.The technical result of the present invention is the improved properties of this compound when it is used preparatively, in particular, a higher dissolution rate, increased storage stability and low hygroscopicity.
Поставленная задача осуществляется, а технический результат достигается получением новой полиморфной формы тримебутина малеата, имеющей на порошковой рентгеновской дифрактограмме характеристические пики при следующих углах 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.The task is carried out, and the technical result is achieved by obtaining a new polymorphic form of trimebutine maleate, which has characteristic peaks on the X-ray powder diffraction pattern at the following angles 2θ, ° (± 0.1 °): 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, подготовки к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ, содержащей в терапевтически эффективном количестве вышеупомянутую полиморфную форму соединения тримебутина малеата и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a pharmaceutical composition for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic intestinal obstruction, preparation for X-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract, containing in a therapeutically effective amount the aforementioned polymorphic form of the compound of trimebutine maleate and at least one a pharmaceutically acceptable carrier.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства для лечения синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, для подготовки к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащего в терапевтически эффективном количестве упомянутую новую полиморфную форму соединения тримебутина малеата или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by the creation of a medicinal product for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic intestinal obstruction, for preparation for X-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing in a therapeutically effective the amount of said new polymorphic form of the trimebutin maleate compound or pharmaceutical composition tion of the present invention.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с новой полиморфной формой соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the new polymorphic form of the trimebutine maleate compound of the present invention may include other active substances, including those having activity, provided that they do not cause undesirable effects.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, in particular, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents are used in oral forms ; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новую полиморфную форму соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 50-1000 мг, предпочтительно - 300-600 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг новой полиморфной формой соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению, предпочтительно - 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent containing the new polymorphic form of the trimebutine maleate compound of the present invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the disease the patient, while the daily dose in adults is usually 50-1000 mg, preferably 300-600 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit containing 10-500 mg of the new polymorphic form of the trimebutin maleate compound of the present invention, preferably 50-300 mg . In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
Также изобретение поясняется чертежом.The invention is also illustrated by the drawing.
На фиг. 1. приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной согласно настоящему изобретению. Зависимость интенсивности I, % от угла 2θ, ° (± 0,1°).In FIG. 1. shows a powder x-ray diffraction pattern of a new polymorphic form of trimebutin maleate obtained according to the present invention. Dependence of the intensity I,% on the angle 2θ, ° (± 0.1 °).
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.The following are examples of the invention, which illustrate but do not limit the invention.
Пример 1. Получение полиморфной формы тримебутина малеатаExample 1. Obtaining a polymorphic form of trimebutin maleate
10 мг тримебутина малеата растворяли в 10 мл метанола, нагревая смесь до 40°C. К полученному раствору по каплям добавляли 10 мл воды при той же температуре в течение 20 минут и полученную смесь охлаждали до 5°C в течение суток, после чего отфильтровывали и собирали кристаллическое вещество. Кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не перестала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего получили 9,75 мг белого твердого вещества с температурой плавления 132-133°С. 10 mg of trimebutin maleate was dissolved in 10 ml of methanol, heating the mixture to 40 ° C. 10 ml of water was added dropwise to the resulting solution at the same temperature over 20 minutes, and the resulting mixture was cooled to 5 ° C during the day, after which it was filtered off and the crystalline material was collected. The crystals were dried at 50 ° C under reduced pressure until the crystal mass ceased to decrease upon further drying, resulting in 9.75 mg of a white solid with a melting point of 132-133 ° C.
Наличие полиморфных форм в тримебутина малеате исследовали с помощью трех методов обнаружения, соответствующих рекомендациям Международной конференции по гармонизации Q6 A: анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), инфракрасная спектрофотометрия в твердом состоянии (FT-ИК) и порошковая рентгеновская дифракция).The presence of polymorphic forms in trimebutin maleate was investigated using three detection methods that comply with the recommendations of the Q6 A International Conference on Harmonization: differential scanning calorimetry (DSC) analysis, solid-state infrared spectrophotometry (FT-IR) and powder x-ray diffraction).
