RU2776368C2 - Use of carbamate compound for prevention, relief or treatment of tremors or tremor syndrome - Google Patents
Use of carbamate compound for prevention, relief or treatment of tremors or tremor syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776368C2 RU2776368C2 RU2019121914A RU2019121914A RU2776368C2 RU 2776368 C2 RU2776368 C2 RU 2776368C2 RU 2019121914 A RU2019121914 A RU 2019121914A RU 2019121914 A RU2019121914 A RU 2019121914A RU 2776368 C2 RU2776368 C2 RU 2776368C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tremor
- syndrome
- essential
- treatment
- prevention
- Prior art date
Links
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 title claims abstract description 201
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims description 43
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010072413 Action tremor Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 claims description 9
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010073210 Dystonic tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069099 Holmes tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000002343 primary orthostatic tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 2
- BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethyl]carbamic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@H](CN1N=CN=N1)NC(O)=O BKLVWVPUUPTWOX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 16
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010022520 Intention tremor Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000008316 Arsenic Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 206010016212 Familial tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008763 Mercury poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
[Область техники][Technical field]
Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное карбаматное соединение:The present invention relates to the use of a carbamate compound of the following formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome by administering a pharmaceutical composition containing said carbamate compound:
[Формула 1][Formula 1]
гдеwhere
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
[Уровень техники][Prior Art]
Тремор или дрожание представляет собой симптом, при котором часть тела регулярно трясется, даже если это не было запланировано. С медицинской точки зрения тремор определяется как непроизвольное и ритмичное колебательное движение части или частей тела, возникающее в результате чередующихся или нерегулярных синхронных сокращений мышц-антагонистов. Тремор может возникать из-за нормальных физиологических процессов, патологических механизмов или потребления определенных лекарственных средств и может усугубляться стрессом, тревогой, усталостью, кофе или табаком.Tremor or shaking is a symptom in which a part of the body shakes regularly, even if it was not planned. From a medical point of view, tremor is defined as the involuntary and rhythmic oscillatory movement of a part or parts of the body resulting from alternating or irregular synchronous contractions of antagonist muscles. Tremor may occur due to normal physiological processes, pathological mechanisms, or the consumption of certain drugs, and may be exacerbated by stress, anxiety, fatigue, coffee, or tobacco.
Треморы в основном делятся на два типа; треморы покоя и треморы действия. Тремор покоя возникает, когда мышцы не совершают активных движений, тогда как тремор действия присутствует при произвольном сокращении мышц. Подтипы тремор действия включают постуральный, кинетический и изометрический тремор. Постуральный тремор возникает при добровольном сохранении положения против силы тяжести. Кинетический тремор появляется при любой форме произвольного движения. Изометрический тремор возникает, когда происходит равная степень сокращения мышц в отношении объекта, например, при сильном удерживании руки тестируемого. Кинетический тремор включает (а) простой кинетический тремор, который возникает при выполнении нецеленаправленных самостоятельных движений, (b) интенционный тремор, относящийся к обострению кинетического тремора к концу целенаправленного движения, и (c) специфический по задаче кинетический тремор, возникающий при выполнении определенных задач и действий.Tremors are mainly divided into two types; rest tremors and action tremors. Resting tremor occurs when muscles are not actively moving, while action tremors are present when muscles contract voluntarily. Action tremor subtypes include postural, kinetic, and isometric tremors. Postural tremor occurs when you voluntarily maintain a position against gravity. Kinetic tremor appears with any form of voluntary movement. Isometric tremor occurs when there is an equal degree of muscle contraction in relation to an object, such as when holding the test subject's arm tightly. Kinetic tremor includes (a) simple kinetic tremor, which occurs when performing non-purposeful independent movements, (b) intention tremor, referring to the exacerbation of kinetic tremor at the end of purposeful movement, and (c) task-specific kinetic tremor, which occurs when performing certain tasks, and actions.
Поскольку практические классификации тремора, основанные на этиологических или патофизиологических факторах, в настоящее время отсутствуют, тремор или синдром тремора обычно классифицируют на основе клинических симптомов (синдрома) тремора.Since practical classifications of tremor based on etiological or pathophysiological factors are not currently available, tremor or tremor syndrome is usually classified on the basis of the clinical symptoms (syndrome) of tremor.
1) Эссенциальный тремор: Дрожание возникает только при разгибании рук или писчей судороге, в то время как оно не появляется вообще, когда мышцы или конечности находятся в покое. Усиленный физиологический тремор можно легко устранить, если устранить причину, тогда как в случае эссенциального тремора, это последовательно возникает независимо от изменений в ситуации. Эссенциальный тремор включает семейный тремор, эссенциальный тремор, старческий тремор и тому подобное.1) Essential tremor: Trembling occurs only with arm extension or writing cramp, while it does not appear at all when the muscles or limbs are at rest. Increased physiological tremor can be easily eliminated if the cause is removed, whereas in the case of essential tremor, it consistently occurs regardless of changes in the situation. Essential tremor includes familial tremor, essential tremor, senile tremor, and the like.
