RU2767869C1 - 3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae - Google Patents
3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767869C1 RU2767869C1 RU2020141933A RU2020141933A RU2767869C1 RU 2767869 C1 RU2767869 C1 RU 2767869C1 RU 2020141933 A RU2020141933 A RU 2020141933A RU 2020141933 A RU2020141933 A RU 2020141933A RU 2767869 C1 RU2767869 C1 RU 2767869C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- isopropoxy
- tetrazines
- neisseria gonorrhoeae
- antibacterial activity
- Prior art date
Links
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- -1 benzylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 9
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 9
- BKTGUWCWCFWWGC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-propan-2-ylsulfanylimidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazin-3-yl)guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1N=NC=2N(N=1)C(=CN=2)SC(C)C BKTGUWCWCFWWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XXCUBMWYGLXBCJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-3-methoxyimidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine Chemical group COc1nnc2ncc(SCc3ccccc3)n2n1 XXCUBMWYGLXBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical compound N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJKIKDJFQETQM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)SC1=CN=C2N1N=C(N=N2)N1N=C(C=C1C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC1=CN=C2N1N=C(N=N2)N1N=C(C=C1C)C RIJKIKDJFQETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- MLFKIGGPNUEZGY-UHFFFAOYSA-N N1=NN=C2NC=CC2=N1 Chemical group N1=NN=C2NC=CC2=N1 MLFKIGGPNUEZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ANGADLJNFLYYQK-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine Chemical class N1=CN=NC2=NC=CN21 ANGADLJNFLYYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и касается 3-алкоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в 6 положении азолотетразиновой системы водород или S-алкильные заместители. Заявляемые вещества расширяют арсенал биологически активных соединений, обладающих антибактериальной активностью, и могут быть использованы при создании лекарственных средств для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными облигатным патогеном Neisseria gonorrhoeae.The invention relates to pharmaceutical chemistry and concerns 3-alkoxyimidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines containing hydrogen or S-alkyl substituents in the 6-position of the azolotetrazine system. The claimed substances expand the arsenal of biologically active compounds with antibacterial activity and can be used in the creation of drugs for the treatment of patients with diseases of the genitourinary system caused by the obligate pathogen Neisseria gonorrhoeae.
Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина и представляют собой вещества общей формулы:The compounds disclosed in the present invention are new imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine derivatives not previously described and are substances of the general formula:
Антибактериальная активность для данных соединений в литературе не описана. Аналогом заявляемых соединений по строению является 6-бензилтио-3-метоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (MIT), аналогом по действию 3-гуанидино-6-изопропилтиоимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (GIT), препаратом сравнения по действию спектиномицин (SPEC). Antibacterial activity for these compounds is not described in the literature. An analogue of the claimed compounds in structure is 6-benzylthio-3-methoxyimidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine (MIT), an analogue in the action of 3-guanidino-6-isopropylthioimidazo[1,2-b ][1,2,4,5]tetrazine (GIT), a reference drug for the action of spectinomycin (SPEC).
Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известного и близкого по структуре соединения MIT тем, что в положении 3 имидазотетразиновой системы метокси-группа заменена на изопропокси, а в положении 6 заместителями являются водород (1a) или бензилтио (1b). Антибактериальная активность для MIT не известна. Раскрываемые в настоящем изобретении соединения отличаются от аналога по действию GIT наличием в азиновом цикле вместо остатка гуанидина, присоединенного через гетероатом N, изопропоксильной группы, связанной с гетероциклом через атом кислорода. The new compounds disclosed in the present invention differ from the well-known and structurally similar compound MIT in that in position 3 of the imidazotetrazine system the methoxy group is replaced by isopropoxy, and in position 6 the substituents are hydrogen (1a) or benzylthio (1b). Antibacterial activity for MIT is not known. The compounds disclosed in the present invention differ from the GIT counterpart by the presence in the azine ring, instead of the guanidine residue attached via the N heteroatom, of an isopropoxy group bonded to the heterocycle via an oxygen atom.
Получение соединений MIT и GIT описано [Известия АН. Серия химическая, 2018, 11, с.2081-2087]. Синтез новых, заявляемых 6-изопропокси-3-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов осуществляют по схеме: Getting connections MIT and GIT described [Izvestiya AN. Chemical series, 2018, 11, pp. 2081-2087]. Synthesis of new claimed 6-isopropoxy-3-R-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines is carried out according to the scheme:
В качестве исходного соединения используют 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (I), синтез которого описан в работе [Известия АН. Серия химическая, 2015, 9, 2100-2105]. Методика получения и характеристика предшественника II опубликованы в работе [Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 39-47]. Структуры новых заявляемых соединений 1a,b, представленных в изобретении, подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1Н (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц), элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer), масс-спектрометрии.The starting compound is 6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine (I), the synthesis of which is described in [Izvestiya AN. Series chemical, 2015, 9, 2100-2105]. The method of preparation and characterization of precursor II is published in [Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 39-47]. The structures of the new claimed compounds 1a,b presented in the invention are confirmed by 1H NMR spectroscopy data ( Avance DRX-400 spectrometer (Bruker) with an operating frequency of 400 MHz), elemental analysis (CHN PE 2400 ser. II automatic analyzer (Perkin Elmer), mass spectrometry.
Аналог по назначению – спектиномицин (SPEC) является антибактериальным препаратом и широко используется в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae. Синтез спектиномицина, описанный в работе [S.Hanessian, R.Roy Chemistry of spectinomycin: its total synthesis, stereocontrolled rearrangement and analogs// Can. J. Chem., 1985, 63,163-172], в отличие от способа получения заявляемых соединений 1a,b, более энергозатратен, требует наличие специфических реагентов и катализаторов, предполагает использование взрывоопасного водорода и потенциального канцерогена хлорхромата пиридиния. Кроме того, недостатками спектиномицина являются различные побочные эффекты при применении, такие как головная боль, головокружение, бессонница, уменьшение диуреза, лихорадка, озноб, кожные высыпания и т.д. [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, c. 821]. Spectinomycin (SPEC) is an antibacterial drug and is widely used in medical practice for the treatment of diseases caused by Neisseria gonorrhoeae strains. The synthesis of spectinomycin described in [S. Hanessian, R. Roy Chemistry of spectinomycin: its total synthesis, stereocontrolled rearrangement and analogs// Can. J. Chem., 1985, 63,163-172], in contrast to the method of obtaining the claimed compounds 1a,b, it is more energy-consuming, requires the presence of specific reagents and catalysts, involves the use of explosive hydrogen and a potential carcinogen pyridinium chlorochromate. In addition, the disadvantages of spectinomycin are various side effects when used, such as headache, dizziness, insomnia, decreased diuresis, fever, chills, skin rashes, etc. [M.D. Mashkovsky, Medicines, 15th ed., revised, corrected. and additional - M .: RIA "New Wave": publisher Umerenkov, 2007, p. 821].
Примеры конкретного выполненияSpecific Implementation Examples
Пример 1.Example 1
3-(Изопропокси)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1а)3-(Isopropoxy)imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine (1a)
К раствору 215 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметипиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в 8 мл изопропанола прибавляют 20 мг (0,25 ммоль) гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и температуре 145 °С в течение 30 ч. Продукт отделяют колоночной хроматографией, используя элюент бензол-ацетонитрил (1:1). Выход 145 мг (81%). Т. пл. 90-92 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1.52-1.53 (д, 6Н, СН(CH3)2); 5.29-5.38 (гепт, 1Н, СН(CH3)2); 7.88 (с, 1Н, Н-6); 8.24 (с, 1Н, Н-7). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 21.47, 73.33, 115.98, 140.90, 145.50; 159.70. Найдено (%): С, 46.92; Н, 5.03; N, 39.06. C7H9N5О. Вычислено (%): C, 46.93; H, 5.03; N, 39.11.20 mg (0.25 mmol) sodium bicarbonate. The reaction mixture was kept under stirring at 145°C for 30 hours. The product was separated by column chromatography using benzene-acetonitrile (1:1) as eluent. Yield 145 mg (81%). T. pl. 90-92 °C. 1H NMR spectrum (CDCl3, δ, ppm): 1.52-1.53 (d, 6H, CH(CH3)2); 5.29-5.38 (hept, 1H, CH(CH3)2); 7.88 (s, 1H, H-6); 8.24 (s, 1H, H-7). 13C NMR spectrum (CDCl3, δ, ppm): 21.47, 73.33, 115.98, 140.90, 145.50; 159.70. Found (%): C, 46.92; H, 5.03; N, 39.06. C 7 H 9 N 5 O. Calculated (%): C, 46.93; H, 5.03; N, 39.11.
Пример 2.Example 2
6-Бензилтио-3-изопропоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1b) 6-Benzylthio-3-isopropoxyimidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine (1b)
Получают аналогично соединению 1a из 337 мг (1 ммоль) 6-бензилтио-3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Выход 224 мг (74%). Т. пл. 86-88 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1,55 (д, J=6,2 Гц, 6 Н, 2 СН3 в Pri); 4,18 (с, 2 Н, СН2); 5,40 (сп, J=6,2 Гц, 1 Н, СН в Pri); 7,12-7,14 (м, 2Н, Ph); 7,21-7,25 (м, 3Н, Ph); 8,02 (с, 1 Н, С(7)Н). Найдено (%): С, 56.04; Н, 5.07; N, 22.98. C14H15N5ОS. Вычислено (%): C, 55.80; H, 5.02; N, 23.24.Prepared analogously to compound 1a from 337 mg (1 mmol) of 6-benzylthio-3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. Yield 224 mg (74%). T. pl. 86-88 °С. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.55 (d, J=6.2 Hz, 6 H, 2 CH 3 in Pr i ); 4.18 (s, 2 H, CH 2 ); 5.40 (cn, J=6.2 Hz, 1 H, CH in Pr i ); 7.12-7.14 (m, 2H, Ph); 7.21-7.25 (m, 3H, Ph); 8.02 (s, 1H, C(7)H). Found (%): C, 56.04; H, 5.07; N, 22.98. C 14 H 15 N 5 OS. Calculated (%): C, 55.80; H, 5.02; N, 23.24.
Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений Ia,bThe study of antibacterial activity in vitro of the claimed compounds Ia,b
Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду – гонококковый агар «Комплегон» (Россия). Разведения АБП в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл. The antibacterial activity of chemical compounds against the obligate pathogen N. gonorrhoeae is determined by the method of two-fold serial dilutions in agar (gold standard). As a growth medium, a nutrient medium is used - gonococcal agar "Complegon" (Russia). ABP dilutions in agar are carried out in 24 well plates, the working volume of the well is 2 ml.
Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек с разведениями: 250 мкг/мл – 0,122 мкг/мл. Растворитель – ДМСО, разбавители дистиллированная стерильная вода (для инъекций), ростовая среда на агаровой основе. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae – 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях Т=37°С, [СО2= 5%]. Оценку результатов проводят через 18-24 часа. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматриваются перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для тест-штаммов не превышают 10—20 мкг/мл [Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010; Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. С.265]. В исследованиях используют эталонный штамм Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /ATCC 49226. For each chemical compound, at least 12 dilution points are prepared: 250 µg/ml - 0.122 µg/ml. Solvent - DMSO, diluents - distilled sterile water (for injection), agar-based growth medium. The inoculation dose (final concentration) of the inoculum from the daily culture of N. gonorrhoeae is 105 CFU/ml. Incubate the tablets under conditions T=37°C, [CO 2 = 5%]. The evaluation of the results is carried out after 18-24 hours. Results interpretation criteria: new chemical compounds are considered promising for further study if in vitro MIC values for test strains do not exceed 10–20 µg/ml [Standard GOST R ISO 20776-1-2010; Guidelines for the study of antimicrobial activity of pharmacological substances. S.265]. The reference strain Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /ATCC 49226 is used in the studies.
В качестве аналога по действию для сравнения используют чистое химическое соединение (субстанцию) спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V). Полученные результаты представлены в таблице.The pure chemical compound (substance) spectinomycin (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V) is used as an analog in action for comparison. The results obtained are presented in the table.
Таким образом, для исследуемых соединений выявленная минимальная ингибирующая концентрация по отношению к контрольным штаммам Neisseria gonorrhoeae в восемь раз ниже или на уровне эталона спектиномицина, широко применяемого в медицинской практике в Российской Федерации и за рубежом.Thus, for the studied compounds, the revealed minimum inhibitory concentration in relation to the control strains of Neisseria gonorrhoeae is eight times lower or at the level of the standard spectinomycin, widely used in medical practice in the Russian Federation and abroad.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020141933A RU2767869C1 (en) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020141933A RU2767869C1 (en) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2767869C1 true RU2767869C1 (en) | 2022-03-22 |
Family
ID=80819364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020141933A RU2767869C1 (en) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2767869C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828876C1 (en) * | 2023-12-13 | 2024-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | NOVEL ANTIBACTERIAL AGENT 3-(CARBOXYMETHYL)-1-(IMIDAZO[1,2-b][1,2,4,5]TETRAZIN-3-YL)-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-3-IUM CHLORIDE, ACTIVITY AGAINST NEISSERIA GONORRHOEAE AND MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663890C1 (en) * | 2018-03-06 | 2018-08-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 3-guanidino-6-r-triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazines with antibacterial activity |
-
2020
- 2020-12-18 RU RU2020141933A patent/RU2767869C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663890C1 (en) * | 2018-03-06 | 2018-08-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 3-guanidino-6-r-triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazines with antibacterial activity |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| R. I. Ishmetova, N. K. Ignatenko, I. A. Belyaninov, S. G. Tolshchina, A. V. Korotina, P. A. Slepukhin, N. P. Evstigneeva, N. V. Zilґberberg, P. G. Amineva, N. V. Kungurov,c G. L. Rusinov, and O. N. Chupakhin, Synthesis and antifungal activity of 3 substituted imidazo[1,2 b][1,2,4,5]tetrazines, Russian Chemical Bulletin, International Edition, Vol. 64, No. 9, pp. 2100—2105, 2015. * |
| R. I. Ishmetova, N. K. Ignatenko, I. A. Belyaninov, S. G. Tolshchina, A. V. Korotina, P. A. Slepukhin, N. P. Evstigneeva, N. V. Zilґberberg, P. G. Amineva, N. V. Kungurov,c G. L. Rusinov, and O. N. Chupakhin, Synthesis and antifungal activity of 3 substituted imidazo[1,2 b][1,2,4,5]tetrazines, Russian Chemical Bulletin, International Edition, Vol. 64, No. 9, pp. 2100—2105, 2015. Ишметова Р.И. и др. "Синтез и биологическая активность 3-гуанидино-6-R-имидазо[1,2-b]- и 6-гуанидино-3-R-имидазо[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов", Известия Академии наук, серия химическая, N11, 2079-2087, 2018. * |
| Ишметова Р.И. и др. "Синтез и биологическая активность 3-гуанидино-6-R-имидазо[1,2-b]- и 6-гуанидино-3-R-имидазо[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов", Известия Академии наук, серия химическая, N11, 2079-2087, 2018. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828876C1 (en) * | 2023-12-13 | 2024-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | NOVEL ANTIBACTERIAL AGENT 3-(CARBOXYMETHYL)-1-(IMIDAZO[1,2-b][1,2,4,5]TETRAZIN-3-YL)-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-3-IUM CHLORIDE, ACTIVITY AGAINST NEISSERIA GONORRHOEAE AND MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9771386B2 (en) | Z-selective ring-closing metathesis reactions | |
| US11155562B2 (en) | Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof | |
| US20250084103A1 (en) | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof | |
| RU2767869C1 (en) | 3-isopropoxy-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines having antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae | |
| RU2663890C1 (en) | 3-guanidino-6-r-triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazines with antibacterial activity | |
| US20140343039A1 (en) | Process for preparing cephalotaxine esters | |
| KR20100100979A (en) | Anticancer compound | |
| FI105270B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful octahydro-1H-1-pyrindine-4,5,6,7-tetrols | |
| CN105017036B (en) | There is the 2-(virtue aminoethylamino of bactericidal activity) benzyl alcohol compounds and application thereof | |
| EP1461340B1 (en) | Trioxane derivatives as antimalaria or anticancer compounds | |
| HK1047047B (en) | Water-soluble trioxanes as potent and safe antimalarial agents | |
| AU2018317804A1 (en) | Novel compounds | |
| US6476065B2 (en) | Discalamide compounds and their use as anti-proliferative agents | |
| RU2817789C1 (en) | Use of (z)-6-methoxy-2-(2-oxobutylidene)indolin-3-one as antifungal agent against yeast fungi | |
| US9956198B2 (en) | Furo[3,4-b]pyran compounds and pharmaceutical uses | |
| RU2828102C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-ene-2,4,7-triones as agents having antimicrobial activity against culture of staphylococcus aureus and candida albicans | |
| JP7518533B2 (en) | Novel ynone compounds and their uses | |
| RU2809146C1 (en) | Use of 1-acetyl-5,6-dimethyl-2-(2-oxopropyl)indolin-3-one as antifungal agent against yeasts | |
| RU2534903C1 (en) | Macrocyclic alkylammonium derivatives of 6-methyluracil having anticholinesterase activity | |
| KR100398892B1 (en) | Novel antifungal compound and antifungal composition comprising same | |
| RU2566445C2 (en) | 5-oxypyrimidine derivatives possessing immunomodulatory activity | |
| RU2032686C1 (en) | 2-trifluormethyl-3-heptafluorisopropyl-4,4- bistrifluormethylineindolizine-2 having growth stimulating activity for phytopathogenic fungus and for egrotamine strain of smut | |
| NO784298L (en) | SPECTINOMYCIN DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 4-SPECTINOMYCYLAMINE | |
| RU2659789C2 (en) | Substituted 3-aryl-5-phenyl-3h-1,2,3,4-dithiadiazole-2-oxides and the method of their production | |
| KR101813112B1 (en) | Novel Sesquiterpenic derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating bone diseases containing the same as an active ingredient |