Анализ тримебутина малеата с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии был осуществлен на ДСК Perkin Elmer. Термограммы были зарегистрированы в атмосфере азота при скорости нагревания 5°C/мин. Термограммы трех серий продемонстрировали эндотермичность в диапазоне 105,6° - 105,7°C. Differential scanning calorimetry analysis of trimebutin maleate was performed on a Perkin Elmer DSC. Thermograms were recorded in a nitrogen atmosphere at a heating rate of 5 ° C / min. Thermograms of the three series showed endothermicity in the range of 105.6 ° - 105.7 ° C.
FT-ИК спектры тримебутина малеата были зарегистрированы в твердом состоянии в виде дисперсии KBr с помощью FT-ИК спектрофотометра Shimadzu. ИК спектры трех серий идентичны.FT-IR spectra of trimebutin maleate were recorded in the solid state as a KBr dispersion using a Shimadzu FT-IR spectrophotometer. The IR spectra of the three series are identical.
Картины порошковой рентгеновской дифракции трех серий тримебутина малеата были получены с помощью дифрактометра, оснащенного горизонтальным гониометром в θ /2θ.X-ray powder diffraction patterns of three series of trimebutin maleate were obtained using a diffractometer equipped with a horizontal goniometer in θ / 2θ.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллического вещества (Фиг. 1) наблюдали характеристические пики при углах дифракции 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0. (Таблица 1).On the spectrum of a powder X-ray diffractogram of a crystalline substance (Fig. 1), characteristic peaks were observed at diffraction angles of 2θ, ° (± 0.1 °): 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0. (Table 1).
Таблица 1. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы.Table 1. Peak values of powder x-ray diffractogram.
Пример 2. Определение кинетики растворения новой полиморфной формы.Example 2. Determination of the kinetics of dissolution of a new polymorphic form.
Кинетику растворения новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной в Примере 1, оценивали по содержанию субстанции в растворяющей среде и сравнивали с кинетикой растворения прототипа. Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводили термометр, в другой - стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий - основную деталь прибора - цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка была насажена на ось мотора.The dissolution kinetics of the new polymorphic form of the trimebutine maleate obtained in Example 1 was evaluated by the substance content in the solvent medium and compared with the dissolution kinetics of the prototype. The device for determining the dissolution rate is a three-necked vessel with a capacity of 1 liter. A thermometer was introduced into one of the tubes, a glass tube for sampling and their integration in the other, and a cylindrical basket 3.6 cm high and 2.5 cm in diameter made of stainless steel in the form of a mesh with holes in the main part of the device. 40 mesh diameter (about 0.351 mm). The basket was mounted on the axis of the motor.
В сосуд наливали растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте смесь этанола с водой 50:50, поскольку он является одним из распространенных носителей для инъекционных форм и часто используется как растворитель в химических реакциях и системах биологического скрининга. Исследуемый образец помещали в цилиндрическую корзинку, которую устанавливали на расстоянии 2 см от дна сосуда. A solvent medium (1000 ml) was poured into the vessel, in this experiment a 50:50 mixture of ethanol and water, since it is one of the common carriers for injection forms and is often used as a solvent in chemical reactions and biological screening systems. The test sample was placed in a cylindrical basket, which was installed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.
Для сравнительного образца 1 использовали 200 мг новой полиморфной формы тримебутина малеата с получением после полного растворения раствора, содержащего 200 м.д. тримебутина малеата, а для сравнительного образца 2 - 200 мг прототипа с получением после полного растворения раствора, содержащего 200 м.д. прототипа.For comparative sample 1, 200 mg of a new polymorphic form of trimebutine maleate was used to obtain, after complete dissolution, a solution containing 200 ppm. trimebutin maleate, and for comparative sample 2, 200 mg of the prototype to obtain, after complete dissolution, a solution containing 200 ppm prototype.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживали постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулировали с точностью ±5%, она составляла 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирали для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняли новым.The temperature of the solvent medium during the experiment was kept constant (37 ± 0.5 ° C). The rotation speed of the basket in the medium was regulated with an accuracy of ± 5%, it was 200 rpm. At established time intervals, 1-2 ml samples were taken for analysis to determine the content of the drug substance. The taken volume of solvent was immediately replenished with a new one.
