RU2776368C2 - Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора - Google Patents
Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776368C2 RU2776368C2 RU2019121914A RU2019121914A RU2776368C2 RU 2776368 C2 RU2776368 C2 RU 2776368C2 RU 2019121914 A RU2019121914 A RU 2019121914A RU 2019121914 A RU2019121914 A RU 2019121914A RU 2776368 C2 RU2776368 C2 RU 2776368C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tremor
- syndrome
- essential
- treatment
- prevention
- Prior art date
Links
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 title claims abstract description 201
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims description 43
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010072413 Action tremor Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 claims description 9
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010073210 Dystonic tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069099 Holmes tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000002343 primary orthostatic tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 2
- BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethyl]carbamic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@H](CN1N=CN=N1)NC(O)=O BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 16
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010022520 Intention tremor Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000008316 Arsenic Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 206010016212 Familial tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008763 Mercury poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматного соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, а также к применению карбаматного соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора. Технический результат: эффективное лечение эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.
[Формула 2]
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное карбаматное соединение:
[Формула 1]
где
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Уровень техники]
Тремор или дрожание представляет собой симптом, при котором часть тела регулярно трясется, даже если это не было запланировано. С медицинской точки зрения тремор определяется как непроизвольное и ритмичное колебательное движение части или частей тела, возникающее в результате чередующихся или нерегулярных синхронных сокращений мышц-антагонистов. Тремор может возникать из-за нормальных физиологических процессов, патологических механизмов или потребления определенных лекарственных средств и может усугубляться стрессом, тревогой, усталостью, кофе или табаком.
Треморы в основном делятся на два типа; треморы покоя и треморы действия. Тремор покоя возникает, когда мышцы не совершают активных движений, тогда как тремор действия присутствует при произвольном сокращении мышц. Подтипы тремор действия включают постуральный, кинетический и изометрический тремор. Постуральный тремор возникает при добровольном сохранении положения против силы тяжести. Кинетический тремор появляется при любой форме произвольного движения. Изометрический тремор возникает, когда происходит равная степень сокращения мышц в отношении объекта, например, при сильном удерживании руки тестируемого. Кинетический тремор включает (а) простой кинетический тремор, который возникает при выполнении нецеленаправленных самостоятельных движений, (b) интенционный тремор, относящийся к обострению кинетического тремора к концу целенаправленного движения, и (c) специфический по задаче кинетический тремор, возникающий при выполнении определенных задач и действий.
Поскольку практические классификации тремора, основанные на этиологических или патофизиологических факторах, в настоящее время отсутствуют, тремор или синдром тремора обычно классифицируют на основе клинических симптомов (синдрома) тремора.
1) Эссенциальный тремор: Дрожание возникает только при разгибании рук или писчей судороге, в то время как оно не появляется вообще, когда мышцы или конечности находятся в покое. Усиленный физиологический тремор можно легко устранить, если устранить причину, тогда как в случае эссенциального тремора, это последовательно возникает независимо от изменений в ситуации. Эссенциальный тремор включает семейный тремор, эссенциальный тремор, старческий тремор и тому подобное.
2) Физиологический тремор: Нормальное явление, физиологический тремор возникает во всех группах сокращающихся мышц. Во время осуществления действия для сокращения мышц, есть небольшая разница во времени и легкое и незаметное дрожание мышц. Несмотря на то, что физиологический тремор редко виден невооруженным глазом, его частота колеблется от 8 Гц до 13 Гц, и, таким образом, обнаруживаются с помощью электромиографии (ЭМГ).
3) Усиленный физиологический тремор: Амплитуда физиологического тремора по какой-то причине усиливается так, что видна невооруженным глазом. Усиленный физиологический тремор относится к такому дрожанию, которое проявляется как симптом. Это может происходить у всех людей, и физиологический тремор может усиливаться в условиях тревоги и нервозности, страха, стресса, усталости, физической нагрузки, простуды, голода, употребления стимуляторов и алкогольной абстиненции, или нарушений обмена веществ, таких как гипогликемия или гипертиреоз.
4) Синдром паркинсонического тремора: это наиболее характерный тремор, наблюдаемый у пациентов с болезнью Паркинсона, медленный тремор на кончике пальца, когда пациент сидит или ходит. Этот тремор в основном наблюдается, когда пациент отдыхает и уменьшается или пропадает во время любого предполагаемого действия. Это типичный (репрезентативный) тремор покоя и дегенеративное расстройство центральной нервной системы (ЦНС), которое может характеризоваться ригидностью и брадикинезией или медлительностью и бедностью движений.