2) Физиологический тремор: Нормальное явление, физиологический тремор возникает во всех группах сокращающихся мышц. Во время осуществления действия для сокращения мышц, есть небольшая разница во времени и легкое и незаметное дрожание мышц. Несмотря на то, что физиологический тремор редко виден невооруженным глазом, его частота колеблется от 8 Гц до 13 Гц, и, таким образом, обнаруживаются с помощью электромиографии (ЭМГ).2) Physiological tremor: Normal, physiological tremor occurs in all groups of contracting muscles. During the action for muscle contraction, there is a slight difference in time and a slight and imperceptible trembling of the muscles. Although physiological tremor is rarely visible to the naked eye, its frequency ranges from 8 Hz to 13 Hz, and is thus detectable by electromyography (EMG).
3) Усиленный физиологический тремор: Амплитуда физиологического тремора по какой-то причине усиливается так, что видна невооруженным глазом. Усиленный физиологический тремор относится к такому дрожанию, которое проявляется как симптом. Это может происходить у всех людей, и физиологический тремор может усиливаться в условиях тревоги и нервозности, страха, стресса, усталости, физической нагрузки, простуды, голода, употребления стимуляторов и алкогольной абстиненции, или нарушений обмена веществ, таких как гипогликемия или гипертиреоз.3) Increased physiological tremor: The amplitude of the physiological tremor for some reason increases so much that it is visible to the naked eye. Increased physiological tremor refers to such tremor that appears as a symptom. It can occur in all people, and the physiological tremor can be exacerbated by conditions of anxiety and nervousness, fear, stress, fatigue, exercise, colds, hunger, stimulant use, and alcohol withdrawal, or metabolic disorders such as hypoglycemia or hyperthyroidism.
4) Синдром паркинсонического тремора: это наиболее характерный тремор, наблюдаемый у пациентов с болезнью Паркинсона, медленный тремор на кончике пальца, когда пациент сидит или ходит. Этот тремор в основном наблюдается, когда пациент отдыхает и уменьшается или пропадает во время любого предполагаемого действия. Это типичный (репрезентативный) тремор покоя и дегенеративное расстройство центральной нервной системы (ЦНС), которое может характеризоваться ригидностью и брадикинезией или медлительностью и бедностью движений.4) Parkinson's Tremor Syndrome: This is the most characteristic tremor seen in Parkinson's disease patients, a slow tremor at the fingertip when the patient sits or walks. This tremor is mostly seen when the patient is resting and decreases or disappears during any intended activity. It is a typical (representative) resting tremor and a degenerative disorder of the central nervous system (CNS) that may be characterized by rigidity and bradykinesia or slowness and poor movement.
5) Психогенный тремор: Его также называют истерическим тремором, при котором тремор возникает редко с целью вторичной действия или без какой-либо причины. Одним из наблюдений пациентов с этим тремором является то, что тремор исчезает, когда пациент думает, что вокруг него никого нет, или когда внимание пациента отвлекается от области, где присутствует тремор.5) Psychogenic tremor: It is also called hysterical tremor, in which the tremor occurs rarely with the purpose of a secondary action or without any cause. One observation of patients with this tremor is that the tremor disappears when the patient thinks there is no one around or when the patient's attention is taken away from the area where the tremor is present.
6) Синдром мозжечкового тремора: Он также упоминается как интенционный тремор, где нерегулярный тремор появляется временно, когда поведение продолжается или требуется точное действие, что затрудняет намеченное поведение, приводя к несостоятельности в некоторых действиях, через которые пациент проходил ранее. Этот тип тремора почти всегда вызван аномалиями в мозжечке или соединительном плечике с мозжечком.6) Cerebellar Tremor Syndrome: It is also referred to as intention tremor, where the irregular tremor appears temporarily when the behavior is continued or a precise action is required, making the intended behavior difficult, resulting in failure in some of the actions the patient has gone through before. This type of tremor is almost always caused by abnormalities in the cerebellum or the cerebellar connective shoulder.