Полученные результаты приведены в таблице 2 (где величины представляют собой количество (м.д.) образцов 1 или 2 в растворе.The results are shown in table 2 (where the values are the number (ppm) of samples 1 or 2 in solution.
Таблица 2. Кинетика растворения новой полиморфной формы.Table 2. Kinetics of dissolution of a new polymorphic form.
(новая полиморфная форма тримебутина малеата)Sample 1, ppm
(new polymorphic form of trimebutin maleate)
(прототип)Sample 2, ppm
(prototype)
Результаты демонстрируют, что скорость растворения новой полиморфной формы тримебутина малеата в водно-спиртовой смеси выше, чем скорость растворения прототипа. В частности, время, в течение которого происходит 50 % растворение новой полиморфной формы тримебутина малеата, статистически значительно меньше, чем для сравнительного образца прототипа.The results demonstrate that the dissolution rate of a new polymorphic form of trimebutine maleate in a water-alcohol mixture is higher than the dissolution rate of the prototype. In particular, the time during which 50% dissolution of the new polymorphic form of trimebutin maleate occurs is statistically significantly less than for the comparative prototype.
Пример 3. Исследование стабильности при хранения новой полиморфной формы.Example 3. The study of stability during storage of a new polymorphic form.
Стабильность новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной в Примере 1, оценивали по содержанию субстанции и сравнивают со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.The stability of the new polymorphic form of trimebutine maleate obtained in Example 1 was evaluated by the content of the substance and compared with the stability of the prototype by accelerated aging.
Все образцы хранились в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass vials sealed with rubber stoppers with aluminum caps in a climate chamber under accelerated testing conditions. The content of the active substance is determined by HPLC using standards.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.The method of "accelerated aging" is to withstand the test drug at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during handling. At elevated temperatures, as a rule, physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading to undesirable quality changes over time. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which the controlled quality indicators of the drug are kept within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish the expiration date.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.According to the results obtained in the process of “accelerated aging” of the drug, it is also possible to solve the inverse problem, i.e. set the storage temperature that provides any specified shelf life.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:Shelf life (C) at storage temperature (t xp ) is associated with the experimental shelf life (C E ) at elevated experimental storage temperature (t e ) with the following relationship:
где коэффициент соответствия
Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken to be 2.5. The given dependence is based on the Vant-Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10 ° С.
В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tэ-tхр), равного 30°С, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.In accordance with OFS.1.1.0009.15, the value of the correspondence coefficient (K), depending on the selected temperature interval (t e -t xp ), equal to 30 ° C, is 15.6. The experimental storage period for a selected shelf life of 3 years is 71 days.
Статистическую обработку параметров проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Statistical processing of parameters is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0.
Показано, что новая полиморфная форма тримебутина малеата согласно изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. It is shown that the new polymorphic form of the trimebutin maleate according to the invention has a statistically significantly increased storage stability compared to the prototype.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новая полиморфная форма тримебутина малеата по настоящему изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью и остаётся химически чистой. Субстанция прототипа остаётся химически чистой в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества уменьшается более чем на 3%. То есть новая полиморфная форма тримебутина малеата по настоящему изобретению является значительно более стабильной при хранении по сравнению с прототипом.It was found that after 71 days of storage under the accelerated aging method, the new polymorphic form of the trimebutine maleate of the present invention has a statistically significantly increased stability and remains chemically pure. The prototype substance remains chemically pure for less than 10 days, then the content of the active substance is reduced by more than 3%. That is, the new polymorphic form of the trimebutine maleate of the present invention is significantly more stable during storage compared to the prototype.
Таблица 3. Оценка стабильности методом ускоренного старения в сравнении с прототипом.Table 3. Assessment of stability by accelerated aging in comparison with the prototype.
Пример 4. Определение гигроскопичности.Example 4. Determination of hygroscopicity.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новой полиморфной формы тримебутина малеата при получении и хранении субстанции.Reduced hygroscopicity is a great advantage of the new polymorphic form of trimebutin maleate in the preparation and storage of the substance.
