RU2766527C1 - Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain - Google Patents
Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain Download PDFInfo
- Publication number
- RU2766527C1 RU2766527C1 RU2020128025A RU2020128025A RU2766527C1 RU 2766527 C1 RU2766527 C1 RU 2766527C1 RU 2020128025 A RU2020128025 A RU 2020128025A RU 2020128025 A RU2020128025 A RU 2020128025A RU 2766527 C1 RU2766527 C1 RU 2766527C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- brain
- lymphatic
- sleep
- blood
- during
- Prior art date
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 title claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 31
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 6
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 18
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 206010022840 Intraventricular haemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 7
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- MLYCFWZIAJAIGW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(N)CC1=CC(OC)=C(C)C=C1OC MLYCFWZIAJAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 241001064577 Ariadne <plant> Species 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018866 Hyaluronan Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010013214 Hyaluronan Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000003692 lymphatic flow Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001054921 Homo sapiens Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178181 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026849 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283083 Sirenia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000050506 human LYVE1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в нейрореабилитационной медицине и сомнологии для фотодинамического воздействия на лимфоток оболочек мозга, головы и шеи с целью повышения восстановительных свойств мозга во время сна после перенесенных черепно-мозговых травм, интракраниальных геморрагий, при лечении опухолей и нейродегенеративных патологий.The invention relates to medicine and can be used in neurorehabilitation medicine and somnology for photodynamic effects on the lymph flow of the membranes of the brain, head and neck in order to increase the regenerative properties of the brain during sleep after traumatic brain injury, intracranial hemorrhage, in the treatment of tumors and neurodegenerative pathologies .
Известен способ воздействия на лимфодренажные свойства сосудов оболочек мозга и брыжейки мышей лазерным излучением длиной волны 1267 нм от 2-9 Дж/см2 (Oxana Semyachkina-Glushkovskaya, Arkady Abdurashitov, Maria Klimova, Alexander Dubrovsky, Alexander Shirokov, Alexander Fomin, Andrey Terskov, Ilana Agranovich, Aysel Mamedova, Aleksandr Khorovodov, Valeria Vinnik, Inna Blokhina, Nikita Lezhnev, Ali E. Shareef, Anna Kuzmina, Sergey Sokolovski, Valery Tuchin, Edik Rafailov, Jurgen Kurths. Photostimulation of cerebral and peripheral lymphatic functions. Translational Biophotonics. 2020; e201900036). Показано, что одноразовое воздействие лазером 1267 нм в оптимальной дозе 9 Дж/см2 через неповрежденный череп способствует повышению выведения красителей из тканей мозга по лимфатическим сосудам его оболочек. A known method of influencing the lymphatic drainage properties of the vessels of the meninges and mesentery of mice with laser radiation at a wavelength of 1267 nm from 2-9 J/cm 2 (Oxana Semyachkina-Glushkovskaya, Arkady Abdurashitov, Maria Klimova, Alexander Dubrovsky, Alexander Shirokov, Alexander Fomin, Andrey Terskov, Ilana Agranovich, Aysel Mamedova, Aleksandr Khorovodov, Valeria Vinnik, Inna Blokhina, Nikita Lezhnev, Ali E. Shareef, Anna Kuzmina, Sergey Sokolovski, Valery Tuchin, Edik Rafailov, Jurgen Kurths, Photostimulation of cerebral and peripheral lymphatic functions, Translational Biophotonics, 2020 ; e201900036). It has been shown that a single exposure to a 1267 nm laser at an optimal dose of 9 J/cm 2 through an intact skull enhances the removal of dyes from the brain tissues through the lymphatic vessels of its membranes.
Нет данных, какие анатомические участки головы должны освещаться лазером для достижения фотодинамической стимуляции лимфотока и на какую глубину необходимо светить. Может ли способ применяться курсовым воздействием или только однократно. There is no data on which anatomical areas of the head should be illuminated by the laser to achieve photodynamic stimulation of the lymph flow and to what depth it is necessary to shine. Can the method be applied as a course effect or only once.
Известен способ низкоуровневой светотерапии для лечения инсульта (см. US 2003/0109906, МПК A61N 005/06, опубл. 12.01. 2003). Способ основан на фотодинамическом воздействии в инфракрасном диапазоне (630 – 904 нм) на ткани мозга у пациентов после перенесенного инсульта с целью поддержания восстановительных ресурсов за счет повышения синтеза энергетической молекулы - аденозинтрифосфата. Излучение подается в месте поражения мозга не менее, чем через 6 часов после инсульта, в дозе, рассчитанной индивидуально, в зависимости от глубины нахождения инсульта. Используется широкий диапазон доз излучения 0.01 мВ/cм2 до 100 мВ/cм2. A known method of low-level light therapy for the treatment of stroke (see US 2003/0109906, IPC A61N 005/06, publ. 12.01. 2003). The method is based on the photodynamic effect in the infrared range (630 - 904 nm) on brain tissue in patients after a stroke in order to maintain recovery resources by increasing the synthesis of an energy molecule - adenosine triphosphate. Radiation is delivered at the site of brain damage at least 6 hours after the stroke, at a dose calculated individually, depending on the depth of the stroke. A wide range of radiation doses is used, from 0.01 mV/cm 2 to 100 mV/cm 2 .
Недостатком данного способа является отсутствие сведений об эффективности прохождения света через череп и кожу пациентов разного возраста, что имеет значение в эффективности доставки излучения в ткани мозга. Способ не предназначен для лимфатического дренажа и освобождения тканей мозга от токсичных продуктов.The disadvantage of this method is the lack of information about the efficiency of light transmission through the skull and skin of patients of different ages, which is important in the efficiency of radiation delivery to brain tissue. The method is not intended for lymphatic drainage and the release of brain tissue from toxic products.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ применения лазера с длиной волны 1267 нм для стимуляции очистительной функции лимфатической системы мозга от белка бета-амилоида и лечения болезни Альцгеймера (Zhinchenko, E., Navolokin, N., Shirokov, A., Khlebcov, B., Dubrovsky, A., Saranceva, E., Abdurashitov A., Khorovodov, A., Terskov A., Mamedova, A., Klimova, M., Agranovich, I., Martinov, D., Tuchin, V., Semyachkina-Glushkovskaya, O., Kurths, J. Pilot study of transcranial photobiomodulation of lymphatic clearance of beta-amyloid from the mouse brain: breakthrough strategies for nonpharmacologic therapy of Alzheimer’s disease. Biomedical Optics Express. 10(8): doi.org/10.1364/BOE.10.004003 (2019)). Способ заключается в том, что удаляется скальп и далее подается транскраниальное излучение лазером 1267 нм в оптимальной дозе 32 Дж/см2 в течение 10 дней, что способствует выведению бета-амилоида из тканей мозга и улучшению нейрокогнитивного статуса мышей с болезнью Альцгеймера. Closest to the proposed method is the method of using a laser with a wavelength of 1267 nm to stimulate the cleansing function of the brain lymphatic system from beta-amyloid protein and treat Alzheimer's disease (Zhinchenko, E., Navolokin, N., Shirokov, A., Khlebcov, B. , Dubrovsky, A., Saranceva, E., Abdurashitov A., Khorovodov, A., Terskov A., Mamedova, A., Klimova, M., Agranovich, I., Martinov, D., Tuchin, V., Semyachkina - Glushkovskaya, O., Kurths, J. Pilot study of transcranial photobiomodulation of lymphatic clearance of beta-amyloid from the mouse brain: breakthrough strategies for nonpharmacologic therapy of Alzheimer's disease Biomedical Optics Express 10(8): doi.org/10.1364 /BOE.10.004003 (2019)). The method consists in removing the scalp and then applying transcranial radiation with a 1267 nm laser at an optimal dose of 32 J/cm 2 for 10 days, which helps to remove beta-amyloid from brain tissues and improve the neurocognitive status of mice with Alzheimer's disease.
Однако, в данном способе требуется удаление скальпа из-за рассеивающих свойств кожи и не показана возможность применения лазера 1267 нм для очищения тканей мозга от крови и лечения заболеваний мозга, связанных с повреждением его тканей, например, после травмы мозга и развития интракраниальных геморрагий. However, this method requires the removal of the scalp due to the scattering properties of the skin and does not show the possibility of using a 1267 nm laser to cleanse brain tissues from blood and treat brain diseases associated with damage to its tissues, for example, after a brain injury and the development of intracranial hemorrhages.
Техническая проблема заключается в разработке неинвазивного способа фотодинамической стимуляции вывода спинномозговой жидкости, крови, в частности эритроцитов и токсинов из мозга.The technical problem is to develop a non-invasive method for photodynamic stimulation of the output of cerebrospinal fluid, blood, in particular erythrocytes and toxins from the brain.
Технический результат заключается в повышении эффективности путем активации очистительной функции и упрощении способа за счет исключения дополнительного применения фотосенсибилизаторов, обеспечения возможности многократного повторения курса лечения во время глубокого сна (non rapid eyes movement - NREM стадия) при появлении медленных δ-волн на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).The technical result consists in increasing the efficiency by activating the cleansing function and simplifying the method by eliminating the additional use of photosensitizers, providing the possibility of repeatedly repeating the course of treatment during deep sleep (non rapid eyes movement - NREM stage) when slow δ-waves appear on the electroencephalogram (EEG) .
Техническая проблема изобретения решается тем, что в способе стимуляции очистительной функции лимфатической системы мозга путём фотодинамического воздействия на лимфатические сосуды, согласно решению, воздействие осуществляют неинвазивно излучением видимого или инфракрасного диапазона с мощностью ниже порога фотоповреждения тканей (дозированного низкоинтенсивного светового воздействия в диапазоне от 400 до 1300 нм) на зоны расположения лимфатических сосудов оболочек мозга, головы и шеи во время стадии глубокого сна на протяжении всего цикла сна, который регистрируют на электроэнцефалограмме, однократно или курсом, который подбирают индивидуально. The technical problem of the invention is solved by the fact that in the method of stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain by photodynamic impact on the lymphatic vessels, according to the solution, the impact is carried out non-invasively by radiation in the visible or infrared range with a power below the tissue photodamage threshold (metered low-intensity light exposure in the range from 400 to 1300 nm) on the areas of the location of the lymphatic vessels of the membranes of the brain, head and neck during the stage of deep sleep throughout the entire sleep cycle, which is recorded on the electroencephalogram, once or in a course that is selected individually.
Способ поясняется иллюстрациями и таблицами, где представлены:The method is illustrated by illustrations and tables, which show:
на фиг. 1 - 3D конфокальное изображение менингеальных лимфатических сосудов (зеленая окраска, мечение маркером Lyve-1) и присутствие в их просвете эритроцитов (красные точки), n=10;in fig. 1 - 3D confocal image of meningeal lymphatic vessels (green color, labeled with Lyve-1 marker) and the presence of erythrocytes in their lumen (red dots), n=10;
на фиг. 2 - Иммуногистохимическая картина присутствия эритроцитов в лимфатических сосудах (коричневая окраска, маркер Lyve-1) оболочек мозга новорожденного ребенка, умершего от интракраниального кровоизлияния, n=5. Контролем служили оболочки мозга, взятые от новорожденных детей (n=3), умерших от врожденной патологии сердца: a) оболочки мозга новорожденного ребенка в норме; б) оболочки мозга новорожденного ребенка после развития интракраниального кровоизлияния (белыми стрелками показаны эритроциты, голубыми – иммунные клетки крови); в) число эритроцитов в кровеносных и лимфатических сосудах (показано, что после интракраниального кровоизлияния обнаруживается эритроциты в лимфососудах также, как в кровеносных сосудах. Отметим, что присутствие эритроцитов в лимфососудах является признаком только мозговых кровоизлияний и не обнаруживается в норме. Это отражает тот факт, что лимфатические сосуды оболочек мозга являются выводящими путями очищения тканей мозга от крови;in fig. 2 - Immunohistochemical picture of the presence of erythrocytes in the lymphatic vessels (brown color, marker Lyve-1) of the brain membranes of a newborn child who died from intracranial hemorrhage, n=5. The control was the membranes of the brain taken from newborns (n=3) who died from congenital heart disease: a) the membranes of the brain of a newborn child are normal; b) brain membranes of a newborn child after the development of intracranial hemorrhage (white arrows show erythrocytes, blue arrows show immune blood cells); c) the number of erythrocytes in the blood and lymphatic vessels (it has been shown that after intracranial hemorrhage, erythrocytes are found in the lymphatic vessels as well as in the blood vessels. Note that the presence of erythrocytes in the lymphatic vessels is a sign of only cerebral hemorrhages and is not detected normally. This reflects the fact that that the lymphatic vessels of the meninges are the excretory ways of cleansing the brain tissues from blood;
на фиг. 3 - Гистологический анализ тканей мозга в норме (слева) и после (справа) фотодинамического воздействия (1267 нм, 54 Дж/см2, цикл 61 мин: 17 мин – излучение и 5 мин – пауза). Стрелкой показана периваскулярная эдема вокруг кровеносного капилляра, n=10;in fig. 3 - Histological analysis of brain tissue in normal (left) and after (right) photodynamic exposure (1267 nm, 54 J/cm 2 , 61 min cycle: 17 min radiation and 5 min pause). The arrow shows perivascular edema around the blood capillary, n=10;
на фиг. 4 - Эффекты однократного лазерного воздействия (1267 нм, 28 Дж/см2, цикл 61 мин: 17 мин – излучение и 5 мин – пауза) на показатели интракраниального давления новорожденных крыс в группах: ЛО – ложнооперированных животных, которым вводили физиологический раствор в объеме 5 мкл в правый боковой желудочек; ВЖК – животные с моделью внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК), которое моделировали путем введения 5 мкл крови в правый боковой желудочек; ВЖК+1267 нм, n=10 в каждой группе, * - P<0.05;in fig. 4 - Effects of a single laser exposure (1267 nm, 28 J/cm 2 , cycle 61 min: 17 min - radiation and 5 min - pause) on the indices of intracranial pressure of newborn rats in the groups: LO - sham-operated animals that were injected with saline in
на фиг. 5 - Выживаемость новорожденных крыс после развития внутрижелудочкового кровоизлияния без и после 7-дневного курса фотостимуляции лимфатических процессов очищения и дренажа тканей мозга, n=30 в каждой группе;in fig. 5 - Survival of newborn rats after the development of intraventricular hemorrhage without and after a 7-day course of photostimulation of the lymphatic processes of purification and drainage of brain tissues, n=30 in each group;
на фиг. 6 - Накопление красителя FITC-декстрана в глубоком шейном лимфоузле новорожденной крысы после однократного лазерного (1267 нм, 28 Дж/см2, 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза) воздействия в бодрствовании и по время глубокого (NREM стадия) сна и в период сновидений (REM стадия); in fig. 6 - Accumulation of the dye FITC-dextran in the deep cervical lymph node of a newborn rat after a single laser (1267 nm, 28 J/cm 2 , 61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause) exposure in wakefulness and during deep (NREM stage a) sleep and during dreams (REM stage);
на фиг. 7 - Схематическое изображение фотодинамической стимуляции лимфотока во время сна в лимфатических сосудах, расположенных в оболочках мозга, носа и шеи.in fig. 7 - Schematic representation of photodynamic stimulation of lymphatic flow during sleep in the lymphatic vessels located in the membranes of the brain, nose and neck.
Таблица 1 – Сравнение эффективности разных доз 7-ми дневного курса лазерного воздействия (1267 нм, 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза) на лимфатические процессы очищения тканей мозга от крови: *** - p<0.001, n=7 в каждой группе.Table 1 - Comparison of the effectiveness of different doses of a 7-day course of laser exposure (1267 nm, 61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause) on the lymphatic processes of cleansing brain tissues from blood: *** - p<0.001, n =7 in each group.
Таблица 2 – Сравнение эффективности очищения тканей мозга от крови у новорожденных крыс (n=10) в зависимости от лазерного воздействия (1267 нм, 28 Дж/см2, 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза, курс 7 дней) на лимфатические сосуды оболочек мозга, головы и шеи: * - p<0.001 по сравнению с лимфатическим сосудами головы; † - по сравнению с лимфатическими сосудами шеи, n=10 в каждой группе.Table 2 - Comparison of the efficiency of cleansing brain tissues from blood in newborn rats (n=10) depending on laser exposure (1267 nm, 28 J/cm 2 , 61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause,
Таблица 3 – Сравнение эффективности применения лазерного излучения (61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза, курс 7 дней) в диапазоне от 450 до 1267 нм на выведение из тканей мозга крови и флуресцентного альбумина у новорожденных (n=10) и взрослых мышей (n=10).Table 3 - Comparison of the effectiveness of laser radiation (61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause,
Таблица 4 – Сравнение эффективности прохождения лазерного излучения в диапазоне от 400 до 1300 нм через кожу и череп новорожденных детей.Table 4 - Comparison of the efficiency of the passage of laser radiation in the range from 400 to 1300 nm through the skin and skull of newborns.
Таблица 5 - Значения коэффициента поглощения и транспортного коэффициента рассеяния при прохождении светового излучения через кожу и череп новорожденных детей в диапазоне от 400 до 1300 нм.Table 5 - The values of the absorption coefficient and the transport coefficient of scattering during the passage of light radiation through the skin and skull of newborns in the range from 400 to 1300 nm.
Таблица 6 – Сравнение эффективности очищения тканей мозга новорожденной крысы от FITC-декстарана 70 кДа после однократного лазерного (1267 нм, 28 Дж/см2, 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза) воздействия на лимфососуды оболочек мозга в бодрствовании и во время разных стадий сна: *** - p<0.001 по сравнению с бодрствованием, † - p<0.001 между разными стадиями сна.Table 6 - Comparison of the efficiency of cleansing the brain tissue of a newborn rat from FITC-
Для очищения тканей мозга от крови и токсичных молекул воздействие осуществляют на лимфатические сосуды оболочек мозга, носовых пазух, лица и шеи с мощностью ниже порога фотоповреждения тканей (согласно СанПиН 2.2.4.3359-16) однократно или курсом продолжительностью несколько дней, что устанавливается индивидуально. Фотодинамическое воздействие на лимфатические сосуды световым излучением длиной волны в диапазоне от 400 до 1300 нм. Наиболее эффективно осуществлять воздействие с длиной волны 900-1300 нм во время стадии глубокого сна на протяжении всего цикла сна, который регистрируют на электроэнцефалограмме. To cleanse the brain tissues from blood and toxic molecules, the effect is carried out on the lymphatic vessels of the meninges, nasal sinuses, face and neck with a power below the tissue photodamage threshold (according to SanPiN 2.2.4.3359-16) once or a course lasting several days, which is set individually. Photodynamic effect on the lymphatic vessels by light radiation with a wavelength in the range from 400 to 1300 nm. It is most effective to carry out exposure with a wavelength of 900-1300 nm during the stage of deep sleep throughout the entire sleep cycle, which is recorded on an electroencephalogram.
Способ апробирован на новорожденных крысах следующим образом. У новорожденных крыс вызывают развитие внутричерепного кровоизлияния с пропитыванием кровью тканей мозга. Для этого кровь в количестве 5 мкл берется из хвоста животного и вводится в правый желудочек под ингаляционной анестезией (2% изофлуран, N2O/O2 – 70:30) в соответствии со стереотаксическими координатами (AP – 1.06 mm; ML – 2.00 mm; DV – 2.50 mm). The method has been tested on newborn rats as follows. In newborn rats, they cause the development of intracranial hemorrhage with blood soaking the brain tissue. To do this, blood in the amount of 5 µl is taken from the tail of the animal and injected into the right ventricle under inhalation anesthesia (2% isoflurane, N2O/O2 - 70:30) in accordance with stereotaxic coordinates (AP - 1.06 mm; ML - 2.00 mm; DV - 2.50mm).
Данная модель выбрана в связи с высокой частотой развития внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей (в 85 % случаев), что приводит к серьезным неврологическим патологиям (Semyachkina-Glushkovskaya O., Kurths J., Pavlov A., Abdurashitov A., Borisova E., Zhu A., Li P., Luo Q., Tuchin V (2016) Silent Vascular Catastrophes in the Brain in Term Newborns: Strategies for Optical Imaging.IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics. 99: doi: 10.1109/JSTQE.2016.2523982).This model was chosen due to the high incidence of intraventricular hemorrhage in premature infants (in 85% of cases), which leads to serious neurological pathologies (Semyachkina-Glushkovskaya O., Kurths J., Pavlov A., Abdurashitov A., Borisova E., Zhu A., Li P., Luo Q., Tuchin V (2016) Silent Vascular Catastrophes in the Brain in Term Newborns: Strategies for Optical Imaging IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronic s.99: doi:10.1109/JSTQE. 2016.2523982).
Фигура 1 и 2 отражают примеры конфокального (у новорожденных крыс возрастом 12 дней) и иммуногистохимического (у новорожденных детей) методов визуализации лимфатических сосудов мозга и присутствие в них эритроцитов, указывая на тот факт, что кровь выводится их тканей мозга по лимфатическим путям. Лимфатические сосуды являются высокопроницаемыми, через мембрану которых жидкости из межклеточного пространства входят путем диффузного передвижения из-за разницы гидростатического давления и вместе с током жидкостей в лимфатическое сосуды попадают макромолекулы и клетки. В этом заложены механизмы лимфатического очищения тканей от вирусов, бактерий и токсинов (Semyachkina-Glushkovskata O. et al. Blood–Brain Barrier, Lymphatic Clearance, and Recovery: Ariadne’s Thread in Labyrinths of Hypotheses / Journal: Int. J. Mol. Sci., 2018. Vol. 19. No. 3818; doi: 10.3390/ijms19123818).Figures 1 and 2 show examples of confocal (in newborn rats aged 12 days) and immunohistochemical (in newborns) methods of imaging the lymphatic vessels of the brain and the presence of erythrocytes in them, indicating the fact that blood is excreted from brain tissues through the lymphatic pathways. Lymphatic vessels are highly permeable, through the membrane of which fluids from the intercellular space enter by diffuse movement due to the difference in hydrostatic pressure, and together with the flow of fluids, macromolecules and cells enter the lymphatic vessels. This is the mechanism of lymphatic cleansing of tissues from viruses, bacteria and toxins (Semyachkina-Glushkovskata O. et al. Blood–Brain Barrier, Lymphatic Clearance, and Recovery: Ariadne's Thread in Labyrinths of Hypotheses / Journal: Int. J. Mol. Sci. , 2018. Vol. 19. No. 3818; doi: 10.3390/ijms19123818).
Для визуализации лимфатических сосудов была использована конфокальная микроскопия с применением антитела, связывающегося с эндотелиальным рецептором гиалуронана 1 эндотелия лимфатических сосудов - Live-1-Lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 Семячкина-Глушковская О.В. Лимфатическая система в оболочках мозга: новые открытия в нейрофизиологии / Сибирское медицинское обозрение. Т.6, С.39-50 (2017); Semyachkina-Glushkovskata O. et al. Blood–Brain Barrier, Lymphatic Clearance, and Recovery: Ariadne’s Thread in Labyrinths of Hypotheses / Journal: Int. J. Mol. Sci., 2018. Vol. 19. No. 3818; doi: 10.3390/ijms19123818). Для этого на следующие сутки после возникновения внутрижелудочкового кровоизлияния голова новорожденных крыс иссекалась и помещалась на 2 суток в 4% забуференный формалин. После чего ткани мозга и его оболочки извлекались и проходили подготовку для конфокальной микроскопии. Конфокальную микроскопию проводили с помощью автоматизированного конфокального лазерного сканирующего микроскопа с водной иммерсией Olympus FV10i-W (Olympus, Япония). Неспецифическую активность белков блокировали 2-часовой инкубацией при комнатной температуре с 10% бычьим сывороточным альбумином в растворе 0,2% Triton X-100 в натрий-фосфатном буфере. Инкубация с первичными антителами в разведении 1:500 проводили в течение ночи при 4°С с кроличьими анти-мышиными антителами: goat anti-rabbit LYVE-1 antibody (1:500; PA-16635, Invitrogen, Molecular Probes, Eugene, США). На всех этапах проводили 2-3-кратная промывку образцов 5-минутной инкубацией в промывочном растворе. To visualize the lymphatic vessels, confocal microscopy was used using an antibody that binds to the
Для проведения иммуногистохимических исследований применяли стандартный протокол с использованием антител (Антитела кролика (клон EPR21857) к белку LYVE1 человека, ab219556, США).For immunohistochemical studies, a standard protocol was used using antibodies (Rabbit antibodies (clone EPR21857) to human LYVE1 protein, ab219556, USA).
У новорожденных крыс кортикальная ЭЭГ (Pinnacle Technology, İnc., 2 EEG, 1 EMG, 1 BIO», Тайвань, 2019) регистрировалась путем введения электродов (диаметр наконечника 2-3 мкм) по координатам от брегмы (L 2.5 mm; D 2 mm) на глубину 150 мкм. Сигналы оценивались с помощью программного обеспечения (Sirenia, Тайвань, 2019) в 5-минутные периоды без артефактов. Эти периоды далее разбивали на диапазоны мощности δ-волны (0–4 Гц), τ-волны (4–7 Гц), α-волны (8–13 Гц) и α-волны (13–20 Гц). Бодрствование определяли как десинхронизированную ЭЭГ с низкой амплитудой, в то время как глубокий сон (NREM стадия) определяли как синхронизированную активность с высокой амплитудой, в которой преобладали низкочастотные δ-волны (0-4 Гц), сон со сновидениями (rapid eye movement, REM) идентифицировали по наличию тета-волн (5-10 Гц), составляющих > 20% ЭЭГ.In newborn rats, cortical EEG (Pinnacle Technology, Inc., 2 EEG, 1 EMG, 1 BIO, Taiwan, 2019) was recorded by inserting electrodes (tip diameter 2-3 µm) along coordinates from bregma (L 2.5 mm;
Для выявления эффективной дозы лазерного воздействия с целью стимуляции лимфатического выведения клеток крови из мозга осуществляли курсовое транскраниальное фотодинамическое воздействие на протяжении 7 дней (1267 нм излучение во время ЭЭГ регистрации стадии глубокого сна) в разных дозах излучения на лимфатические сосуды в области сагиттального синуса у новорожденных крыс. Были использованы следующие дозы лазерного излучения (7-14-21-28-54 Дж/см2) (Таблица 1). Эффективность воздействия оценивали по числу выведенных из мозга эритроцитов, что подсчитывали на иммуногистохимических снимках в лимфососудах, меченных Lyve-1/Prox-1, с помощью программы Ореол и ImageJ. Площадь присутствия эритроцитов изучали с применением программы (плагин “Analyze Particles” во вкладке “Analyze”, подсчитывая суммарное число эритроцитов в лимфососудов одного диаметра).To determine the effective dose of laser exposure to stimulate the lymphatic excretion of blood cells from the brain, a course of transcranial photodynamic exposure was carried out for 7 days (1267 nm radiation during EEG recording of the deep sleep stage) at different doses of radiation on the lymphatic vessels in the area of the sagittal sinus in newborn rats . Were used the following doses of laser radiation (7-14-21-28-54 j/cm 2 ) (table 1). The effectiveness of the impact was assessed by the number of erythrocytes removed from the brain, which was calculated on immunohistochemical images in lymphatic vessels labeled with Lyve-1/Prox-1 using the Halo and ImageJ programs. The area of presence of erythrocytes was studied using the program (“Analyze Particles” plug-in in the “Analyze” tab, counting the total number of erythrocytes in lymphatic vessels of the same diameter).
Установлено, что после транскраниального фотодинамического воздействия дозой 28 Дж/см2 выход из мозга эритроцитов увеличился в 3,7 раза по сравнению с состоянием без световых влияний (5.6±0.2 усл.ед. против 1.5±0.1 усл.ед, p<0.001). Менее интенсивное фотодинамическое воздействие оказывало менее выраженные эффекты на повышение очищения тканей мозга от эритроцитов (3.6±0.1 усл.ед. против 1.5±0.1 усл.ед, p<0.001 для 7 Дж/см2; 3.0±0.3 усл.ед. против 1.5±0.1 усл.ед, p<0.001 для 14 Дж/см2; 4.0±0.1 усл.ед. против 1.5±0.1 усл.ед, p<0.001 для 21 Дж/см2). Более интенсивное лазерное воздействие 54 Дж/см2 оказывало эффективное влияние на лимфатическое выведение эритроцитов из тканей мозга (4.7±0.5 усл.ед. против 1.5±0.1 усл.ед, p<0.001). Однако, эти воздействия сопровождались появлением негативных эффектов в виде периваскулярного отека (Фигура 3). It was found that after transcranial photodynamic exposure at a dose of 28 J/cm2, the output of erythrocytes from the brain increased by 3.7 times compared to the state without light influences (5.6±0.2 arb. units versus 1.5±0.1 arb. units, p<0.001). A less intense photodynamic effect had less pronounced effects on the increase in the clearance of brain tissues from erythrocytes (3.6±0.1 arb. units versus 1.5±0.1 arb. units, p<0.001 for 7 J/cm2; 3.0±0.3 ar.u. 0.1 arb. units, p<0.001 for 14 J/cm2, 4.0±0.1 arb. units versus 1.5±0.1 arb. units, p<0.001 for 21 J/cm2). A more intense laser effect of 54 J/cm2 had an effective effect on the lymphatic excretion of erythrocytes from brain tissues (4.7±0.5 arb. units versus 1.5±0.1 arb. units, p<0.001). However, these effects were accompanied by the appearance of negative effects in the form of perivascular edema (Figure 3).
Таким образом, показано, что доза 28 Дж/ светового излучения 1267 нм является оптимальной для наиболее интенсивного лимфатического выведения продуктов крови (эритроцитов) из тканей мозга новорожденных крыс во время глубокого сна. Thus, it has been shown that a dose of 28 J/1267 nm light radiation is optimal for the most intense lymphatic excretion of blood products (erythrocytes) from the brain tissues of newborn rats during deep sleep.
Дополнительно изучали фотостимуляцию лимфодренажной функции мозга путем однократного воздействия лазерного излучения 1267 нм (28 Дж/см2 в течение 61 мин: 17 мин излучение, 5 мин - пауза) на интракраниальное давление во время глубокого сна. In addition, photostimulation of the lymphatic drainage function of the brain was studied by a single exposure to 1267 nm laser radiation (28 J/cm2 for 61 min: 17 min radiation, 5 min pause) on intracranial pressure during deep sleep.
Измерения внутричерепного давления проводили с помощью датчика давления (TruStability® Board Mount Pressure Sensors: HSC Series, Honeywell, Нью-Джерси, США), в состав которого входит серебренный электрод (наружный диаметр 0,70 мм; длина 6 мм), соединенный с силиконовой трубкой (наружный диаметр 4 мм; длина 250 мм), которую вставляли в правый боковой желудочек. Оценку данные проводили с применением программы LabVIEW 2013 (National Instruments Corp, Остин, Техас, США). Intracranial pressure measurements were made using a pressure transducer (TruStability® Board Mount Pressure Sensors: HSC Series, Honeywell, NJ, USA) comprising a silver electrode (outer diameter 0.70 mm;
Фигура 4 отражает результаты, показывающие, что развитие внутрижелудочкового кровоизлияния в первые минуты после введения крови в правый боковой желудочек сопровождается повышением интракраниального давления в 7,5 раз (75±2,0 против 10±1,2, p<0.001) по сравнению с нормой, что опасно для жизни и может привести к фатальному исходу за счет скопления жидкости внутри черепа. Через 1 час после индуцирования кровоизлияния наблюдалась тенденция в восстановлению интракраниального давления, однако, данный показатель оставался выше нормы в 3,2 раза (32±2,0 против 10±1,2, p<0.01). Фотодинамическое воздействие значительно ускоряло процессы восстановления интракраниального давления, за счет чего данный показатель уже через 1 час опускался до 20±1,7, т.е. в 1,6 раза восстанавливался быстрее, чем без лазерного излучения (32±2,0 против 20±1,7, p<0.05). Figure 4 reflects the results showing that the development of intraventricular hemorrhage in the first minutes after the injection of blood into the right lateral ventricle is accompanied by an increase in intracranial pressure by 7.5 times (75±2.0 vs. 10±1.2, p<0.001) compared with the norm, which is life-threatening and can be fatal due to the accumulation of fluid inside the skull. 1 hour after the induction of hemorrhage, there was a tendency to restore intracranial pressure, however, this indicator remained 3.2 times higher than normal (32±2.0 vs. 10±1.2, p<0.01). The photodynamic effect significantly accelerated the recovery of intracranial pressure, due to which this indicator dropped to 20 ± 1.7 after 1 hour, i.e. recovered 1.6 times faster than without laser radiation (32±2.0 versus 20±1.7, p<0.05).
7-дневный курс фотодинамического воздействия на лимфатические процессы очищения и дренажа тканей мозга во время глубокого сна приводило к повышению выживаемости новорожденных крыс (Фигура 5).A 7-day course of photodynamic effects on the lymphatic processes of cleansing and drainage of brain tissues during deep sleep led to an increase in the survival of newborn rats (Figure 5).
В целом, результаты позволяют заключить, что фотостимуляция (1267 нм с оптимальной дозой лазерного излучения 28 Дж/см2) лимфатических процессов очищения и дренажа спящего мозга способствует эффективному выведению токсичных продуктов крови (эритроцитов) из его тканей в периферическую лимфатическую систему, повышению скорости восстановления интракраниального давления и повышению выживаемости новорожденных крыс после развития внутрижелудочкового кровоизлияния. In general, the results allow us to conclude that photostimulation (1267 nm with an optimal dose of laser radiation of 28 J/cm 2 ) of the lymphatic processes of purification and drainage of the sleeping brain contributes to the effective removal of toxic blood products (erythrocytes) from its tissues into the peripheral lymphatic system, increasing the recovery rate. intracranial pressure and increase the survival of newborn rats after the development of intraventricular hemorrhage.
Фигура 6 отражает результаты, доказывающие, что именно стадия глубокого сна, по сравнению со стадий сновидения и бодрствованием, является эффективным периодом фотостимуляции лимфатических процессов освобождения тканей мозга от ненужных молекул на примере очищения оболочек мозга от красителя FITC-декстарана 70 кДа, введенного в цистерну магна. Figure 6 reflects the results proving that it is the stage of deep sleep, in comparison with the stages of dreaming and wakefulness, that is an effective period of photostimulation of the lymphatic processes of the release of brain tissues from unnecessary molecules by the example of clearing the meninges of the brain from the dye FITC-
Фигура 7 иллюстрирует схематически фотостимуляцию лимфотока в лимфатических сосудах оболочек мозга, носа и шеи во время глубокого сна.Figure 7 illustrates schematically the photostimulation of the lymphatic flow in the lymphatic vessels of the meninges, nose and neck during deep sleep.
Таблица 2 отражает результаты, свидетельствующие, что 7-и дневный курс лазерного излучения с длиной волны 1267 нм (28 Дж/см2, 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза) оказывает стимулирующие эффекты на очищение тканей мозга от крови при воздействии лимфатические сосуды оболочек мозга, головы и шеи с наиболее выраженным результатом при облучении лимфососудов оболочек мозга. Table 2 reflects the results indicating that a 7-day course of laser radiation with a wavelength of 1267 nm (28 J/cm 2 , 61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause) has stimulating effects on the cleansing of brain tissue from blood when exposed to the lymphatic vessels of the meninges, head and neck with the most pronounced result when irradiating the lymphatic vessels of the meninges.
Таблица 3 демонстрирует результаты сравнения эффективности воздействия различных длин волн лазерного излучения (450-635-880-1267 нм: 61 мин цикл: 17 мин – излучение, 5 мин – пауза, 7 дней курс) на очищение тканей мозга от крови и флуоресцентного альбумина. Показано, что длины волн 880 нм и 1267 нм по сравнению с длинами волн 635 нм и 450 нм оказывали более высокую эффективность в отношении очищения тканей мозга от крови и флуоресцентного белка (токсина).Table 3 shows the results of comparing the effectiveness of exposure to different wavelengths of laser radiation (450-635-880-1267 nm: 61 min cycle: 17 min - radiation, 5 min - pause, 7 days course) on the cleansing of brain tissues from blood and fluorescent albumin. It was shown that the wavelengths of 880 nm and 1267 nm, compared with the wavelengths of 635 nm and 450 nm, were more effective in clearing brain tissues from blood and fluorescent protein (toxin).
Таблицы 4 и 5 включают результаты изучения эффективности прохождения лазерного излучения на различных длинах волн через кожу и череп новорожденных детей, где показано, что диапазон длин волны 900-1300 нм наиболее эффективно проходит через кожу и фиброзную ткань новорожденных.Tables 4 and 5 include the results of studying the efficiency of the passage of laser radiation at different wavelengths through the skin and skull of newborns, which shows that the wavelength range of 900-1300 nm most effectively passes through the skin and fibrous tissue of newborns.
Таблица 6 и фигура 7 отражают результаты сравнения эффективности применения лазерного (1267 нм) воздействия в бодрствовании и во время разных стадий сна (NREM, non rapid eyes movement или глубокий сон и REM, rapid eye movement или стадия сновидений) на очищение тканей мозга от флуоресцентного красителя FITC-декстрана 70 кДа. Данные явно свидетельствуют о том, что применение лазерного воздействия во время глубокого сна сопровождается в 1.8 раза более эффективным выведением красителя из мозга в глубокий шейный лимфоузел. Для выполнения данной задачи краситель вводили в цистерну магна в объеме 5 мкл (0.1 мкл/1 мин) с помощью гамельтона (Hamilton Bonaduz AG, Бонадуц, Швейцария) и автоматизированной стереотаксической установки (Stoelting, Сент-Луис, США) с последующим мониторингом результата на конфокальной микроскопии (Leica SP5, Вецлар, Германия).Table 6 and figure 7 reflect the results of comparing the effectiveness of laser (1267 nm) exposure in wakefulness and during different stages of sleep (NREM, non rapid eyes movement or deep sleep and REM, rapid eye movement or dreaming stage) in clearing brain tissue from fluorescent dye FITC-
Полученные результаты носят прогрессивный и пионерский характер. В известных авторам источниках патентной и научно-технической информации не описано способа лимфатической стимуляции очищения тканей мозга от крови и токсинов путем применения фотодинамического неинвазивного воздействия во время глубокого сна через интактный череп и без применения фотосенсибилизаторов. Значимость изобретения фотодинамического стимуляции очистительных процессов лимфатической системы мозга будет способствовать развитию прорывных технологий повышения восстановительных свойств центральной нервной системы после перенесенных травм головного и спинного мозга, а также при развитии нейродегенеративных заболеваний. Это будет способствовать повышению качества и продолжительности жизни таких пациентов, снижению затрат государства на их лечение, что соответствует приоритетным направлениям развития здравоохранения.The results obtained are progressive and pioneering. Sources of patent and scientific and technical information known to the authors do not describe a method of lymphatic stimulation for the purification of brain tissues from blood and toxins by using photodynamic non-invasive exposure during deep sleep through an intact skull and without the use of photosensitizers. The significance of the invention of photodynamic stimulation of the cleansing processes of the lymphatic system of the brain will contribute to the development of breakthrough technologies to improve the regenerative properties of the central nervous system after trauma to the brain and spinal cord, as well as in the development of neurodegenerative diseases. This will help improve the quality and life expectancy of such patients, reduce government costs for their treatment, which is in line with the priority areas of healthcare development.
Технология не имеет аналогов в мире и предлагается в России впервые. Это даст возможность российским ученым занять достойное конкурентоспособное место на международной арене по продвижению новых разработок по управлению лимфатическими и иммунными механизмами мозга. Это также будет являться важной информативной платформой для появления инновационных нефармакологических решений в развитии технологий для неонатологии и нейрореабилитационной медицины. Отметим, что наличие гематоэнцефалического барьера препятствует проникновению 98% существующих лекарственных препаратов, что существенно тормозит прогресс в лечении заболеваний мозга (W.M. Pardridge. Drug transport across the blood–brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Nov; 32(11): 1959–1972). Это объясняет отсутствие продуманной тактики лечения пациентов с травмами мозга и оказанная им терапия является больше счастливой случайностью, нежели продуманной тактикой медицинской помощи. В связи с этим появление предлагаемой технологии, позволяющей стимулировать лимфатические процессы очищения тканей мозга от токсичных продуктов, таких как кровь (эритроцитов) и белки, является остро востребованной. Данная технология может быть применена также для освобождения тканей мозга от токсичного белка бета-амилоида для лечения болезни Альцгеймера и разных форм деменции.The technology has no analogues in the world and is offered in Russia for the first time. This will enable Russian scientists to take a worthy competitive place in the international arena in promoting new developments in the management of the lymphatic and immune mechanisms of the brain. It will also be an important informative platform for the emergence of innovative non-pharmacological solutions in the development of technologies for neonatology and neurorehabilitation medicine. Note that the presence of the blood-brain barrier prevents the penetration of 98% of existing drugs, which significantly slows down progress in the treatment of brain diseases (WM Pardridge. Drug transport across the blood–brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Nov; 32(11): 1959 –1972). This explains the lack of thoughtful tactics for treating patients with brain injuries, and the therapy provided to them is more a happy accident than a well-thought-out tactic of medical care. In this regard, the emergence of the proposed technology, which allows stimulating the lymphatic processes of cleansing brain tissues from toxic products, such as blood (erythrocytes) and proteins, is in great demand. This technology can also be used to free brain tissue from the toxic beta-amyloid protein for the treatment of Alzheimer's disease and various forms of dementia.
Новое применение фотодинамического лечения мозга за счет фотоактивации лимфа-очистительной функции во время глубокого сна (non rapid eyes movement - NREM стадия) при появлении медленных δ-волн на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) существенно повышает эффективность применения метода для освобождения тканей мозга от токсинов.The new application of photodynamic treatment of the brain due to photoactivation of the lymph-purifying function during deep sleep (non rapid eyes movement - NREM stage) when slow δ-waves appear on the electroencephalogram (EEG) significantly increases the effectiveness of the method for releasing brain tissues from toxins.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020128025A RU2766527C1 (en) | 2020-08-24 | 2020-08-24 | Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020128025A RU2766527C1 (en) | 2020-08-24 | 2020-08-24 | Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2766527C1 true RU2766527C1 (en) | 2022-03-15 |
Family
ID=80736484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020128025A RU2766527C1 (en) | 2020-08-24 | 2020-08-24 | Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2766527C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800078C1 (en) * | 2022-07-12 | 2023-07-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Method of activating increased lymph flow in the central nervous system |
| WO2024239608A1 (en) * | 2023-05-19 | 2024-11-28 | 深圳先进技术研究院 | System and method for regulation and control of head and neck lymph |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109906A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-06-12 | Jackson Streeter | Low level light therapy for the treatment of stroke |
| RU2703393C1 (en) * | 2019-04-30 | 2019-10-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Method for imaging a brain glymphatic system by optical coherent tomography in vivo |
-
2020
- 2020-08-24 RU RU2020128025A patent/RU2766527C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109906A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-06-12 | Jackson Streeter | Low level light therapy for the treatment of stroke |
| RU2703393C1 (en) * | 2019-04-30 | 2019-10-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Method for imaging a brain glymphatic system by optical coherent tomography in vivo |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Javad T. Hashmi et al. Role of Low-Level Laser Therapy in Neurorehabilitation. PM R. Author manuscript; available in PMC 2011 December 1. p. 1-25. * |
| Zhinchenko E. et al. Pilot study of transcranial photobiomodulation of lymphatic clearance of beta-amyloid from the mouse brain: breakthrough strategies for nonpharmacologic therapy of Alzheimer’s disease. Biomedical Optics Express,Vol. 10, No. 8, 1 Aug 2019. * |
| Кондратьев А.Н. и др. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость. Анестезиология и реаниматология 2019, No 6, с. 72-80. * |
| Кондратьев А.Н. и др. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость. Анестезиология и реаниматология 2019, No 6, с. 72-80. Javad T. Hashmi et al. Role of Low-Level Laser Therapy in Neurorehabilitation. PM R. Author manuscript; available in PMC 2011 December 1. p. 1-25. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800078C1 (en) * | 2022-07-12 | 2023-07-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Method of activating increased lymph flow in the central nervous system |
| WO2024239608A1 (en) * | 2023-05-19 | 2024-11-28 | 深圳先进技术研究院 | System and method for regulation and control of head and neck lymph |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jiang-Xie et al. | Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance | |
| Koba et al. | Sympathoexcitation by hypothalamic paraventricular nucleus neurons projecting to the rostral ventrolateral medulla | |
| Sun et al. | 40 Hz light flickering facilitates the glymphatic flow via adenosine signaling in mice | |
| Watts et al. | Rose Bengal photothrombosis by confocal optical imaging in vivo: a model of single vessel stroke | |
| Sheng et al. | Activation of ventrolateral orbital cortex improves mouse neuropathic pain–induced anxiodepression | |
| Monteiro et al. | Photobiomodulation and visual stimulation against cognitive decline and Alzheimer's disease pathology: a systematic review | |
| Wang et al. | Transcranial direct current stimulation alters cerebrospinal fluid-interstitial fluid exchange in mouse brain | |
| RU2766527C1 (en) | Method for stimulating the cleansing function of the lymphatic system of the brain | |
| Casey | Chasing Pain: The Search for a Neurobiological Mechanism of Pain | |
| Lin et al. | 1275‐nm Photobiomodulation Alleviates Brain Drainage Impairment as a Promising Therapeutic Strategy for Aging‐Related Neurological Decline | |
| RU2440160C2 (en) | Method of increasing natural resistance of hypotrophic calves | |
| Globus | Probable topographic relations of the sleep-regulating center | |
| RU2206299C2 (en) | Method for treating optic nerve diseases | |
| RU2140302C1 (en) | Diabetic retinopathy treatment method | |
| Salehpour et al. | Photobiomodulation as a brain-boosting strategy in aging | |
| RU2129427C1 (en) | Method for treating central nerve system diseases | |
| McVea et al. | Spontaneous activity synchronizes whisker-related sensorimotor networks prior to their maturation in the developing rat cortex | |
| Klinghardt | The neurophysiology of light, the five pathways | |
| RU2214293C2 (en) | Method for treating malignant cerebral tumors by applying photodynamic laser therapy | |
| Zhao et al. | Targeting the glymphatic system: Aβ accumulation and phototherapy strategies across different stages of Alzheimer’s disease | |
| RU2742746C1 (en) | Method of treating patients with ischemic stroke in early period of disease | |
| Tang | Visual cortical circuit dynamics in health and disease | |
| RU2800078C1 (en) | Method of activating increased lymph flow in the central nervous system | |
| Silbaugh | Cerebellum Gates Plasticity of Somatosensory Cortex | |
| Gemzik | Contribution of Medial Septal Modulation to Spatial Working Memory Through Optogenetic Manipulations |