RU2744750C1 - Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов - Google Patents
Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2744750C1 RU2744750C1 RU2020121124A RU2020121124A RU2744750C1 RU 2744750 C1 RU2744750 C1 RU 2744750C1 RU 2020121124 A RU2020121124 A RU 2020121124A RU 2020121124 A RU2020121124 A RU 2020121124A RU 2744750 C1 RU2744750 C1 RU 2744750C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- amino
- dihydroquinazolin
- hydroxyamino
- benzamide
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)C=CC=C1 AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)N XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 abstract description 3
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- UVVQCFWZAOGONZ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C=C(C=C1)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C=C(C=C1)F UVVQCFWZAOGONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- -1 (2-aminobenzoyl) amino Chemical group 0.000 description 4
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical class NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVVMJTWVLQTIH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenoxy)methyl]-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1COC1=CC=CC=C1F RXVVMJTWVLQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCBr JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical class ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-aminoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCN AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- HQVFKSDWNYVAQD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyprop-2-enamide Chemical class ONC(=O)C=C HQVFKSDWNYVAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предлагаемое изобретение относится к способу получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-Дигидрохиназолин-4(1H)-ов, содержащих гидроксамовую кислоту, которые могут использоваться в медицине для лечения различных заболеваний, посредством ингибирования гистоновых деацетилаз. Предлагается способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ов, имеющих нижеприведенную общую формулу, где R представляет собой водород или галоген; R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, ОМе, 
где R4 представляет собой галоген во 2-м, 3-м или 4-м положении фенильного кольца; n=4, 5. Предлагаемый способ получения соединений осуществляется с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, а именно 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида, 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида или 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-бензамида, к растворам которых в тетрагидрофуране в атмосфере аргона прибавляют раствор замещенного бензальдегида в тетрагидрофуране в мольном соотношении производного гидроксамовой кислоты к бензальдегиду 1:1.1, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа, удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Активность ряда соединений по отношению к ферментам HDAC1 и HDAC6 превышает активность известного ингибитора гистондеацетилазы - Вориностата (SAHA).
16 пр., 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к способу получения производных хиназолина, содержащих гидроксаматный фрагмент и непосредственно касается производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов, а именно N-гидрокси-ω-(2-арил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)алкиламидов, которые могут быть использоваться в медицине для лечения различных заболеваний, посредством ингибирования гистоновых деацетилаз.
Как известно, гистондеацетилазы (HDAC) - это ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов. HDAC играют важную роль в регуляции экспрессии генов, так как они модифицируют гистоны и изменяют конформацию хроматина. Поэтому HDAC является важной эпигенетической мишенью при терапии рака, а ингибиторы HDAC демонстрируют успешную картину как цитотоксические агенты. Большинство ингибиторов HDAC имеют трехкомпонентную структуру, состоящую из цинк-связывающего участка, линкера, способного занимать канал фермента, и фрагмента, взаимодействующего с аминокислотными остатками у входа в активный центр HDAC. Ингибиторы классических деацетилаз функционируют путем связывания иона цинка в активном центре фермента и, таким образом, инактивируют систему смены зарядов. [Eckschlager, Т.; Plch, J.; Stiborova, М; Hrabeta, J. Histone
Известно, что эффективными ингибиторами гистондеацетилаз (HDAC) являются производные гидроксамовой кислоты, например, вориностат (SAHA), панобиностат (LBH589) и белиностат.Они одобрены FDA USA для лечения Т-клеточной лимфомы кожи ы [Mottamal М, et al. Molecules. 2015; 20(3):3898-941].
Одной из перспективных стратегий в создании новых фармацевтических препаратов в настоящее время является проектирование и синтез гибридных соединений, состоящих из двух или более различных биоактивных фрагментов, и действующих через активацию/блокирование нескольких мишеней. Совмещение двух активных групп в одной молекуле может приводить к более выраженному терапевтическому эффекту, по сравнению с индивидуальными компонентами при комбинированном применении
Известно, что хиназолин является важным биоактивным фармакологическим фрагментом. Хиназолиновый цикл присутствует как в различных природных соединениях, так и в молекулах многих лекарственных препаратов. Соединение в одной молекуле хиназолиновой и гидроксамовой фармакофорных групп может потенциально приводить к новым перспективным соединениям, что подтверждается многочисленными примерами.
В известных патентных публикациях WO 2009063054, A61K 31/517, 2009; WO 2018005799, A61K 31/517, 2018; US 2008221132, A61K 31/517, 2008; KR 101964810, A61K 31/517, 2019; US 2018098990, A61K 31/517, 2018 описывается ряд соединений, содержащих хиназолиновый цикл и гидроксамовую кислоту, применяемых в качестве бифункциональных ингибиторов тирозинкиназ и гистондеацетилаз
Одним из возможных мест присоединения гидроксаматной группы является атом азота в 3-м положении хиназолинового цикла. Примером таких соединений является серия синтезированных новых N-гидроксибензамидов и N-гидроксипропенамидов, присоединенных по 3-му положению хиназолин-4(3H)-онов [Hieu D.T., Aim D.T., Tuan N.M. et al. Bioorganic Chemistry. - 2018. Vol. 76. - P. 258-267; KR 20190134180, A61K 31/517, 2019]. Несколько соединений из этой серии (например, соединения, представленные на рисунке) показали в несколько раз более высокую цитотоксическую активность, чем ингибитор HDAC - вориностат (SAHA), по отношению к трем линиям раковых клеток человека (рак толстой кишки SW620; рак простаты РС-3; рак легкого NCI-Н23) и ингибировали HDAC со значениями IC50 в субмикромолярном диапазоне:
В статье [Hieu D.T., Anh D.T., Hai Р.Т. et al. Chem Biodivers. 2019. 16(4): e1800502] описывается синтез и биологическая активность различных серий новых гидроксамовых кислот, присоединенных к 3-му положению хиназолин-4-(3H)-онов в качестве новых малых молекул, нацеленных на гистондеацетилазы. Биологическая оценка показала, что эти соединения обладают сильной цитотоксичностью в отношении трех линий раковых клеток человека (SW620, РС-3, NCI-H23).
Возможны несколько путей синтеза гидроксамовых кислот, присоединенных по 3-му положению хиназолин-4(3Н)-онов. Один из них, описанный в известном патенте [US 2009181971, A61K 31/121, 2009], представляет собой трехстадийный синтез, в котором в качестве исходного соединения на первой стадии используется изатовый ангидрид. На последней стадии применяется карбодиимидный метод для получения гидроксамовой кислоты из свободной карбоновой кислоты (Схема 1):
Недостатками этого способа являются низкий суммарный выход конечного продукта (около 10%) и использование дорогостоящих реактивов, таких как N-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.
Согласно описанному ранее другому методу синтеза гидроксамовые кислоты, производные хиназолин-4(3H)-она, получают из соответствующих замещенных хиназолин-4(3H)-онов алкилированием метиловыми эфирами 7-бромгептановой кислоты и 8-бромоктановой кислоты, с последующим аминолизом полученных эфиров гидроксиламином [Hieu D.T., Anh D.T., Hai Р.Т. et al. Chem. Biodivers. 2019. 16(4): e1800502]. Процесс протекает по следующей Схеме 2:
Недостатком этого способа является то, что получение гидроксамовой кислоты гидроксиламинолизом метилового эфира проводится на последней стадии в водной среде, в которой возможно протекание побочного процесса гидролиза метиловых эфиров. Выход конечных продуктов в этом случае не очень высокий и составляет 60-70%.
Ближайшим аналогом заявляемого способа получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов, является способ получения N-гидрокси-6-(2-арил-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)гексамидов описанный в ранее опубликованной статье [Вартанян А.А. и др. Биоорганическая химия, 2020, Т. 46, №2, С. 207-219]. Целевые соединения в цитированном способе получают конденсацией 2-Амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-бензамида с различными бензальдегидами по Схеме 3:
Реакцию проводят в кипящем метаноле или этаноле в атмосфере аргона и в присутствии каталитических количеств пара-толуолсульфокислоты (ПТСК). Реакция проводится в течение 6 часов при кипении растворителя. Продуктами реакции конденсации 3-метоксибензальдегида и 4-хлорбензальдегида являются N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]гексанамид и N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]гексанамид, выход которых составляет 74% и 78% соответственно.
Недостатками этого способа является длительность проведения процесса (6 часов), высокая температура реакции, вероятность протекания в данных условиях побочных реакций, таких как гидролиз гидроксамовой кислоты и окисление дигидрохиназолинового цикла, приводящих к снижению выхода и чистоты получаемых продуктов.
С целью повышения эффективности процесса предлагается способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов, имеющих общую формулу:
где R представляет собой водород или галоген;
R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, ОМе, 
где R4 представляет собой галоген во 2-м, 3-м или 4-м положении фенильного кольца;
n=4, 5.
Предлагаемый способ получения соединений, осуществляется с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, выбранных из группы: 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамид, 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид, 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид, к растворам которых в тетрагидрофуране в атмосфере аргона прибавляют раствор замещенного бензальдегида в тетрагидрофуране при мольном соотношении производного гидроксамовой кислоты к бензальдегиду 1:1.1, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа, удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.
Предлагаемым способом синтезированы в частности следующие соединения:
N-гидрокси-6-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 1)
N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гексанамид (соединение 2)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 3)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 4)
N-гидрокси-7-[2-(4-метокси-3-((2-фторфенокси)метил)фенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 5)
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 6)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид(соединение 7)
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-6-фтор-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 8)
Полученные соединения могут использоваться в качестве ингибиторов гистондеацетилаз для лечения в частности онкологических заболеваний.
В основе получения данных соединений лежит общий способ синтеза, который иллюстрируется следующей схемой реакций (Схема 4):
Промежуточные соединения II, III (Схема 4) могут быть получены любым известным способом, описанным в литературе. Производные гидроксамовой кислоты (III) в данном способе предварительно получали реакцией изатовых ангидридов с эфирами 6-аминогексановой и 7-аминогептановой кислот с последующим аминолизом полученных сложных эфиров гидроксиламином.
Например, соединения II (метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноат (II-1), метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноат (II-2), метил 7-(2-амино-5-фторбензамидо)гептаноат (II-3)) могут быть получены взаимодействием соответствующих изатовых ангидридов с метил 6-аминогексанатом или метил 7-аминогептанатом в воде, водном спирте, ацетоне или в водном диметилформамиде [Khattab S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2015. - vol. 23; No. 13. - P. 3574-3585]. Соединения III (2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамид (III-1), и 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептилил)бензамид (III-2) и 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептилил)-5-фторбензамид (III-3)) могут быть получены любым известным методом, например, обработкой соединения II гидроксиламином в метаноле [Ganeshpurkar A., Kumar D., Singh S.K.. // Current Organic Synthesis. - 2018. - Vol. 15. - P. 154-165].
Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ов, имеющих общую Формулу I отличается от известного ближайшего прототипа в использовании на последней стадии в качестве растворителя тетрагидрофурана вместо метанола или этанола, а также снижением температуры процесса и времени протекания процесса.
Существенно на результат синтеза целевых соединений влияют выбранные количественные соотношения исходных продуктов, выбор растворителя, температура и время синтеза.
В заявляемом способе оптимальным является мольное соотношение исходного производного гидроксамовой кислоты (соединения II) к замещенному бензальдегиду равное 1:1.1. Такое соотношение обеспечивает полноту протекания реакции, с вовлечением в реакцию всей гидроксамовой кислоты.
Тетрагидрофуран, выбранный в качестве растворителя для данной реакции, обеспечивает протекание реакции при комнатной температуре и с высоким выходом конечного продукта
На эффективность процесса влияет и временной интервал синтеза (2-3 часа). В случае уменьшения времени процесса (менее 2 часов) происходит снижение выхода, а увеличение длительности процесса синтеза более 3 часов приводит к появлению побочных продуктов и снижению чистоты конечного продукта.
Сушка конечного продукта проводится на воздухе при комнатной температуре.
Преимущества заявляемого способа по сравнению с известными заключаются в большей эффективности процесса синтеза производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ов, за счет снижения температуры и времени проведения процесса, повышения выхода (более 80%) и чистоты конечных продуктов.
Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5 μм, 250*4,6 мм. Условия: линейный градиент АВ: 5% В (0 мин) 100% В (20 мин). А - 0.01% ТФУ в воде, В - 0.01% ТФУ в ацетонитриле. Спектры ESI-MS регистрировали на приборе "Agilent LC/MS 1200" при ионизации пробы электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов. Пробы готовили в системе ацетонитрил/вода = 1/1, концентрация 2 мг/мл. Условия анализа: поток 1 мл/мин, давление на нибулайзере 20 psi, температура 360°С, скорость потока осушающего газа 9 л/мин, напряжение 3500 В, целевая масса от 100 до 2000. Температуру плавления определяли на приборе марки "Melting Point М-565" (BUCHI). Спектры ЯМР 1Н получены на Фурье ЯМР-спектрометре Bruker A VANCE III NanoBay 300 МГц (для 1Н-ЯМР). Спектры регистрировали в режиме стабилизации по дейтерию, термостабилизация 25°С, внутренний стандарт - тетраметилсилан) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (δ), КССВ - в герцах. ТСХ проводили на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в УФ и нингидрином.
Ниже приводятся примеры осуществления заявленного способа получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов
Пример 1
Синтез метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноата (соединение II-1, R=Н, n=4)
Метиловый эфир 6-аминогексановой кислоты 15 г (83 ммоль) растворяют в 20 мл воды, 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия доводят рН раствора до 7-8. Полученный раствор приливают к суспензии 10 г (61 ммоль) изатового ангидрида в 100 мл диметилформамида в плоскодонной колбе объемом 250 мл, полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в 200 мл воды, 10%-ным раствором лимонной кислоты доводят рН раствора до 3-4. Экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл), органический слой промывают 50 мл воды. Отгоняют растворитель, остаток кристаллизуют из 50 мл гексана. Выход 15.0 г (92%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 53-55° С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 8.16 (т, 1H, J=5.7) 7.46 (дд, 1H, J=7.9, 1.5), 7.15 - 7.08 (м, 1Н), 6.68 (дд, 1Н, J=8.3, 1.2), 6.50 (дд, 1H, J=8.1, 7.1), 6.36 (с, 2Н), 3.58 (с, 3Н), 3.26 - 3.13 (м, 2Н), 2.30 (т, 2Н, J=7.4), 1.64 - 1.42 (м, 4Н), 1.39- 1.22 (м, 2Н).
Пример 2
Синтез метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноата (соединение II-2, R=Н, n=5)
Получают аналогично Примеру 1 из 8.0 г (50 ммоль) метилового эфира 7-аминогептановой кислоты и 6.0 г (37 ммоль) изатового ангидрида. Выход 94%, светло-бежевые кристаллы, т.пл. 48-50°С.
Пример 3
Синтез метил 7-(2-амино-5-фторбензамидо)гептаноата (соединение II-3, R=F, n=5)
Получают аналогично Примеру 1 из 8.0 г (50 ммоль) метилового эфира 7-аминогептановой кислоты и 7.2 г (40 ммоль) 6-фторизатового ангидрида. Выход 88.2%, бежевые кристаллы, т.пл. 54-56°С.
Пример 4
Синтез 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида (соединение III-1, n=4)
К раствору 2.64 г (0.01 моля) метил 6-((2-аминобензоил)амино)гексаноата в 30 мл метанола прибавляют 30 мл раствора гидроксиламина в метаноле, полученного из 1.15 г (0.05 моля) натрия и 2.10 г (0.03 моля) хлоргидрата гидроксиламина. Перемешивают реакционную смесь 36 часов при комнатной температуре. Отгоняют метанол в вакууме, добавляют 20 мл воды, подкисляют 5%-ной лимонной кислотой до рН 6, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл воды. Выход 2.20 г (83.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 125-126°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.28 (с, 1H, NH-OH), 8.60 (с, 1H, NH-OH) 8.11 (т, 1Н, CH2NH, J=5.6), 7.44 (дд, 1Н, Ar, J=8.0, 1.5), 7.11 (дд, 1Н, Ar, J=8.5, 7.1), 6.67 (дд, 1H, Ar, J=8.2, 1.2), 6.49 (дд, 1Н, Ar, J=8.0, 7.1), 6.30 (д, 1Н, NH, J=7.4), 3.19 (тд, 2Н, NCH 2, J=6.9, 4.7,), 1.95 (т, 2Н, COCH 2, J=7.4), 1.51 (м, 4Н, СН 2), 1.28 (п, 2Н, СН 2, J=7.9). ESI-MS, m/z 553.1 [2M+Na]+, 266.1 [М]+. Найдено, %: С, 58.85; Н, 7.22; N, 15.84. C13H19N3O3. Вычислено, %: С, 58.92; Н, 7.15; N, 15.83.
Пример 5
Синтез 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида (соединение III-2, n=5)
Получают аналогично Примеру 3 из 2.78 г (0.01 моля) метил 7-((2-аминобензоил)амино)гептаноата. Выход 2.41 г (86.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (с, 1Н), 8.65 (с, 1H), 8.15 (т, J=5.6, 1Н), 7.44 (дд, J=8.0, 1.5, 1H), 7.17 - 7.05 (м, 1Н), 6.67 (дд, J=8.3, 1.2, 1Н), 6.55 - 6.44 (м, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 3.18 (т, J=7.2, 2Н), 1.94 (т, J=7.3, 2Н), 1.55 - 1.39 (м, 4Н), 1.35 - 1.19 (м, 4Н). ESI-MS, m/z 280.2 [M]+. Найдено, %: С, 60.20; H, 7.58; N, 15.04. C14H21N3O3. Вычислено, %: С, 60.24; Н, 7.61; N, 14.96.
Пример 6
Синтез 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида (соединение III-3, R=F, n=5)
К раствору 2.96 г (0.01 моля) метил 7-((2-амино-5-фторбензоил)амино)гептаноата в 20 мл метанола прибавляют 40 мл раствора гидроксиламина в метаноле, полученного из 1.49 г (0.06 моля) натрия и 2.70 г (0.04 моля) хлоргидрата гидроксиламина. Перемешивают реакционную смесь 36 часов при комнатной температуре. Отгоняют метанол в вакууме, добавляют 10 мл воды, подкисляют 5%-ной лимонной кислотой до рН 6, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл воды. Выход 2.48 г (83.8%), бежевые кристаллы, т.пл. 117-119°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (с, 1Н), 8.65 (с, 1Н), 8.23 (т, J=5.5, 1Н), 7.30 (д.д, J=10.2, 3.0, 1Н), 7.02 (т.д, J=8.6, 3.0, 1H), 6.69 (д.д, J=9.0, 5.0, 1Н), 6.21 (с, 2Н), 3.17 (т, J=7.0, 2Н), 1.94 (т, J=7.3, 2Н), 1.56 - 1.38 (м, 4Н), 1.35 -1.18 (м, 4Н). ESI-MS, m/z 298.0 [М+Н]+. Найдено, %: С, 56.59; Н, 6.82; N, 14.18. C14H21N3O3. Вычислено, %: С, 56.55; Н, 6.78; N, 14.13.
Пример 7
N-гидрокси-6-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 1)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.32 г (86.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 114 - 116°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (с, 1H, NH-OH); 8,65 (с, 1H, NH-OH); 7.63 (дд, 1Н, Ar, J=1.1, 1.5); 7.25 (д, 2Н, Ph-OMe, J=8.5); 7.18 (т, 1Н, Ar, J=7.8); 6.89 (д, 2Н, Ph-OMe, J=8,4); 6.64 (т, 1H, Ar, J=7.4); 6.62 (д, 1Н, Ar, J=8.1), 5,78 (с, 1Н, N-CH-N); 3,89-3,75(м, 1Н, N-CH 2); 3,71(с, 3Н, О-Ме); 2.78-2.61(м, 1H, N-CH 2); 1.91(т, 2Н, СО-СН 2, J=7.6); 1.62-1.35 (м, 4Н, СН2-СН 2-СН 2-СН2); 1.31-1.09(м, 2Н, CH2-СН 2-СО). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.7%. ESI-MS, m/z 384.3 [М+Н]+. Найдено, %: С 65.57, Н 6.63, N 10.88. C21H25N3O4. Вычислено, %: С 65.78, Н 6.57, N 10.96.
Пример 8
N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 2)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 3-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.38 г (88.2%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 115-118°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц). 10.31 (с, 1H, NH-OH), 7.66 (дд, 1Н, Ar, J=1.9, 1.6), 7.28 (тд, 1Н, Ar, J=8.2, 1.8), 7.18 (тд, 1Н, Ar, J=7.6, 1.4), 7.13 (д, 1H, Ar, J=7.6), 7.05 (д, 1Н, Ar, J=8.2), 6.86 (т, 1Н, Ar, J=1.5), 6.70 - 6.60 (м, 2Н, Ar), 6.14 (с, 1Н, N-CH-N), 3.96 - 3.82 (м, 1Н, NCH2), 3.70 (с, 3Н, ОСН3), 2.80 - 2.63 (м, 1Н, NCH2), 1.91 (т, 2Н, СО-СН2, J=7.3), 1.63 - 1.40 (м, 4Н, -СН2-СН2-), 1.37 - 1.17 (м, 2Н, СН2). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 97.1%. ESI-MS, m/z 384.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 65.91; Н, 6.49; N, 10.90. C21H25N3O4. Вычислено, %: С, 65.78; Н, 6.57; N, 10.96.
Пример 9
N-гидрокси-6-[2-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 3)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 2.15 г (11 ммоль) 3,4,5-триметоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.91 г (90.1%), т.пл. 124.4-126.8°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.28 (с, 1H, NH-OH), 7.64 (d, J=7.7, 1Н), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 4H), 5.76 (d, J=2.2, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=7.4, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.3%. ESI-MS, m/z 444.3 [М]+. Найдено, %: С, 62.45; Н, 6.39; N, 9.54. C23H29N3O6. Вычислено, %: С, 62.29; Н, 6.59; N, 9.47.
Пример 10
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 4)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.62 г (93.3%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (с, 1H, NH-OH), 7.63 (д, 1Н, Ar, J=7.4), 7.45 -7.29 (м, 4Н, Ar), 7.19 (т, 1Н, Ar, J=7.6), 6.70 - 6.57 (м, 2Н, Ar), 5.86 (с, 1H, N-CH-N), 3.96 - 3.79 (м, 1Н, NCH2), 2.79 - 2.64 (м, 1H, NCH2), 1.91 (т, 2H, CO-CH2, J=7.3), 1.61-1.37 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2-СН2), 1.33 - 1.16 (м, 2Н, СН2-СН2-СО). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 97.2%. ESI-MS, m/z 388.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 62.02; Н, 5.80; N, 10.76. C20H22ClN3O3. Вычислено, %: С, 61.93; Н, 5.72; N, 10.83.
Пример 11
N-гидрокси-7-[2-(4-метокси-3-((2-фторфенокси)метил)фенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 5)
К раствору 2.79 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 3-((2-фторфенокси)метил)-4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 4.86 г (95.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 102-104°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 7.61 (дд, 1Н, Ar, J=7.8, 1.6), 7.42 (д, 1Н, Ar, J=2.3), 7.32-7.06 (м, 6Н, Ar), 7.03 (д, 1Н, Ar, J=8.6), 6.98-6.88 (м, 1Н, Ar), 6.67-6.58 (м, 2Н, Ar), 5.79 (s, 1Н, N-CH-N), 5.06 (s, 2Н, ОСН2), 3.88-3.80 (м, 2Н, NCH2), 3.79 (с, 3Н, ОСН3), 2.74-2.58 (м, 1Н, NCH2), 1.90 (т, 2Н, СО-СН2, J=7.3), 1.60-1.33 (м, 4Н, 2СН2), 1.25-1.11 (м, 2Н, 2СН2). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 98.3%. ESI-MS, m/z 508.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 66.72; Н, 5.91; N, 8.44. C28H30FN3O5. Вычислено, %: С, 66.26; Н, 5.96; N, 8.28.
Пример 12
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 6)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.76 г (94.8%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 110-113°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (уш.с, 1Н), 8.67 (уш.с, 1Н), 7.64 (д.д, J=7.7, 1.5 Hz, 1Н), 7.26 (д, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.22 (м, 1Н), 7.22 - 7.15 (м, 1Н), 6.90 (д, J=8.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.60 (м, 2Н), 5.78 (д, J=2.2 Hz, 1Н), 3.89 - 3.77 (м, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 2.78 - 2.65 (м, 1Н), 1.92 (т, J=7.3 Hz, 2Н), 1.57 - 1.38 (м, 4Н), 1.29 - 1.15 (м, 4Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.3%. ESI-MS, m/z 397.48 [М+Н]+. Найдено, %: С, 66.52; Н, 6.89; N, 10.62. C22H27N3O4. Вычислено, %: С, 66.48; Н, 6.85; N, 10.57.
Пример 13
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 7)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.84 г (95.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 77-78°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (уш.с, 1Н), 8.64 (уш.с, 1Н), 7.63 (д.д, J=7.7, 1.6 Hz, 1Н), 7.44 - 7.30 (м, 4Н), 7.24 - 7.15 (м, 1H), 6.72 - 6.57 (м, 2Н), 5.86 (д, J=2.5 Hz, 1Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 98.3%. ESI-MS, m/z 402.3 [М+Н]+, 825.4 [2M+Na]+. Найдено, %: С, 62.81; Н, 6.05; N, 10.49. C21H24ClN3O3. Вычислено, %: С, 62.76; Н, 6.02; N, 10.46.
Пример 14
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-6-фтор-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 8)
К раствору 2.97 г (10 ммоль) 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.93 г (94.7%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 93-96°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.30 (с, 1H), 8.65 (с, 1Н), 7.33 (д.д, J=9.1, 3.1, 1H), 7.24 (д, J=8.7, 2Н), 7.08 (т.д, J=8.7, 3.1, 1Н), 6.90 (д, J=8.7, 2Н), 6.65 (д.д, J=8.9, 4.5, 1H), 5.78 (с, 1Н), 3.83 - 3.73 (м, 2Н), 3.71 (с, 3Н), 2.80 - 2.66 (м, 2Н), 1.90 (т, J=7.3, 2Н), 1.59 - 1.32 (м, 3Н), 1.29 - 1.11 (м, 3Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 99.6%. ESI-MS, m/z 416.3 [М+Н]+. Найдено, %: С, 63.75; Н, 6.35; N, 10.07. C22H26FN3O4. Вычислено, %: С, 63.60; Н, 6.31; N, 10.11.
Пример 15
Определение цитотоксической активности
Цитотоксическую активность заявляемых соединений определяли с помощью МТТ-теста. Концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) для синтезированных веществ определяли на клетках рака толстой кишки НТС116, карциномы легкого А549, рака предстательной железы РС-3, рака молочной железы MCF-7, рака почки SN12C.