Гигроскопичность оценивали при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение безводных полиморфной формы тримебутина малеата и прототипа при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60% относительной влажности. Новая полиморфная форма тримебутина малеата не обнаруживает никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90%. Результаты представлены ниже в таблице 4.Hygroscopicity was evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours. A comparison of the anhydrous polymorphic form of the trimebutine maleate and the prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and exhibits a large increase in humidity, starting from 60% relative humidity. The new polymorphic form of trimebutin maleate does not show any significant increase in humidity except for storage at a relative humidity above 90%. The results are presented below in table 4.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме таблеток.Example 5. Obtaining a drug in the form of tablets.
Смешивали 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг полиморфной формы соединения тримебутина малеата и спрессовывали в брусок. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of the polymorphic form of the compound of trimebutin maleate were mixed and mixed into a bar. The resulting bar was crushed into granules and sieved through sieves, collecting 14-16 mesh granules. The granules obtained were tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
Пример 6. Получение лекарственного средства в форме капсул. Example 6. Obtaining a drug in the form of capsules.
Тщательно смешивали полиморфной формы соединения тримебутина малеата с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.The polymorphic form of the trimebutine maleate compound was carefully mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture was packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг полиморфной формы соединения тримебутина малеата с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтровали и помещали по 1 мл в ампулы, которые запаивали.Example 7. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the polymorphic form of the trimebutine maleate compound were mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution was filtered and placed 1 ml in ampoules, which were sealed.
Пример 8. Исследование спазмолитической активности новой полиморфной формы.Example 8. The study of antispasmodic activity of a new polymorphic form.
Эксперименты проводили на изолированных полосках мочевого пузыря нелинейных самок белых крыс массой 173±13 г [И.В. Геращенко, Н.А. Мохорт «Изучение спазмолитической активности производных имидазо[1,2-а]азепиния на изолированных полосках мочевого пузыря крыс» Экспериментальная и клиническая фармакология, 2014, Том 77, № 6, С. 24-26]. Животных содержали при температуре 22-24°C и влажности воздуха 65-75% с 14-часовым световым периодом суток со стандартным комбикормовым рационом при условии свободного доступа к воде. Перед началом эксперимента животных отсаживали в клетку без доступа к еде и воде в течение 1 ч. После взвешивания из животных выделяли мочевой пузырь и размещали на парафиновом хирургическом столике в толще буферного раствора Кребса следующего состава (в ммоль/л): NaCl - 132; KCl - 4,7; NaH2PO4-1,4; NaHCO3 - 16,3; CaCl2-2,5; MgCl2-1,05; глюкоза - 6,5. Аэрацию раствора осуществляли карбогеном (газовая смесь 5 % CО2 / 95 % О2)The experiments were performed on isolated strips of the bladder of nonlinear female white rats weighing 173 ± 13 g [I.V. Gerashchenko, N.A. Mohort “The study of the antispasmodic activity of imidazo [1,2-a] azepinium derivatives on isolated rat bladder strips” Experimental and Clinical Pharmacology, 2014, Volume 77, No. 6, P. 24-26]. The animals were kept at a temperature of 22-24 ° C and humidity of 65-75% with a 14-hour light period of the day with a standard compound feed ration, subject to free access to water. Before the experiment, the animals were placed in a cage without access to food and water for 1 h. After weighing, the bladder was isolated from animals and placed on a paraffin surgical table in the thickness of the Krebs buffer solution of the following composition (in mmol / l): NaCl - 132; KCl - 4.7; NaH 2 PO 4 -1.4; NaHCO 3 - 16.3; CaCl 2 -2.5; MgCl 2 -1.05; glucose - 6.5. Aeration of the solution was carried out with carbogen (gas mixture of 5% CO 2 /95% O 2 )
У мочевого пузыря после очищения от жировой и соединительной тканей отсекали дно, затем отрезали два кольца шириной 1 мм. Кольца разрезали пополам, получая при этом полоски, которые размещали в проточной камере со скоростью потока 1,5 мл/мин и температурой 37 ± 0,5 °С. Первичное растяжение изолированных полосок производили нагрузкой 0,25 г.After cleansing of the adipose and connective tissues, the bottom of the bladder was cut off, then two rings 1 mm wide were cut off. The rings were cut in half, while obtaining strips that were placed in the flow chamber with a flow rate of 1.5 ml / min and a temperature of 37 ± 0.5 ° C. The primary stretching of the isolated strips was carried out with a load of 0.25 g.