7) Синдромы медикаментозного и токсического тремора: Фармакологические средства, применяемые для лечения других заболеваний, могут вызывать тремор. Такие лекарственные средства могут включать теофиллин, вальпроат, литий, трициклические антидепрессанты, нейролептики, симпатомиметики, амфетамины, стероиды и некоторые средства, используемые для лечения эндокринных и метаболических нарушений. Токсический тремор, наблюдаемый при отравлении марганцем, мышьяком или ртутью, возникает в сочетании с другими неврологическими симптомами, такими как нарушения походки, ригидность, дистония, атаксия, дизартрия, спутанность сознания и т.п. Абстинентный алкогольный тремор вследствие алкогольной абстиненции также может быть включен.7) Drug and toxic tremor syndromes: Pharmacological agents used to treat other diseases can cause tremors. Such drugs may include theophylline, valproate, lithium, tricyclic antidepressants, antipsychotics, sympathomimetics, amphetamines, steroids, and some drugs used to treat endocrine and metabolic disorders. The toxic tremor seen with manganese, arsenic, or mercury poisoning occurs in combination with other neurological symptoms such as gait disturbance, rigidity, dystonia, ataxia, dysarthria, confusion, and the like. Alcohol withdrawal tremor due to alcohol withdrawal may also be included.
8) Первичный ортостатический тремор: Это постуральный тремор мышц нижней конечности, туловища и верхней конечности в положении стоя, но он отсутствует при сидении или наклоне. У большинства пациентов ортостатический тремор подавляется при ходьбе. Как видно на ЭМГ, ортостатический тремор характеризуется высокой частотой, от 13 Гц до 18 Гц, увлечением синхронной двигательной активности контрлатеральных и ипсилатеральных мышц, преимущественно нижних конечностей.8) Primary orthostatic tremor: This is a postural tremor of the muscles of the lower limb, trunk and upper limb when standing, but is absent when sitting or bending over. In most patients, orthostatic tremor is suppressed by walking. As can be seen on the EMG, orthostatic tremor is characterized by a high frequency, from 13 Hz to 18 Hz, entrainment of synchronous motor activity of the contralateral and ipsilateral muscles, mainly of the lower extremities.
9) Синдром неопределенного тремора: Пациенты с синдромом неопределенного тремора соответствуют критериям классического эссенциального тремора (ET), но имеют дополнительные неврологические признаки.9) Undefined tremor syndrome: Patients with undefined tremor syndrome meet the criteria for classic essential tremor (ET) but have additional neurological signs.
10) Дистонический тремор: Это относится в первую очередь к постуральному и кинетическому тремору, возникающему в части тела, пораженной дистонией.10) Dystonic tremor: This refers primarily to the postural and kinetic tremor that occurs in the part of the body affected by dystonia.
11) Треморы, специфические по задаче и положению: Эти треморы возникают при выполнении определенных, узкоспециализированных двигательных действий. Они включают первичный писчий тремор, определяемый как тремор, возникающий исключительно или в основном во время письма, но не с другими ручными действиями; профессиональные толчки, такие как конкретные треморы, влияющие на спортсменов или музыкантов; или изолированный тремор голоса.11) Task and position specific tremors: These tremors occur when certain, highly specialized motor actions are performed. These include primary writing tremor, defined as a tremor that occurs exclusively or mainly during writing but not with other manual activities; occupational tremors such as specific tremors affecting athletes or musicians; or isolated voice tremor.
12) Тремор Холмса: Он традиционно известен как рубральный или мезенцефальный тремор. Тремор Холмса определяется как симптоматический тремор покоя, интенционный тремор и постуральный тремор вследствие поражений, затрагивающих мозжечко-таламическую систему и дофаминергические системы, такие как поражение ствола мозга, мозжечка и таламуса.12) Holmes Tremor: It is traditionally known as rubral or mesencephalic tremor. Holmes tremor is defined as symptomatic resting tremor, intentional tremor, and postural tremor due to lesions affecting the cerebrothalamic system and dopaminergic systems, such as lesions of the brainstem, cerebellum, and thalamus.
13) Треморы неба: Это относится к ритмичным движениям мягкого неба, возникающим после поражения ствола мозга и мозжечка. Это может быть связано или нет с псевдогипертрофией оливы.13) Tremors of the palate: This refers to the rhythmic movements of the soft palate that occur after damage to the brainstem and cerebellum. This may or may not be related to pseudohypertrophy of the olive.
14) Синдром невропатического тремора: Это относится к кинетическому и постуральному тремору в области конечностей, прежде всего, затронутой определенными периферическими нейропатиями, в частности, дисгаммаглобулинемические невропатии.14) Neuropathic tremor syndrome: This refers to kinetic and postural tremor in the region of the extremities, primarily affected by certain peripheral neuropathies, in particular dysgammaglobulinemic neuropathies.
15) Миоритмия: Замедленный тремор от 2 Гц до 4 Гц, наблюдаемый у пациентов с поражением ствола мозга, похожий на тремор Холмса.15) Myorhythmia: Delayed tremor from 2 Hz to 4 Hz, observed in patients with lesions of the brain stem, similar to the Holmes tremor.
Эссенциальный тремор является неврологическим двигательным расстройством с колебательными движениями неизвестной причины, часто вызывающими функциональные расстройства и потенциально физиологические и эмоциональные расстройства. Эссенциальный тремор обычно возникает в руках, но может редко возникать в голове, ногах или голосе, что влияет на повседневную жизнь (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). Характерным признаком эссенциального тремора являются регулярные колебательные движения, возникающие во время физической нагрузки произвольной мышцы или при сохранении силы против силы тяжести. Эссенциальный тремор часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона, потому что в случае болезни Паркинсона тело напрягается и замедляется, и могут появиться симптомы дрожания рук.Essential tremor is a neurological movement disorder with oscillatory movements of unknown cause, often causing functional impairment and potentially physiological and emotional disturbances. Essential tremor usually occurs in the hands, but may rarely occur in the head, legs, or voice, affecting daily life (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). A characteristic feature of essential tremor is regular oscillatory movements that occur during exercise of an voluntary muscle or when maintaining force against gravity. Essential tremor is often misdiagnosed as Parkinson's disease because in the case of Parkinson's disease, the body tenses up and slows down, and symptoms of hand tremors may appear.
Эссенциальный тремор является наиболее распространенным типом тремора среди более чем 20 типов. Эссенциальный тремор встречается в 10-20 раз чаще, чем болезнь Паркинсона (БП), поражая от 5 до 10 миллионов человек только в Соединенных Штатах. Хотя средний возраст возникновения тремора обычно составляет 40 лет, он может возникнуть прежде всего в других возрастных группах, таких как дети и пожилые люди (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).Essential tremor is the most common type of tremor among more than 20 types. Essential tremor is 10 to 20 times more common than Parkinson's disease (PD), affecting 5 to 10 million people in the United States alone. Although the median age of onset of tremor is usually 40 years, it may occur primarily in other age groups such as children and the elderly (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276 -279).
Хотя причина эссенциального тремора не известна, генетическая релевантность часто указывается в качестве причины с учетом результатов исследования большинства пациентов. Однако даже при отсутствии семейного анамнеза может развиться эссенциальный тремор. Известно, что эпидемиологическая значимость эссенциального тремора обусловлена возникновением аномальной передачи сигнала между определенными частями мозга, включая мозжечок, таламус и ствол мозга (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).Although the cause of essential tremor is not known, genetic relevance is often cited as a cause given the results of most patients' studies. However, even in the absence of a family history, essential tremor may develop. It is known that the epidemiological significance of essential tremor is due to the occurrence of abnormal signal transmission between certain parts of the brain, including the cerebellum, thalamus and brainstem (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).
Поскольку треморы бывают разных типов, существуют различия в методах их лечения, и реакция на такое лечение варьируется. Не существует одобренного FDA лекарственного средства для лечения эссенциального тремора, и лекарственные средства, одобренные для лечения других заболеваний, используются для лечения тремора, и их применение ограничено из-за их эффективности и побочных эффектов. Известно, что антагонисты бета-адренорецепторов, такие как пропранолол, ослабляют эссенциальный тремор и физиологический тремор, но также могут влиять на центральную нервную систему (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).Since there are different types of tremors, there are differences in how they are treated, and the response to such treatment varies. There is no FDA-approved drug for the treatment of essential tremor, and drugs approved for the treatment of other diseases are used to treat tremor and their use is limited due to their effectiveness and side effects. Beta-adrenergic antagonists such as propranolol are known to attenuate essential tremor and physiological tremor, but may also affect the central nervous system (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).
Большинство пациентов с тремором получают пользу от фармакологической терапии, и многие испытывают значительное уменьшение тремора. Однако очень редко тремор полностью уменьшается, и ни один из препаратов не действует эффективно для всех пациентов. Кроме того, у некоторых пациентов, проходящих длительную терапию, может наблюдаться толерантность, при которой у пациентов может наблюдаться довольно сильное ухудшение симптомов тремора.Most patients with tremor benefit from pharmacological therapy, and many experience a significant reduction in tremor. However, it is very rare for the tremor to improve completely, and no drug is effective in all patients. In addition, in some patients undergoing long-term therapy, tolerance may be observed, in which patients may experience a rather strong worsening of tremor symptoms.
Кроме того, все еще существуют ограничения в использовании лекарственных средств из-за сопутствующих заболеваний, связанных с ними, которые приводят к неудовлетворительному уровню терапевтического эффекта или из-за побочных эффектов. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с улучшенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).In addition, there are still restrictions in the use of drugs due to associated comorbidities that lead to an unsatisfactory level of therapeutic effect or due to side effects. Thus, there is a need for new drugs with improved efficacy and fewer side effects (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).
[Описание изобретения][Description of the invention]
[Задача, требующая решения][Problem to be Solved]
Настоящее изобретение предназначено для предоставления способа профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора.The present invention is intended to provide a method for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor.
Настоящее изобретение также предназначено для предоставления применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора:The present invention is also intended to provide the use of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor:
[Формула 1][Formula 1]
гдеwhere
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
[Техническое решение задачи][Technical solution of the problem]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:The present invention relates to a medicament for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, containing a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the following formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:
[Формула 1][Formula 1]
гдеwhere
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; иR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy, and C 1 -C 8 alkoxy; and
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.one of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно одно или более фармацевтически приемлемых носителей.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, containing a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and additionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.In addition, the present invention provides a method for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применению карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, или для улучшения симптомов, связанных с этим.In addition, the present invention provides the use of carbamate compounds of the above formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, or to improve the symptoms associated therewith.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.In one embodiment of the present invention, in the above formula 1, R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген-C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.In one embodiment of the present invention, halo-C 1 -C 8 alkyl is perfluoroalkyl.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:According to another embodiment of the present invention, the carbamate compound of formula 1 above is (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)-ethyl ester of carbamic acid of the following formula 2:
[Формула 2][Formula 2]
Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.A person skilled in the art of compound synthesis can easily prepare the carbamate compounds of the above formulas 1 and 2 using known compounds or compounds that can be easily obtained from them. In particular, methods for the preparation of compounds of formula 1 above are described in detail in PCT Publication Nos WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, the disclosures of which are hereby incorporated by reference. The compounds of the above formula 1 can be obtained by chemical synthesis by any of the methods described in the above documents, but the methods are only exemplary, and the order of individual operation and the like can be selectively changed if necessary. Therefore, the above methods are not intended to limit the scope of the invention.
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора.The carbamate compounds of the above formula 1 can be used to prevent, alleviate or treat tremor or tremor syndrome.
В частности, карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.In particular, the carbamate compounds of the above formula 1 can be used to prevent, alleviate or treat essential tremor.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения тремор или синдром тремора включают тремор покоя, тремор действия и их комбинированный (комплексный) тремор.According to one embodiment of the present invention, the tremor or tremor syndrome includes resting tremor, action tremor, and their combined (complex) tremor.
Тремор покоя включает синдром паркинсонического тремора, миоритмию, синдром мозжечкового тремора, синдром невропатического тремора, психогенный тремор и тому подобное.Resting tremor includes parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome, psychogenic tremor, and the like.
Тремор действия можно классифицировать как постуральный тремор, кинетический тремор и изометрический тремор. Постуральный тремор включает эссенциальный тремор, физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, дистонический тремор и тому подобное. Кинетический тремор включает простой кинетический тремор, интенционный тремор, специфический по задаче кинетический тремор и тому подобное, а также включает синдром мозжечкового тремора, тремор неба, частичный синдром невропатического тремора, синдром медикаментозного и токсического тремора, миоритмию, психогенный тремор и тому подобное. Изометрический тремор включает первичный ортостатический тремор и тому подобное. Другие комплексные треморы, которые не относятся к вышеупомянутым треморам, включают тремор Холмса, велопалатинную миоклонию и тому подобное.Action tremor can be classified as postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor. Postural tremor includes essential tremor, physiological tremor, enhanced physiological tremor, dystonic tremor, and the like. Kinetic tremor includes simple kinetic tremor, intentional tremor, task-specific kinetic tremor, and the like, and also includes cerebellar tremor syndrome, palatal tremor, partial neuropathic tremor syndrome, drug and toxic tremor syndrome, myorhythmia, psychogenic tremor, and the like. Isometric tremor includes primary orthostatic tremor and the like. Other complex tremors that are not included in the above tremors include Holmes' tremor, velopalatine myoclonus, and the like.
В качестве примера модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить тремор и другие синдромы тремора, включая эссенциальный тремор, может быть использован оксотреморин-индуцированный тремор у животных (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).As an example of a model for assessing the potential efficacy of therapeutic agents that can effectively treat tremor and other tremor syndromes, including essential tremor, oxotremorine-induced tremor in animals can be used (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).
Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и один раз в день для людей. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.The dosage of the carbamate compounds of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of the above diseases can usually vary depending on the severity of the disease, body weight and metabolic status of the subject. "Therapeutically effective amount" for an individual patient refers to the amount of active compound sufficient to achieve the above pharmacological effect, that is, a therapeutic effect, as described above. A therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg, per free form and once a day for humans. The therapeutically effective amount is preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.The compounds of the present invention can be administered by any conventional route used for administering a therapeutic agent, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.A drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may contain a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of the carbamate compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and combinations thereof.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of the above formula 1 include independently acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanilate, hexylresorcinate, hydravamine, hydrobromide, hydrochloride, bicarbonate, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl nitrate, methyl sulfate, mucat, napsilate, nitrate, pamoate (embonate), pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate , subacetate, succinate or semi-succinate, sulfate or semi-sulfate, tannate, tartrate, oxalate or semi-tartrate, theoclate, triethiodide, benzathine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium , sodium and zinc.
Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и тому подобное. В случае перорального введения фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть составлена в виде простой таблетки (таблетка без оболочки) или такой, что активное вещество покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, характера состояния лечения и выбранного активного ингредиента.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally. Parenteral administration may include intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and the like. In the case of oral administration, the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated as a plain tablet (tablet without a coating) or such that the active substance is coated or protected from degradation in the stomach. In addition, the composition can be administered using any device capable of delivering the active agent to the target cell. The route of administration may vary depending on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the condition being treated, and the active ingredient selected.
Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ получения, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может вводиться в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг в расчете на свободную форму.A suitable dosage of a drug or pharmaceutical composition in accordance with one embodiment of the present invention may vary depending on factors such as method of preparation, method of administration, age, body weight and sex of patients, pathological condition, diet, time of administration, method of administration, speed excretion and allergic reaction, and physicians of ordinary skill can easily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis. The pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, such as one to four times per day. A pharmaceutical composition according to one embodiment may contain compounds of formula 1 in an amount of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg or 100 to 200 mg, preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg in free form.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области техники, и таким образом его можно получить в виде стандартной лекарственной формы или оно может содержаться в многодозном контейнере. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульсионный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, летучих препаратов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be prepared using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in accordance with a method that can be easily carried out by a person skilled in the art, and thus can be obtained in the form of a standard dosage form or it may be contained in a multi-dose container. The above dosage form may be an oil or aqueous solution, suspension or emulsion (emulsion solution), extract, powder, granule, tablet or capsule, and may further contain a dispersing or stabilizing agent. In addition, the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, volatile preparations, or skin patches. The pharmaceutical composition may also be formulated for administration to a mammal, more preferably for administration to a human.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или более, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be one or more selected from excipients, antioxidants, buffers, bacteriostats, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavors, glidants, release rate regulators , wetting agents, stabilizers, suspending agents and lubricants. In addition, pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.In one embodiment, suitable excipients include, but are not limited to, sugar (eg, dextrose, sucrose, maltose, and lactose), starch (eg, corn starch), sugar alcohol (eg, mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and xylitol), starch hydrolyzate (eg dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.In one embodiment, suitable binders include, but are not limited to, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, acacia, sucrose, starch, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.In one embodiment, suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorobutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.In one embodiment, suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium starch glycolate, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.In one embodiment, suitable sweeteners include, but are not limited to, sucralose, saccharin, sodium saccharin, potassium saccharin, calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.In one embodiment, suitable glidants include, but are not limited to, silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.
В одном варианте осуществления подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.In one embodiment, suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.
Как используется в настоящем описании, термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.As used in the present description, the terms "prevent", "prevention" and "prophylaxis" refer to reducing or eliminating the likelihood of a disease.
Как используется в настоящем описании, термины «облегчать», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.As used herein, the terms "alleviate", "alleviate" and "alleviate" refer to the alleviation of a disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.
Как используется в настоящем описании, термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.As used in the present description, the terms "treat", "treatment" and "therapy" refer to the elimination of the disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.
Как используется в настоящем описании, термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное), наиболее предпочтительно человеку.As used herein, the term "subject" refers to an animal that is the object of therapy, observation, or experiment, preferably a mammal (such as primates (e.g., humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits , rats, mice, and the like), most preferably in humans.
Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, у животного или человека, включая ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of an active compound or pharmaceutical composition that elicits a biological or medical response in a system, animal, or human, including amelioration of the symptoms of the disease or disorder being treated, said amount being determined by the investigator. , veterinarian, physician, or other clinician.
Как используется в настоящем описании, термин «композиция» охватывает продукт, содержащий определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.As used in the present description, the term "composition" covers a product containing a certain amount of a certain ingredient, and any product that is directly or indirectly obtained from a combination of certain amounts of certain ingredients.
[Эффект изобретения][Invention effect]
Лекарственное средство и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно лечить и предотвращать тремор или синдром тремора, в частности, множественный эссенциальный тремор.The drug and pharmaceutical composition of the present invention can effectively treat and prevent tremor or tremor syndrome, in particular multiple essential tremor.
[Краткое описание фигур][Brief description of figures]
Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты экспериментов с оксотреморин-индуцированным тремором, проведенных в примере 1.1 is a graph showing the results of the oxotremorine-induced tremor experiments carried out in Example 1.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения][Specific Embodiments for Carrying Out the Invention]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.Hereinafter, the present invention will be explained in more detail using illustrative examples. However, the following illustrative examples are only intended to illustrate one or more embodiments and are not intended to limit the scope of the invention.
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислотыPreparation Example: Synthesis of (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)-ethyl carbamic acid ester
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.(R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (compound of formula 2, hereinafter referred to as "test compound") was prepared according to the method described in Preparation Example 50 of PCT Publication No. . WO 2010/150946.
Пример 1: Эффект на оксотреморин-индуцированный тремор у крысExample 1 Effect on Oxotremorine-Induced Tremor in Rats
Оксотреморин-индуцированный треморOxotremorine-induced tremor
В качестве модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить эссенциальный тремор и другие синдромы тремора, использовали оксотреморин-индуцированный тремор у крыс [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].[B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].
Самцов крыс SD (CrjBgi:CD(SD)IGS) покупали у Orient Bio, Inc. of Korea, и помещали в клетку из проволочной сетки в условиях температуры окружающей среды от 20 до 24°C, относительной влажности 55-75%, автоматически контролируемого цикла света и темноты в течение 12 часов и свободного доступа к корму (приобретенного у Agri Brands Purina Korea, Inc.) и воде. Крысы размещали и содержали в соответствии с Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). После примерно одной недели стабилизации в эксперименте использовали крыс весом от 200 до 240 г. Крыс, которых использовали в эксперименте, не кормили, удаляя корм за 16 часов до эксперимента, и помещали в прибор для измерения тремора (Tremor MonitorTM, San Diego Instruments, CA) за 3 часа до эксперимента и адаптировали в течение 10 минут.Male SD rats (CrjBgi:CD(SD)IGS) were purchased from Orient Bio, Inc. of Korea, and housed in a wire mesh cage under ambient temperature of 20 to 24°C, relative humidity of 55-75%, automatically controlled 12-hour light/dark cycle, and free access to food (purchased from Agri Brands Purina Korea, Inc.) and water. Rats were housed and maintained in accordance with the Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). After approximately one week of stabilization, rats weighing between 200 and 240 g were used in the experiment. The rats used in the experiment were not fed, removed food 16 hours before the experiment, and placed in a tremor monitor (Tremor Monitor TM , San Diego Instruments, CA) 3 hours before the experiment and adapted within 10 minutes.
Тестируемое соединение получали растворением его в 30% полиэтиленгликоле 400 (приобретенном у Sigma), используемом в качестве носителя, за 30-45 минут до каждого эксперимента. Носитель и тестируемое соединение (3, 10 и 30 мг/кг дозы) вводили в полость рта, соответственно, в объеме 4 мл на 1 кг массы тела крысы. Через 60 минут оксотреморин (оксотреморин секвифумаратная соль, 1-(4-[1-пирролидинил]-2-бутинил)-2-пирролидинон сесквифумарат; приобретенный у Sigma), растворенный в физиологическом растворе и полученный в объеме 1 мг/кг или физиологический раствор вводили подкожно в заднюю часть шеи крысы в объеме 2 мл на 1 кг массы тела крысы. Крыс, которым вводили оксотреморин, немедленно помещали в устройство для измерения тремора (частота фильтра 12 Гц, ширина полосы 6 Гц, фильтр номер 2), и автоматически определяли и регистрировали количество поведений тремора, которые прогрессировали в течение по меньшей мере 0,5 секунд в течение 2048 секунд. Количество крыс в группе составляло 16.The test compound was prepared by dissolving it in 30% polyethylene glycol 400 (purchased from Sigma) used as vehicle 30-45 minutes prior to each experiment. Vehicle and test compound (3, 10 and 30 mg/kg doses) were administered orally, respectively, in a volume of 4 ml per 1 kg body weight of the rat. After 60 minutes, oxotremorine (oxotremorine sequifumarate salt, 1-(4-[1-pyrrolidinyl]-2-butynyl)-2-pyrrolidinone sesquifumarate; purchased from Sigma) dissolved in saline and prepared in a volume of 1 mg/kg or saline was injected subcutaneously into the back of the neck of the rat in a volume of 2 ml per 1 kg of body weight of the rat. Rats treated with oxotremorine were immediately placed in a tremor measuring device (filter frequency 12 Hz, bandwidth 6 Hz, filter number 2), and the number of tremor behaviors that progressed over at least 0.5 seconds per day was automatically determined and recorded. within 2048 seconds. The number of rats in the group was 16.
Статистический анализ результатов экспериментаStatistical analysis of experimental results
Все данные выражали как среднее ± SEM. Количество оксотреморин-индуцированных поведений тремора в группе, получавшей тестируемое соединение, выражали в виде % ингибирования по сравнению с группой-носителем. Статистический анализ количества поведений тремора между группами выполняли с использованием однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и критерия множественного сравнения дуннетта с использованием GraphPad Prism ver. 4.0 программа. Среднее количество поведений тремора в группе носитель/оксотреморин наблюдалось как 29,8±8,1, а среднее количество поведений тремора в группе носитель/физиологический раствор составляло 9,2±2,5. В группе, которой вводили тестируемое соединение, поведение тремора ингибировалось дозозависимым образом, показывая степени ингибирования 50,3% при 3 мг/кг, 78,7% при 10 мг/кг и 130,4% при 30 мг/кг. Значение средней эффективной дозы (ED50) было рассчитано как 1,67 мг/кг. Тестируемое соединение показало значительную фармакологическую активность в модели поведения с оксотреморин-индуцированным тремором, которая является репрезентативной животной моделью синдрома эссенциального тремора. В таблице 1 обобщены экспериментальные данные (коэффициент ингибирования), а экспериментальные результаты показаны на фиг. 1.All data were expressed as mean ± SEM. The number of oxotremorine-induced tremor behaviors in the test compound treated group was expressed as % inhibition compared to the vehicle group. Statistical analysis of the number of tremor behaviors between groups was performed using one-way analysis of variance (ANOVA) and Dunnett's multiple comparison test using GraphPad Prism ver. 4.0 program. The mean number of tremor behaviors in the vehicle/oxotremorine group was observed to be 29.8±8.1 and the mean number of tremor behaviors in the vehicle/saline group was 9.2±2.5. In the test compound administered group, tremor behavior was inhibited in a dose-dependent manner, showing inhibition rates of 50.3% at 3 mg/kg, 78.7% at 10 mg/kg, and 130.4% at 30 mg/kg. The value of the average effective dose (ED 50 ) was calculated as 1.67 mg/kg. The test compound showed significant pharmacological activity in the oxotremorine-induced tremor behavior model, which is a representative animal model of essential tremor syndrome. Table 1 summarizes the experimental data (inhibition coefficient), and the experimental results are shown in FIG. one.
[Таблица 1] [Table 1]
(мг/кг, п.о.)Dose
(mg/kg, p.o.)
оксотреморинtest compound/
oxotremorine
2) Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.05
3) Расчет коэффициента ингибирования по сравнению с группой отрицательного контроля=- [(Среднее количество поведений тремора группы соединение формулы 2/оксотреморин - Среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)/(Среднее количество поведений тремора группы носитель/оксотреморин - среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)-1]×100 1) Statistical significance of the number of tremor behaviors compared to the negative control group: p < 0.01
2) Statistical significance of the number of tremor behaviors compared to the negative control group: p < 0.05
3) Calculation of the coefficient of inhibition compared to the negative control group =- [(Average number of tremor behaviors of the compound of formula 2/oxotremorine group - Average number of tremor behaviors of the vehicle/saline group)/(Average number of tremor behaviors of the vehicle/oxotremorine group - average number of behaviors tremor group carrier/saline)-1]×100
Claims (18)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0170225 | 2016-12-14 | ||
| KR20160170225 | 2016-12-14 | ||
| PCT/KR2017/014743 WO2018111009A1 (en) | 2016-12-14 | 2017-12-14 | Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019121914A RU2019121914A (en) | 2021-01-15 |
| RU2019121914A3 RU2019121914A3 (en) | 2021-04-21 |
| RU2776368C2 true RU2776368C2 (en) | 2022-07-19 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067926A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
| US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2011046380A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sk Holdings Co.,Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| WO2014142518A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating a movement disorder |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067926A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
| RU2294739C2 (en) * | 2001-02-27 | 2007-03-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Carbamate derivatives for using in prophylaxis or treatment in motion disorder |
| US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2011046380A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sk Holdings Co.,Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| WO2014142518A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating a movement disorder |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11590107B2 (en) | Methods for treating neurological disorders with α1A-AR partial agonists | |
| TWI802623B (en) | A (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-hydroxy(phenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methyl)phenyl]-4-side Use of Oxy-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide in the pharmaceutical manufacture of nocturnal urinary frequency therapeutic agent | |
| JP7578747B2 (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, alleviation, or treatment of absence seizures or epilepsy exhibiting absence seizures | |
| US11033531B2 (en) | Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| RU2776368C2 (en) | Use of carbamate compound for prevention, relief or treatment of tremors or tremor syndrome | |
| CN110290788A (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating or treating bipolar disorder | |
| HK40015061A (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| HK40015061B (en) | Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome | |
| BR112019012000B1 (en) | USE OF A CARBAMATE COMPOUND | |
| US11717509B2 (en) | Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia | |
| RU2787771C2 (en) | Use of carbamate derivative for prevention, relief, or treatment of minor epileptic seizure or epilepsy showing minor epileptic seizure | |
| RU2774970C2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, relief or treatment of bipolar disorder | |
| HK40015213A (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder |