RU2744750C1 - Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones - Google Patents
Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones Download PDFInfo
- Publication number
- RU2744750C1 RU2744750C1 RU2020121124A RU2020121124A RU2744750C1 RU 2744750 C1 RU2744750 C1 RU 2744750C1 RU 2020121124 A RU2020121124 A RU 2020121124A RU 2020121124 A RU2020121124 A RU 2020121124A RU 2744750 C1 RU2744750 C1 RU 2744750C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- amino
- dihydroquinazolin
- hydroxyamino
- benzamide
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)C=CC=C1 AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)N XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 abstract description 3
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- UVVQCFWZAOGONZ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C=C(C=C1)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C=C(C=C1)F UVVQCFWZAOGONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- -1 (2-aminobenzoyl) amino Chemical group 0.000 description 4
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical class NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVVMJTWVLQTIH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenoxy)methyl]-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1COC1=CC=CC=C1F RXVVMJTWVLQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCBr JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical class ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-aminoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCN AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- HQVFKSDWNYVAQD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyprop-2-enamide Chemical class ONC(=O)C=C HQVFKSDWNYVAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к способу получения производных хиназолина, содержащих гидроксаматный фрагмент и непосредственно касается производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов, а именно N-гидрокси-ω-(2-арил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)алкиламидов, которые могут быть использоваться в медицине для лечения различных заболеваний, посредством ингибирования гистоновых деацетилаз.The present invention relates to a method for the preparation of quinazoline derivatives containing a hydroxamate fragment and directly relates to derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazoline-4 (1H) -ones, namely N-hydroxy-ω- (2-aryl-4-oxo 1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) alkylamides, which can be used in medicine for the treatment of various diseases by inhibiting histone deacetylases.
Как известно, гистондеацетилазы (HDAC) - это ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов. HDAC играют важную роль в регуляции экспрессии генов, так как они модифицируют гистоны и изменяют конформацию хроматина. Поэтому HDAC является важной эпигенетической мишенью при терапии рака, а ингибиторы HDAC демонстрируют успешную картину как цитотоксические агенты. Большинство ингибиторов HDAC имеют трехкомпонентную структуру, состоящую из цинк-связывающего участка, линкера, способного занимать канал фермента, и фрагмента, взаимодействующего с аминокислотными остатками у входа в активный центр HDAC. Ингибиторы классических деацетилаз функционируют путем связывания иона цинка в активном центре фермента и, таким образом, инактивируют систему смены зарядов. [Eckschlager, Т.; Plch, J.; Stiborova, М; Hrabeta, J. HistoneAs is known, histone deacetylases (HDACs) are enzymes that catalyze the removal of the acetyl group of ε-N-acetyl-lysine of histones. HDACs play an important role in the regulation of gene expression, as they modify histones and change chromatin conformation. Therefore, HDAC is an important epigenetic target in cancer therapy, and HDAC inhibitors show a successful picture as cytotoxic agents. Most HDAC inhibitors have a three-component structure consisting of a zinc-binding site, a linker that can occupy the enzyme channel, and a fragment that interacts with amino acid residues at the entrance to the HDAC active site. Inhibitors of classical deacetylases function by binding the zinc ion in the active center of the enzyme and, thus, inactivating the charge exchange system. [Eckschlager, T .; Plch, J .; Stiborova, M; Hrabeta, J. Histone
Известно, что эффективными ингибиторами гистондеацетилаз (HDAC) являются производные гидроксамовой кислоты, например, вориностат (SAHA), панобиностат (LBH589) и белиностат.Они одобрены FDA USA для лечения Т-клеточной лимфомы кожи ы [Mottamal М, et al. Molecules. 2015; 20(3):3898-941].Hydroxamic acid derivatives such as vorinostat (SAHA), panobinostat (LBH589) and belinostat are known to be effective inhibitors of histone deacetylases (HDACs). They are approved by the USA FDA for the treatment of T-cell lymphoma of the skin [Mottamal M, et al. Molecules. 2015; 20 (3): 3898-941].
Одной из перспективных стратегий в создании новых фармацевтических препаратов в настоящее время является проектирование и синтез гибридных соединений, состоящих из двух или более различных биоактивных фрагментов, и действующих через активацию/блокирование нескольких мишеней. Совмещение двух активных групп в одной молекуле может приводить к более выраженному терапевтическому эффекту, по сравнению с индивидуальными компонентами при комбинированном примененииCurrently, one of the promising strategies in the creation of new pharmaceuticals is the design and synthesis of hybrid compounds consisting of two or more different bioactive fragments and acting through the activation / blocking of several targets. The combination of two active groups in one molecule can lead to a more pronounced therapeutic effect in comparison with the individual components in combined use.
Известно, что хиназолин является важным биоактивным фармакологическим фрагментом. Хиназолиновый цикл присутствует как в различных природных соединениях, так и в молекулах многих лекарственных препаратов. Соединение в одной молекуле хиназолиновой и гидроксамовой фармакофорных групп может потенциально приводить к новым перспективным соединениям, что подтверждается многочисленными примерами.It is known that quinazoline is an important bioactive pharmacological moiety. The quinazoline cycle is present both in various natural compounds and in the molecules of many drugs. The combination in one molecule of the quinazoline and hydroxamic pharmacophore groups can potentially lead to new promising compounds, which is confirmed by numerous examples.
В известных патентных публикациях WO 2009063054, A61K 31/517, 2009; WO 2018005799, A61K 31/517, 2018; US 2008221132, A61K 31/517, 2008; KR 101964810, A61K 31/517, 2019; US 2018098990, A61K 31/517, 2018 описывается ряд соединений, содержащих хиназолиновый цикл и гидроксамовую кислоту, применяемых в качестве бифункциональных ингибиторов тирозинкиназ и гистондеацетилазKnown patent publications WO 2009063054, A61K 31/517, 2009; WO 2018005799, A61K 31/517, 2018; US 2008221132, A61K 31/517, 2008; KR 101964810, A61K 31/517, 2019; US 2018098990, A61K 31/517, 2018 describes a number of compounds containing a quinazoline ring and hydroxamic acid used as bifunctional inhibitors of tyrosine kinases and histone deacetylases
Одним из возможных мест присоединения гидроксаматной группы является атом азота в 3-м положении хиназолинового цикла. Примером таких соединений является серия синтезированных новых N-гидроксибензамидов и N-гидроксипропенамидов, присоединенных по 3-му положению хиназолин-4(3H)-онов [Hieu D.T., Aim D.T., Tuan N.M. et al. Bioorganic Chemistry. - 2018. Vol. 76. - P. 258-267; KR 20190134180, A61K 31/517, 2019]. Несколько соединений из этой серии (например, соединения, представленные на рисунке) показали в несколько раз более высокую цитотоксическую активность, чем ингибитор HDAC - вориностат (SAHA), по отношению к трем линиям раковых клеток человека (рак толстой кишки SW620; рак простаты РС-3; рак легкого NCI-Н23) и ингибировали HDAC со значениями IC50 в субмикромолярном диапазоне:One of the possible points of attachment of the hydroxamate group is the nitrogen atom in the 3-position of the quinazoline ring. An example of such compounds is a series of synthesized new N-hydroxybenzamides and N-hydroxypropenamides attached at the 3 position of quinazoline-4 (3H) -ones [Hieu DT, Aim DT, Tuan NM et al. Bioorganic Chemistry. - 2018. Vol. 76. P. 258-267; KR 20190134180, A61K 31/517, 2019]. Several compounds from this series (for example, the compounds shown in the figure) showed several times higher cytotoxic activity than the HDAC inhibitor vorinostat (SAHA) in relation to three human cancer cell lines (colon cancer SW620; prostate cancer PC- 3; lung cancer NCI-H23) and inhibited HDAC with IC 50 values in the submicromolar range:
В статье [Hieu D.T., Anh D.T., Hai Р.Т. et al. Chem Biodivers. 2019. 16(4): e1800502] описывается синтез и биологическая активность различных серий новых гидроксамовых кислот, присоединенных к 3-му положению хиназолин-4-(3H)-онов в качестве новых малых молекул, нацеленных на гистондеацетилазы. Биологическая оценка показала, что эти соединения обладают сильной цитотоксичностью в отношении трех линий раковых клеток человека (SW620, РС-3, NCI-H23).In the article [Hieu D.T., Anh D.T., Hai R.T. et al. Chem Biodivers. 2019. 16 (4): e1800502] describes the synthesis and biological activity of various series of new hydroxamic acids attached to the 3rd position of quinazolin-4- (3H) -ones as novel small molecules targeting histone deacetylases. Biological evaluation showed that these compounds have strong cytotoxicity against three human cancer cell lines (SW620, PC-3, NCI-H23).