Влияние исследуемой полиморфной формы на базальный тонус изолированных полосок изучали после стабилизации их реакции на периодическую стимуляцию гиперкалиевым раствором Кребса (КСl 40 мМ). Исследуемую полиморфную форму растворяли в диметилсульфоксиде и добавляли к гиперкалиевому раствору Кребса с созданием концентраций 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 моль/л, которые прокачивали через камеру накопительно, каждая по 15 мин.The influence of the studied polymorphic form on the basal tone of the isolated strips was studied after stabilization of their reaction to periodic stimulation with Krebs hyperpotassium solution (
Силу сократительных движений измеряли в изометрическом режиме с помощью емкостных тензометрических датчиков FTK-0,1. Запись сокращений осуществляли персональным компьютером с помощью аналогово-цифрового преобразователя.The force of contractile movements was measured in isometric mode using FTK-0.1 capacitive strain gauge sensors. Abbreviations were recorded by a personal computer using an analog-to-digital converter.
По записанной механограмме измеряли базальный тонус в граммах. Далее вычисляли процент расслабления, принимая за 100 % сокращения реакцию полосок в гиперкалиевом растворе Кребса.According to the recorded mechanogram, basal tonus was measured in grams. Then, the percentage of relaxation was calculated, taking the reaction of the strips in Krebs hyperpotassium solution as a 100% reduction.
Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Origin 7.5 и Microsoft Office Excel 2010. Оценивали спазмолитическую активность при указанных концентрациях в максимальном проценте расслабления (£max, %). Максимальное расслабление достигало 60 % на фоне раствора новой полиморфной формы при концентрации 10-4 моль/л, что свидетельствует о высокой спазмолитической активности новой полиморфной формы соединения тримебутина малеата.Statistical data processing was performed using the computer program Origin 7.5 and Microsoft Office Excel 2010. The antispasmodic activity was evaluated at the indicated concentrations in the maximum percentage of relaxation (£ max ,%). The maximum relaxation reached 60% against the background of a solution of a new polymorphic form at a concentration of 10 -4 mol / L, which indicates a high antispasmodic activity of the new polymorphic form of the compound of trimebutine maleate.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.The invention can be used in medicine, pharmacology.
Claims (3)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A RU2706166C2 (en) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof |
| PCT/RU2018/000729 WO2019098883A1 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same |
| UAA202003442A UA124755C2 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same |
| KR1020207016962A KR102509190B1 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphs of trimebutine maleate and methods of use thereof |
| CN201880074646.0A CN111432811B (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Polymorphs of trimebutine maleate and methods of use thereof |
| EA202091237A EA202091237A1 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTIN MALEATE, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION |
| BR112020010135-4A BR112020010135A2 (en) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A RU2706166C2 (en) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019132977A Division RU2770300C2 (en) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application |
| RU2019132971A Division RU2770301C2 (en) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017140269A RU2017140269A (en) | 2019-05-20 |
| RU2017140269A3 RU2017140269A3 (en) | 2019-05-20 |
| RU2706166C2 true RU2706166C2 (en) | 2019-11-14 |
Family
ID=66540370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A RU2706166C2 (en) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102509190B1 (en) |
| CN (1) | CN111432811B (en) |
| BR (1) | BR112020010135A2 (en) |
| EA (1) | EA202091237A1 (en) |
| RU (1) | RU2706166C2 (en) |
| UA (1) | UA124755C2 (en) |
| WO (1) | WO2019098883A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752086C1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | New [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimetoxybenzoate 4-methyl-2h-chromen-2-on-7-ilsulphate compound and application thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342547A (en) * | 1971-03-12 | 1974-01-03 | Jouveinal Sa | Preparation of esters of amino alcohols |
| WO1998005320A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Jouveinal | Coated trimebutine maleate tablet |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| WO2013134869A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
| EA201390014A1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-12-30 | Ахн-Гоок Фарма Ко.,Лтд. | TABLET OF LONG-TERM EMISSIONS CONTAINING TRIMEBUTIN |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102188389B (en) * | 2010-03-18 | 2014-04-02 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | Trimebutine Maleate suspension and preparation method thereof |
-
2017
- 2017-11-20 RU RU2017140269A patent/RU2706166C2/en active
-
2018
- 2018-11-08 BR BR112020010135-4A patent/BR112020010135A2/en unknown
- 2018-11-08 KR KR1020207016962A patent/KR102509190B1/en active Active
- 2018-11-08 UA UAA202003442A patent/UA124755C2/en unknown
- 2018-11-08 WO PCT/RU2018/000729 patent/WO2019098883A1/en not_active Ceased
- 2018-11-08 EA EA202091237A patent/EA202091237A1/en unknown
- 2018-11-08 CN CN201880074646.0A patent/CN111432811B/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342547A (en) * | 1971-03-12 | 1974-01-03 | Jouveinal Sa | Preparation of esters of amino alcohols |
| WO1998005320A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Jouveinal | Coated trimebutine maleate tablet |
| EA201390014A1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-12-30 | Ахн-Гоок Фарма Ко.,Лтд. | TABLET OF LONG-TERM EMISSIONS CONTAINING TRIMEBUTIN |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| WO2013134869A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Coquerel G. "Limits of the Co-crystal Concept and Beyond", RSC Drug Discovery Series, 2012, N. 16, P. 300-317. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752086C1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | New [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimetoxybenzoate 4-methyl-2h-chromen-2-on-7-ilsulphate compound and application thereof |
| WO2021221544A1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-11-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Novel compound [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate 4-methyl-2н-chromen-2-on-7-yl sulphate and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111432811B (en) | 2023-06-23 |
| BR112020010135A2 (en) | 2021-03-23 |
| RU2017140269A (en) | 2019-05-20 |
| RU2017140269A3 (en) | 2019-05-20 |
| UA124755C2 (en) | 2021-11-10 |
| EA202091237A1 (en) | 2020-08-17 |
| KR102509190B1 (en) | 2023-03-14 |
| KR20200110308A (en) | 2020-09-23 |
| WO2019098883A1 (en) | 2019-05-23 |
| CN111432811A (en) | 2020-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5191574B2 (en) | Crystal of 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative and method for producing the same | |
| CN113993853A (en) | Solid-state form of chlorfenacil and its salts | |
| RU2434851C1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas or n,n'-diarylureas - antagonists of androgen receptors, anti-cancer medication, method of obtaining and application | |
| US9012469B2 (en) | Crystalline naloxol-peg conjugate | |
| TW200812943A (en) | Processes for preparation of tigecycline crystalline forms I and II | |
| JP2008534470A (en) | Novel salts and polymorphs of DPP-IV inhibitors | |
| EA021411B1 (en) | Anhydrate form of a pyridine derivative | |
| SU1037841A3 (en) | Process for preparing derivatives of 1,8-naphthyridine or their pharmaceutically acceptable salts | |
| RU2706166C2 (en) | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof | |
| TWI702210B (en) | Crystals of cyclic amine derivatives and their medical uses | |
| RU2770301C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| RU2770300C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| RU2349585C2 (en) | Stable modifications of tegaserod hydromaleate | |
| UA126880C2 (en) | POLYMORPHIC FORM OF SUBSTITUTED QUINOXALINE-PIPERIDINE COMPOUND OF THE BRIDGE TYPE | |
| EA041334B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION | |
| EA044497B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION | |
| JP2005511611A (en) | Amine salts of integrin receptor antagonists | |
| HK40028824B (en) | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same | |
| HK40028824A (en) | Polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using same | |
| KR20210042041A (en) | Phenolamine Form B crystal, production method and composition and use thereof | |
| KR20230131220A (en) | Solid form of alpha-1062 gluconate | |
| US7482486B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate | |
| CA2768290C (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for thepreparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| WO2020009616A1 (en) | Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions | |
| CN111788201A (en) | Crystallized salt of Corydalis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200416 Effective date: 20200416 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |