RU2762754C2

RU2762754C2 - Композиция для применения в предупреждении и/или лечении индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта

Info

Publication number: RU2762754C2
Application number: RU2020105039A
Authority: RU
Inventors: ВИЛАБОА Дебора РОДРИГЕЗ
Original assignee: Мьюкоузе Инновейшнз, С.Л.
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2021-12-22
Also published as: US11654127B2; PT3661490T; EP3661490B1; JP7096332B2; MX2020001164A; US20220031647A1; ES2898258T3; US11160778B2; AU2018310609A1; CN111163762A; AR112291A1; EP3661490A1; CN111163762B; PL3661490T3; AU2018310609B2; BR112020002138A2; JP2020529475A; RU2020105039A; US20200170988A1; WO2019025366A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и может быть использовано при терапии рака. Предложено применение композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта. Изобретение обеспечивает эффективное предупреждение и лечение индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта любой степени. 17 з.п. ф-лы, 17 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области терапии рака и ее вторичным эффектам, в частности, оно относится к композиции для применения в предупреждении и/или лечении индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Индуцированный онкологическим лечением мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта представляет собой связанное с токсическим действием терапии рака повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта, которое признано серьезным и изнурительным побочным эффектом терапии рака. Слизистая оболочка дыхательных путей также является мишенью для данного токсического действия. Таким образом, в настоящем изобретении индуцированный онкологическим лечением мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта (сокращенно называемый OTIOM) представляет собой повреждение слизистой оболочки дыхательно-пищеварительного тракта, который включает в себя пищеварительный тракт и респираторный тракт, индуцированное терапией рака.

Синонимами OTIOM являются "онкологический мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта", "онкологический мукозит", "желудочно-кишечный мукозит", также исторически называемый "мукозитом полости рта", который некоторые авторы сокращают до "мукозита", при этом последнее приводит к путанице с незлокачественным не представляющим угрозы для жизни локальным связанным с нарушением слюны стоматитом или мукозитом (см. ниже).

OTIOM в настоящее время является наиболее серьезным и опасным осложнением при терапии рака. Он часто приводит к незапланированным прерываниям лечения и снижениям доз при химиотерапии, что снижает локорегиональный контроль опухоли, в то же время допуская репопуляцию опухоли, что может приводить к повторному росту популяции устойчивых к химиотерапии клеток. Больше нельзя недооценивать заболеваемость им, приводящую к снижению выживаемости при раке, сепсису и даже летальному исходу в ходе лечения рака.

Все протоки, полости и органы, которые образуют дыхательно-пищеварительный тракт, имеют общую черту, представляющую собой барьер слизистой оболочки. OTIOM главным образом характеризуется повреждением не только эпителия, как считалось исторически, но и всей слизистой оболочки, а также нижележащей соединительной ткани. OTIOM обычно протекает с язвами во рту, болью, которая может сделать невозможным принятие пищи, рвотой, диареей, ректальным кровотечением и спазмами в животе и многим другим. Он является аутолимитирующим, но при появлении пациент остается подверженным большему количеству эпизодов. Даже при том, что он преимущественно возникает в пищеварительном тракте, проктит после облучения также считается проявлением OTIOM. Повреждение слизистой оболочки, связанное с терапией рака, может происходить в других слизистых барьерах по всему организму, таких как влагалище и даже бронхи и легкие среди прочих.

Частота развития OTIOM достигает 51% всех курсов химиотерапии при солидных опухолях или лимфоме. У пациентов с высокой дозировкой средств химиотерапии, применяемых перед трансплантацией стволовых или гемопоэтических клеток, этот процент возрастает до 75-80%. У пациентов, которых лечат от рака головы и шеи, OTIOM развивается почти в 100% случаев, из которых 29-66% характеризуются тяжелой формой. У пациентов, подвергаемых лучевой терапии рака полости рта, OTIOM появится в 90-100% случаев.

Таким образом, OTIOM является серьезным осложнением, характеризующимся началом нарушения или повреждения слизистой оболочки дыхательно-пищеварительного тракта. На начальном этапе он может проявляться в виде эритемы или покраснения слизистой оболочки с более или менее распространенными псевдомембранозными поражениями, которые постепенно сливаются до тех пор, пока слизистая оболочка не будет изъязвлена на всю свою глубину. На этой стадии обильное кровотечение со значительными болями нарушает нормальную функцию пищеварительного тракта.

На начальных стадиях OTIOM обычно проявляется в виде поражений слизистой оболочки полости рта, традиционно инициирующих постановку диагноза мукозита полости рта. Поражения идентичного типа могут возникать одновременно по всему пищеварительному тракту. Однако трудность заключается в том, что диагностика начальных поражений слизистой оболочки внутренних органов пищеварительного тракта задерживается до тех пор, пока более серьезное нарушение барьера слизистой оболочки не перерастет в непереносимую диарею, даже сопровождающуюся видимым кровотечением через анус. В 1969 году было описано вовлечение полости рта в одно из самых распространенных заболеваний кишечника, представляющего собой болезнь Крона. Относительно недавно Dupuy et al (Oral Crohn disease: clinical characteristics and long-term follow-up of 9 cases. Arch Dermatol 1999; 135:439-442.) дали объяснение, что многие заболевания пищеварительного тракта легче подвергались диагностированию в полости рта, чем в кишечнике, поскольку ее легко обследовать непосредственно. Аналогичным образом, мукозит полости рта является проявлением OTIOM в полости рта, в то время как мукозит желудочно-кишечного тракта - в пищеварительном тракте, но оба являются одним и тем же клиническим состоянием.

Одна из самых больших трудностей, связанных с OTIOM, заключается в возможности точно, объективно и воспроизводимо описать тяжесть повреждения слизистой оболочки. К сожалению, независимо от количества оценочных шкал, доступных сегодня, все еще существует необходимость в определяющей шкале, принятой повсеместно для получения систематизированных валидированных данных.

В оригинальной публикации Всемирной организации здравоохранения (WHO, Handbook For Reporting Results Of Cancer Treatment. Geneva: WHO Offset Publication, 1979) приводится рекомендация по оценке степени токсических эффектов терапии рака. ВОЗ объединяет широкий спектр признаков и симптомов и оценивает их степень от 0 до 4 (см. таблицу 1 из WHO Offset Publication 1979, часть которой, касающаяся желудочно-кишечного тракта, сведена в таблицу 1 ниже).

Данная публикация вдохновила на создание многих других, и один пример можно увидеть в таблице 2, в которой обобщены основные два из множества явлений в полости рта и желудочно-кишечном тракте, которые, к сожалению, могут происходить у субъекта, затронутого OTIOM: мукозит полости рта и диарея.

Степени 3 и 4 считаются тяжелым мукозитом полости рта, и в контексте настоящего изобретения также рассматриваются как тяжелый OTIOM.

В последнее время, в отношении связи природы токсического действия с тяжестью проявления OTIOM обычно считается, что лучевая терапия с сопутствующей химиотерапией усиливает тяжесть поражений. Новая фракционная лучевая терапия может обеспечивать лучший локальный контроль, но с развитием более острого тяжелого мукозита полости рта (быстрым началом развития поражений). В последнее время, конформационная лучевая терапия с IMRT, по-видимому, снижает риск развития острого мукозита полости рта 3 степени. Тем не менее, вплоть до сегодняшнего дня все попытки избежать проявления OTIOM, как представляется, являются безуспешными. Тяжелые формы OTIOM могут потребовать госпитализации, потребности в наркотических анальгетиках, могут приводить к неоптимальной доставке антинеопластических средств лечения, парентеральному питанию и связаны с заболеваемостью и смертностью от сепсиса, обезвоживания или других осложнений. В настоящее время контроль OTIOM по-прежнему осуществляется только симптоматически, в основном онкологами и практикующими в онкологии медсестрами. Большинство случаев наблюдаются в больницах и требуют многократной госпитализации. Эти пациенты не наблюдаются и не стоят на учете у стоматолога, который вместо этого видит лишенный влаги стоматит или мукозит в случаях гипосаливации. Контроль OTIOM заключается прежде всего в устранении или уменьшении боли. Обеспечение нутритивной поддержки путем предупреждения обезвоживания или обеспечения регидратации и предупреждения недоедания вместе с мерами гигиены полости рта, когда это возможно, и предотвращение инфекций и/или сепсиса, а также лечение кровотечений желудочно-кишечного тракта являются наиболее важными подходами во время острого эпизода. Lalla et al. (2014, MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer, 120 (10), 1453-1461) описывают рекомендации в отношении клинической практике для борьбы с OTIOM (упоминается в нем как мукозит, вторичный по отношению к терапии рака). В указанных руководствах описываются такие лекарственные средства, как лидокаин, фентанил, опиоды и морфин, которые используются для контроля боли; не рекомендуется использовать средства для полоскания полости рта на основе хлоргексидина для лечения OTIOM, особенно при наличии изъязвления; и не рекомендуется использование антибиотиков или ацикловира для предупреждения OTIOM на регулярной основе. Помимо симптоматического контроля, описанного выше, нет четкого терапевтического соглашения, учитывая отсутствие клинических данных в литературе, предусматривающего какой-либо успешный подход для предупреждения или лечения OTIOM.

Следовательно, в уровне техники все еще существует потребность в обеспечении композиций для применения в предупреждении и/или лечении OTIOM. Неожиданно, авторам настоящего изобретения удалось разработать композицию для такого применения.

ОБЪЕКТ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для применения в предупреждении и/или лечении OTIOM.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения OTIOM.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения OTIOM у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения OTIOM у субъекта, который включает введение субъекту профилактически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит.

Пятый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей:

- оливковое масло,

- триметилглицин,

- ксилит и

- гидрокситирозол, и/или тирозол, и/или олеуропеин.

Другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящей заявки станут очевидными специалистам в данной области из следующего описания и приложенной формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемая в настоящем документе форма единственного числа предусматривает соответствующую ей форму множественного числа, если в контексте четко не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, в котором их обычно понимает специалист в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Для облегчения понимания и уточнения значения конкретных терминов в контексте настоящего изобретения предоставляются следующие определения и их конкретные и предпочтительные варианты осуществления, применимые ко всем вариантам осуществления различных аспектов настоящего изобретения.

OTIOM относится к мукозиту полости рта и желудочно-кишечного тракта, индуцированному терапией рака. Как объясняется выше, OTIOM представляет собой повреждение слизистой оболочки дыхательно-пищеварительного тракта, который включает в себя пищеварительный тракт и респираторный тракт, индуцированное терапией рака. Таким образом, в конкретном варианте осуществления OTIOM затрагивает пищеварительный тракт и/или респираторный тракт. В другом конкретном варианте осуществления OTIOM затрагивает одну или несколько частей, выбранных из группы, состоящей из полости рта, языка, губ, глотки, пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, ануса, носа, носового канала, околоносовых пазух, горла, голосовых связок и гортани. Более конкретно, OTIOM затрагивает полость рта, губы, язык, пищевод, желудок, кишечник, прямую кишку, анус и их комбинации, более предпочтительно полость рта. В другом конкретном варианте осуществления онкологическое лечение, которое индуцирует мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта, выбрано из группы, состоящей из химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, гормональной терапии, трансплантации стволовых клеток и их комбинаций. Данные термины хорошо известны специалистам в данной области техники. Предпочтительно онкологическое лечение представляет собой химиотерапию и/или лучевую терапию.

Как упоминается в разделе "Предпосылки изобретения", некоторые авторы классифицировали степени OTIOM согласно рекомендациям ВОЗ для оценки степени острых и подострых токсических эффектов терапии рака. Konrad классифицировал степени основных поражений OTIOM: мукозита полости рта и диареи (см. таблицу 2 выше). Таким образом, в настоящем изобретении оценка, показанная в таблице 2, считается оценкой степени OTIOM, а степени 3 и 4 считаются тяжелым OTIOM. OTIOM не следует путать с так называемым периимплантитом или периимплантационным мукозитом, обычно обсуждаемым в области стоматологической имплантологии, являющимся хроническим поражением опорной кости, окружающей зубные имплантаты, которое приводит к потере имплантата как наиболее известному последствию, и которое зачастую протекает бессимптомно.

Кроме того, OTIOM не следует путать с дисфагией и ксеростомией, которые возникают в среде полости рта. Ряд условий может быть причиной дисфагии и ксеростомии у пациентов, страдающих раком. Хирургия и облучение головы и шеи являются явной причиной этих двух хронических осложнений со стороны полости рта, но неврологические нарушения, возраст, дегенеративные состояния, синдром Шегрена, диабет и одновременный прием нескольких лекарственных средств, среди прочего, также являются распространенными диагнозами, которые объясняют эти два симптома и не обязательно подразумевают, что у пациента имеется рак.

Дисфагия является изнурительным, угнетающим и потенциально опасным для жизни осложнением у страдающих раком пациентов, которое, вероятно, недооценивают и описывают как нарушение глотания, обусловленное, главным образом, мышечными состояниями. Дисфагия связана с рядом факторов, таких как прямое воздействие опухоли, резекция рака, химиотерапия и лучевая терапия, а также с новыми видами терапии, такими как ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста.

Ксеростомия, также называемая синдромом сухости во рту и жжением во рту, диагностируется, когда количество или качество слюны снижается (гипосаливация). Распространенность ксеростомии составляет 22-26% в общей популяции и 50-55% в смешанных онкологических популяциях. Она развивается в результате изменения нормальной функции слюнных желез с изменением гистологии паренхимы и ацинусов железы. Этиологией обычно является одновременный прием нескольких лекарственных средств или прием иссушающих рот лекарственных средств. Кроме того, у пациентов, страдающих раком головы и шеи, ксеростомия является очень распространенным осложнением лучевой терапии ввиду необратимого повреждения слюнных желез, оставаясь хроническим побочным эффектом у 93% этой группы пациентов. Хирургическое вмешательство может также вызвать синдром сухости во рту. Таким образом, ксеростомия является одним из наиболее распространенных осложнений, испытываемых всеми группами онкологических пациентов. Однако распознавание этого в некоторой степени хронического малозаметного синдрома не является важным для многих онкотерапевтов и пациентов, считающих другие симптомы более важными. Ксеростомия значительно влияет на качество жизни, но никогда не является угрозой для выживания пациента. Многие пациенты переносят ослабленную или плохую функцию продуцирования слюны и учатся жить с этим. Фактически, 50% пациентов с ксеростомией не проявляют каких-либо симптомов, и более важным с научной точки зрения является то, что до 50% слюноотделения может быть потеряно без ощущения сухости во рту до проявления ксеростомии с признаками или симптомами.

Ксеростомия может вызывать многие виды хронического фарингита, а также группу признаков и симптомов, обозначаемых как стоматит или мукозит (неспецифический стоматит-мукозит), при этом последний представляет собой незлокачественное не угрожающее жизни местное проявление связанного с нарушением продуцирования слюны недостатка влаги, характеризующееся группой таких признаков и симптомов, как трещины языка, дисгевзия (отсутствие или изменение вкуса), болезненность полости рта, неспособность носить зубные протезы, поражающие исключительно рот, как правило, с хроническим течением. Слизистая оболочка полости рта кажется неповрежденной со слабым или нейтральным покраснением, плоской или гладкой слизистой оболочкой полости рта и языка или, наоборот, с увеличенными морщинистыми образованиями и ворсинками на языке, что также называют "глосситом", с белым обложением языка или без такового.

Ввиду постоянного недостатка смазки шероховатость вызывает раздражение полости рта, особенно в местах контакта с плохо подогнанным, ненадлежащим или устаревшим протезом. В этой ситуации могут накладываться кандидоз или кандидозная инфекция. Этот так называемый кандидозный мукозит или кандидозный стоматит успешно лечится противогрибковыми лекарственными средствами и в большинстве случаев является бессимптомным.

Все эти клинические сценарии неспецифического стоматита-мукозита являются локальными, незлокачественными и никогда не являются угрозой для жизни пациента. Их диагностирует и лечит стоматолог в стоматологическом кабинете путем стимуляции слюноотделения и/или полировки существующих изношенных шероховатых пломб или путем установки новых протезов или пломб с использованием высоко отполированных материалов и соответствующих конструкций.

Ксеростомия и данный связанный с ксеростомией стоматит-мукозит, как правило, имеют хроническое течение, и, какими бы стойкими они ни были, они не приведут ни к началу развития OTIOM, ни к диарее, ни к рвоте, ни к анальному кровотечению, ни к изъязвлению ни пищеварительного канала, ни дыхательных путей. Они не требуют госпитализации, или парентерального питания, или внутривенных опиоидов, или расширенного медицинского обслуживания, или, так или иначе, они не связаны со смертностью.

"Предупреждение" относится к отсутствию тяжелого OTIOM, т.е. к отсутствию OTIOM 3 и 4 степеней. Таким образом, при предупреждении в соответствии с настоящим изобретением у субъекта не будут появляться язвы в полости рта, которые вынуждают его потреблять только жидкий рацион или полностью препятствуют пероральному питанию (т.е. вынуждают питаться только с помощью трубки или парентерального питания). Более того, у субъекта не будет развиваться непереносимая диарея, которая требует терапии или регидратации. Более того, предупреждение относится к уменьшению проявления слабого и умеренного OTIOM (1 и 2 степени или 2 степени) по сравнению с субъектами, не применяющими композицию согласно настоящему изобретению (см. пример 1). "Профилактически эффективное количество" относится к количеству, которое является эффективным для устранения симптомов тяжелого OTIOM.

"Лечение" относится к уменьшению симптомов и/или уменьшению продолжительности симптомов всех степеней OTIOM. Предпочтительно оно относится к уменьшению симптомов и продолжительности OTIOM.

"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое эффективно для уменьшения симптомов и/или продолжительности симптомов всех степеней OTIOM.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин (TMG) и ксилит (далее в настоящем документе называемой композицией согласно настоящему изобретению), для применения в предупреждении и/или лечении OTIOM.

Композиции, содержащие оливковое масло, TMG и ксилит, уже известны в уровне техники, см., например, US 8540970 В2. В частности, композиция согласно US 8540970 может быть использована для лечения ксеростомии. Однако, как упоминалось выше, ксеростомия и индуцированный ксеростомией стоматит-мукозит являются состояниями, совершенно отличными от OTIOM, и ксеростомия не приводит к началу развития OTIOM. Более того, факторы риска развития OTIOM могут быть классифицированы как связанные с опухолью, связанные с лечением и связанные с пациентом, среди которых возможно наличие генетической предрасположенности. Ксеростомия не встречается ни в одной из этих категорий (Epstein et al., 2012, Cancer, "Oral Complications of Cancer and Cancer Therapy").

Кроме того, в уровне техники нет ничего, что предполагало бы, что надлежащая функция слюны предотвратит возникновение OTIOM, или что пациенты с поддерживаемым слюноотделением не будут подвержены риску OTIOM. Фактически, пациенты с OTIOM не переносят никаких раздражителей во рту, и применение стимуляторов слюноотделения, лучшим представителем которых является пилокарпин, не оказало благоприятного эффекта в отношении предупреждения или лечения OTIOM (Lalla, et al., 2014).

Таким образом, эксперт в данной области, учитывая общее недомогание этих пациентов, особенно с OTIOM 3 или 4 степени, и общую непереносимость не только твердых веществ, но и жидкостей (до такой степени, что им приходится удалять слюну из своих ртов марлей, чтобы предотвратить ее проглатывание), был бы мотивирован не рекомендовать стимуляцию слюноотделения для этого типа пациентов. Таким образом, даже с учетом того, что композиции, содержащие оливковое масло, TMG и ксилит, уже были описаны, в частности, для применения в лечении ксеростомии, специалист в данной области не был мотивирован применять такую композицию для предупреждения и/или лечения OTIOM.

Что касается различных компонентов композиции согласно настоящему изобретению, то ни один из них отдельно не был связан с предупреждением и/или лечением OTIOM, как определено в настоящем изобретении. Оливковое масло является основным ингредиентом хорошо задокументированной и уважаемой во всем мире средиземноморской диеты. Если бы оливковое масло "per se" являлось эффективным в отношении предупреждения OTIOM, учитывая распространенное и значительное потребление оливкового масла в странах Средиземноморья, распространенность OTIOM была бы менее широкой или он бы отсутствовал в этом географическом регионе. Однако это не так, даже несмотря на то, что довольно убедительные данные продемонстрировали, что люди, которые живут в средиземноморских странах и придерживаются средиземноморской диеты, получают пользу для здоровья, а именно в отношении сердечно-сосудистых, дегенеративных заболеваний, но также и пользу в отношении рака, особенно в отношении снижения показателей рака молочной железы и толстой кишки.

Кроме того, было показано, что при мукозите полости рта 3 степени не было значительных различий между применением меда отдельно или применением меда, смешанного с экстрактом прополиса в оливковом масле и пчелиным воском, в то время как при мукозите 2 степени эффективность сокращения времени выздоровления, доказанная для меда отдельно, снижалась при смешивании меда с экстрактом прополиса в оливковом масле и пчелиным воском (Abdulrhman et al., Pediatric Hematology and Oncology (2012) 29, 285-292., "Honey and a Mixture of Honey, Beeswax, and Olive Oil-Propolis Extract in Treatment of Chemotherapy-Induced Oral Mucositis: A Randomized Controlled Pilot Study"). Таким образом, оливковое масло, по-видимому, не является полезным при лечении индуцированного химиотерапией мукозита полости рта. Ксилит оказался эффективным средством борьбы с кариесом, так как он не ферментируется большинством бактерий в полости рта. Также было доказано, что он не меняет микрофлору пищеварительного тракта. Нет данных, подтверждающих связь ксилита с непосредственным хорошим самочувствием и облегчением, которое пациенты с OTIOM получают при введении композиции согласно настоящему изобретению. В патенте США №6156293 TMG связан с улучшением в отношении сухости кожи и черепа, но не с улучшением связанного с терапией рака поражения слизистой оболочки или изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта. Неожиданно, композиция согласно настоящему изобретению, содержащая оливковое масло, TMG и ксилит, является применимой для предупреждения и/или лечения OTIOM. TMG обладает осмозащитным действием и не обладает поверхностно-активным действием. Не следует путать его с кокамидопропилбетаином (САРВ), который является детергентом с поверхностно-активным действием, обычно используемым в продуктах для гигиены полости рта. В композиции согласно настоящему изобретению все детергенты исключены, особенно принимая во внимание то, что группа охватывает пациентов с нарушением целостности слизистой оболочки, и в этом случае детергенты являются чрезвычайно вредными. Таким образом, в конкретном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению в соответствии с любым вариантом осуществления настоящего изобретения не содержит какого-либо детергента. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению не содержит натрия лаурилсульфат, натрия лаурилсаркозинат, САРВ или детергенты, обычно используемые в продуктах для гигиены полости рта, предпочтительно она не содержит натрия лаурилсульфат, натрия лаурилсаркозинат или САРВ. Подобным образом, в предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит спирт, поскольку спирт может иссушать рот и усиливать боль.

В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1%-5% по весу оливкового масла, предпочтительно 0,2%-4% по весу оливкового масла и более предпочтительно 0,2%-2,5% по весу оливкового масла. Как показано в примерах, композиции, содержащие оливковое масло в количестве, находящемся в пределах данных диапазонов, крайне эффективны в отношении предупреждения и лечения OTIOM.

Все процентные содержания, приведенные в настоящем изобретении, приведены в виде весового процента от веса всей композиции (вес/вес), если не указано иное.

В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1%-10% по весу TMG, предпочтительно 1,5%-6% и более предпочтительно 2%-4% по весу.

В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит 1%-50% по весу ксилита, предпочтительно 1%-30%, более предпочтительно 1-15% и еще более предпочтительно 10%.

В предпочтительном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,2%-4% по весу оливкового масла, 1,5%-6% по весу TMG и 1%-30% по весу ксилита.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,2%-2,5% по весу оливкового масла, 2%-4% по весу TMG и 1%-15% по весу ксилита.

Как показано в примерах, композиции, содержащие оливковое масло, TMG и ксилит в количествах, находящихся в определенных выше диапазонах, крайне эффективны в отношении предупреждения и лечения OTIOM.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит оливковое масло, TMG и ксилит в количествах, определенных в любом из составов, описанных в примерах (составы 1-6).

В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления оливковое масло представляет собой "экстра девственное" оливковое масло. В другом конкретном варианте осуществления композиция не содержит какого-либо другого растительного масла, кроме эфирных масел. Таким образом, использования масел более низкого качества, например пальмового масла, избегают, поскольку использование этих масел в последнее время было связано с крайне значительным увеличением и размерами метастазирования карциномы полости рта человека. В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция содержит антиоксидант, предпочтительно природный антиоксидант. В частности, антиоксидант выбран из группы, состоящей из токоферола ацетата, витамина С, гидрокситирозола, тирозола, олеуропеина и их смесей. Интересно, что гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин усиливают противовоспалительную, антибактериальную и антиоксидантную активности оливкового масла и, по-видимому, способны стабилизировать композицию (т.е. снижают или даже устраняют необходимость в дополнительных консервантах, что сделает состав более переносимым для субъектов, особенно если они страдают тяжелым OTIOM). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция содержит гидрокситирозол, и/или тирозол, и/или олеуропеин, предпочтительно она содержит гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин. Эти три антиоксиданта можно обеспечивать с использованием экстракта оливковых плодов.

Примерами композиции, содержащей эти антиоксиданты, являются составы 5 и 6 согласно настоящему изобретению, которые, таким образом, являются предпочтительными.

В другом конкретном варианте осуществления согласно любому из ранее описанных вариантов осуществления композиция не содержит источник фтора. Таким образом, она может быть проглочена, т.е. достигнет других частей пищеварительного тракта помимо полости рта, без каких-либо противопоказаний для субъекта. Примерами состава, не содержащего источники фтора, являются составы 5 и 6 согласно настоящему изобретению, которые, таким образом, являются предпочтительными, особенно для лечения OTIOM, в частности OTIOM 3 и 4 степени.

В другом конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению дополнительно включает в себя один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из реминерализирующих средств, средств, обеспечивающих контроль вязкости, увлажняющих средств, консервантов, красителей, регулирующих рН средств, подсластителей, протеолитических ферментов, эмульгаторов, абразивов, эфирных масел, заживляющих средств, ароматизаторов, антиоксидантов, разновидностей животного или растительного желатина, вспомогательных веществ и их смеси.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления содержит заживляющее средство, антиоксидант, буфер, консервант, увлажняющее средство и растворитель (предпочтительно воду) и необязательно средство, улучшающее реологические свойства, и/или эмульгатор. В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из вариантов осуществления, раскрытых в настоящем абзаце, композиция содержит подсластитель, краситель, ароматизатор, эфирное масло, абразив, протеолитический фермент, реминерализирующее средство или их комбинации.

В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит ни ароматизатора, ни эфирного масла. Данный вариант осуществления является особенно предпочтительным в случаях лечения OTIOM, предпочтительно тяжелого OTIOM, для способствования переносимости пациентом.

В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит чего-либо из абразивного средства, источника фтора или протеолитического фермента. Данный вариант осуществления является особенно предпочтительным в случаях лечения OTIOM, предпочтительно тяжелого OTIOM, для способствования переносимости пациентом.

Таким образом, в более предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит чего-либо из ароматизатора, эфирного масла, абразивного средства, источника фтора или протеолитического фермента. Эту композицию предпочтительно используют для лечения OTIOM, предпочтительно тяжелого OTIOM. Такие дополнительные компоненты композиции согласно настоящему изобретению широко известны среди специалистов в данной области техники, и ниже приведены неограничивающие примеры указанных соединений. В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления эти соединения выбирают из приведенных ниже примеров.

Реминерализующие средства предоставляют ионы, которые обеспечивают реминерализацию, в частности фтор из любого подходящего источника (источника фтора), кальций из любого подходящего источника, а также фосфаты или другие ионы с реминерализирующей способностью и способные укреплять зубы. Реминерализирующее средство может быть выбрано из группы, состоящей из фторид-анионов, фосфат-анионов, катионов кальция, катионов натрия, катионов калия и их смесей. Среди вышеупомянутых в качестве примеров приводятся следующие: калия фторид, натрия фторид, натрия монофторфосфат, олова фторид, фториды аминов (гексадециламина гидрофторид, бис-(гидроксиэтил)аминопропил-N-гидроксиэтил-октадециламина дигидрофторид, N-N',N'-три(полиоксиэтилен)-N-гексадецилпропилендиамина дигидрофторид или октадецениламина гидрофторид), калия фосфат, калия пирофосфат, трикалия цитрат, кальция лактат, кальция пантотенат и кальция карбонат. Калия фторид, натрия фторид, натрия монофторфосфат, олова фторид, фториды аминов являются источниками фтора. Таким образом, в тех вариантах осуществления, в которых композиция не содержит источника фтора, но содержит реминерализирующее средство, реминерализирующее средство не будет представлять собой источник фтора.

Любое средство, улучшающее реологические свойства, известное в уровне техники, может быть использовано в качестве средств, обеспечивающих контроль вязкости. В частности, средство, улучшающее реологические свойства, может быть выбрано из группы, состоящей из аравийской камеди, трагакантовой камеди, ксантановой камеди, карбоксиметилцеллюлозы (CMC), полимеров типа карбопол, пектинов, муцинов и их смесей.

Любое увлажняющее средство, известное в уровне техники, может быть использовано в композиции согласно настоящему изобретению. В частности, увлажняющее средство может быть выбрано из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбита и их смесей, предпочтительно глицерина.

Среди консервантов, которые могут быть использованы в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительными являются натрия бензоат, бензойная кислота, калия сорбат, диазолидинил мочевина, имидазолинилмочевина, натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен и их смеси.

Любой краситель из уровня техники может быть использован в композиции согласно настоящему изобретению. В частности, краситель может быть выбран из группы, состоящей из С.I. 75810, диоксида титана и их смесей.

В композиции согласно настоящему изобретению может быть использовано любое известное в уровне техники регулирующее рН средство (также называемое буфером). В частности, регулирующее рН средство может быть выбрано из группы, состоящей из молочной кислоты, лактатов, лимонной кислоты, цитратов, яблочной кислоты и ее солей, натрия гидроксида, калия фосфатов, натрия фосфатов, калия пирофосфата, натрия пирофосфатов и их смесей.

Любой подсластитель, известный в уровне техники, может быть использован в композиции согласно настоящему изобретению. В частности, подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из мальтита, изомальтита, маннита, лактита, натрия сахарина, ацесульфама калия, аспартама, цикламата, тауматина, сукралозы, стевии медовой, неогесперидина DC и их смесей.

Протеолитические ферменты, такие как папаин, например, также могут быть включены в композицию согласно настоящему изобретению. Они могут быть применимы при наличии повреждений слизистой оболочки, поскольку они облегчают очистку от остатков и уменьшают количество мертвых клеток, которые являются причиной провоцирования нарушения слизистой оболочки.

Любой подходящий эмульгатор, известный в уровне техники, может быть использован в композиции согласно настоящему изобретению. В частности, эмульгатор может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG) 40, гидрогенизированного касторового масла, лецитина и их смесей.

Абразивное средство мягкого действия также может быть использовано в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно низкоабразивный оксид кремния, в частности, выбранный из группы, состоящей из гидратированных оксидов кремния (таких как Syloid 244, Zeodent 163, Zeodent 623).

Как упоминалось выше, композиция согласно настоящему изобретению может включать в себя эфирные масла, такие как масло петрушки и/или масло Citrus medica.

Любое заживляющее средство, известное в уровне техники, может быть использовано в композиции согласно настоящему изобретению, в частности, выбранное из группы, состоящей из алантоина, D-пантенола, кальция пантотената и их смесей.

Композиция согласно настоящему изобретению может содержать животный и/или растительный желатин, такой как бычий желатин, рыбный желатин, желатин на основе водорослей и их смеси.

Композиция согласно настоящему изобретению также может содержать ароматизаторы, такие как экстракты Citrus medica или мяты, например.

Наконец, подходящие вспомогательные вещества будут добавлены в композицию согласно настоящему изобретению согласно составу, для которого они предназначены. Таким образом, можно использовать пчелиный воск, основу для камеди, карнаубский воск или шеллак и т.д.

В другом конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит какого-либо дополнительного активного ингредиента. В частности, она не содержит пилокарпин, пентоксифиллин, циклоспорин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, антитело к интерлейкину-6, ацикловир, противомикробные средства, хлоргексидин, месалазин, олсалазин, сукралфат, 5-ацетилсалициловую кислоту, мизопростол или их комбинации. Более конкретно, она не содержит меда и/или прополиса.

В соответствии с желаемыми формой выпуска/составом композиция может включать в себя все указанные компоненты, которые необходимы для обеспечения желаемой органолептической и реологической формы.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению характеризуется нейтральным рН (от 6 до 7,5). Более того, в случае жидких и кашеобразных препаратов в качестве растворителя используют воду.

В ходе лечения OTIOM водный раствор является предпочтительным, и потребность в эмульгаторе снижается. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления согласно любому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения композиция представляет собой водный раствор и не содержит эмульгатора. В конкретном варианте осуществления композицию согласно настоящему изобретению составляют в виде раствора (например, средства для полоскания полости рта), спрея, геля, сиропа, зубной пасты, жевательной резинки, капсулы для рассасывания, пастилки для рассасывания, небных пластин, таблеток, леденцов, пропитанных тампонов для применения в полости рта, пропитанных марлевых изделий для применения в полости рта, сосательных таблеток, растворов для местного применения, мазей для местного применения с аппликаторами или без них.

Раствор, спрей, гель и сироп считаются согласно настоящему изобретению жидкими лекарственными формами. В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композицию согласно настоящему изобретению составляют в виде жидкой лекарственной формы на водной основе. В целом, также как и тампоны и марлевые изделия любая подходящая подложка, пропитанная раствором композиции согласно настоящему изобретению, может быть использована для местного применения во рту, горле, носу или анусе. Подобным образом, может быть использована форма выпуска с однократной дозой (подходящие саше или блистер, например) композиции согласно настоящему изобретению, которая необязательно может быть охлаждена перед применением с тем, чтобы достичь более быстрого и более эффективного облегчения боли. Предпочтительно жидкую лекарственную форму композиции принимают внутрь, чтобы она действовала на слизистую оболочку всего пищеварительного тракта.

В любом случае, специалист в данной области составит композицию согласно настоящему изобретению в любой подходящей форме выпуска, которая обеспечивает простое применение для предупреждения и/или лечения OTIOM.

Было доказано, что композиция согласно настоящему изобретению предупреждает OTIOM при ежедневном использовании в самое ближайшее время после того, как диагностирован рак, а в идеальном случае по меньшей мере за 24 часа до начала онкологического лечения (см. пример 1). Этот протокол следует продолжать в течение всего периода лечения рака. Если у субъекта уже имеются симптомы OTIOM, для предупреждения его развития до 3 и 4 степени композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в течение первых 24 часов после начала развития или постановки диагноза OTIOM.

В конкретном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция предназначена для предупреждения OTIOM и вводится до и после каждой процедуры онкологического лечения.

Было доказано, что композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает лечение OTIOM. Композицию для лечения следует использовать ежедневно на протяжении эпизодов OTIOM и по меньшей мере в течение двух недель после прекращения проявления признаков и симптомов (см. пример 2). При применении облучения прямой кишки или предстательной железы композицию согласно настоящему изобретению применяют локально в отношении ануса.

Предпочтительным протоколом введения для лечения OTIOM является нанесение композиции согласно настоящему изобретению с помощью аппликатора или без помощи такового, при этом осторожно открывают рот и распределяют ее по всей слизистой оболочке, одновременно проглатывая излишек, с приведением тем самым слизистой оболочки в контакт с композицией не только во рту, но и во всем пищеварительном тракте. Предпочтительно композиция не содержит какого-либо источника фтора, это особенно предпочтительно при наличии у субъекта тяжелого OTIOM.

Предпочтительно дозировка составляет 2,5-5 мл на применение, что эквивалентно чайной ложке. Предпочтительно ее применяют по меньшей мере 3 раза в сутки, более предпочтительно по меньшей мере 6 и еще более предпочтительно максимум 10 раз в сутки. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композицию вводят от 3 до 10 раз в сутки.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция представлена в виде жидкой лекарственной формы, предпочтительно жидкой лекарственной формы на водной основе и более предпочтительно водного раствора или водного геля. Таким образом, ее можно легко наносить на пораженные участки и даже проглатывать.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения в соответствии с любым из вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения протокол введения представляет собой протокол, описанный в примере 1 или в примере 2.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения OTIOM. Конкретные и предпочтительные варианты осуществления композиции согласно настоящему изобретению, описанные для первого аспекта настоящего изобретения, применимы для второго аспекта настоящего изобретения.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения OTIOM у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит. Конкретные и предпочтительные варианты осуществления композиции согласно настоящему изобретению, описанные для первого аспекта настоящего изобретения, применимы для третьего аспекта настоящего изобретения.

В конкретном варианте осуществления третьего аспекта настоящего изобретения способ лечения OTIOM у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции согласно настоящему изобретению, как определено в любом из вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения, при этом указанное введение субъекту начинают сразу после проявления первых признаков и симптомов. Ее применяют ежесуточно, по меньшей мере 3 раза в сутки, предпочтительно по меньшей мере 6 раз. Предпочтительно ее не вводят более 10 раз в сутки. Таким образом, в конкретном варианте осуществления композицию вводят от 3 до 10 раз в сутки, предпочтительно от 6 до 10 раз в сутки. В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления дозировка составляет 2,5-5 мл на применение, что эквивалентно чайной ложке. Композицию вводят с помощью аппликатора или без помощи такового, осторожно открывая рот и распределяя ее по слизистой оболочке, при этом излишек проглатывают. В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления третьего аспекта настоящего изобретения композицию составляют в виде жидкой лекарственной формы, более предпочтительно в виде жидкой лекарственной формы на водной основе и еще более предпочтительно в виде водного раствора. В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления композиция не содержит какого-либо источника фтора. Более предпочтительно она содержит гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин. И еще более предпочтительно композиция представляет собой композицию состава 5 или 6. В предпочтительном варианте осуществления протокол введения композиции согласно настоящему изобретению описан в примере 2.

Предпочтительно введение композиции согласно настоящему изобретению осуществляют на протяжении всего периода лечения рака и более предпочтительно на протяжении по меньшей мере еще двух недель после окончания лечения рака.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения OTIOM у субъекта, который включает введение субъекту профилактически эффективного количества композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит. Указанное введение субъекту начинают в самое ближайшее время после того, как диагностирован рак и становится известно о начале терапии рака, и по меньшей мере за 24 часа до начала онкологического лечения. Композицию следует вводить на протяжении всего периода лечения рака, предпочтительно без остановки между циклами терапии. Если у субъекта уже имеются симптомы OTIOM, для предупреждения его развития до 3 и 4 степени композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в течение первых 24 часов после начала развития или постановки диагноза OTIOM. Предпочтительно жидкую лекарственную форму на водной основе, более предпочтительно водный раствор, наносят местно на слизистую оболочку полости рта при местном нанесении 2,5-5 мл композиции согласно настоящему изобретению. Ее наносят ежесуточно, несколько раз в сутки, начиная по меньшей мере за 24 часа до начала режима терапии рака. В предпочтительном варианте осуществления протокол введения описан в примере 1 без ограничения описанным в нем составом.

Пятый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей оливковое масло, TMG и ксилит, в соответствии с любым из вариантов осуществления композиции согласно настоящему изобретению, описанной в пятом аспекте настоящего изобретения. В частности, он относится к композиции, содержащей антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из гидрокситирозола, тирозола, олеуропеина и их смесей (т.е. гидрокситирозола, и/или тирозола, и/или олеуропеина). Предпочтительно она содержит гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин.

В другом конкретном варианте осуществления композиция не содержит источника фтора.

Примерами композиции, содержащей такие антиоксиданты и не содержащей источников фтора, являются составы 5 и 6 согласно настоящему изобретению, которые, тем самым, являются предпочтительными вариантами осуществления пятого аспекта настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Ниже подробно описываются конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, которые служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

Пример 1. Исследование предупреждения OTIOM

1.1. Субъекты

В исследование включали пятьдесят четыре пациента (26 мужчин и 28 женщин) возрастом от 12 до 95 лет, имеющих разный диагноз рака (таблица 3) и подвергаемых разным видам онкологического лечения (хирургическому вмешательству, химиолучевой терапии, лучевой терапии или их комбинации) (таблица 4).

1.2. Критерии включения и исключения

Включение

Пациенты с диагностированным раком, которым необходимо онкологическое лечение в виде химиотерапии и/или лучевой терапии с хирургическим вмешательством или без такового. Пациенты, характеризующиеся поддержанием хорошей гигиены полости рта и намерением использовать продукты, следуя полученному протоколу.

Исключение

Тех пациентов, которые не соответствовали критериям включения, исключали из исследования.

1.3. Схема исследования

• Тридцать восемь из 54 пациентов с диагностированным раком не начинали прохождение какого-либо вида онкологического лечения до начала исследования. Этим пациентам было предложено применять тестируемые продукты с заявляемой композицией по меньшей мере за 24 часа до начала онкологического лечения. Эту группу пациентов называли тестируемой группой.

• Другие 16 пациентов не применяли продукты с композицией согласно настоящему изобретению. Эту группу пациентов называли контрольной группой.

Протокол предусматривал:

- чистку зубов композицией (состав 1) после основных приемов пищи;

- полоскание композицией (состав 2) до или после чистки (по выбору пациента);

- нанесение композиции (состав 3) или композиции (состав 4) между процедурами чистки всякий раз, когда пациент испытывает боль или дискомфорт;

- нанесение композиции (состав 5) на полость рта маленькой ложкой в дозе 2,5-5 мл (что эквивалентно чайной ложке) до и после каждой процедуры химио- или лучевой терапии;

- нанесение путем распределения композиции по всей слизистой оболочке полости рта языком, губами или посредством легких движений рта и проглатывания избытка для обеспечения действия композиции в пищеварительном тракте.

Этого протокола придерживались на протяжении всего периода лечения рака. Тестируемая и контрольная группы сообщали в конце онкологического лечения о начале развития OTIOM или его отсутствии. Всякий раз, когда проявлялся OTIOM, пациент сообщал о степени, диагностированной его/ее онкологом согласно классификации ВОЗ.

1.4. Используемые составы

Состав 1. Зубная паста

Состав 2. Водный раствор (в качестве средства для полоскания полости рта)

Состав 3. Водный гель

Состав 4. Водный спрей

Состав 5. Водный гель

1.5. Результаты

Один из 38 пациентов тестовой группы заявил, что не соблюдал протокол по личным причинам. Также один из 16 пациентов контрольной группы заявил, что прервал протокол. Оба пациента были исключены из анализа данных.

Результаты для 37 пациентов тестируемой группы были следующими (таблица 5).

Результаты для 15 пациентов контрольной группы были следующими (таблица 6).

Различия в показателях количества и степени OTIOM, зарегистрированных в контрольной и тестовой группах, были статистически значимыми (р<0,0001).

Различия в числе пациентов, которые сообщали о слабом и умеренном OTIOM (1 и 2 степеней) из тестовой группы по сравнению с контрольной группой, были статистически значимыми (р<0,0409). Указанное различие для OTIOM 2 степени также было статистически значимым (р<0,01).

Различия в числе пациентов, которые сообщали о тяжелом OTIOM (3 и 4 степеней) из тестовой группы по сравнению с контрольной группой, были статистически значимыми (р<0,0409).

Ни у одного из исследованных пациентов не развились побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в результате проглатывания композиции согласно настоящему изобретению. Также ни у одного пациента не наблюдалось какой-либо реакции гиперчувствительности на лечение.

1.6. Заключение

Применение композиций согласно настоящему изобретению предупреждает любой OTIOM (т.е. OTIOM степени 0) в 73% случаев (р<0,0001).

Применение композиций согласно настоящему изобретению предупреждает тяжелый и опасный для жизни OTIOM (3 и 4 степеней) в 100% случаев (р<0,0409). Применение композиций согласно настоящему изобретению уменьшает проявление легкого и умеренного OTIOM (1 и 2 степеней) (р<0,0409).

Пример 2. Исследование лечения OTIOM

2.1. Субъекты

В исследование включали двадцать пациентов (8 мужчин и 12 женщин) возрастом от 45 до 88 лет, имеющих разные диагностированные раковые заболевания (таблица 7) и подвергаемых разным видам онкологического лечения (хирургическому вмешательству, химиолучевой терапии, лучевой терапии или их комбинации) (таблица 8).

2.2. Критерии включения и исключения

Критерии включения

Пациенты с диагностированным раком, проходящие онкологическое лечение, такое как химиотерапия и/или лучевая терапия, с хирургическим вмешательством или без такового, у которых развился мукозит в ходе предыдущего цикла лечения, которые при этом отмечали начало развития мукозита в текущем цикле.

Команда онкологов давала инструкции по мерам гигиены полости рта, варьирующих от обычных мер гигиены полости рта до запрета на чистку зубов.

Критерии исключения

Пациентов, которые использовали тестируемые продукты до начала исследования, не допускали к участию.

2.3. Схема исследования

Как только команда онкологов выявляла мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта, пациента и медсестру инструктировали в отношении применения продуктов, следуя протоколу, предусматривающему:

1. Нанесение 2,5-5 мл (что эквивалентно чайной ложке) композиции (состав 5) на полость рта с помощью маленькой ложки перед каждой процедурой химио- или лучевой терапии. Распределение раствора по всей слизистой оболочке полости рта языком, губами и посредством легких движений рта и проглатывание избытка для обеспечения действия композиции в пищеварительном тракте.

2. На протяжении дней, предусматривающих проведение процедуры, нанесение композиции (состав 5) всякий раз при появлении дискомфорта, или даже при отсутствии дискомфорта нанесение продукта по меньшей мере 3 раза в сутки.

3. Нанесение композиции (состав 5) по меньшей мере 3 раза в сутки на протяжении дней, предусматривающих проведение процедуры.

4. Нанесение композиции (состав 5) перед сном. Если пациент просыпается ночью, осуществляется еще одно нанесение.

5. Промывание композицией (состав 6) после приема пищи для удаления избытка остатков и оставшейся пищи и сплевывание.

Данный протокол следует соблюдать на протяжении всего цикла и следовать ему на протяжении еще двух недель после окончания цикла, и при этом его следует начинать сразу же после появления первых признаков и симптомов.

Выполняли сравнение длительности OTIOM между предыдущим и текущим циклами.

Всех пациентов попросили заполнить небольшой опросник, касающийся их предполагаемого чувства страха, с которым они подвергались следующему курсу лечения, основываясь на том, что они испытали в предыдущем цикле. Ответ был оценивали как 0 (без страха), 1 (умеренный страх) и 2 (сильный страх). Пациентам задавали один и тот же вопрос перед началом лечения и в конце двух недель после окончания цикла лечения. Результаты сравнивали (см. таблицу 11 ниже).

2.4. Составы

Состав 5 (как описано выше)

Состав 6. Водный спрей

2.5. Результаты

Один из пациентов сообщил о несоблюдении протокола по личным причинам, поэтому его исключали из анализа данных.

Остальные пациенты заявили о немедленном улучшении, потому что у них наблюдалось уменьшение симптомов и уменьшение продолжительности по сравнению с OTIOM, развившемся в ходе предыдущих циклов.

Из-за накопительного токсического эффекта, описанного многими авторами, некоторые пациенты испытывали более высокую степень мукозита в текущем цикле (до начала применения композиции согласно настоящему изобретению), чем в предыдущем цикле (см. таблицу 9).

Сравнение времени продолжительности OTIOM выполняли между предыдущим циклом (без введения композиции согласно настоящему изобретению) и текущим циклом (с введением композиции согласно настоящему изобретению) только у тех пациентов, у которых в ходе обоих циклов развивалась одна и та же степень мукозита. Различия в продолжительности в зависимости от степени развившегося OTIOM и в целом между предыдущим и текущим циклами включены в таблицу 10. Различия для всех степеней являются статистически значимыми (р=0,01).

Ни у одного из исследованных пациентов не развивались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в результате проглатывания композиции согласно настоящему изобретению. Также ни у одного пациента не наблюдалось какой-либо реакции гиперчувствительности на лечение.

Все пациенты получили пользу от значительного сокращения времени восстановления между эпизодом OTIOM, который лечили композицией согласно настоящему изобретению, и предыдущими эпизодами OTIOM, которые не лечили указанной композицией.

Что касается страха, который пациенты ожидали при следующем лечении, авторы настоящего изобретения включили простой вопрос о том, на сколько сильный страх они чувствовали перед началом следующего цикла лечения, как поясняется в последнем абзаце раздела 2.3.

Страх является серьезной проблемой, потому что значительное число пациентов отказывается от лечения рака из-за страха неспособности перенести токсические эффекты нового цикла. Если бы пациенты были менее напуганы, возможно, они были бы готовы к следующему циклу лечения, и, таким образом, потребовалось бы меньше задержек и меньше вариантов лечения второй линии. Авторы настоящего изобретения остались удовлетворены результатами. Как показано в таблице 11, пациенты после применения композиции согласно настоящему изобретению чувствовали себя более комфортно перед предстоящим лечением. Различия были статистически значимы (р=0,05).

После завершения исследования авторы настоящего изобретения обнаружили лучшую предрасположенность большинства пациентов к следующему циклу лечения, возможно, исходя из того факта, что даже в тех случаях, когда они ранее испытывали тошноту, язвы во рту, рвоту, неспособность есть или пить или даже геморрагическую диарею, теперь они чувствовали, что композиция согласно настоящему изобретению поможет им избежать столкновения с чем-либо из этого.

2.6. Заключение

Продолжительность OTIOM снижалась при применении композиции согласно настоящему изобретению во всех случаях, т.е. при применении в отношении пациентов с любой степенью мукозита. Различия были статистически значимы (р=0,01). Все пациенты имели более уверенное отношение к предстоящему лечению после применения композиции согласно настоящему изобретению.

Пример 3. Сравнительное исследование предупреждения

3.1. Субъекты

В исследование включали 60 пациентов (27 мужчин и 33 женщины) возрастом от 25 до 78, имеющих разный диагноз рака и подвергаемых разным видам онкологического лечения.

3.2. Критерии включения и исключения

Включение

Пациенты с диагностированным раком, которым необходимо онкологическое лечение, которое еще не было начато. Пациенты, намеревающиеся следовать протоколу и характеризующиеся хорошей гигиеной полости рта.

Исключение

Те пациенты, которые не соответствовали критериям включения. Кроме того, пациентов, которые использовали тестируемые продукты до начала исследования, не допускали к участию.

3.3. Схема исследования

Создавали три рандомизированных группы по 20 пациентов в каждой.

Группа 1: композиция, содержащая оливковое масло, TMG и ксилит.

Группа 2: композиция, содержащая оливковое масло, но не содержащая ни TMG, ни ксилит.

Группа 3: композиция, содержащая ксилит и TMG, но не содержащая оливковое масло.

Протокол предусматривал:

- чистку зубов назначенной композицией после приема пищи;

- нанесение назначенной композиции между процедурами чистки всякий раз, когда пациент испытывает боль или дискомфорт;

- нанесение назначенной композиции до и после каждой процедуры химио- или лучевой терапии.

Этого протокола придерживались на протяжении всего периода лечения рака.

Три группы сообщали в конце онкологического лечения о начале развития и степени OTIOM.

3.4. Составы

3.5. Результаты и заключение

Результаты для групп 1, 2 и 3 показаны в таблице 12.

У группы 1, применяющей композицию согласно настоящему изобретению (содержащую оливковое масло, ксилит и TMG), в 75% случаев не развивался OTIOM, что определяли как степень 0. Напротив, в группе 2, применяющей композицию только с оливковым маслом, 15% пациентов характеризовались степенью 0, а в группе 3, применяющей композицию с ксилитом и TMG, 20% пациентов демонстрировали степень 0. То есть только у 15% и 20% пациентов в группах 2 и 3 соответственно не развивался OTIOM. Кроме того, применение композиции согласно настоящему изобретению (группа 1) предупреждало тяжелый и угрожающий жизни OTIOM (3 и 4 степеней) в 100% случаях, что демонстрирует статистически значимое различие относительно других двух групп (р=0,01 относительно группы 2, и р=0,03 относительно группы 3). Напротив, в группах 2 и 3 в 25% и 35% случаев соответственно наблюдался тяжелый и угрожающий жизни OTIOM (3 и 4 степеней).

Пример 4. Сравнительное исследование лечения

4.1. Субъекты

В исследование включали шестьдесят пациентов (37 женщин и 23 мужчины) возрастом от 28 до 89 лет, имеющих разные диагностированные раковые заболевания и подвергаемых разным видам онкологического лечения.

4.2. Критерии включения и исключения

Включение

Пациенты с диагностированным раком, проходящие онкологическое лечение, такое как химиотерапия и/или лучевая терапия, у которых развился мукозит в ходе предыдущего цикла лечения и было отмечено появление мукозита в текущем цикле.

Исключение

Пациентов, которые не соответствовали критериям включения, исключали из исследования.

4.3. Схема исследования

Группа 3: композиция, содержащая ксилит и TMG, но не оливковое масло.

Протокол предусматривал:

Данный протокол начинали сразу же после появления первых признаков и симптомов, следовали ему на протяжении всего цикла, и продолжали следовать ему еще две недели после окончания цикла.

4.4. Составы

4.5. Результаты

Эффективность лечения может быть измерена путем сравнения степени мукозита в текущем цикле со степенью в предыдущем цикле.

Из-за накопительного токсического эффекта, описанного многими авторами, пациенты испытывали более высокую степень мукозита в последующих циклах, чем в предыдущих циклах. Следовательно, успех лечения достигается, когда пациенты испытывают ту же степень, что и в предыдущем цикле.

Как показано в таблице 13, 75% пациентов в группе 1 испытывали ту же степень мукозита, что и в предыдущем цикле (т.е. успешное лечение), при этом только 20% группы 2 и 35% группы 3 имели ту же степень, что и в предыдущем цикле.

Различия между группой 1 и группой 2 были статистически значимыми (р<0,01), как и различия между группой 1 и группой 3 (р<0,01). Различий между группами 2 и 3 не наблюдалось.

Пример 5. Исследование лечения проктита

5.1. Цель, субъекты и составы

Проктит, представляющий собой OTIOM, поражающий прямую кишку, является одним из поздних побочных эффектов токсического действия в отношении слизистой оболочки при лечении рака не только у пациентов, страдающих раком прямой кишки, но чаще всего при раке предстательной железы, являясь наиболее частым осложнением при применении лучевой терапии в высоких дозах в брюшной части тазовой области. Лучевой проктит проявляется в любое время после облучения тазовой области как зависимый от дозы токсический эффект лучевой терапии рака урологического и гинекологического или пищеварительного аппарата и может затрагивать 5-20% этой группы пациентов. Токсическое действие в отношении слизистой оболочки прямой кишки как поздний побочный эффект химиотерапии также отмечается в форме тенезма и диареи, сопровождаемых эпизодами запора.

Кровотечение при самой тяжелой форме проктита может потребовать употребления железа и привести к дифференциальному диагнозу рецидива рака или нового ракового заболевания.

В то время как при более агрессивном проявлении кровотечение может привести к анемии и, следовательно, к процедурам переливания крови, как правило, оно идет на убыль через некоторое время после появления клинических симптомов.

Диарея сопровождается слизистыми выделениями и/или дискомфортом в животе.

Цель исследования состояла в том, чтобы сравнить клиническую эффективность композиции, содержащей ксилит, оливковое масло и TMG (т.е. композицию согласно настоящему изобретению), с композицией-плацебо без всех упомянутых активных ингредиентов у пациентов с проктитом после лечения рака предстательной железы.

Для проведения исследования в исследование включали 20 пациентов и случайным образом делили их на 2 группы. Тестировали две разные композиции.

Композиция А (согласно настоящему изобретению), содержала 0,5% оливкового масла, 4,0% TMG и 10% ксилита.

Композиция В (плацебо), содержала такие же вспомогательные вещества, что и композиция А, но без активных ингредиентов.

5.2. Критерии включения и исключения

Включение

В исследование включали пациентов с диагнозом проктита, вызванного онкологическим лечением, и сообщающих о ректальном дискомфорте/боли и ректальных тенезмах.

Исключение

5.3. Схема исследования

Исследование было перекрестным, поэтому каждый участник применял обе композиции, назначаемые случайным образом.

Между введением одной композиции и следующей композиции предусматривали одну неделю периода отмывки.

Продукты упаковывали в белые тубы, идентифицируемые по номеру пациента.

Содержимое хранили в закрытом конверте и открывали только для обработки данных.

Каждую жалобу оценивали по VAS (визуальная аналоговая шкала) длиной 100 мм.

Значения VAS, сообщающие о ректальных дискомфорте/боли и ректальных тенезмах, получали для каждого пациента в четыре разных дня:

• день 0: в начале исследования;

• день 8: после первого периода лечения;

• день 15: после периода отмывки;

• день 22: после второго периода лечения.

Во всех случаях продукты наносили ректально в виде жидкого геля с помощью аппликатора, дозирующего 5 мл. Пациенты наносили 5 мл перед сном каждую ночь в течение всей недели.

5.5. Результаты и заключение

В исследовании участвовали две группы, но во время представления результатов группы не учитывали. Результаты в отношении 20 пациентов показаны в таблицах 14 и 15.

РЕКТАЛЬНЫЕ ДИСКОМФОРТ/БОЛЬ

Средние значения результатов, полученных после применения композиций согласно настоящему изобретению или на основе плацебо, показаны в таблице 14.

РЕКТАЛЬНЫЙ ТЕНЕЗМ

Средние значения результатов, полученных после применения композиций согласно настоящему изобретению или на основе плацебо, показаны в таблице 15.

Как показано в таблицах 14 и 15, композиция согласно настоящему изобретению существенно снижала ректальные дискомфорт/боль (р<0,000) и ректальный тенезм (р=0,003) по сравнению с композицией-плацебо в группе из 20 мужчин при нанесении ректально один раз в сутки в течение недели.

Пример 6. Сравнительное исследование лечения проктита

6.1. Цель, субъекты и составы

Цель исследования состояла в том, чтобы сравнить клиническую эффективность композиции, содержащей ксилит, оливковое масло и TMG в качестве активных ингредиентов, с композицией, содержащей только оливковое масло в качестве активного ингредиента, у пациентов с проктитом после лечения рака предстательной железы. Для цели исследования в исследование включали 9 пациентов. Пациентов случайным образом делили на 2 группы (одну группа из 4 пациентов и другую из 5 пациентов).

Тестировали две разных композиции.

Композиция А (согласно настоящему изобретению) содержала 0,5% оливкового масла, 4,0% TMG и 10% ксилита.

Композиция В (оливковое масло) содержала 0,5% оливкового масла без TMG и ксилита.

6.2. Критерии включения и исключения

Критерии включения

В исследование включали пациентов с диагнозом проктита, вызванного онкологическим лечением, страдающих ректальными дискомфортом/болью и ректальным тенезмом.

Критерии исключения

6.3. Схема исследования

Схему исследования разрабатывали таким образом, что каждый участник применял обе композиции, назначаемые случайным образом, и впоследствии использовал обе композиции согласно перекрестной схеме с периодом отмывки 7 суток между первым и вторым.

Значения VAS как результат оценки ректальных дискомфорта/боли и тенезма прямой кишки получали для каждого пациента в четыре разных дня:

• день 0: в начале исследования;

• день 8: после первого периода лечения;

• день 15: после периода отмывки;

• день 22: после второго периода лечения.

Во всех случаях продукт наносили ректально в виде жидкого геля с помощью аппликатора, дозирующего 5 мл. Пациенты наносили 5 мл перед сном каждую ночь в течение всей недели.

6.4. Результаты и заключение

В исследовании участвовали две группы, но во время представления результатов группы не учитывали.

РЕКТАЛЬНЫЕ ДИСКОМФОРТ/БОЛЬ

Средние значения результатов, полученных после применения композиций согласно настоящему изобретению или на основе оливкового масла, показаны в таблице 16.

РЕКТАЛЬНЫЙ ТЕНЕЗМ

Средние значения результатов, полученных после применения композиций согласно настоящему изобретению или на основе оливкового масла, показаны в таблице 17.

Как показано в таблицах 16 и 17, композиция согласно настоящему изобретению существенно снижала ректальные дискомфорт/боль (р<0,000) и ректальный тенезм (р<0,000) по сравнению с композицией, содержащей только 0,5% оливкового масла в качестве активного ингредиента, в группе из 9 мужчин при нанесении ректально один раз в сутки в течение недели.

Claims

1. Применение композиции, содержащей оливковое масло, триметилглицин и ксилит, для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта.

2. Применение по п. 1, где композиция содержит 0,1%-5% по весу оливкового масла, предпочтительно 0,2%-4% и более предпочтительно 0,2%-2,5%.

3. Применение по п. 1 или 2, где композиция содержит 0,1%-10% по весу триметилглицина, предпочтительно 1,5%-6% и более предпочтительно 2%-4%.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где композиция содержит 1%-50% по весу ксилита, предпочтительно 1%-30% и более предпочтительно 1%-15%.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где композиция содержит антиоксидант.

6. Применение по п. 5, где антиоксидант представляет собой гидрокситирозол и/или тирозол и/или олеуропеин.

7. Применение по п. 6, где композиция содержит гидрокситирозол, тирозол и олеуропеин.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где композиция не содержит какого-либо источника фтора.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где композиция представлена в виде жидкой лекарственной формы, предпочтительно жидкой лекарственной формы на водной основе.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где композиция дополнительно содержит дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из: реминерализирующих средств, средств, обеспечивающих контроль вязкости, увлажняющих средств, консервантов, красителей, регулирующих рН средств, подсластителей, протеолитических ферментов, эмульгаторов, абразивов, эфирных масел, заживляющих средств, ароматизаторов, антиоксидантов, разновидностей животного или растительного желатина, вспомогательных веществ и их смесей.

11. Применение по п. 10, где композиция содержит заживляющее средство, антиоксидантное средство, буфер, консервант, увлажняющее средство и растворитель и необязательно средство, улучшающее реологические свойства, и/или эмульгатор.

12. Применение по п. 10, где композиция содержит подсластитель, краситель, ароматизатор, эфирное масло, абразивное средство, протеолитический фермент, реминерализирующее средство или их комбинации.

13. Применение по любому из пп. 1-9, где композиция дополнительно включает в себя дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из: реминерализирующих средств, средств, обеспечивающих контроль вязкости, увлажняющих средств, консервантов, красителей, регулирующих рН средств, подсластителей, эмульгаторов, заживляющих средств, антиоксидантов, разновидностей животного или растительного желатина, вспомогательных веществ и их смесей, и композиция не содержит чего-либо из ароматизатора, эфирного масла, абразивного средства, протеолитического фермента и источника фтора.

14. Применение по любому из пп. 1-9, где композиция содержит заживляющее средство, антиоксидант, буфер, консервант, увлажняющее средство и растворитель и необязательно средство, улучшающее реологические свойства, и/или эмульгатор, и композиция не содержит чего-либо из ароматизатора, эфирного масла, абразивного средства, протеолитического фермента и источника фтора.

15. Применение по п. 13 или 14, где лекарственный препарат предназначен для лечения индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта, предпочтительно тяжелой степени.

16. Применение по любому из пп. 1-14, где лекарственный препарат предназначен для предупреждения индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта и вводится до и после каждой процедуры онкологического лечения.

17. Применение по любому из пп. 1-16, где композиция не содержит какого-либо дополнительного активного ингредиента.

18. Применение по любому из пп. 1-17, где индуцированный онкологическим лечением мукозит полости рта и желудочно-кишечного тракта затрагивает полость рта, язык, губы, глотку, пищевод, желудок, кишечник, прямую кишку, анус, нос, носовой канал, околоносовые пазухи, горло, голосовые связки, гортань и их комбинации.