Возможны несколько путей синтеза гидроксамовых кислот, присоединенных по 3-му положению хиназолин-4(3Н)-онов. Один из них, описанный в известном патенте [US 2009181971, A61K 31/121, 2009], представляет собой трехстадийный синтез, в котором в качестве исходного соединения на первой стадии используется изатовый ангидрид. На последней стадии применяется карбодиимидный метод для получения гидроксамовой кислоты из свободной карбоновой кислоты (Схема 1):There are several ways of synthesizing hydroxamic acids attached at the 3rd position of quinazolin-4 (3H) -ones. One of them, described in the known patent [US 2009181971, A61K 31/121, 2009], is a three-stage synthesis, in which isatic anhydride is used as the starting compound in the first stage. At the last stage, the carbodiimide method is used to obtain hydroxamic acid from free carboxylic acid (Scheme 1):
Недостатками этого способа являются низкий суммарный выход конечного продукта (около 10%) и использование дорогостоящих реактивов, таких как N-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.The disadvantages of this method are the low total yield of the final product (about 10%) and the use of expensive reagents such as N-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
Согласно описанному ранее другому методу синтеза гидроксамовые кислоты, производные хиназолин-4(3H)-она, получают из соответствующих замещенных хиназолин-4(3H)-онов алкилированием метиловыми эфирами 7-бромгептановой кислоты и 8-бромоктановой кислоты, с последующим аминолизом полученных эфиров гидроксиламином [Hieu D.T., Anh D.T., Hai Р.Т. et al. Chem. Biodivers. 2019. 16(4): e1800502]. Процесс протекает по следующей Схеме 2:According to another previously described synthesis method, hydroxamic acids, derivatives of quinazolin-4 (3H) -one, are obtained from the corresponding substituted quinazoline-4 (3H) -ones by alkylation with methyl esters of 7-bromoheptanoic acid and 8-bromoctanoic acid, followed by aminolysis of the obtained esters with hydroxylamine [Hieu DT, Anh DT, Hai R.T. et al. Chem. Biodivers. 2019.16 (4): e1800502]. The process proceeds according to the following Scheme 2:
Недостатком этого способа является то, что получение гидроксамовой кислоты гидроксиламинолизом метилового эфира проводится на последней стадии в водной среде, в которой возможно протекание побочного процесса гидролиза метиловых эфиров. Выход конечных продуктов в этом случае не очень высокий и составляет 60-70%.The disadvantage of this method is that the production of hydroxamic acid by hydroxylaminolysis of methyl ester is carried out at the last stage in an aqueous medium, in which a side process of hydrolysis of methyl esters is possible. The yield of final products in this case is not very high and amounts to 60-70%.
Ближайшим аналогом заявляемого способа получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов, является способ получения N-гидрокси-6-(2-арил-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)гексамидов описанный в ранее опубликованной статье [Вартанян А.А. и др. Биоорганическая химия, 2020, Т. 46, №2, С. 207-219]. Целевые соединения в цитированном способе получают конденсацией 2-Амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-бензамида с различными бензальдегидами по Схеме 3:The closest analogue of the claimed method for producing hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazoline-4 (1H) -ones, is a method for producing N-hydroxy-6- (2-aryl-4-oxo-1,2-dihydroquinazoline- 3 (2H) -yl) hexamides described in a previously published article [Vartanyan A.A. et al. Bioorganic chemistry, 2020, T. 46, No. 2, S. 207-219]. The target compounds in the cited method are obtained by condensation of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) -benzamide with various benzaldehydes according to Scheme 3:
Реакцию проводят в кипящем метаноле или этаноле в атмосфере аргона и в присутствии каталитических количеств пара-толуолсульфокислоты (ПТСК). Реакция проводится в течение 6 часов при кипении растворителя. Продуктами реакции конденсации 3-метоксибензальдегида и 4-хлорбензальдегида являются N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]гексанамид и N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]гексанамид, выход которых составляет 74% и 78% соответственно.The reaction is carried out in boiling methanol or ethanol in an argon atmosphere and in the presence of catalytic amounts of para-toluenesulfonic acid (PTSA). The reaction is carried out for 6 hours while the solvent is boiling. The condensation products of 3-methoxybenzaldehyde and 4-chlorobenzaldehyde are N-hydroxy-6- [2- (3-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl] hexanamide and N-hydroxy-6 - [4-oxo-2- (4-chlorophenyl) -1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl] hexanamide, the yield of which is 74% and 78%, respectively.
Недостатками этого способа является длительность проведения процесса (6 часов), высокая температура реакции, вероятность протекания в данных условиях побочных реакций, таких как гидролиз гидроксамовой кислоты и окисление дигидрохиназолинового цикла, приводящих к снижению выхода и чистоты получаемых продуктов.The disadvantages of this method are the duration of the process (6 hours), the high reaction temperature, the likelihood of side reactions under these conditions, such as the hydrolysis of hydroxamic acid and the oxidation of the dihydroquinazoline cycle, leading to a decrease in the yield and purity of the products obtained.
С целью повышения эффективности процесса предлагается способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов, имеющих общую формулу:In order to increase the efficiency of the process, a method is proposed for producing hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazolin-4 (1H) -ones, having the general formula:
где R представляет собой водород или галоген;where R is hydrogen or halogen;
R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, ОМе,
n=4, 5.n = 4, 5.
Предлагаемый способ получения соединений, осуществляется с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, выбранных из группы: 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамид, 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид, 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид, к растворам которых в тетрагидрофуране в атмосфере аргона прибавляют раствор замещенного бензальдегида в тетрагидрофуране при мольном соотношении производного гидроксамовой кислоты к бензальдегиду 1:1.1, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа, удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.The proposed method of obtaining compounds is carried out using as starting compounds derivatives of hydroxamic acid, selected from the group: 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide, 2-amino-N- (7- (hydroxyamino ) -7-oxoheptyl) benzamide, 2-amino-5-fluoro-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide, to solutions of which in tetrahydrofuran in an argon atmosphere is added a solution of substituted benzaldehyde in tetrahydrofuran at a molar ratio of the hydroxamic derivative acid to benzaldehyde 1: 1.1, after which the reaction mixture was stirred at room temperature for 2-3 hours, the solvent was removed in vacuum, diethyl ether was added to the residue, the crystals formed were filtered off, washed with diethyl ether and dried.
Предлагаемым способом синтезированы в частности следующие соединения:The proposed method synthesized in particular the following compounds:
N-гидрокси-6-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 1)N-hydroxy-6- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 1)
N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гексанамид (соединение 2)N-hydroxy-6- [2- (3-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 2)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 3)N-hydroxy-6- [4-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 3)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 4)N-hydroxy-6- [4-oxo-2- (4-chlorophenyl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 4)
N-гидрокси-7-[2-(4-метокси-3-((2-фторфенокси)метил)фенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 5)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxy-3 - ((2-fluorophenoxy) methyl) phenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazoline-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 5)
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 6)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 6)
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид(соединение 7)N-hydroxy-6- [4-oxo-2- (4-chlorophenyl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 7)
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-6-фтор-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 8)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-6-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 8)
Полученные соединения могут использоваться в качестве ингибиторов гистондеацетилаз для лечения в частности онкологических заболеваний.The obtained compounds can be used as inhibitors of histone deacetylases for the treatment, in particular, of oncological diseases.
В основе получения данных соединений лежит общий способ синтеза, который иллюстрируется следующей схемой реакций (Схема 4):The preparation of these compounds is based on the general synthesis method, which is illustrated by the following reaction scheme (Scheme 4):
Промежуточные соединения II, III (Схема 4) могут быть получены любым известным способом, описанным в литературе. Производные гидроксамовой кислоты (III) в данном способе предварительно получали реакцией изатовых ангидридов с эфирами 6-аминогексановой и 7-аминогептановой кислот с последующим аминолизом полученных сложных эфиров гидроксиламином.Intermediates II, III (Scheme 4) can be obtained by any known method described in the literature. Derivatives of hydroxamic acid (III) in this method were preliminarily obtained by the reaction of isatic anhydrides with esters of 6-aminohexanoic and 7-aminoheptanoic acids, followed by aminolysis of the resulting esters with hydroxylamine.
Например, соединения II (метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноат (II-1), метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноат (II-2), метил 7-(2-амино-5-фторбензамидо)гептаноат (II-3)) могут быть получены взаимодействием соответствующих изатовых ангидридов с метил 6-аминогексанатом или метил 7-аминогептанатом в воде, водном спирте, ацетоне или в водном диметилформамиде [Khattab S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2015. - vol. 23; No. 13. - P. 3574-3585]. Соединения III (2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамид (III-1), и 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептилил)бензамид (III-2) и 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептилил)-5-фторбензамид (III-3)) могут быть получены любым известным методом, например, обработкой соединения II гидроксиламином в метаноле [Ganeshpurkar A., Kumar D., Singh S.K.. // Current Organic Synthesis. - 2018. - Vol. 15. - P. 154-165].For example, compounds II (methyl 6- (2-aminobenzamido) hexanoate (II-1), methyl 7- (2-aminobenzamido) heptanoate (II-2), methyl 7- (2-amino-5-fluorobenzamido) heptanoate (II -3)) can be obtained by reacting the corresponding isate anhydrides with methyl 6-aminohexanate or methyl 7-aminoheptanate in water, aqueous alcohol, acetone or aqueous dimethylformamide [Khattab S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2015. - vol. 23; No. 13. - P. 3574-3585]. Compounds III (2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide (III-1), and 2-amino-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide (III-2 ) and 2-amino-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) -5-fluorobenzamide (III-3)) can be obtained by any known method, for example, by treating compound II with hydroxylamine in methanol [Ganeshpurkar A., Kumar D., Singh SK. // Current Organic Synthesis. - 2018. - Vol. 15. - P. 154-165].
Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ов, имеющих общую Формулу I отличается от известного ближайшего прототипа в использовании на последней стадии в качестве растворителя тетрагидрофурана вместо метанола или этанола, а также снижением температуры процесса и времени протекания процесса.The method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazoline-4 (1H) -s, having the general Formula I differs from the known closest prototype in using at the last stage as a solvent of tetrahydrofuran instead of methanol or ethanol, as well as by lowering the temperature process and time of the process.
Существенно на результат синтеза целевых соединений влияют выбранные количественные соотношения исходных продуктов, выбор растворителя, температура и время синтеза.The selected quantitative ratios of the starting products, the choice of the solvent, and the temperature and time of synthesis significantly affect the result of the synthesis of target compounds.
В заявляемом способе оптимальным является мольное соотношение исходного производного гидроксамовой кислоты (соединения II) к замещенному бензальдегиду равное 1:1.1. Такое соотношение обеспечивает полноту протекания реакции, с вовлечением в реакцию всей гидроксамовой кислоты.In the claimed method, the optimal molar ratio of the initial derivative of hydroxamic acid (compound II) to the substituted benzaldehyde is equal to 1: 1.1. This ratio ensures the completeness of the reaction, with the involvement of all the hydroxamic acid in the reaction.
Тетрагидрофуран, выбранный в качестве растворителя для данной реакции, обеспечивает протекание реакции при комнатной температуре и с высоким выходом конечного продуктаTetrahydrofuran, selected as a solvent for this reaction, allows the reaction to proceed at room temperature and in high yield of the final product
На эффективность процесса влияет и временной интервал синтеза (2-3 часа). В случае уменьшения времени процесса (менее 2 часов) происходит снижение выхода, а увеличение длительности процесса синтеза более 3 часов приводит к появлению побочных продуктов и снижению чистоты конечного продукта.The process efficiency is also influenced by the synthesis time interval (2-3 hours). In the case of a decrease in the process time (less than 2 hours), the yield decreases, and an increase in the duration of the synthesis process for more than 3 hours leads to the appearance of by-products and a decrease in the purity of the final product.
Сушка конечного продукта проводится на воздухе при комнатной температуре.Drying of the final product is carried out in air at room temperature.
Преимущества заявляемого способа по сравнению с известными заключаются в большей эффективности процесса синтеза производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ов, за счет снижения температуры и времени проведения процесса, повышения выхода (более 80%) и чистоты конечных продуктов.The advantages of the proposed method in comparison with the known ones are in the greater efficiency of the synthesis process of derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazolin-4 (1H) -s, due to a decrease in the temperature and time of the process, an increase in the yield (more than 80%) and the purity of the final products.
Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5 μм, 250*4,6 мм. Условия: линейный градиент АВ: 5% В (0 мин) 100% В (20 мин). А - 0.01% ТФУ в воде, В - 0.01% ТФУ в ацетонитриле. Спектры ESI-MS регистрировали на приборе "Agilent LC/MS 1200" при ионизации пробы электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов. Пробы готовили в системе ацетонитрил/вода = 1/1, концентрация 2 мг/мл. Условия анализа: поток 1 мл/мин, давление на нибулайзере 20 psi, температура 360°С, скорость потока осушающего газа 9 л/мин, напряжение 3500 В, целевая масса от 100 до 2000. Температуру плавления определяли на приборе марки "Melting Point М-565" (BUCHI). Спектры ЯМР 1Н получены на Фурье ЯМР-спектрометре Bruker A VANCE III NanoBay 300 МГц (для 1Н-ЯМР). Спектры регистрировали в режиме стабилизации по дейтерию, термостабилизация 25°С, внутренний стандарт - тетраметилсилан) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (δ), КССВ - в герцах. ТСХ проводили на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в УФ и нингидрином.Analytical HPLC was performed on a Shimadzu chromatograph. Column: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5 μm, 250 * 4.6 mm. Conditions: Linear gradient AB: 5% B (0 min) 100% B (20 min). A - 0.01% TFA in water, B - 0.01% TFA in acetonitrile. ESI-MS spectra were recorded on an Agilent LC / MS 1200 instrument with electrospray ionization of the sample in the positive ion recording mode. Samples were prepared in the acetonitrile / water = 1/1 system, concentration 2 mg / ml. Analysis conditions: flow 1 ml / min, pressure on the nebulizer 20 psi, temperature 360 ° С, flow rate of drying gas 9 l / min, voltage 3500 V, target weight from 100 to 2000. Melting point was determined on a Melting Point M device. -565 "(BUCHI). 1 H NMR spectra were obtained on Fourier NMR spectrometer Bruker A VANCE III NanoBay 300 MHz (1 H NMR). The spectra were recorded in the deuterium stabilization mode, thermal stabilization at 25 ° C, tetramethylsilane as the internal standard) in DMSO-d6. Chemical shifts are given in parts per million (δ), and CVCs are in hertz. TLC was performed on Merck TLC Silica gel 60 F254 plates, UV and ninhydrin development.
Ниже приводятся примеры осуществления заявленного способа получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-оновBelow are examples of the implementation of the claimed method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2,3-dihydroquinazolin-4 (1H) -ones
Пример 1Example 1
Синтез метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноата (соединение II-1, R=Н, n=4)Synthesis of methyl 6- (2-aminobenzamido) hexanoate (compound II-1, R = H, n = 4)
Метиловый эфир 6-аминогексановой кислоты 15 г (83 ммоль) растворяют в 20 мл воды, 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия доводят рН раствора до 7-8. Полученный раствор приливают к суспензии 10 г (61 ммоль) изатового ангидрида в 100 мл диметилформамида в плоскодонной колбе объемом 250 мл, полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в 200 мл воды, 10%-ным раствором лимонной кислоты доводят рН раствора до 3-4. Экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл), органический слой промывают 50 мл воды. Отгоняют растворитель, остаток кристаллизуют из 50 мл гексана. Выход 15.0 г (92%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 53-55° С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 8.16 (т, 1H, J=5.7) 7.46 (дд, 1H, J=7.9, 1.5), 7.15 - 7.08 (м, 1Н), 6.68 (дд, 1Н, J=8.3, 1.2), 6.50 (дд, 1H, J=8.1, 7.1), 6.36 (с, 2Н), 3.58 (с, 3Н), 3.26 - 3.13 (м, 2Н), 2.30 (т, 2Н, J=7.4), 1.64 - 1.42 (м, 4Н), 1.39- 1.22 (м, 2Н).Methyl ester of 6-aminohexanoic acid 15 g (83 mmol) is dissolved in 20 ml of water, the pH of the solution is adjusted to 7-8 with 10% sodium bicarbonate solution. The resulting solution is poured into a suspension of 10 g (61 mmol) of isatic anhydride in 100 ml of dimethylformamide in a 250 ml flat-bottomed flask, the resulting mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is poured into 200 ml of water, the pH of the solution is adjusted to 3-4 with 10% citric acid solution. It is extracted with diethyl ether (2 x 100 ml), the organic layer is washed with 50 ml of water. The solvent is distilled off, the residue is crystallized from 50 ml of hexane. Yield 15.0 g (92%), light-beige crystals, mp. 53-55 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 8.16 (t, 1H, J = 5.7) 7.46 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 8.3, 1.2), 6.50 (dd, 1H, J = 8.1, 7.1), 6.36 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.30 (t, 2H, J = 7.4), 1.64 - 1.42 (m, 4H), 1.39- 1.22 (m, 2H).
Пример 2Example 2
Синтез метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноата (соединение II-2, R=Н, n=5)Synthesis of methyl 7- (2-aminobenzamido) heptanoate (compound II-2, R = H, n = 5)
Получают аналогично Примеру 1 из 8.0 г (50 ммоль) метилового эфира 7-аминогептановой кислоты и 6.0 г (37 ммоль) изатового ангидрида. Выход 94%, светло-бежевые кристаллы, т.пл. 48-50°С.Receive similarly to Example 1 from 8.0 g (50 mmol) of methyl ester of 7-aminoheptanoic acid and 6.0 g (37 mmol) of isate anhydride. Yield 94%, light-beige crystals, so pl. 48-50 ° C.
Пример 3Example 3
Синтез метил 7-(2-амино-5-фторбензамидо)гептаноата (соединение II-3, R=F, n=5)Synthesis of methyl 7- (2-amino-5-fluorobenzamido) heptanoate (compound II-3, R = F, n = 5)
Получают аналогично Примеру 1 из 8.0 г (50 ммоль) метилового эфира 7-аминогептановой кислоты и 7.2 г (40 ммоль) 6-фторизатового ангидрида. Выход 88.2%, бежевые кристаллы, т.пл. 54-56°С.Prepared analogously to Example 1 from 8.0 g (50 mmol) of methyl ester of 7-aminoheptanoic acid and 7.2 g (40 mmol) of 6-fluoroisate anhydride. Yield 88.2%, beige crystals, mp. 54-56 ° C.
Пример 4Example 4
Синтез 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида (соединение III-1, n=4)Synthesis of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide (compound III-1, n = 4)
К раствору 2.64 г (0.01 моля) метил 6-((2-аминобензоил)амино)гексаноата в 30 мл метанола прибавляют 30 мл раствора гидроксиламина в метаноле, полученного из 1.15 г (0.05 моля) натрия и 2.10 г (0.03 моля) хлоргидрата гидроксиламина. Перемешивают реакционную смесь 36 часов при комнатной температуре. Отгоняют метанол в вакууме, добавляют 20 мл воды, подкисляют 5%-ной лимонной кислотой до рН 6, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл воды. Выход 2.20 г (83.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 125-126°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.28 (с, 1H, NH-OH), 8.60 (с, 1H, NH-OH) 8.11 (т, 1Н, CH2NH, J=5.6), 7.44 (дд, 1Н, Ar, J=8.0, 1.5), 7.11 (дд, 1Н, Ar, J=8.5, 7.1), 6.67 (дд, 1H, Ar, J=8.2, 1.2), 6.49 (дд, 1Н, Ar, J=8.0, 7.1), 6.30 (д, 1Н, NH, J=7.4), 3.19 (тд, 2Н, NCH 2, J=6.9, 4.7,), 1.95 (т, 2Н, COCH 2, J=7.4), 1.51 (м, 4Н, СН 2), 1.28 (п, 2Н, СН 2, J=7.9). ESI-MS, m/z 553.1 [2M+Na]+, 266.1 [М]+. Найдено, %: С, 58.85; Н, 7.22; N, 15.84. C13H19N3O3. Вычислено, %: С, 58.92; Н, 7.15; N, 15.83.To a solution of 2.64 g (0.01 mol) methyl 6 - ((2-aminobenzoyl) amino) hexanoate in 30 ml of methanol, add 30 ml of a solution of hydroxylamine in methanol obtained from 1.15 g (0.05 mol) of sodium and 2.10 g (0.03 mol) of hydroxylamine hydrochloride ... Stir the reaction mixture for 36 hours at room temperature. Methanol is distilled off in vacuo, 20 ml of water are added, acidified with 5% citric acid to pH 6, the precipitate is filtered off, washed with 10 ml of water. Yield 2.20 g (83.3%), beige crystals, mp. 125-126 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.28 (s, 1H, NH-O H ), 8.60 (s, 1H, N H -OH) 8.11 (t, 1H, CH 2 N H , J = 5.6), 7.44 (dd, 1H, Ar, J = 8.0, 1.5), 7.11 (dd, 1H, Ar, J = 8.5, 7.1), 6.67 (dd, 1H, Ar, J = 8.2, 1.2), 6.49 (dd, 1H, Ar, J = 8.0, 7.1), 6.30 (d, 1H, NH, J = 7.4), 3.19 (td, 2H, NC H 2 , J = 6.9, 4.7,), 1.95 (t, 2H, COC H 2 , J = 7.4), 1.51 (m, 4H, C H 2 ), 1.28 (p, 2H, C H 2 , J = 7.9). ESI-MS, m / z 553.1 [2M + Na] + , 266.1 [M] + . Found,%: C, 58.85; H, 7.22; N, 15.84. C 13 H 19 N 3 O 3 . Calculated,%: C, 58.92; H, 7.15; N, 15.83.
Пример 5Example 5
Синтез 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида (соединение III-2, n=5)Synthesis of 2-amino-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide (compound III-2, n = 5)
Получают аналогично Примеру 3 из 2.78 г (0.01 моля) метил 7-((2-аминобензоил)амино)гептаноата. Выход 2.41 г (86.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (с, 1Н), 8.65 (с, 1H), 8.15 (т, J=5.6, 1Н), 7.44 (дд, J=8.0, 1.5, 1H), 7.17 - 7.05 (м, 1Н), 6.67 (дд, J=8.3, 1.2, 1Н), 6.55 - 6.44 (м, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 3.18 (т, J=7.2, 2Н), 1.94 (т, J=7.3, 2Н), 1.55 - 1.39 (м, 4Н), 1.35 - 1.19 (м, 4Н). ESI-MS, m/z 280.2 [M]+. Найдено, %: С, 60.20; H, 7.58; N, 15.04. C14H21N3O3. Вычислено, %: С, 60.24; Н, 7.61; N, 14.96.Methyl 7 - ((2-aminobenzoyl) amino) heptanoate was prepared analogously to Example 3 from 2.78 g (0.01 mol) of methyl 7 - ((2-aminobenzoyl) amino) heptanoate. Yield 2.41 g (86.3%), beige crystals, mp. 108-110 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.6, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.2, 2H), 1.94 (t, J = 7.3, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H). ESI-MS, m / z 280.2 [M] + . Found,%: C, 60.20; H, 7.58; N, 15.04. C 14 H 21 N 3 O 3 . Calculated,%: C, 60.24; H, 7.61; N, 14.96.
Пример 6Example 6
Синтез 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида (соединение III-3, R=F, n=5)Synthesis of 2-amino-5-fluoro-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide (compound III-3, R = F, n = 5)
К раствору 2.96 г (0.01 моля) метил 7-((2-амино-5-фторбензоил)амино)гептаноата в 20 мл метанола прибавляют 40 мл раствора гидроксиламина в метаноле, полученного из 1.49 г (0.06 моля) натрия и 2.70 г (0.04 моля) хлоргидрата гидроксиламина. Перемешивают реакционную смесь 36 часов при комнатной температуре. Отгоняют метанол в вакууме, добавляют 10 мл воды, подкисляют 5%-ной лимонной кислотой до рН 6, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл воды. Выход 2.48 г (83.8%), бежевые кристаллы, т.пл. 117-119°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (с, 1Н), 8.65 (с, 1Н), 8.23 (т, J=5.5, 1Н), 7.30 (д.д, J=10.2, 3.0, 1Н), 7.02 (т.д, J=8.6, 3.0, 1H), 6.69 (д.д, J=9.0, 5.0, 1Н), 6.21 (с, 2Н), 3.17 (т, J=7.0, 2Н), 1.94 (т, J=7.3, 2Н), 1.56 - 1.38 (м, 4Н), 1.35 -1.18 (м, 4Н). ESI-MS, m/z 298.0 [М+Н]+. Найдено, %: С, 56.59; Н, 6.82; N, 14.18. C14H21N3O3. Вычислено, %: С, 56.55; Н, 6.78; N, 14.13.To a solution of 2.96 g (0.01 mol) methyl 7 - ((2-amino-5-fluorobenzoyl) amino) heptanoate in 20 ml of methanol, add 40 ml of a hydroxylamine solution in methanol obtained from 1.49 g (0.06 mol) sodium and 2.70 g (0.04 mol) hydroxylamine hydrochloride. Stir the reaction mixture for 36 hours at room temperature. Methanol is distilled off in vacuo, 10 ml of water is added, acidified with 5% citric acid to pH 6, the precipitate is filtered off, washed with 10 ml of water. Yield 2.48 g (83.8%), beige crystals, mp. 117-119 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (t, J = 5.5, 1H), 7.30 (dd, J = 10.2, 3.0, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 3.0, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 5.0, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0, 2H), 1.94 (t, J = 7.3, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 4H), 1.35 -1.18 (m, 4H). ESI-MS, m / z 298.0 [M + H] + . Found,%: C, 56.59; H, 6.82; N, 14.18. C 14 H 21 N 3 O 3 . Calculated,%: C, 56.55; H, 6.78; N, 14.13.
Пример 7Example 7
N-гидрокси-6-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 1)N-hydroxy-6- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 1)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.32 г (86.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 114 - 116°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (с, 1H, NH-OH); 8,65 (с, 1H, NH-OH); 7.63 (дд, 1Н, Ar, J=1.1, 1.5); 7.25 (д, 2Н, Ph-OMe, J=8.5); 7.18 (т, 1Н, Ar, J=7.8); 6.89 (д, 2Н, Ph-OMe, J=8,4); 6.64 (т, 1H, Ar, J=7.4); 6.62 (д, 1Н, Ar, J=8.1), 5,78 (с, 1Н, N-CH-N); 3,89-3,75(м, 1Н, N-CH 2); 3,71(с, 3Н, О-Ме); 2.78-2.61(м, 1H, N-CH 2); 1.91(т, 2Н, СО-СН 2, J=7.6); 1.62-1.35 (м, 4Н, СН2-СН 2-СН 2-СН2); 1.31-1.09(м, 2Н, CH2-СН 2-СО). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.7%. ESI-MS, m/z 384.3 [М+Н]+. Найдено, %: С 65.57, Н 6.63, N 10.88. C21H25N3O4. Вычислено, %: С 65.78, Н 6.57, N 10.96.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.50 g (11 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 2 times 10 ml of diethyl ether and dried in air. Yield 3.32 g (86.9%), light-beige crystals, mp. 114 - 116 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.31 (s, 1H, NH-O H ); 8.65 (s, 1H, N H -OH); 7.63 (dd, 1H, Ar, J = 1.1, 1.5); 7.25 (d, 2H, Ph- OMe, J = 8.5); 7.18 (t, 1H, Ar, J = 7.8); 6.89 (d, 2H, Ph- OMe, J = 8.4); 6.64 (t, 1H, Ar, J = 7.4); 6.62 (d, 1H, Ar, J = 8.1); 5.78 (s, 1H, NC H -N); 3.89-3.75 (m, 1H, NC H 2 ); 3.71 (s, 3H, O- Me ); 2.78-2.61 (m, 1H, NC H 2 ); 1.91 (t, 2H, CO — C H 2 , J = 7.6); 1.62-1.35 (m, 4H, CH 2 -C H 2 -C H 2 -CH 2 ); 1.31-1.09 (m, 2H, CH 2 —C H 2 —CO). The content of the main substance by HPLC is 96.7%. ESI-MS, m / z 384.3 [M + H] + . Found,%: С 65.57, Н 6.63, N 10.88. C 21 H 25 N 3 O 4 . Calculated,%: C 65.78, H 6.57, N 10.96.
Пример 8Example 8
N-гидрокси-6-[2-(3-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 2)N-hydroxy-6- [2- (3-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 2)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 3-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.38 г (88.2%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 115-118°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц). 10.31 (с, 1H, NH-OH), 7.66 (дд, 1Н, Ar, J=1.9, 1.6), 7.28 (тд, 1Н, Ar, J=8.2, 1.8), 7.18 (тд, 1Н, Ar, J=7.6, 1.4), 7.13 (д, 1H, Ar, J=7.6), 7.05 (д, 1Н, Ar, J=8.2), 6.86 (т, 1Н, Ar, J=1.5), 6.70 - 6.60 (м, 2Н, Ar), 6.14 (с, 1Н, N-CH-N), 3.96 - 3.82 (м, 1Н, NCH2), 3.70 (с, 3Н, ОСН3), 2.80 - 2.63 (м, 1Н, NCH2), 1.91 (т, 2Н, СО-СН2, J=7.3), 1.63 - 1.40 (м, 4Н, -СН2-СН2-), 1.37 - 1.17 (м, 2Н, СН2). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 97.1%. ESI-MS, m/z 384.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 65.91; Н, 6.49; N, 10.90. C21H25N3O4. Вычислено, %: С, 65.78; Н, 6.57; N, 10.96.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.50 g (11 mmol) of 3-methoxybenzaldehyde and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 2 times 10 ml of diethyl ether and dried in air. Yield 3.38 g (88.2%), light-beige crystals, mp. 115-118 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz). 10.31 (s, 1H, NH-OH), 7.66 (dd, 1H, Ar, J = 1.9, 1.6), 7.28 (td, 1H, Ar, J = 8.2, 1.8), 7.18 (td, 1H, Ar, J = 7.6, 1.4), 7.13 (d, 1H, Ar, J = 7.6), 7.05 (d, 1H, Ar, J = 8.2), 6.86 (t, 1H, Ar, J = 1.5), 6.70 - 6.60 (m , 2H, Ar), 6.14 (s, 1H, N-CH-N), 3.96 - 3.82 (m, 1H, NCH 2 ), 3.70 (s, 3H, OCH 3 ), 2.80 - 2.63 (m, 1H, NCH 2 ), 1.91 (t, 2H, CO-CH 2 , J = 7.3), 1.63 - 1.40 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -), 1.37 - 1.17 (m, 2H, CH 2 ). The content of the main substance by HPLC is 97.1%. ESI-MS, m / z 384.2 [M + H] + . Found,%: C, 65.91; H, 6.49; N, 10.90. C 21 H 25 N 3 O 4 . Calculated,%: C, 65.78; H, 6.57; N, 10.96.
Пример 9Example 9
N-гидрокси-6-[2-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 3)N-hydroxy-6- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 3)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 2.15 г (11 ммоль) 3,4,5-триметоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.91 г (90.1%), т.пл. 124.4-126.8°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.28 (с, 1H, NH-OH), 7.64 (d, J=7.7, 1Н), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 4H), 5.76 (d, J=2.2, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=7.4, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.3%. ESI-MS, m/z 444.3 [М]+. Найдено, %: С, 62.45; Н, 6.39; N, 9.54. C23H29N3O6. Вычислено, %: С, 62.29; Н, 6.59; N, 9.47.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 2.15 g (11 mmol) of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and 100 mg of para-toluenesulfonic acid ... The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 2 times 10 ml of diethyl ether and dried in air. Yield 3.91 g (90.1%), mp. 124.4-126.8 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.28 (s, 1H, NH-OH), 7.64 (d, J = 7.7, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 4H), 5.76 (d, J = 2.2, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J = 7.4, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H). The content of the main substance by HPLC is 96.3%. ESI-MS, m / z 444.3 [M] + . Found,%: C, 62.45; H, 6.39; N, 9.54. C 23 H 29 N 3 O 6 . Calculated,%: C, 62.29; H, 6.59; N, 9.47.
Пример 10Example 10
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гексанамид (соединение 4)N-hydroxy-6- [4-oxo-2- (4-chlorophenyl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] hexanamide (compound 4)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.62 г (93.3%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (с, 1H, NH-OH), 7.63 (д, 1Н, Ar, J=7.4), 7.45 -7.29 (м, 4Н, Ar), 7.19 (т, 1Н, Ar, J=7.6), 6.70 - 6.57 (м, 2Н, Ar), 5.86 (с, 1H, N-CH-N), 3.96 - 3.79 (м, 1Н, NCH2), 2.79 - 2.64 (м, 1H, NCH2), 1.91 (т, 2H, CO-CH2, J=7.3), 1.61-1.37 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2-СН2), 1.33 - 1.16 (м, 2Н, СН2-СН2-СО). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 97.2%. ESI-MS, m/z 388.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 62.02; Н, 5.80; N, 10.76. C20H22ClN3O3. Вычислено, %: С, 61.93; Н, 5.72; N, 10.83.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.54 g (11 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 2 times 10 ml of diethyl ether and dried in air. Yield 3.62 g (93.3%), light-beige crystals, mp. 108-110 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.31 (s, 1H, NH-OH), 7.63 (d, 1H, Ar, J = 7.4), 7.45 -7.29 (m, 4H , Ar), 7.19 (t, 1H, Ar, J = 7.6), 6.70 - 6.57 (m, 2H, Ar), 5.86 (s, 1H, N-CH-N), 3.96 - 3.79 (m, 1H, NCH 2 ), 2.79 - 2.64 (m, 1H, NCH 2 ), 1.91 (t, 2H, CO-CH 2 , J = 7.3), 1.61-1.37 (m, 4H, CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 ), 1.33 - 1.16 (m, 2H, CH 2 -CH 2 -CO). The content of the main substance by HPLC is 97.2%. ESI-MS, m / z 388.2 [M + H] + . Found,%: C, 62.02; H, 5.80; N, 10.76. C 20 H 22 ClN 3 O 3 . Calculated,%: C, 61.93; H, 5.72; N, 10.83.
Пример 11Example 11
N-гидрокси-7-[2-(4-метокси-3-((2-фторфенокси)метил)фенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 5)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxy-3 - ((2-fluorophenoxy) methyl) phenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazoline-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 5)
К раствору 2.79 г (10 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 3-((2-фторфенокси)метил)-4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 4.86 г (95.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 102-104°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 7.61 (дд, 1Н, Ar, J=7.8, 1.6), 7.42 (д, 1Н, Ar, J=2.3), 7.32-7.06 (м, 6Н, Ar), 7.03 (д, 1Н, Ar, J=8.6), 6.98-6.88 (м, 1Н, Ar), 6.67-6.58 (м, 2Н, Ar), 5.79 (s, 1Н, N-CH-N), 5.06 (s, 2Н, ОСН2), 3.88-3.80 (м, 2Н, NCH2), 3.79 (с, 3Н, ОСН3), 2.74-2.58 (м, 1Н, NCH2), 1.90 (т, 2Н, СО-СН2, J=7.3), 1.60-1.33 (м, 4Н, 2СН2), 1.25-1.11 (м, 2Н, 2СН2). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 98.3%. ESI-MS, m/z 508.2 [М+Н]+. Найдено, %: С, 66.72; Н, 5.91; N, 8.44. C28H30FN3O5. Вычислено, %: С, 66.26; Н, 5.96; N, 8.28.To a solution of 2.79 g (10 mmol) 2-amino-N- (6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran add 1.54 g (11 mmol) 3 - ((2-fluorophenoxy) methyl) -4- methoxybenzaldehyde and 100 mg of para-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 2 times 10 ml of diethyl ether and dried in air. Yield 4.86 g (95.9%), light-beige crystals, mp. 102-104 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 7.61 (dd, 1H, Ar, J = 7.8, 1.6), 7.42 (d, 1H, Ar, J = 2.3), 7.32-7.06 (m, 6H, Ar), 7.03 (d, 1H, Ar, J = 8.6), 6.98-6.88 (m, 1H, Ar), 6.67-6.58 (m, 2H, Ar), 5.79 (s, 1H, N -CH-N), 5.06 (s, 2H, OCH 2 ), 3.88-3.80 (m, 2H, NCH 2 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 2.74-2.58 (m, 1H, NCH 2 ), 1.90 (t, 2H, CO-CH 2 , J = 7.3), 1.60-1.33 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.25-1.11 (m, 2H, 2CH 2 ). The content of the main substance by HPLC is 98.3%. ESI-MS, m / z 508.2 [M + H] + . Found,%: C, 66.72; H, 5.91; N, 8.44. C 28 H 30 FN 3 O 5 . Calculated,%: C, 66.26; H, 5.96; N, 8.28.
Пример 12Example 12
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 6)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 6)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.50 г (11 ммоль) 4-метоксибензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.76 г (94.8%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 110-113°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (уш.с, 1Н), 8.67 (уш.с, 1Н), 7.64 (д.д, J=7.7, 1.5 Hz, 1Н), 7.26 (д, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.22 (м, 1Н), 7.22 - 7.15 (м, 1Н), 6.90 (д, J=8.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.60 (м, 2Н), 5.78 (д, J=2.2 Hz, 1Н), 3.89 - 3.77 (м, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 2.78 - 2.65 (м, 1Н), 1.92 (т, J=7.3 Hz, 2Н), 1.57 - 1.38 (м, 4Н), 1.29 - 1.15 (м, 4Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 96.3%. ESI-MS, m/z 397.48 [М+Н]+. Найдено, %: С, 66.52; Н, 6.89; N, 10.62. C22H27N3O4. Вычислено, %: С, 66.48; Н, 6.85; N, 10.57.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.50 g (11 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 10 ml of methylene chloride, then with 10 ml of diethyl ether and air-dried. Yield 3.76 g (94.8%), light-beige crystals, mp. 110-113 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.32 (br.s, 1H), 8.67 (br.s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.60 (m , 2H), 5.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.29 - 1.15 (m, 4H). The content of the main substance by HPLC is 96.3%. ESI-MS, m / z 397.48 [M + H] + . Found,%: C, 66.52; H, 6.89; N, 10.62. C 22 H 27 N 3 O 4 . Calculated,%: C, 66.48; H, 6.85; N, 10.57.
Пример 13Example 13
N-гидрокси-6-[4-оксо-2-(4-хлорфенил)-1,2-дигидрохиназолин-3(4H)-ил]гептанамид (соединение 7)N-hydroxy-6- [4-oxo-2- (4-chlorophenyl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 7)
К раствору 2.65 г (10 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.84 г (95.9%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 77-78°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.31 (уш.с, 1Н), 8.64 (уш.с, 1Н), 7.63 (д.д, J=7.7, 1.6 Hz, 1Н), 7.44 - 7.30 (м, 4Н), 7.24 - 7.15 (м, 1H), 6.72 - 6.57 (м, 2Н), 5.86 (д, J=2.5 Hz, 1Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 98.3%. ESI-MS, m/z 402.3 [М+Н]+, 825.4 [2M+Na]+. Найдено, %: С, 62.81; Н, 6.05; N, 10.49. C21H24ClN3O3. Вычислено, %: С, 62.76; Н, 6.02; N, 10.46.To a solution of 2.65 g (10 mmol) of 2-amino-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.54 g (11 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 10 ml of methylene chloride, then with 10 ml of diethyl ether and air-dried. Yield 3.84 g (95.9%), light-beige crystals, mp. 77-78 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.31 (br.s, 1H), 8.64 (br.s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 2H), 5.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H). The content of the main substance by HPLC is 98.3%. ESI-MS, m / z 402.3 [M + H] + , 825.4 [2M + Na] + . Found,%: C, 62.81; H, 6.05; N, 10.49. C 21 H 24 ClN 3 O 3 . Calculated,%: C, 62.76; H, 6.02; N, 10.46.
Пример 14Example 14
N-гидрокси-7-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-6-фтор-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил]гептанамид (соединение 8)N-hydroxy-7- [2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-6-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] heptanamide (compound 8)
К раствору 2.97 г (10 ммоль) 2-амино-5-фтор-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 1.54 г (11 ммоль) 4-хлорбензальдегида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролируют с помощью ТСХ, элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота - 6:1:0.1). После завершения реакции отгоняют растворитель в вакууме при 40°С, к остатку добавляют 10 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл хлористого метилена, затем 10 мл диэтилового эфира и сушат на воздухе. Выход 3.93 г (94.7%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 93-96°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.30 (с, 1H), 8.65 (с, 1Н), 7.33 (д.д, J=9.1, 3.1, 1H), 7.24 (д, J=8.7, 2Н), 7.08 (т.д, J=8.7, 3.1, 1Н), 6.90 (д, J=8.7, 2Н), 6.65 (д.д, J=8.9, 4.5, 1H), 5.78 (с, 1Н), 3.83 - 3.73 (м, 2Н), 3.71 (с, 3Н), 2.80 - 2.66 (м, 2Н), 1.90 (т, J=7.3, 2Н), 1.59 - 1.32 (м, 3Н), 1.29 - 1.11 (м, 3Н). Содержание основного вещества по ВЭЖХ 99.6%. ESI-MS, m/z 416.3 [М+Н]+. Найдено, %: С, 63.75; Н, 6.35; N, 10.07. C22H26FN3O4. Вычислено, %: С, 63.60; Н, 6.31; N, 10.11.To a solution of 2.97 g (10 mmol) of 2-amino-5-fluoro-N- (7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl) benzamide in 30 ml of tetrahydrofuran are added 1.54 g (11 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde and 100 mg of para-toluenesulfonic acid ... The mixture was stirred for 3 hours at room temperature (the end of the reaction was monitored by TLC, eluent chloroform: methanol: acetic acid - 6: 1: 0.1). After completion of the reaction, the solvent was distilled off in vacuo at 40 ° C, 10 ml of diethyl ether was added to the residue, the precipitate formed was filtered off, washed with 10 ml of methylene chloride, then with 10 ml of diethyl ether and air-dried. Yield 3.93 g (94.7%), light-beige crystals, mp. 93-96 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , δ ppm, J, Hz) 10.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 3.1, 1H), 7.24 ( d, J = 8.7, 2H), 7.08 (dd, J = 8.7, 3.1, 1H), 6.90 (d, J = 8.7, 2H), 6.65 (dd, J = 8.9, 4.5, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 1.90 (t, J = 7.3, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 3H ), 1.29 - 1.11 (m, 3H). The content of the main substance by HPLC is 99.6%. ESI-MS, m / z 416.3 [M + H] + . Found,%: C, 63.75; H, 6.35; N, 10.07. C 22 H 26 FN 3 O 4 . Calculated,%: C, 63.60; H, 6.31; N, 10.11.
Пример 15Example 15
Определение цитотоксической активностиDetermination of cytotoxic activity
Цитотоксическую активность заявляемых соединений определяли с помощью МТТ-теста. Концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) для синтезированных веществ определяли на клетках рака толстой кишки НТС116, карциномы легкого А549, рака предстательной железы РС-3, рака молочной железы MCF-7, рака почки SN12C.The cytotoxic activity of the claimed compounds was determined using the MTT test. The concentration of half-maximal inhibition (IC 50 ) for the synthesized substances was determined on colon cancer cells HTC116, lung carcinoma A549, prostate cancer PC-3, breast cancer MCF-7, kidney cancer SN12C.
Для проведения исследования клетки опухолевых линий человека были нанесены в 96-луночный культуральный планшет (104 клеток в каждой лунке) и после 24 часов инкубации к клеткам были добавлены методом раститровки различные концентрации 14 исследуемых соединений в диапазоне 100±0.1 мкМ. В качестве контроля сравнения использовали препарат Вориностат (SAHA), являющийся гидроксамовой кислотой. Планшет с внесенными веществами помещали в СО2-инкубатор на 72 часа. После инкубации вносили в каждую лунку по 20 мкл рабочего раствора МТТ. Инкубировали планшет 3 часа в СО2-инкубаторе. После инкубации заменить в каждой лунке среду на 200 мкл ДМСО.For the study of human tumor cell lines were deposited in 96-well culture plates (10 4 cells per well) and after 24 hours of incubation the cells were added by 14 rastitrovki various concentrations of test compounds in the range of 100 ± 0.1 uM. Vorinostat (SAHA), which is hydroxamic acid, was used as a comparison control. The plate with the introduced substances was placed in a CO 2 incubator for 72 hours. After incubation, 20 μL of MTT working solution was added to each well. The plate was incubated for 3 hours in a CO 2 incubator. After incubation, replace the medium in each well with 200 μl of DMSO.
После растворения кристаллов формазана определяли оптическую плотность каждой лунки при 570 нм, вычитали измеренное фоновое поглощение при 620 нм с помощью планшетного фотометра. Значение концентрации, вызывающее 50% ингибирование роста популяции клеток (IC50) (Таблица 1), определяли на основе дозозависимых кривых и/или с помощью программного обеспечения (например, GraphPad Prism 5.0 или OriginPro 9.0)After dissolving the formazan crystals, the optical density of each well was determined at 570 nm, and the measured background absorption at 620 nm was subtracted using a plate photometer. The concentration value causing 50% inhibition of cell population growth (IC 50 ) (Table 1) was determined from dose-response curves and / or using software (e.g. GraphPad Prism 5.0 or OriginPro 9.0)
Пример 16Example 16
Исследование влияния производных гидроксамовых кислот на активность ферментов HDAC1 и HDAC6.Study of the effect of hydroxamic acid derivatives on the activity of HDAC1 and HDAC6 enzymes.
Протокол проведения исследования.Research protocol.
Делают навески исследуемых веществ и приготовляют растворы с исходной концентрацией 5×10-3 М в подходящем растворителе (вода, спирт, ДМСО). Приготовляют стоковые растворы исследуемых веществ в растворителе для получения концентрационной зависимости с учетом того, что конечная концентрация вещества в инкубационной среде меньше в 4 раза (50 мкл раствора вещества в 200 мкл конечного объема пробы). В качестве эталонных веществ использовались препараты Вориностат (SAHA) и Трихостатин А.Weighed portions of the test substances are made and solutions are prepared with an initial concentration of 5 × 10 -3 M in a suitable solvent (water, alcohol, DMSO). Prepare stock solutions of the test substances in a solvent to obtain a concentration dependence, taking into account the fact that the final concentration of the substance in the incubation medium is 4 times less (50 μl of a solution of the substance in 200 μl of the final sample volume). The drugs Vorinostat (SAHA) and Trichostatin A were used as reference substances.
Эксперимент выполнялся в 96-луночном планшете. Добавляют 50 мкл раствора исследуемых соединений в лунки планшета, согласно схеме соответствующего эксперимента.The experiment was performed in a 96-well plate. Add 50 μl of a solution of test compounds to the wells of the plate, according to the scheme of the corresponding experiment.
Фермент HDAC разбавляют с использованием буфера HDAC-Glo™ до желаемой концентрации.The HDAC enzyme is diluted using HDAC-Glo ™ buffer to the desired concentration.
Вносят 50 мкл фермента HDAC в каждую лунку 96-луночного планшета, где уже находятся растворы исследуемых соединений, полученные на предыдущей стадии. Оставляют не менее 3-х лунок без HDAC, для формирования буферного фона, не менее 3-х лунок с HDAC и растворителем, для получения максимального сигнала активности фермента.Add 50 μl of HDAC enzyme to each well of a 96-well plate, where the solutions of the test compounds obtained in the previous step are already located. Leave at least 3 wells without HDAC to form a buffer background, at least 3 wells with HDAC and solvent to obtain the maximum signal of the enzyme activity.
Содержимое планшета перемешивают при комнатной температуре в течение 30-60 секунд, используя орбитальный шейкер при 500-700 об/мин, чтобы обеспечить однородность.The contents of the plate are mixed at room temperature for 30-60 seconds using an orbital shaker at 500-700 rpm to ensure uniformity.
Смесь фермент/исследуемое вещество инкубируют при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 минут (но не более 2 часов).The enzyme / test substance mixture is incubated at room temperature for at least 30 minutes (but not more than 2 hours).
Готовят реагент HDAC-Glo™: 10 мл буфера HDAC-Glo™ добавляют к субстрату HDAC-Glo и осторожно перемешивают. Затем в эту смесь добавляют 10 мкл реагента-проявителя и также осторожно перемешивают.Prepare the HDAC-Glo ™ reagent: 10 ml of HDAC-Glo ™ buffer is added to the HDAC-Glo substrate and mixed gently. Then 10 μl of developer reagent is added to this mixture and also gently mixed.
Равный объем реагента HDAC-Glo™ добавляют в каждую лунку планшета (100 мкл для 96-луночного).An equal volume of HDAC-Glo ™ reagent is added to each well of the plate (100 µl for a 96 well).
Смешивают содержимое ячеек при комнатной температуре в течение 30-60 секунд, используя орбитальный шейкер при 500-700 об/мин, чтобы обеспечить однородность. Затем содержимое инкубируют при комнатной температуре в течение 15-45 минут.Mix the contents of the wells at room temperature for 30-60 seconds using an orbital shaker at 500-700 rpm to ensure uniformity. The contents are then incubated at room temperature for 15-45 minutes.
По истечению необходимого времени инкубации измеряют люминесценцию на многофункциональном планшетном анализаторе En Vision.After the required incubation time has elapsed, the luminescence is measured on the En Vision multifunctional plate analyzer.
Обработка полученных первичных данных, определение IC50 Processing of the received primary data, determination of IC 50
Так как амплитуды кривых могут различаться от повторения к повторению, полученные абсолютные значения хемилюминесценции нормировали для каждого отдельного повторения. За нулевое значение брали минимальное измеренное значение внутри одной серии разведений, за 100% - максимальное достигнутое значение. Нормированные три повторения вместе аппроксимировали кривой у=у(х), задающейся формулой 7.1Since the amplitudes of the curves can differ from repetition to repetition, the obtained absolute values of chemiluminescence were normalized for each individual repetition. The minimum measured value within one series of dilutions was taken as the zero value, and the maximum achieved value was taken as 100%. The normalized three repetitions together were approximated by the curve y = y (x) given by the formula 7.1
где, у - нормированная интенсивность люминесценции, х - десятичный логарифм концентрации исследуемого вещества.where, y is the normalized luminescence intensity, x is the decimal logarithm of the concentration of the test substance.
Параметры Bottom, Top, HillSlope и lgIC50 подбираются так, чтобы сумма квадратов отклонений экспериментальных точек от аппроксимирующей кривой была минимальна. Полученные значения IC50 (Таблица 1) и границ 95% доверительных интервалов использовали для анализа результатов работы. Обработка данных выполнена с использованием пакета GraphPad Prism 6.The parameters Bottom, Top, HillSlope and lgIC 50 are selected so that the sum of the squared deviations of the experimental points from the approximating curve is minimal. The obtained values of IC 50 (Table 1) and the limits of 95% confidence intervals were used to analyze the results of the work. Data processing was performed using the GraphPad Prism 6 package.
Некоторые из заявляемых соединений обладают цитотоксической активностью в микромолярном диапазоне на различных линиях опухолевых клеток. Активность ряда соединений по отношению ферментам HDAC1 и HDAC6 превышает активность известного ингибитора гистондеацетилазы - Вориностата (SAHA).Some of the claimed compounds have cytotoxic activity in the micromolar range on various tumor cell lines. The activity of a number of compounds with respect to the HDAC1 and HDAC6 enzymes exceeds the activity of the known histone deacetylase inhibitor Vorinostat (SAHA).
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (en) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (en) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2744750C1 true RU2744750C1 (en) | 2021-03-15 |
Family
ID=74874410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020121124A RU2744750C1 (en) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2744750C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2802463C1 (en) * | 2022-08-12 | 2023-08-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Hydroxamic acids, 4-aminoquinazoline derivatives with antitumor activity |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181971A1 (en) * | 2000-03-24 | 2009-07-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
| KR20190134180A (en) * | 2018-05-25 | 2019-12-04 | 충북대학교 산학협력단 | Novel Hydroxamic Acid Incorporating Quinazolin-4(3H)-ones as Histone Deacetylase Inhibitors and Anticancer Composition Comprising the Same |
| RU2722694C1 (en) * | 2019-12-17 | 2020-06-03 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Method of producing n-((hydroxyamino)-oxoalkyl)-2-(quinazolin-4-ylamino)-benzamides |
-
2020
- 2020-06-25 RU RU2020121124A patent/RU2744750C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181971A1 (en) * | 2000-03-24 | 2009-07-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
| KR20190134180A (en) * | 2018-05-25 | 2019-12-04 | 충북대학교 산학협력단 | Novel Hydroxamic Acid Incorporating Quinazolin-4(3H)-ones as Histone Deacetylase Inhibitors and Anticancer Composition Comprising the Same |
| RU2722694C1 (en) * | 2019-12-17 | 2020-06-03 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Method of producing n-((hydroxyamino)-oxoalkyl)-2-(quinazolin-4-ylamino)-benzamides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hieu D.T. et al. "Quinazoline-Based Hydroxamic Acids: Design, Synthesis, and Evaluation of Histone Deacetylase Inhibitory Effects and Cytotoxicity" Chem. Biodivers. 2018 Jun;15(6):e1800027. * |
| ГИЗАТУЛЛИН А.Р. и др. "Синтез спироциклических гидроксамовых кислот и идентификация молекулярной мишени действия в раковых клетках". Российский биотерапевтический журнал. Том: 16, номер: S, 2017, Стр. 21-23. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2802463C1 (en) * | 2022-08-12 | 2023-08-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Hydroxamic acids, 4-aminoquinazoline derivatives with antitumor activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mohamed et al. | Design, synthesis, docking studies and biological evaluation of novel chalcone derivatives as potential histone deacetylase inhibitors | |
| RU2453536C2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| CN103864793B (en) | Substituted purin-9-acetylamino hydroxamic acid histone deacetylases inhibitor and preparation method and application | |
| CN101723896B (en) | Tyrosine Derivative Histone Deacetylase Inhibitor and Its Application | |
| Desai et al. | Neat reaction technology for the synthesis of 4-oxo-thiazolidines derived from 2-SH-benzothiazole and antimicrobial screening of some synthesized 4-thiazolidinones | |
| Liu et al. | Novel 4-phenoxypyridine derivatives bearing imidazole-4-carboxamide and 1, 2, 4-triazole-3-carboxamide moieties: Design, synthesis and biological evaluation as potent antitumor agents | |
| Jin et al. | Design, synthesis and preliminary biological evaluation of indoline-2, 3-dione derivatives as novel HDAC inhibitors | |
| WO2025180067A1 (en) | Thiazolidinedione hdac inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| CA3205691A1 (en) | Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation and methods of use thereof | |
| JPWO2003007931A1 (en) | Sulfonamide derivative | |
| RU2744750C1 (en) | Method of obtaining hydroxamic acids, derivatives of 2-aryl-2.3-dihydroquinazolin-4(1h)-ones | |
| Zhan et al. | Design and synthesis of a gossypol derivative with improved antitumor activities | |
| RU2499790C2 (en) | Amino acid derivatives | |
| RU2722694C1 (en) | Method of producing n-((hydroxyamino)-oxoalkyl)-2-(quinazolin-4-ylamino)-benzamides | |
| CN108658915B (en) | A class of hydroxamic acid compounds containing coumarin structure, use and preparation method thereof | |
| RU2779981C1 (en) | Hydroxamic acids, derivatives of 4-aminoquinazoline-7-carboxylic acid as inhibitors of histone deacetylase, and method for synthesis thereof | |
| CN116283821B (en) | Phencyclized propylamine compound, preparation method and application | |
| WO2007054776A2 (en) | Stilbene like compounds as novel hdac inhibitors | |
| RU2740503C1 (en) | 3-hydroxyquinazoline-4(3h)-one derivatives as histone deacetylase inhibitors and a method for production thereof | |
| Li et al. | Novel aminopeptidase N inhibitors derived from antineoplaston AS2–5 (Part II) | |
| JP5116464B2 (en) | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives | |
| CN115716822A (en) | Application of benzimidazole-isoxazole compounds in the preparation of drugs related to multiple myeloma | |
| EP3390360A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| CN102311398A (en) | Triazole compounds, preparation method thereof, and application thereof in preparing histone deacetylase I inhibitor | |
| Chen et al. | An improved and efficient synthesis of panobinostat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210520 Effective date: 20210520 |