Для проведения исследования клетки опухолевых линий человека были нанесены в 96-луночный культуральный планшет (104 клеток в каждой лунке) и после 24 часов инкубации к клеткам были добавлены методом раститровки различные концентрации 14 исследуемых соединений в диапазоне 100±0.1 мкМ. В качестве контроля сравнения использовали препарат Вориностат (SAHA), являющийся гидроксамовой кислотой. Планшет с внесенными веществами помещали в СО2-инкубатор на 72 часа. После инкубации вносили в каждую лунку по 20 мкл рабочего раствора МТТ. Инкубировали планшет 3 часа в СО2-инкубаторе. После инкубации заменить в каждой лунке среду на 200 мкл ДМСО.
После растворения кристаллов формазана определяли оптическую плотность каждой лунки при 570 нм, вычитали измеренное фоновое поглощение при 620 нм с помощью планшетного фотометра. Значение концентрации, вызывающее 50% ингибирование роста популяции клеток (IC50) (Таблица 1), определяли на основе дозозависимых кривых и/или с помощью программного обеспечения (например, GraphPad Prism 5.0 или OriginPro 9.0)
Пример 16
Исследование влияния производных гидроксамовых кислот на активность ферментов HDAC1 и HDAC6.
Протокол проведения исследования.
Делают навески исследуемых веществ и приготовляют растворы с исходной концентрацией 5×10-3 М в подходящем растворителе (вода, спирт, ДМСО). Приготовляют стоковые растворы исследуемых веществ в растворителе для получения концентрационной зависимости с учетом того, что конечная концентрация вещества в инкубационной среде меньше в 4 раза (50 мкл раствора вещества в 200 мкл конечного объема пробы). В качестве эталонных веществ использовались препараты Вориностат (SAHA) и Трихостатин А.
Эксперимент выполнялся в 96-луночном планшете. Добавляют 50 мкл раствора исследуемых соединений в лунки планшета, согласно схеме соответствующего эксперимента.
Фермент HDAC разбавляют с использованием буфера HDAC-Glo™ до желаемой концентрации.
Вносят 50 мкл фермента HDAC в каждую лунку 96-луночного планшета, где уже находятся растворы исследуемых соединений, полученные на предыдущей стадии. Оставляют не менее 3-х лунок без HDAC, для формирования буферного фона, не менее 3-х лунок с HDAC и растворителем, для получения максимального сигнала активности фермента.
Содержимое планшета перемешивают при комнатной температуре в течение 30-60 секунд, используя орбитальный шейкер при 500-700 об/мин, чтобы обеспечить однородность.
Смесь фермент/исследуемое вещество инкубируют при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 минут (но не более 2 часов).
Готовят реагент HDAC-Glo™: 10 мл буфера HDAC-Glo™ добавляют к субстрату HDAC-Glo и осторожно перемешивают. Затем в эту смесь добавляют 10 мкл реагента-проявителя и также осторожно перемешивают.
Равный объем реагента HDAC-Glo™ добавляют в каждую лунку планшета (100 мкл для 96-луночного).
Смешивают содержимое ячеек при комнатной температуре в течение 30-60 секунд, используя орбитальный шейкер при 500-700 об/мин, чтобы обеспечить однородность. Затем содержимое инкубируют при комнатной температуре в течение 15-45 минут.
По истечению необходимого времени инкубации измеряют люминесценцию на многофункциональном планшетном анализаторе En Vision.
Обработка полученных первичных данных, определение IC50
Так как амплитуды кривых могут различаться от повторения к повторению, полученные абсолютные значения хемилюминесценции нормировали для каждого отдельного повторения. За нулевое значение брали минимальное измеренное значение внутри одной серии разведений, за 100% - максимальное достигнутое значение. Нормированные три повторения вместе аппроксимировали кривой у=у(х), задающейся формулой 7.1
где, у - нормированная интенсивность люминесценции, х - десятичный логарифм концентрации исследуемого вещества.
Параметры Bottom, Top, HillSlope и lgIC50 подбираются так, чтобы сумма квадратов отклонений экспериментальных точек от аппроксимирующей кривой была минимальна. Полученные значения IC50 (Таблица 1) и границ 95% доверительных интервалов использовали для анализа результатов работы. Обработка данных выполнена с использованием пакета GraphPad Prism 6.
Некоторые из заявляемых соединений обладают цитотоксической активностью в микромолярном диапазоне на различных линиях опухолевых клеток. Активность ряда соединений по отношению ферментам HDAC1 и HDAC6 превышает активность известного ингибитора гистондеацетилазы - Вориностата (SAHA).
Claims (4)
- Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-ов общей формулы,
-
- где R представляет собой водород или галоген;
- R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, ОМе,где R4 представляет собой галоген во 2-м, 3-м или 4-м положении фенильного кольца; n=4, 5, осуществляемый с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, а именно 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида, 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида или 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида, к растворам которых в тетрагидрофуране в атмосфере аргона прибавляют раствор замещенного бензальдегида в тетрагидрофуране при мольном соотношении производного гидроксамовой кислоты к бензальдегиду 1:1.1, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа, удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2744750C1 true RU2744750C1 (ru) | 2021-03-15 |
Family
ID=74874410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2744750C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2802463C1 (ru) * | 2022-08-12 | 2023-08-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолина, обладающие противоопухолевой активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181971A1 (en) * | 2000-03-24 | 2009-07-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
| KR20190134180A (ko) * | 2018-05-25 | 2019-12-04 | 충북대학교 산학협력단 | Hdac 억제제로서 신규한 퀴나졸린-4(3h)-원 기반 하이드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 |
| RU2722694C1 (ru) * | 2019-12-17 | 2020-06-03 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
-
2020
- 2020-06-25 RU RU2020121124A patent/RU2744750C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181971A1 (en) * | 2000-03-24 | 2009-07-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
| KR20190134180A (ko) * | 2018-05-25 | 2019-12-04 | 충북대학교 산학협력단 | Hdac 억제제로서 신규한 퀴나졸린-4(3h)-원 기반 하이드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 |
| RU2722694C1 (ru) * | 2019-12-17 | 2020-06-03 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hieu D.T. et al. "Quinazoline-Based Hydroxamic Acids: Design, Synthesis, and Evaluation of Histone Deacetylase Inhibitory Effects and Cytotoxicity" Chem. Biodivers. 2018 Jun;15(6):e1800027. * |
| ГИЗАТУЛЛИН А.Р. и др. "Синтез спироциклических гидроксамовых кислот и идентификация молекулярной мишени действия в раковых клетках". Российский биотерапевтический журнал. Том: 16, номер: S, 2017, Стр. 21-23. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2802463C1 (ru) * | 2022-08-12 | 2023-08-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолина, обладающие противоопухолевой активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mohamed et al. | Design, synthesis, docking studies and biological evaluation of novel chalcone derivatives as potential histone deacetylase inhibitors | |
| RU2453536C2 (ru) | Ингибиторы гистондезацетилазы | |
| CN103864793B (zh) | 取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
| CN101723896B (zh) | 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
| Desai et al. | Neat reaction technology for the synthesis of 4-oxo-thiazolidines derived from 2-SH-benzothiazole and antimicrobial screening of some synthesized 4-thiazolidinones | |
| CN112480078A (zh) | 一种喹唑啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| Liu et al. | Novel 4-phenoxypyridine derivatives bearing imidazole-4-carboxamide and 1, 2, 4-triazole-3-carboxamide moieties: Design, synthesis and biological evaluation as potent antitumor agents | |
| Jin et al. | Design, synthesis and preliminary biological evaluation of indoline-2, 3-dione derivatives as novel HDAC inhibitors | |
| WO2025180067A1 (zh) | 一种噻唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 | |
| CA3205691A1 (en) | Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation and methods of use thereof | |
| JPWO2003007931A1 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| RU2744750C1 (ru) | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов | |
| Zhan et al. | Design and synthesis of a gossypol derivative with improved antitumor activities | |
| RU2499790C2 (ru) | Производное аминокислоты | |
| RU2722694C1 (ru) | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов | |
| CN108658915B (zh) | 一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 | |
| RU2779981C1 (ru) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения | |
| CN116283821B (zh) | 一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用 | |
| WO2007054776A2 (en) | Stilbene like compounds as novel hdac inhibitors | |
| RU2740503C1 (ru) | Производные 3-гидроксихиназолин-4(3Н)-она в качестве ингибиторов гистондеацетилазы и способ их получения | |
| Li et al. | Novel aminopeptidase N inhibitors derived from antineoplaston AS2–5 (Part II) | |
| JP5116464B2 (ja) | 二環式芳香族スルフィニル誘導体 | |
| CN115716822A (zh) | 苯并咪唑基异噁唑类化合物在制备与多发性骨髓瘤有关药物方面的应用 | |
| EP3390360A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| CN102311398A (zh) | 三氮唑类化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶i抑制剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210520 Effective date: 20210520 |