RU2769320C1 - Способ получения производных N-гидроксибутанамида - Google Patents
Способ получения производных N-гидроксибутанамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2769320C1 RU2769320C1 RU2020143264A RU2020143264A RU2769320C1 RU 2769320 C1 RU2769320 C1 RU 2769320C1 RU 2020143264 A RU2020143264 A RU 2020143264A RU 2020143264 A RU2020143264 A RU 2020143264A RU 2769320 C1 RU2769320 C1 RU 2769320C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxybutanamide
- synthesis
- reaction
- hydroxylamine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- CCBCHURBDSNSTJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxybutanamide Chemical class CCCC(=O)NO CCBCHURBDSNSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 N-substituted succinimide Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011423 Histone Deacetylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010023981 Histone Deacetylase 2 Proteins 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- ZTUKZULGOCFJET-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZTUKZULGOCFJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZVORQECBHNJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenoxy)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC(=O)NN)=C1 IXZVORQECBHNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITIGLAGJBMISF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 HITIGLAGJBMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 238000003775 Density Functional Theory Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003077 quantum chemistry computational method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005428 wave function Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных N-гидроксибутанамида. Способ характеризуется тем, что синтез проводится по реакции ароматического амина или гидразида карбоновой кислоты с ангидридом янтарной кислоты с последующей имидизацией продукта ацилирования в N-замещенный сукцинимид и раскрытием имидного кольца в присутствии гидроксиламина в соответствии с представленной ниже схемой. На схеме R обозначает арил или остаток гидразида карбоновой кислоты. Предлагаемый способ представляет собой новый универсальный подход к синтезу производных N-гидроксибутанамида, который реализуется в мягких условиях и может найти применение для получения новых ингибиторов гистондеацетилаз. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области синтеза новых лекарственных препаратов для таргетной терапии опухолевых заболеваний, в частности к способам получения новых ингибиторов гистондеацетилаз.
С точки зрения фармакофорной модели, наиболее подходящими соединениями в качестве ингибиторов гистондеацетилаз являются производные гидроксамовых кислот (поскольку гидроксамовая группа способна эффективно хелатировать ионы цинка в активном центре фермента, что инактивирует его работу) [Chunlong Zhao, Hang Dong, Qifu Xu & Yingjie Zhang // Expert Opinion on Therapeutic Patents, Volume 30, 2020 - Issue 4, P. 263-274].
Из уровня техники известно ограниченное количество методов, позволяющих получать гидроксамовые кислоты без применения дорогостоящих добавок, активирующих карбоксильную группу. Одним из наиболее распространенных методов является реакция метиловых эфиров карбоновых кислот с гидроксиламином [Devlin, J. P.; Ollis, W. D.; Thorpe, J. E. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1975, 846]. Однако такой подход реализуем только при рН>10, что способно значительно усложнить процесс выделения и очистки целевого продукта, а также увеличить вероятность протекания побочных реакций. Смягчения условий протекания реакции можно добиться путем добавления в реакционную смесь цианистого калия [Chih Y. Но, Eric Strobel, Janet Ralbovsky, and Robert A. Galemmo, Jr.// J. Org. Chem., Vol. 70, No. 12, 2005, 4873-4875], но само применение чрезвычайно ядовитой добавки при возможном производстве лекарственных препаратов является существенным недостатком такого подхода. Известен также метод, позволяющий в мягких условиях провести активацию карбоксильной группы путем добавки этилхлорформиата [A. Sekar Reddy, М. Suresh Kumar and G. Ravindra Reddy // Tetrahedron Letters 41 (2000) 6285-6288]. Но этот метод также имеет ограничения, поскольку неприменим для карбоновых кислот с дополнительными нуклеофильными заместителями.
Задачей изобретения является разработка универсального подхода к синтезу новых соединений с гидроксамовой группой, реализуемого в мягких условиях (при t<70°С, без добавления щелочи, катализаторов и других добавок, способных приводить к побочным продуктам) и применимого для получения новых ингибиторов гистондеацетилаз.
Поставленная задача решается путем проведения реакций N-замещенных сукцинимидов с гидроксиламином. Впервые показано, что подобные реакции протекают уже при t=18°С с раскрытием имидного цикла и образованием соответствующей амидогидроксамовой кислоты (Фиг. 1). Причем оптимальный результат (с точки зрения простоты выделения, чистоты и выхода целевого продукта) достигается при использовании водного раствора гидроксиламина, получаемого после растворения его солевой формы в растворе аммиака.
Также задача решается путем разработки нового метода получения N-замещенных сукцинимидов. который заключается в проведении реакции амина или гидразида с ангидридом янтарной кислоты с последующей имидизацией продукта ацилирования путем добавления полифосфорного эфира (РРЕ).
Сущность предлагаемого изобретения характеризуется примерами, приведенными ниже.
Общая схема синтеза целевых соединений приведена на Фиг. 1. ЯМР-спектры регистрировали на приборе Bruker DRX 500 с рабочей частотой 500.13 MHz при температуре 298 К и использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. ИК спектры снимали на спектрометре Bruker alfa. Полифосфорный эфир (РРЕ) получали по методике [Schramm, G.; Grotsch, Н; Pollmann, W. Angew. Chem., Int. Ed. 1962, 1, 1].
Структура изолированных молекул, производных N-гидроксибутанамида, была определена с полной оптимизацией геометрии из квантово-механических расчетов по теории функционала плотности. Использовали функционал плотности М052Х, разработанный для расчета молекулярных структур и термохимических свойств органических молекул [Y. Zhao, N. Е. Schultz, D.G. Truhlar, J. Chem. Theory Comput, 2006, 2, 364-382]. Для построения волновой функции использовали базис 6-31+G(d,p), включающий поляризационные и диффузные функции. Расчет проведен по программе Gaussian-09 [M.J. Frisch et al., Gaussian 09, Revision B.01. Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2010]. Связывание молекул-лигандов, производных N-гидроксибутанамида, с белком гистон деацетилазы-2 проводили путем метода докинга. Использовали трехмерную структуру белка 41xz.pdb [В. Е. L. Lauffer et al., J. Biol. Chem., 2013, 288, p.26926-26943] из базы структур биомолекул Protein Data Bank. Перед докингом из структуры белка были удалены все молекулы воды, лиганды и ионы металлов, за исключением иона Zn++ в каталитическом центре. Расчеты проведены по программе Gold [G. Jones et al., J. Mol. Biol. 1997, 267, 727-748], использованной ранее для поиска ингибиторов белка метилтрансферазы вируса Денге [V.B. Luzhkov et al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7795-7802]. Стыковку лиганда с белком рассчитывали в районе кармана в структуре 41xz для связывания известного ингибитора N'-гидрокси-N8-фенилоктаедиамида (SAHA). Район связывания задавался сферой радиуса 18 ангстрем вокруг атома Zn++. Для белка использовалась жесткая структура, в то время как для лиганда были разрешены вращения по торсионным углам для всех химических связей, допускающим конформационные изменения. При этом использовали структуру лигандов (длины связей и валентные углы), полученную из квантово-химических расчетов. Расчет прочности связывания проводился на основе оценочной функции ChemScore, которая включала вклады гидрофобных и гидрофильных взаимодействий, водородных связей, связи с металлом, внутренних энергий. В качестве лиганда сравнения была взята молекула SAHA, для которой докинг указанным методом близко воспроизводит экспериментальную посадку в белке.
Пример 1
Синтез N'-гидрокси-N4-фенилбутандиамида (2а).
Проведение первой стадии (синтез 1а, Фиг. 1)
Анилин (0.93 г, 10 ммоль) прибавляют при перемешивании к кипящему раствору 1 г (10 ммоль) янтарного ангидрида в 50 мл хлороформа. Полученную смесь кипятят в течение 6 часов, после чего добавляют 1.5 г полифосфорного эфира (РРЕ) и продолжают реакцию еще 6 часов при температуре кипения хлороформа. По окончании реакции смесь остужают до комнатной температуры и обрабатывают 35 мл горячего насыщенного раствора NaHCO3 в воде. Водный слой удаляют, органическую фракцию обрабатывают безводным Na2SO4 и упаривают. Сухой остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 1.57 г (89.7%) бесцветных кристаллов 1-фенилпирролидин-2,5-диона. Найдено, %: С 68.13; Н 5.67; N 7.89; О 18.46. Рассчитано для C10H9NO2, %: С 68.56; Н 5.18; N 8.00; О 18.27. ПК Спектр, v, см-1 2985,2936, 1775, 1697, 1591, 1497, 1456, 1423, 1383, 1287, 1179, 1171, 1145, 1070, 1027, 977, 942, 924, 813, 762, 695, 666, 624, 583, 496, 459. 1Н ЯМР спектр (CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 2.90 (4Н, s, -СН2-), 7.25-7.30 (2Н, m, Н Ar), 7.40 (1Н, t, J=7.4, Н Ar), 7.48 (2Н, t, J=7.7, Н Ar).
Проведение второй стадии (синтез 2а, Фиг. 1)
Гидроксиламина гидрохлорид 0.75 г (10 ммоль) растворяют в 6 мл 25% раствора аммиака и перемешивают в течение 30 минут, после чего удаляют избыток аммиака (сначала раствор перемешивают при пониженном давлении до прекращения кипения, затем продувают аргоном в течение 3 часов). К полученному раствору прибавляют 0.9 г (5 ммоль) соединения 1а и 5 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 20-30 минут, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой (4 х 20 мл), хлороформом (3×20 мл), гексаном (2×20 мл). Выход 0.54 г (51.9%) бесцветных кристаллов. Найдено, %: С 57.57; Н 5.92; N 13.36; О 23.29. Рассчитано для C10H12N2O3, %: С 57.68; Н 5.81; N 13.45; О 23.05. ИК спектр, v, см-1: 3270, 2927, 2728. 1662, 1599, 1571, 1535, 1498, 1421, 1352, 1313, 1265, 1242, 1191, 1165, 1083, 1047, 1007, 966, 903, 844, 782, 747, 693, 656, 588, 541, 505, 465, 445, 422, 387, 372. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 2.28 (2H, t, J=7.2, -CH2-), 2.52-2.60 (2H, m, -CH2-), 7.01 (1H, t, J=7.4, H Ar), 7.27 (2H, t, J=7.9, H Ar), 7.58 (2H, d, J=7.8, H Ar), 8.74 (1H, s, N-OH), 9.95 (1H, s, N-H), 10.43 (1H, s, N-H). 13C ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm: 27.4; 31.5; 118.9; 122.9; 128.7; 139.3; 168.4; 170.2.
Пример 2
Синтез 4-(2-бензоилгидразинил)-N-гидрокси-4-оксобутанамида (2b).
Проведение первой стадии (синтез 1b, Фиг. 1)
Бензогидразид (1.36 г, 10 ммоль) прибавляют при перемешивании к кипящему раствору 1 г (10 ммоль) янтарного ангидрида в 50 мл хлороформа. Полученную смесь кипятят в течение 6 часов, после чего добавляют 1.5 г полифосфорного эфира (РРЕ) и продолжают реакцию еще 6 часов при температуре кипения хлороформа. По окончании реакции смесь остужают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и промывают хлороформом. Выход 0.99 г (45.4%) бесцветных кристаллов. Найдено, %: С 60.32; Н 4.78; N 12.67; О 22.12. Рассчитано для C11H10N2O3, %: С 60.55; Н 4.62; N 12.84; О 22.00. ИК спектр, v, см-1: 3128, 2988, 1791, 1723, 1655, 1601, 1578, 1521, 1484, 1416, 1307, 1291, 1189, 1158, 1086, 1046, 1001, 920, 820, 718, 688, 654, 607, 492, 421, 404. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 2.86 (4H, s, -CH2-), 7.52-7.58 (2H, m, H Ar), 7.62-7.67 (1H, m, H Ar), 7.90-7.94 (2H, m, H Ar), 11.06 (1H, s, N-H).
Проведение второй стадии (синтез 2b, Фиг. 1).
Гидроксиламина гидрохлорид 0.32 г (4.6 ммоль) растворяют в 5 мл 25% раствора аммиака и перемешивают в течение 30 минут, после чего удаляют избыток аммиака (сначала раствор перемешивают при пониженном давлении до прекращения кипения, затем продувают аргоном в течение 3 часов). К полученному раствору прибавляют 0.5 г (2.3 ммоль) соединения 1b и 5 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 20-30 минут, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой (4 х 20 мл), хлороформом (3×20 мл), гексаном (2×20 мл). Выход 0.41 г (71.9%) бесцветных кристаллов. Найдено, %: С 52.48; Н 5.34; N 16.58; О 25.59. Рассчитано для C11H13N3O4, %: С 52.59; Н 5.22; N 16.73; О 25.47. 1H ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 2.15-2.30 (2Н, m, -СН2-), 2.44 (2Н, dt, J1=14.5, J2=7.3, -CH2-), 7.49 (2H, q, J1=7.3, Ar-H), 7.57 (1H, dd, J1=15.7, J2=8.3, Ar-H) 7.88 (2H, dd, J1=13.8, J1=8.1, Ar-H), 8.76 (1H, s, O-H), 9.80-10.02 (1H, m, N-H), 10.33 (1H, s, N-H), 10.50 (1H, s, N-H). I3C ЯМП спектр (DMSO-d6), δ, ppm: 27.66; 28.81; 127.51; 128.52; 131.87; 132.57; 165.57; 168.26; 170.78.
Пример 3
Синтез 4-{2-[(3,5-диметилфенокси)ацетил]гидразинил}-N-гидрокси-4-оксобутанамида (2с).
Проведение первой стадии (синтез 1 с, Фиг. 1).
2-(3,5-Диметилфенокси)ацетогидразид (1.94 г, 10 ммоль) прибавляют при перемешивании к кипящему раствору 1 г (10 ммоль) янтарного ангидрида в 50 мл хлороформа. Полученную смесь кипятят в течение 6 часов, после чего добавляют 1.5 г полифосфорного эфира (РРЕ) и продолжают реакцию еще 6 часов при температуре кипения хлороформа. По окончании реакции смесь остужают до комнатной температуры, отфильтровывают. Фильтрат обрабатывают 35 мл горячего насыщенного раствора NaHCO3 в воде. Водный слой удаляют, органическую фракцию обрабатывают безводным Na2SO4 и упаривают.Остаток кристаллизуют добавлением 0.1 мл воды, сушат. Выход 2.07 г (75.2%) бесцветных кристаллов 1 с. Найдено, %: С 60.70; Н 5.98; N 10.03; О 23.19. Рассчитано для C14H16N2O4, %: С 60.86; Н 5.84; N 10.14; О 23.16. ИК спектр v, см-1: 2985, 2912, 1719, 1645, 1595, 1476, 1421, 1396, 1321, 1297, 1192, 1157, 1028, 975, 838, 822, 748, 682, 505, 475, 439, 398, 373. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm {J, Hz): 2.24 (6H, s, СН3), 2.80 (4H, s, -СН2-), 4.68 (2Н, s, О-СН2-), 6.63 (3Н, s, Ar-Н), 10.74 (1Н, s, N-H).
Проведение второй стадии (синтез 2с, Фиг. 1).
Гидроксиламина гидрохлорид 0.25 г (3.6 ммоль) растворяют в 5 мл 25% раствора аммиака и перемешивают в течение 30 минут, после чего удаляют избыток аммиака (сначала раствор перемешивают при пониженном давлении до прекращения кипения, затем продувают аргоном в течение 3 часов). К полученному раствору прибавляют 0.5 г (1.8 ммоль) соединения 1 с и 5 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 20-30 минут, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой (4×20 мл), хлороформом (3×20 мл), гексаном (2×20 мл). Выход 0.46 г (82.6%) бесцветных кристаллов. Найдено, %: С 54.39; Н 6.25; N 13.61; О 25.92. Рассчитано для C14H19N3O5, %: С 54.36; Н 6.19; N 13.58; О 25.86. ИК спектр v, см-1: 3676, 3238, 2988, 2914, 1689, 1656, 1613, 1561, 1471, 1422, 1394, 1350, 1297, 1264, 1221, 1162, 1149, 1071, 1019, 997, 899, 848, 789, 755, 702, 678, 625, 598, 552, 480, 434, 407, 375. 1Н ЯМР спектр (DMSOd6), 5, ppm (J, Hz): 2.20 - 2.25 (8H, m, -CH3, -CH2-), 2.40 (2Н, t, J=7.6, -СН2-). 4.51 - 4.58 (2Н, m, 0-СН2-С=0), 6.59 (ЗН, s, Ar-H), 8.73 (1 Н, s, О-Н), 9.88 (1Н, s, N-H), 10.02 (1Н, s, N-H), 10.44 (1Н, s, N-H). 13C ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm: 21.11; 27.10; 28.67; 65.97; 112.35; 122.93; 138.65; 157.76; 166.30; 168.20; 170.30.
Пример 4
Синтез 4-{2-[4-(диметиламино)бензоил]гидразинил}-N-гидрокси-4-оксобутанамида (2d).
Проведение первой стадии (синтез 1d, Фиг. 1).
4-(Диметиламино)бензогидразид (1.79 г, 10 ммоль) прибавляют при перемешивании к кипящему раствору 1 г (10 ммоль) янтарного ангидрида в 50 мл хлороформа. Полученную смесь кипятят в течение 6 часов, после чего добавляют 1.5 г полифосфорного эфира (РРЕ) и продолжают реакцию еще 6 часов при температуре кипения хлороформа. По окончании реакции смесь остужают до комнатной температуры, отфильтровывают. Фильтрат обрабатывают 35 мл горячего насыщенного раствора NaHCO3 в воде. Водный слой удаляют, органическую фракцию обрабатывают безводным Na2SO4 и упаривают. Выход 0.4 г (15.4%) бесцветных кристаллов Id. Найдено, %: С 59.67; Н 5.94; N 15.96; О 18.49. Рассчитано для C13H15N3O3, %: С 59.76; Н 5.79; N 16.08; О 18.37. ИК спектр, v, см1: 3676, 3225, 2988, 2901, 1730, 1637, 1604, 1543, 1510, 1448, 1412, 1377, 1336, 1290, 1189, 1137, 1066, 944, 907, 824, 764, 698, 652, 622, 584, 500, 491, 443, 381. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 2.82 (4Н, s, -СН2-), 3.00 (6Н, s, -СН3), 6.75 (2Н, d, J=8.5, Ar-H), 7.78 (2Н, d, J=8.4, Ar-H), 10.58 (1H, s, N-H).
Проведение второй стадии (синтез 2d, Фиг. 1).
Гидроксиламина гидрохлорид 0.21 г (3.0 ммоль) растворяют в 5 мл 25% раствора аммиака и перемешивают в течение 30 минут, после чего удаляют избыток аммиака (сначала раствор перемешивают при пониженном давлении до прекращения кипения, затем продувают аргоном в течение 3 часов). К полученному раствору прибавляют 0.4 г (1.5 ммоль) соединения 1d и 5 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 20-30 минут, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой (4×20 мл), хлороформом (3×20 мл), гексаном (2×20 мл). Выход 0.3 г (66.9%) бесцветных кристаллов 2d. Найдено, %: С 52.99; Н 6.27; N 19.01; О 21.84. Рассчитано для C13H18N4O4, %: С 53.05; Н 6.16; N 19.04; О 21.75. ИК спектр, v, см1: 3676, 3250, 2988, 2972, 2901, 1678, 1620, 1573, 1558, 1541, 1522, 1406, 1382, 1320, 1276, 1235, 1207, 1066, 897, 826, 756, 669, 614, 570, 527, 505, 443, 420, 398, 378. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 2.15-2.55 (4H, m, -CH2-), 2.99 (6H, s, -СН3), 6.73 (2Н, s, Ar-H), 7.78 (2Н, s, Ar-H), 8.65-9.15 (1H, m, О-Н), 9.65-10.05 (2Н, m, N-H), 10.20-10.55 (IH, m, N-H). I3C ЯМР спектр (DMSO-d6), 5, ppm: 27.57; 28.68; 110.66; 118.75; 128.74; 152.29; 165.32; 168.09; 170.66.
Пример 5
В таблице 1 приведено сравнение результатов исследования связывания полученных молекул 2a-d с белком гистондеацетилазы-2 методом докинга (в качестве сравнения взята молекула известного ингибитора гистондеацетилаз SAHA). ChemScore - показатель связывания атома цинка гидроксамовой группой исследуемых структур. Видно, что полученные структуры демонстрируют близкую к SAHA ингибирующую активность (таблица 1).
Из представленных выше примеров можно увидеть, что в заявленном изобретении предлагается принципиально новый подход к синтезу производных гидроксамовых кислот.
В качестве основы была взята новая реакция N-замещенных сукцинимидов с гидроксиламином, которая протекает с раскрытием имидного цикла и образованием несимметричного бис амида янтарной кислоты. Такой подход применим для получения новых соединений, потенциально обладающих ингибирующей активностью по отношению к гистондеацетилазам. Причем для полученных веществ 2а-2d предлагаемый метод значительно превосходит все известные аналоги, поскольку обеспечивает наименьшее число стадий без применения дорогостоящих активирующих добавок.
Claims (5)
1. Способ получения производных N-гидроксибутанамида, отличающийся тем, что синтез проводится по реакции ароматического амина или гидразида карбоновой кислоты с ангидридом янтарной кислоты с последующей имидизацией продукта ацилирования в N-замещенный сукцинимид и раскрытием имидного кольца в присутствии гидроксиламина в соответствии со схемой
где R – арил или остаток гидразида карбоновой кислоты.
2. Способ получения производных N-гидроксибутанамида по п. 1, отличающийся тем, что реакция имидизации продукта ацилирования R-NH2 проводится путем добавления полифосфорного эфира в реакционную смесь.
3. Способ получения производных N-гидроксибутанамида по пп. 1, 2, отличающийся тем, что для реакции раскрытия имидного цикла используется водный раствор гидроксиламина, получаемый путем растворения солевой формы гидроксиламина в растворах аммиака с последующим удалением избытка газообразного основания.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020143264A RU2769320C1 (ru) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | Способ получения производных N-гидроксибутанамида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020143264A RU2769320C1 (ru) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | Способ получения производных N-гидроксибутанамида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2769320C1 true RU2769320C1 (ru) | 2022-03-30 |
Family
ID=81076219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020143264A RU2769320C1 (ru) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | Способ получения производных N-гидроксибутанамида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2769320C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2836893C1 (ru) * | 2023-12-27 | 2025-03-24 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) | Применение производных N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида в качестве ингибиторов металлопротеиназ в качестве соединений для противоопухолевой терапии и в качестве соединений с антиметастической активностью |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352337C2 (ru) * | 2002-11-12 | 2009-04-20 | Алькон, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения офтальмологических неоваскулярных нарушений и заболеваний |
-
2020
- 2020-12-28 RU RU2020143264A patent/RU2769320C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352337C2 (ru) * | 2002-11-12 | 2009-04-20 | Алькон, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения офтальмологических неоваскулярных нарушений и заболеваний |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| M. M. PATIL ET AL., Succinimides: synthesis, reaction and biological activity, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2014, Vol. 6, Issue 11, pp. 8-14. * |
| P. HERMANT ET AL., Controlling Plasma Stability of Hydroxamic Acids: A MedChem Toolbox, J. MED. CHEM., 2017, 60, стр. 9067-9089; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01444. * |
| P. HERMANT ET AL., Controlling Plasma Stability of Hydroxamic Acids: A MedChem Toolbox, J. MED. CHEM., 2017, 60, стр. 9067-9089; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01444. M. M. PATIL ET AL., Succinimides: synthesis, reaction and biological activity, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2014, Vol. 6, Issue 11, pp. 8-14. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2836893C1 (ru) * | 2023-12-27 | 2025-03-24 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) | Применение производных N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида в качестве ингибиторов металлопротеиназ в качестве соединений для противоопухолевой терапии и в качестве соединений с антиметастической активностью |
| RU2836893C9 (ru) * | 2023-12-27 | 2025-04-24 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) | Применение производных N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида в качестве ингибиторов металлопротеиназ в качестве соединений для противоопухолевой терапии и в качестве соединений с антиметастатической активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2583660C (en) | Indoline compound and process for producing the same | |
| CN1250550C (zh) | 脒衍生物的制备方法 | |
| SU1706388A3 (ru) | Способ получени тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами | |
| WO2012031298A2 (en) | Ethynylbenzene derivatives | |
| MX2007010456A (es) | Inhibidores de enzima. | |
| EP2208721A1 (en) | Histone deacetylase inhibitor, composition and use thereof | |
| Igidov et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of N-arylamides of 4-aryl-and 4-(thiophen-2-yl)-2-[2-(furan-2-carbonyl) hydrazono]-4-oxobutanoic acids | |
| JPS6058750B2 (ja) | Ｎ−（１−ベンジルピロリジニル−２−メチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法 | |
| JP5732408B2 (ja) | 酵素阻害剤 | |
| WO2004072030A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| Jin et al. | Design, synthesis and preliminary biological evaluation of indoline-2, 3-dione derivatives as novel HDAC inhibitors | |
| JP2025062004A (ja) | 炎症性疾患を処置するためのアミノ酸誘導体 | |
| RU2769320C1 (ru) | Способ получения производных N-гидроксибутанамида | |
| CN113233996A (zh) | 新型trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用 | |
| CA2894826C (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| CA2740107A1 (en) | Compounds for treatment of alzheimer's disease | |
| Dhanoa et al. | Non-peptide angiotensin II receptor antagonists. 2. Design, synthesis, and biological activity of N-substituted (phenylamino) phenylacetic acids and acyl sulfonamides | |
| EA009292B1 (ru) | Новые соединения пирролидина и тиазолидина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| CA2252344C (en) | Improved methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as pde4 inhibitors | |
| JPH032155A (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| Marco-Contelles et al. | Contilisant+ Tubastatin A hybrids, as new multi-target-directed polyfunctionalized indole derivatives able to inhibit histone deacetylase/cholinesterase/monoamine oxidase enzymes, and modulate histamine 3/sigma 1/5-HT6/dopamine 3 receptors for the treatment of cancer | |
| RU2744750C1 (ru) | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов | |
| JP7784708B2 (ja) | 炎症性疾患を処置するためのアミノ酸誘導体 | |
| JP3940791B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物の製造方法 | |
| RU2837702C2 (ru) | Производные аминокислот для лечения воспалительных заболеваний |