RU2778239C2 - Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr - Google Patents
Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778239C2 RU2778239C2 RU2019133770A RU2019133770A RU2778239C2 RU 2778239 C2 RU2778239 C2 RU 2778239C2 RU 2019133770 A RU2019133770 A RU 2019133770A RU 2019133770 A RU2019133770 A RU 2019133770A RU 2778239 C2 RU2778239 C2 RU 2778239C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hbr
- vortioxetine
- toluene
- carboxylic acid
- solution
- Prior art date
Links
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 207
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу производства кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии (a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, причем чистота указанного практически чистого толуола выше 90% (вес/вес), и причем температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 0°С до температуры флегмы и причем концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 10 г/л толуола до 500 г/л толуола; (b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C2-C3 карбоновой кислотой при температуре выше 10°С вплоть до 40°С или ниже с получением смеси b); причем мольное отношение HBr:C2-C3 карбоновая кислота на стадии b) составляет от 1:1 до 1:10 и (c) отделения осадка, полученного на стадии (b). Технический результат – получение кристаллического вортиоксетина HBr, с высоким выходом. 9 з.п. ф-лы, 14 пр., 17 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу производства определенной полиморфной формы HBr соли вортиоксетина.
Предпосылки изобретения
В международных патентных заявках, в том числе в WO 03/029232 и WO 2007/144005, раскрывается соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого WHO опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (INN) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Lu АА21004. В сентябре и декабре 2013 г. FDA и ЕМА, соответственно, первыми среди других управлений государственного надзора в мире, одобрили вортиоксетин для лечения большого депрессивного расстройства/тяжелого депрессивного эпизода под торговыми названиями Brintellix™ или Trintellix™ (Соединенные Штаты и Канада).
Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-HT1D, агонистом рецептора 5-HT1A и частичным агонистом рецептора 5-HT1B, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни содержания нейромедиаторов - серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина - в определенных участках головного мозга. Все данные виды активности считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacoi., 21 (suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5,47, 2012]. Фармакологический профиль дает основание полагать, что вортиоксетин может обладать прокогнитивным эффектом. Это предположение, по-видимому, подтверждается клиническими данными, которые демонстрируют, что вортиоксетин оказывает прямое благоприятное действие на когнитивные функции вне зависимости от своего антидепрессивного действия [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharm 40, 2025-2037, 2015].
Вортиоксетин поступает в продажу в форме покрытых пленкой таблеток, содержащих 5,10, 15 и 20 мг вортиоксетина в виде HBr соли, и в форме раствора для перорального применения, содержащего 20 мг/мл вортиоксетина в виде DL-лактата.
Как первоначально раскрывается в WO 2007/144005 и позднее подтверждается, например, в WO 2014/044721 и ЕР 2975032, вортиоксетин HBr существует в нескольких кристаллических формах. Как указывается в инструкции, прилагаемой к вортиоксетину и утвержденной FDA, поступающая в продажу форма Trintellix™ представляет собой β-форму соли HBr вортиоксина. Настоящее изобретение следует номенклатуре полиморфов, определенной в WO 2007/144005.
В китайских патентных заявках CN 105367515, CN 106316986 и CN 104910099 раскрыты способы производства α-формы вортиоксина HBr. Эти способы характеризуются несколькими признаками, которые могут ограничивать их промышленную применимость. Применение растворителя этилацетата в сильнокислотных условиях (после добавления водного HBr) может приводить к кислотному гидролизу растворителя. В других способах используется спиртовой сольват в качестве промежуточного соединения, из этого сольвата выпаривают спирт для получения α-формы вортиоксетина HBr. Такой способ энергоемок и длителен. В других таких способах используется последовательное применение нескольких растворителей и длительная продолжительность процесса, что в комбинации обусловливает сложность процесса в целом.
Доступность других полиморфных форм фармацевтического соединения может быть желательна, поскольку за счет выбора полиморфной формы можно изменять такие факторы, как растворимость и биодоступность, которые в свою очередь могут влиять на клинический результат или применимость в различных методиках приготовления препарата.
В настоящем изобретении предложен простой способ производства α-формы вортиоксетина HBr, который характеризуется высокими выходами и легко поддается масштабированию.
Краткое описание изобретения
В одном вариант осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства кристаллической α-формы (альфа-формы) вортиоксетина HBr, т.е. кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C1-C3 карбоновой кислотой при температуре выше 10°С с получением смеси b);
c) отделения осадка, полученного на стадии b).
Фигуры
Фиг. 1: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 1. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 2: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 2. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 3: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 3. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 4а: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при к.т. в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 4b: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при 50°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 4с: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 4, после сушки при 80°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 5: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 5. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 6а: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 6, после сушки при к.т. в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 6b: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 6, после сушки при 80°С в течение суток. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 7: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 7. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 8: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 8. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 9: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 9. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 10: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 10. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 11: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 11. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 12: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 12. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 13: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 13. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Фиг. 14: Дифрактограмма XRPD продукта, полученного в Примере 14. По оси х показан угол °2θ, а по оси у - интенсивность событий.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ для производства α-формы вортиоксетина HBr. Эта форма определена в WO 2007/144005, Примеры 4а и 4b, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1θ). Сходным образом β-форма вортиоксетина HBr определена в WO 2007/144005, Примеры 4с и 4d, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,62 (°2θ) (±0,1°). Сходным образом γ-форма вортиоксетина HBr определена в WO 2007/144005, Примеры 4е и 4f, как кристаллический вортиоксетин HBr, характеризуемый отражениями на картине XRPD при 11,82, 16,01, 17,22 и 18,84 (°2θ) (±0,1°). Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuKα1 излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 5-40°, с использованием детектора X'celerator.
В данном контексте "к.т." означает комнатную температуру, т.е. температуру от 19°С до 25°С.
Раствор, получаемый на стадии а) представляет собой свободное основание вортиоксетина в практически чистом толуоле. В данном контексте это может включать суспензию вортиоксетина, т.е. раствор вортиоксетина с нерастворенным вортиоксетином. Для удобства как раствор, в котором растворен весь вортиоксетин, так и раствор, который также содержит нерастворенный вортиоксетин, в данном контексте будут называться «раствором». Любое указание на концентрацию или содержание вортиоксетина будет означать суммарное количество вортиоксетина, т.е. концентрацию или содержание растворенного и нерастворенного вортиоксетина.
На стадии а) настоящего изобретения получают раствор вортиоксетина в практически чистом толуоле. В одном варианте осуществления концентрация вортиоксетина в указанном растворе составляет 10 г/л - 500 г/л, например, 40 г/л - 200 г/л, например, от 50 г/л до 200 г/л, например, от 50 г/л до 150 г/л, например, 100 г/л.
На стадии а) настоящего изобретения получают раствор вортиоксетина в практически чистом толуоле. В одном варианте осуществления выражение "практически чистый" предназначено означать то, что чистота толуола выше 90%, например, выше 95%, например, выше чем 98%. Остальная часть может быть водой (т.е. используется не сухой толуол) или другими растворителями или примесями растворителей, такими как бензол, ксилолы, алканы или алкены. В данном контексте выражение "чистота выше XX %" предназначено означать, что растворитель содержит XX % толуола в весовом соотношении (вес/вес).
Температура раствора, полученного на стадии а) не рассматривается как критический фактор, но она может влиять на количество вортиоксетина, которое можно перевести в раствор и на скорость этого процесса. В одном варианте осуществления температура находится в пределах от 0°С до температуры флегмы, как например, от 5°С до 50°С, как например, от 10°С до 30°С, как например, примерно 20°С. В одном варианте осуществления температура находится в пределах от 25°С до 40°С. То, что о температуре на стадии а) говорится, что она находится в определенном интервале, например, от 0°С до температуры флегмы, означает, что температура раствора, получаемого на стадии а), хотя бы в один момент времени находится в указанном интервале значений. В одном варианте осуществления выражение "хотя бы в один момент времени" означает по меньшей мере в течение 1 минуты, например, в течение 5 минут, например, в течение 10 минут.
На стадии b) настоящего изобретения раствор, полученный на стадии а), смешивают с HBr и C1-С3 карбоновой кислотой. Три ингредиента, смешиваемые на стадии b) (т.е. вортиоксетин, HBr и C1-С3 карбоновая кислота), можно смешивать в любой последовательности. Например, раствор, полученный на стадии а), можно добавлять к HBr и C1-С3 карбоновой кислоте или HBr п C1-С3 карбоновую кислоту можно добавлять к раствору, полученному на стадии а).
Чтобы получить оптимальный выход, количество HBr, применяемого на стадии b), должно быть по меньшей мере сравнимым (в пересчете на моли) с количеством вортиоксетина в растворе, полученном на стадии а). Если это необходимо, смешивание на стадии b) можно выполнять больше, чем за одну ступень, при этом за одну ступень добавляют менее, чем полное количество раствора, полученного на стадии а), или HBr и C1-С3 карбоновой кислоты. В одном варианте осуществления количество HBr, используемого на стадии b), составляет от 0,9 до 10 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), например, от 0,9 до 5 мольных эквивалентов, например, от 0,9 до 2 мольных эквивалентов, например, от 0,9 до 1,3, например, от 0,9 до 1,1 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).
Температура на стадии b) выше 10°С, это означает, что температура при смешивании раствора, полученного на стадии а), и HBr и C1-С3 карбоновой кислоты с получением смеси b) выше 10°С. В одном варианте осуществления температура на стадии b) равна 40°С или ниже, как например 25°С или ниже. После получения смеси b) температуру предпочтительно понижать, чтобы снизить растворимость и тем самым повысить выход α-формы вортиоксетина HBr. В одном варианте осуществления указанная температура находится в пределах от -20°С до 30°С, например, от 0°С до 20°С, например, от 0°С до 10°С.
В одном варианте осуществления мольное отношение HBr: C1-C3 карбоновая кислота на стадии b) настоящего изобретения составляет от 1:1 до 1:10, например, от 1:2 до 1:4, например, 1:2,9, или такое, как 1:7,7.
В данном контексте C1-С3 карбоновая кислота означает муравьиную кислоту, уксусную кислоту или пропионовую кислоту или их смесь. Водном варианте осуществления C1-C3 карбоновая кислота означает уксусную кислоту, и в этом случае 33% (вес/вес) HBr в уксусной кислоте, которая широкодоступна в продаже, удобно добавлять на стадии b). В одном варианте осуществления C1-С3 карбоновая кислота означает пропионовую кислоту.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства α-формы вортиоксетина HBr, причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 10 г/л - 500 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 90% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 5°С до температуры флегмы;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C1-C3 карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-10 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: С1-С3 карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:10, и где температура смеси
b) выше 10°С; и
c) отделение осадка, полученного на стадии b).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства α-формы вортиоксетина HBr, причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 40 г/л - 200 г/л, например, 50 г/л - 200 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 95% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 10°С до 30°С или от 25°С до 40°С;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C1-C3 карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-5 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C1-C3 карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:8, например, от 1:1 до 1:4, и где температура смеси b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и
c) отделения осадка, полученного на стадии b).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства α-формы вортиоксетина HBr, причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 40 г/л - 200 г/л, например, 50 г/л - 150 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 98% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 20°С до 25°С или от 25°С до 40°С;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C1-C3 карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-1,3 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C1-C3 карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:8, например, от 1:1 до 1:4, или более конкретно - 1:3, и где температура смеси b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и
с) отделения осадка, полученного на стадии b).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ производства α-формы вортиоксетина HBr, причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, где указанный раствор содержит 100 г/л вортиоксетина, и где указанный практически чистый толуол содержит более 98% (вес/вес) толуола, и где температура указанного раствора находится в интервале от 25°С до 40°С, например, от 20°С до 25°С;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C1-C3 карбоновой кислотой (такой как уксусная кислота или пропионовая кислота) с получением смеси b), где количество HBr составляет 0,9-1,1 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а), где мольное отношение HBr: C1-C3 карбоновая кислота составляет от 1:1 до 1:3, и где температура смеси
b) выше 10°С вплоть до 40°С или ниже, например, ниже 25°С; и
c) отделения осадка, полученного на стадии b).
Эксперименты, приведенные в сравнительных Примерах 1-5, 11 и 14, показывают, что осаждение вортиоксетина HBr из толуола при различных условиях не позволяет получать требуемую α-форму. Был исследован ряд концентраций вортиоксетина (50 г/л - 160 г/л), были исследованы различные растворители (чистый толуол и 95%-ный толуол в воде), а также процесс исследовали при различных температурах (-15°С-50°С). Наконец, исследовали применение заранее сформированного вортиоксетина HBr, а также образование вортиоксетина HBr добавлением жидкого и газообразного HBr. Помимо вывода о том, что исследованные условия процесса, похоже, не позволяют получать требуемую а-форму, результаты примеров 1-5 также показывают, что на первый взгляд небольшие изменения в условиях процесса приводят к возникновению различий в осаждаемой кристаллической форме.
В противоположность этому, эксперименты, показанные в Примерах 6-10, 12 и 13 определяют условия процесс, которые дают требуемую α-форму вортиоксетина HBr в устойчивом процессе с высоким выходом.
В одном варианте осуществления изобретения предложена кристаллическая α-форма вортиоксетина HBr, полученная способом настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую α-форму вортиоксетина HBr, полученную способом настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемое формообразующее.
Экспериментальная часть
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuKα1 излучение (λ=1,5406 
). Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 3-40°, с использованием детектора X'celerator.
Пример 1 (сравнительный)
В 2-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали толуол (600 мл) и вортиоксетин (100 г, 0,335 моль). Смесь нагревали на плитке до 65°С и добавляли воду (27 мл, 1,5 моль), получая прозрачный раствор. Плитку и нагрев убирали и добавляли водный раствор HBr (48%, 39,8 мл (59,3 г), 0,352 моль). Колбу немедленно охлаждали на ледяной/водяной бане. Выпадение осадка началось через несколько минут при температуре 50-55°С. Перемешивание продолжали и смеси дали охладиться до 5°С в течение следующих 20 мин. Перемешивание продолжали еще 20 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при 40°С в течение суток. Выход 126,0 г. ЯМР показал незначительное содержание толуола. XRPD показал, что выделенный продукт представлял собой смесь α-формы и β-формы вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 1.
Пример 2 (сравнительный)
Была предпринята попытка растворить вортиоксетин HBr (1,0 грамм, 2,64 ммоль) в толуоле (6,0 мл) и воде (0,27 мл) путем нагревания смеси до температуры флегмы в течение 5 минут; однако получить прозрачный раствор не удалось. Добавляли еще толуол (12 мл) и воду (0,54 мл). Прозрачную смесь быстро охлаждали на смеси лед/NaCl и перемешивали 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией, промывали толуолом (3×1 мл) на фильтре и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход: 1,1 грамм. XRPD показал, что была получена чистая β-форма вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 2.
Пример 3 (сравнительный)
Вортиоксетин (1,0 грамм, 3,35 ммоль) растворяли в толуоле (6,0 мл) и воде (0,27 мл) путем нагревания смеси до 65°С. Добавляли водн. HBr (48%, 0,4 мл (0,59 г), 3,52 ммоль) и смесь быстро охлаждали на смеси лед/NaCl (до -15°С) за 10 минут и перемешивали еще 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией, промывали толуолом (3×2 мл) на фильтре и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход: 1,16 грамм. XRPD показал, что выделенный продукт представлял собой смесь α-формы вортиоксетина HBr, вортиоксетина HBr гидрата и неидентифицированного компонента. Кроме того, XRPD показал низкую степень кристалличности. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 3.
Пример 4 (сравнительный)
В 500-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником вносили толуол (200 мл) и вортиоксетин (20,0 г, 67,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение суток, получая прозрачный раствор. Быстро добавляли водн. HBr (48%, 7,96 мл (11,9 г), 70,4 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание на холоду продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при к.т., 50°С и 80°С в течение суток. Выход 24,57 г. ЯМР показал отсутствие толуола. XRPD показал, что продукт, полученный после сушки осадка при к.т. и 50°С в течение суток, представляет собой смесь α-формы вортиоксетина HBr и вортиоксетина HBr гидрата, и что сушка при 80°С в течение суток снижает содержание вортиоксетина HBr гидрата скорее всего за счет удаления кристаллизационной воды. Полученные после сушки при к.т., 50°С и 80°С картины XRPD показаны на Фиг. 4а, 4b и 4с, соответственно.
Пример 5 (сравнительный)
В 250-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, вносили толуол (80 мл) и вортиоксетин (4,0 г, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали, получая прозрачный раствор. Осторожно добавляли бромистый водород (газ) (примерно 1,1 г, 13,5 ммоль) из баллона малого размера. Осадок начал выпадать немедленно, и после измерения рН (примерно рН=1) перемешивание продолжали при к.т. в течение одного часа. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×10 мл).
Продукт очень медленно отфильтровывали и сушили под вакуумом при 40°С до постоянного веса. Выход 5,97 г. На XRPD видно, что выделенный продукт не может быть идентифицирован как α-форма вортиоксетина HBr. ЯМР также показал, что продукт содержал значительные количество толуола. ТГА показал потерю веса в размере примерно 13% в интервале температур 50-110°С. При продолжающейся при 130°С сушке произошло разложение выделенного продукта до коричнево-черного материала. Полученная картина XRPD показана на Фиг. 5.
Пример 6
В 500-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, вносили толуол (200 мл) и вортиоксетин (20,0 г, 67,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. 30 минут, получая прозрачный раствор. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 12,32 мл, (17,25 г), 70,4 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание на холоду продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×30 мл) и сушили под вакуумом при 80°С в течение суток. Выход 23,77 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr вне зависимости от условий сушки. Полученные после сушки при к.т. и 80°С картины XRPD показаны на Фиг. 6а и 6b, соответственно.
Пример 7
В 4-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали толуол (3000 мл) и вортиоксетин (300 г, 1,005 моль). Смесь перемешивали при к.т. 30 минут, получая прозрачный раствор. Прозрачный раствор охлаждали до 10°С. HBr в уксусной кислоте (33%, 185 мл (259 г), 1,055 моль) вносили за 5 мин из воронки с выравниванием давления. В результате этой операции температура повысилась до 23°С. Выпадение осадка началось вскоре после добавления первых нескольких миллилитров HBr в уксусной кислоте, которое усиливалось вплоть до внесения примерно половины смеси HBr в уксусной кислоте. На этом этапе большая часть осадка снова растворилась, но в ходе последующего добавления смеси HBr в уксусной кислоте выпадение осадка возобновилось. Перемешивание продолжали в течение 45 мин, в то время как температуру понижали до 5°С. Осадок отделяли фильтрацией, промывали на фильтре толуолом (3×100 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 375,4 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 7.
Пример 8
В 100 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (50 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,41 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 8.
Пример 9
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (10 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Для получения прозрачного раствора температуру повышали до 40°С. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 2 минуты, после чего вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,44 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 9.
Пример 10
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание было затруднено выпадением осадка, поэтому вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,30 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 10.
Пример 11 (сравнительный)
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (10 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 минут, а затем перемешивали при 10°С в течение 10 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. Перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,43 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую β-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 11.
Пример 12
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро вносили уксусную кислоту (2,00 мл, 2,10 г, 34,9 ммоль) и HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 20 минут, а затем охлаждали на ледяной/водной бане. Перемешивание было затруднено выпадением осадка, поэтому вносили дополнительное количество толуола (5,5 мл), чтобы обеспечить продолжение перемешивания (10 минут). Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,15 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 12.
Пример 13
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Быстро добавляли HBr в пропионовой кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане немедленно после этого. HBr в пропионовой кислоте получали барботированием газа HBr через пропионовую кислоту до получения требуемого веса. Перемешивание продолжали 20 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение четырех дней. Выход 1,91 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой чистую α-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 13.
Пример 14 (сравнительный)
В 50 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, вносили толуол (20 мл) и вортиоксетин (2,0 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 минут, а затем перемешивали при 10°С в течение дополнительных 10 минут. Быстро добавляли HBr в уксусной кислоте (33%, 1,23 мл, 1,73 г, 7,04 ммоль), а затем реакционную смесь охлаждали на ледяной/водной бане и перемешивание продолжали 10 минут. Выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием, промывали на фильтре толуолом (2×5 мл) и сушили под вакуумом при к.т. в течение суток. Выход 2,46 г. На XRPD видно, что выделенный продукт представлял собой α-форму вортиоксетина HBr, также содержащую γ-форму вортиоксетина HBr. Полученная картина XRPR показана на Фиг. 14.
Claims (14)
1. Способ производства кристаллического вортиоксетина HBr, характеризуемого отражениями на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при 5,85, 9,30, 17,49 и 18,58 (°2θ) (±0,1°), причем способ включает стадии:
a) получения раствора вортиоксетина в практически чистом толуоле, причем чистота указанного практически чистого толуола выше 90% (вес/вес), и причем температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 0°С до температуры флегмы и причем концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 10 г/л толуола до 500 г/л толуола;
b) смешивания указанного раствора, полученного на стадии а), с HBr и C2-C3 карбоновой кислотой при температуре выше 10°С вплоть до 40°С или ниже с получением смеси b); причем мольное отношение HBr:C2-C3 карбоновая кислота на стадии b) составляет от 1:1 до 1:10,
и
c) отделения осадка, полученного на стадии b).
2. Способ согласно п. 1, где концентрация вортиоксетина, полученного на стадии а), составляет от 40 г/л толуола до 200 г/л толуола.
3. Способ согласно любому из пп. 1, 2, где указанный практически чистый толуол содержит более 95% (вес/вес) толуола.
4. Способ согласно любому из пп. 1-3, где температура раствора, полученного на стадии а), находится в интервале от 25°С до 40°С.
5. Способ согласно любому из пп. 1-4, где количество HBr в стадии b) составляет от 0,9 до 2 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).
6. Способ согласно любому из пп. 1-5, где количество HBr в стадии b) составляет от 1 до 1,3 мольных эквивалентов по отношению к количеству вортиоксетина, присутствующего в растворе, полученном на стадии а).
7. Способ согласно любому из пп. 1-6, где мольное отношение HBr:C2-С3 карбоновая кислота в указанной смеси HBr в уксусной кислоте на стадии b) составляет от 1:2 до 1:4.
8. Способ согласно любому из пп. 1-7, где указанная C2-С3 карбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту.
9. Способ согласно любому из пп. 1-7, где указанная C2-C3 карбоновая кислота представляет собой пропионовую кислоту.
10. Способ согласно любому из пп. 1-8, где указанный HBr и указанная C2-С3 карбоновая кислота в целом представляют собой 33% (вес/вес) HBr в уксусной кислоте.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201700264 | 2017-04-25 | ||
| DKPA201700264 | 2017-04-25 | ||
| PCT/EP2018/060192 WO2018197360A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-04-20 | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019133770A RU2019133770A (ru) | 2021-05-25 |
| RU2019133770A3 RU2019133770A3 (ru) | 2021-08-27 |
| RU2778239C2 true RU2778239C2 (ru) | 2022-08-16 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007537B1 (ru) * | 2001-10-04 | 2006-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| WO2015114395A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
| CN104910099A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-16 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
| CN105367515A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-03-02 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
| CN106316986A (zh) * | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007537B1 (ru) * | 2001-10-04 | 2006-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения |
| WO2007144005A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| WO2015114395A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
| CN105367515A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-03-02 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
| CN104910099A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-16 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
| CN106316986A (zh) * | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5766687B2 (ja) | ７−［（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの有用な医薬塩 | |
| EP2571863B1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| US20120316175A1 (en) | Solid state forms of sitagliptin salts | |
| WO2014060449A1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| JP2003518056A (ja) | 新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法 | |
| JP2008546719A (ja) | 結晶形のｏ−デスメチルベンラファキシン | |
| EP2502917A1 (en) | Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole | |
| WO2016131431A1 (en) | Solid forms of empagliflozin | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| EP3615518B1 (en) | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form | |
| RU2778239C2 (ru) | Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr | |
| CN103958483A (zh) | 厄洛替尼盐 | |
| CA3059515C (en) | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form | |
| HK40020692A (en) | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form | |
| HK40020692B (en) | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form | |
| WO2012013118A1 (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20070225507A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate | |
| TWI592397B (zh) | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN107868059B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| US20240109907A1 (en) | Process for crystallizing nalmefene hydrochloride | |
| US20140114071A1 (en) | Process for the preparation of anhydrous aripiprazole crystal form ii | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme | |
| JP2005179355A (ja) | 結晶ロサルタンカリウムを調製する方法 |