5) Психогенный тремор: Его также называют истерическим тремором, при котором тремор возникает редко с целью вторичной действия или без какой-либо причины. Одним из наблюдений пациентов с этим тремором является то, что тремор исчезает, когда пациент думает, что вокруг него никого нет, или когда внимание пациента отвлекается от области, где присутствует тремор.
6) Синдром мозжечкового тремора: Он также упоминается как интенционный тремор, где нерегулярный тремор появляется временно, когда поведение продолжается или требуется точное действие, что затрудняет намеченное поведение, приводя к несостоятельности в некоторых действиях, через которые пациент проходил ранее. Этот тип тремора почти всегда вызван аномалиями в мозжечке или соединительном плечике с мозжечком.
7) Синдромы медикаментозного и токсического тремора: Фармакологические средства, применяемые для лечения других заболеваний, могут вызывать тремор. Такие лекарственные средства могут включать теофиллин, вальпроат, литий, трициклические антидепрессанты, нейролептики, симпатомиметики, амфетамины, стероиды и некоторые средства, используемые для лечения эндокринных и метаболических нарушений. Токсический тремор, наблюдаемый при отравлении марганцем, мышьяком или ртутью, возникает в сочетании с другими неврологическими симптомами, такими как нарушения походки, ригидность, дистония, атаксия, дизартрия, спутанность сознания и т.п. Абстинентный алкогольный тремор вследствие алкогольной абстиненции также может быть включен.
8) Первичный ортостатический тремор: Это постуральный тремор мышц нижней конечности, туловища и верхней конечности в положении стоя, но он отсутствует при сидении или наклоне. У большинства пациентов ортостатический тремор подавляется при ходьбе. Как видно на ЭМГ, ортостатический тремор характеризуется высокой частотой, от 13 Гц до 18 Гц, увлечением синхронной двигательной активности контрлатеральных и ипсилатеральных мышц, преимущественно нижних конечностей.
9) Синдром неопределенного тремора: Пациенты с синдромом неопределенного тремора соответствуют критериям классического эссенциального тремора (ET), но имеют дополнительные неврологические признаки.
10) Дистонический тремор: Это относится в первую очередь к постуральному и кинетическому тремору, возникающему в части тела, пораженной дистонией.
11) Треморы, специфические по задаче и положению: Эти треморы возникают при выполнении определенных, узкоспециализированных двигательных действий. Они включают первичный писчий тремор, определяемый как тремор, возникающий исключительно или в основном во время письма, но не с другими ручными действиями; профессиональные толчки, такие как конкретные треморы, влияющие на спортсменов или музыкантов; или изолированный тремор голоса.
12) Тремор Холмса: Он традиционно известен как рубральный или мезенцефальный тремор. Тремор Холмса определяется как симптоматический тремор покоя, интенционный тремор и постуральный тремор вследствие поражений, затрагивающих мозжечко-таламическую систему и дофаминергические системы, такие как поражение ствола мозга, мозжечка и таламуса.
13) Треморы неба: Это относится к ритмичным движениям мягкого неба, возникающим после поражения ствола мозга и мозжечка. Это может быть связано или нет с псевдогипертрофией оливы.
14) Синдром невропатического тремора: Это относится к кинетическому и постуральному тремору в области конечностей, прежде всего, затронутой определенными периферическими нейропатиями, в частности, дисгаммаглобулинемические невропатии.
15) Миоритмия: Замедленный тремор от 2 Гц до 4 Гц, наблюдаемый у пациентов с поражением ствола мозга, похожий на тремор Холмса.
Эссенциальный тремор является неврологическим двигательным расстройством с колебательными движениями неизвестной причины, часто вызывающими функциональные расстройства и потенциально физиологические и эмоциональные расстройства. Эссенциальный тремор обычно возникает в руках, но может редко возникать в голове, ногах или голосе, что влияет на повседневную жизнь (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). Характерным признаком эссенциального тремора являются регулярные колебательные движения, возникающие во время физической нагрузки произвольной мышцы или при сохранении силы против силы тяжести. Эссенциальный тремор часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона, потому что в случае болезни Паркинсона тело напрягается и замедляется, и могут появиться симптомы дрожания рук.
Эссенциальный тремор является наиболее распространенным типом тремора среди более чем 20 типов. Эссенциальный тремор встречается в 10-20 раз чаще, чем болезнь Паркинсона (БП), поражая от 5 до 10 миллионов человек только в Соединенных Штатах. Хотя средний возраст возникновения тремора обычно составляет 40 лет, он может возникнуть прежде всего в других возрастных группах, таких как дети и пожилые люди (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).
Хотя причина эссенциального тремора не известна, генетическая релевантность часто указывается в качестве причины с учетом результатов исследования большинства пациентов. Однако даже при отсутствии семейного анамнеза может развиться эссенциальный тремор. Известно, что эпидемиологическая значимость эссенциального тремора обусловлена возникновением аномальной передачи сигнала между определенными частями мозга, включая мозжечок, таламус и ствол мозга (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).
Поскольку треморы бывают разных типов, существуют различия в методах их лечения, и реакция на такое лечение варьируется. Не существует одобренного FDA лекарственного средства для лечения эссенциального тремора, и лекарственные средства, одобренные для лечения других заболеваний, используются для лечения тремора, и их применение ограничено из-за их эффективности и побочных эффектов. Известно, что антагонисты бета-адренорецепторов, такие как пропранолол, ослабляют эссенциальный тремор и физиологический тремор, но также могут влиять на центральную нервную систему (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).
Большинство пациентов с тремором получают пользу от фармакологической терапии, и многие испытывают значительное уменьшение тремора. Однако очень редко тремор полностью уменьшается, и ни один из препаратов не действует эффективно для всех пациентов. Кроме того, у некоторых пациентов, проходящих длительную терапию, может наблюдаться толерантность, при которой у пациентов может наблюдаться довольно сильное ухудшение симптомов тремора.
Кроме того, все еще существуют ограничения в использовании лекарственных средств из-за сопутствующих заболеваний, связанных с ними, которые приводят к неудовлетворительному уровню терапевтического эффекта или из-за побочных эффектов. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с улучшенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).
[Описание изобретения]
[Задача, требующая решения]
Настоящее изобретение предназначено для предоставления способа профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора.
Настоящее изобретение также предназначено для предоставления применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора:
[Формула 1]
где
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Техническое решение задачи]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[Формула 1]
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно одно или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применению карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, или для улучшения симптомов, связанных с этим.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген-C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора.
В частности, карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения тремор или синдром тремора включают тремор покоя, тремор действия и их комбинированный (комплексный) тремор.
Тремор покоя включает синдром паркинсонического тремора, миоритмию, синдром мозжечкового тремора, синдром невропатического тремора, психогенный тремор и тому подобное.
Тремор действия можно классифицировать как постуральный тремор, кинетический тремор и изометрический тремор. Постуральный тремор включает эссенциальный тремор, физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, дистонический тремор и тому подобное. Кинетический тремор включает простой кинетический тремор, интенционный тремор, специфический по задаче кинетический тремор и тому подобное, а также включает синдром мозжечкового тремора, тремор неба, частичный синдром невропатического тремора, синдром медикаментозного и токсического тремора, миоритмию, психогенный тремор и тому подобное. Изометрический тремор включает первичный ортостатический тремор и тому подобное. Другие комплексные треморы, которые не относятся к вышеупомянутым треморам, включают тремор Холмса, велопалатинную миоклонию и тому подобное.
В качестве примера модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить тремор и другие синдромы тремора, включая эссенциальный тремор, может быть использован оксотреморин-индуцированный тремор у животных (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).
Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и один раз в день для людей. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и тому подобное. В случае перорального введения фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть составлена в виде простой таблетки (таблетка без оболочки) или такой, что активное вещество покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, характера состояния лечения и выбранного активного ингредиента.
Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ получения, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может вводиться в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг в расчете на свободную форму.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области техники, и таким образом его можно получить в виде стандартной лекарственной формы или оно может содержаться в многодозном контейнере. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульсионный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, летучих препаратов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или более, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.
В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.
В одном варианте осуществления подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.
Как используется в настоящем описании, термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.
Как используется в настоящем описании, термины «облегчать», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.
Как используется в настоящем описании, термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как используется в настоящем описании, термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное), наиболее предпочтительно человеку.
Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, у животного или человека, включая ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Как используется в настоящем описании, термин «композиция» охватывает продукт, содержащий определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.
[Эффект изобретения]
Лекарственное средство и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно лечить и предотвращать тремор или синдром тремора, в частности, множественный эссенциальный тремор.
[Краткое описание фигур]
Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты экспериментов с оксотреморин-индуцированным тремором, проведенных в примере 1.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.
Пример 1: Эффект на оксотреморин-индуцированный тремор у крыс
Оксотреморин-индуцированный тремор
В качестве модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить эссенциальный тремор и другие синдромы тремора, использовали оксотреморин-индуцированный тремор у крыс [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].
Самцов крыс SD (CrjBgi:CD(SD)IGS) покупали у Orient Bio, Inc. of Korea, и помещали в клетку из проволочной сетки в условиях температуры окружающей среды от 20 до 24°C, относительной влажности 55-75%, автоматически контролируемого цикла света и темноты в течение 12 часов и свободного доступа к корму (приобретенного у Agri Brands Purina Korea, Inc.) и воде. Крысы размещали и содержали в соответствии с Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). После примерно одной недели стабилизации в эксперименте использовали крыс весом от 200 до 240 г. Крыс, которых использовали в эксперименте, не кормили, удаляя корм за 16 часов до эксперимента, и помещали в прибор для измерения тремора (Tremor MonitorTM, San Diego Instruments, CA) за 3 часа до эксперимента и адаптировали в течение 10 минут.
Тестируемое соединение получали растворением его в 30% полиэтиленгликоле 400 (приобретенном у Sigma), используемом в качестве носителя, за 30-45 минут до каждого эксперимента. Носитель и тестируемое соединение (3, 10 и 30 мг/кг дозы) вводили в полость рта, соответственно, в объеме 4 мл на 1 кг массы тела крысы. Через 60 минут оксотреморин (оксотреморин секвифумаратная соль, 1-(4-[1-пирролидинил]-2-бутинил)-2-пирролидинон сесквифумарат; приобретенный у Sigma), растворенный в физиологическом растворе и полученный в объеме 1 мг/кг или физиологический раствор вводили подкожно в заднюю часть шеи крысы в объеме 2 мл на 1 кг массы тела крысы. Крыс, которым вводили оксотреморин, немедленно помещали в устройство для измерения тремора (частота фильтра 12 Гц, ширина полосы 6 Гц, фильтр номер 2), и автоматически определяли и регистрировали количество поведений тремора, которые прогрессировали в течение по меньшей мере 0,5 секунд в течение 2048 секунд. Количество крыс в группе составляло 16.
Статистический анализ результатов эксперимента
Все данные выражали как среднее ± SEM. Количество оксотреморин-индуцированных поведений тремора в группе, получавшей тестируемое соединение, выражали в виде % ингибирования по сравнению с группой-носителем. Статистический анализ количества поведений тремора между группами выполняли с использованием однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и критерия множественного сравнения дуннетта с использованием GraphPad Prism ver. 4.0 программа. Среднее количество поведений тремора в группе носитель/оксотреморин наблюдалось как 29,8±8,1, а среднее количество поведений тремора в группе носитель/физиологический раствор составляло 9,2±2,5. В группе, которой вводили тестируемое соединение, поведение тремора ингибировалось дозозависимым образом, показывая степени ингибирования 50,3% при 3 мг/кг, 78,7% при 10 мг/кг и 130,4% при 30 мг/кг. Значение средней эффективной дозы (ED50) было рассчитано как 1,67 мг/кг. Тестируемое соединение показало значительную фармакологическую активность в модели поведения с оксотреморин-индуцированным тремором, которая является репрезентативной животной моделью синдрома эссенциального тремора. В таблице 1 обобщены экспериментальные данные (коэффициент ингибирования), а экспериментальные результаты показаны на фиг. 1.
[Таблица 1]
| Средства лечения | Доза (мг/кг, п.о.) |
Количество животных | Количество поведений тремора | Коэффициент ингибирования по сравнению с отрицательной группой 3) | Рассчитанная средняя эффективная доза (ED50) |
| носитель/ физиологический раствор | 0 | 16 | 9,2 ± 2,51) | - | - |
| носитель/оксотреморин | 0 | 16 | 29,8 ± 8,1 | 0,0% | - |
| тестируемое соединение/ оксотреморин |
3 | 16 | 19,4 ± 3,7 | 50,3% | 1,67 мг/кг, п.о. |
| 10 | 16 | 13,6 ± 0,12) | 78,7% | ||
| 30 | 16 | 2,9 ± 0,51) | 130,4% | ||
| 1) Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.01 2) Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.05 3) Расчет коэффициента ингибирования по сравнению с группой отрицательного контроля=- [(Среднее количество поведений тремора группы соединение формулы 2/оксотреморин - Среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)/(Среднее количество поведений тремора группы носитель/оксотреморин - среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)-1]×100 |
|||||
Claims (18)
1. Способ профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[Формула 2]
2. Способ по п. 1, где тремор покоя представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора и психогенного тремора; и тремор действия представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из постурального тремора, кинетического тремора и изометрического тремора.
3. Способ по п. 1, который предназначен для профилактики, облегчения или лечения одного или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора, психогенного тремора, эссенциального тремора, физиологического тремора, усиленного физиологического тремора, дистонического тремора, простого кинетического тремора, интенционного тремора, специфического по задаче кинетического тремора, тремора неба, синдрома медикаментозного и токсического тремора, первичного ортостатического тремора, тремора Холмса и велопалатинной миоклонии.
4. Способ по п. 1, который предназначен для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.
5. Способ по п. 1, где тремор покоя представляет собой синдром паркинсонического тремора.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект представляет собой млекопитающее.
7. Способ по п. 6, где млекопитающее представляет собой человека.
8. Способ по любому из пп. 1-5, где терапевтически эффективное количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этилового эфира карбаминовой кислоты формулы 2 составляет от 50 мг до 500 мг в расчете на свободную форму.
9. Применение карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора, тремора покоя, тремора действия или их комбинированного (комплексного) тремора:
[Формула 2]
10. Применение по п. 9, где тремор покоя представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора и психогенного тремора; и тремор действия представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из постурального тремора, кинетического тремора и изометрического тремора.
11. Применение по п. 9, которое предназначено для профилактики, облегчения или лечения одного или более, выбранных из группы, состоящей из синдрома паркинсонического тремора, миоритмии, синдрома мозжечкового тремора, синдрома невропатического тремора, психогенного тремора, эссенциального тремора, физиологического тремора, усиленного физиологического тремора, дистонического тремора, простого кинетического тремора, интенционного тремора, специфического по задаче кинетического тремора, тремора неба, синдрома медикаментозного и токсического тремора, первичного ортостатического тремора, тремора Холмса и велопалатинной миоклонии.
12. Применение по п. 9, которое предназначено для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.
13. Применение по п. 9, где тремор покоя представляет собой синдром паркинсонического тремора.
14. Применение по любому из пп.9-13, где (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2 используют в количестве от 50 мг до 500 мг в расчете на свободную форму.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0170225 | 2016-12-14 | ||
| KR20160170225 | 2016-12-14 | ||
| PCT/KR2017/014743 WO2018111009A1 (ko) | 2016-12-14 | 2017-12-14 | 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019121914A RU2019121914A (ru) | 2021-01-15 |
| RU2019121914A3 RU2019121914A3 (ru) | 2021-04-21 |
| RU2776368C2 true RU2776368C2 (ru) | 2022-07-19 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067926A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
| US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2011046380A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sk Holdings Co.,Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| WO2014142518A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating a movement disorder |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067926A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
| RU2294739C2 (ru) * | 2001-02-27 | 2007-03-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные карбамата для применения для предупреждения или лечения расстройств движений |
| US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2011046380A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sk Holdings Co.,Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| WO2014142518A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating a movement disorder |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11590107B2 (en) | Methods for treating neurological disorders with α1A-AR partial agonists | |
| TWI802623B (zh) | 一種(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺用於夜間頻尿治療劑之醫藥製造之用途 | |
| JP7578747B2 (ja) | 欠神発作又は欠神発作を示すてんかんの予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
| US11033531B2 (en) | Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| RU2776368C2 (ru) | Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| HK40015061A (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| HK40015061B (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| BR112019012000B1 (pt) | Uso de um composto de carbamato | |
| US11717509B2 (en) | Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia | |
| RU2787771C2 (ru) | Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок | |
| RU2774970C2 (ru) | Применение карбаматных соединений для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства | |
| HK40015213A (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder |