CN111163762A - 组合物在预防和/或治疗肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及组合物在预防和/或治疗由肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎中的用途。本发明还涉及所述组合物用于制备用于预防和/或治疗所述口腔和胃肠粘膜炎的药物的用途。此外，本发明还涉及预防和/或治疗所述口腔和胃肠粘膜炎的方法，其中，将所述组合物施用给有需要的对象。

Description

组合物在预防和/或治疗肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎 中的用途

技术领域

本发明涉及癌症疗法及其继发效应的领域，特别地，本发明涉及组合物在预防和/或治疗肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎中的用途。

背景技术

肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎是与癌症疗法毒性相关的消化道粘膜损伤，其被认为是癌症疗法的严重且使人衰竭的副作用。呼吸道的粘膜也是该毒性的靶标。因此，在本发明中，肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎(缩写并称为OTIOM)是由癌症疗法诱发的包括消化道和呼吸道的呼吸消化道的粘膜损伤。

OTIOM的同义词是“口腔和胃肠肿瘤粘膜炎”、“肿瘤粘膜炎”、“胃肠粘膜炎”，历史上也称为“口腔粘膜炎”，一些作者缩写为“粘膜炎”，后者导致与非恶性、无生命威胁的局部唾液损害相关的口腔炎或粘膜炎(参见下文)混淆。

OTIOM是目前癌症疗法中最严重和更令人担忧的单一并发症。它通常导致计划外的治疗中断和化学疗法剂量减少，从而降低局部-区域的肿瘤控制，同时允许肿瘤再增殖，这会导致化学疗法耐药性细胞群体的再生长。它的发病率不再被低估，在癌症治疗过程中潜在地导致癌症存活率降低、败血症和甚至致命后果。

形成呼吸消化道的所有管、腔和器官都共有以下共同特征：粘膜屏障。OTIOM的主要特征是不仅如历史上认为的那样损害上皮，还损害粘膜和下面的结缔组织的全体。

OTIOM通常伴随口腔溃疡、可以使营养品无法忍受的疼痛、呕吐、腹泻、直肠出血和腹部绞痛(仅举几例)。OTIOM是自限性的，但出现后使患者容易发生更多发作。尽管它优选出现在消化道中，但放射后的直肠炎也被认为是OTIOM的表现。与癌症疗法相关的粘膜损伤可以发生在全身其他粘膜屏障中，如阴道和甚至支气管和肺等。

对于实体瘤或淋巴瘤，OTIOM的发病率达到所有化学疗法的51％。在干细胞或造血细胞移植前高剂量化学疗法的患者中，该百分比上升到75％至80％。对于头颈癌治疗的患者几乎在100％的病例中发展OTIOM，其中的29％至66％为严重型。在对于口腔癌的放射疗法的患者中，OTIOM将出现在90％至100％的病例中。

因此，OTIOM是一种严重的并发症，其特征在于，开始呼吸消化道粘膜的破坏或破损。在最初阶段，它可以发生为粘膜的红斑或发红，其中假膜性病变或多或少地扩展、逐渐合并直至粘膜在其整个深度溃烂。在该阶段，大量出血和严重疼痛损害正常的消化道功能。

在最初阶段，OTIOM通常表现为口腔粘膜中的病变，经典地起源于口腔粘膜炎的诊断。相同类型的病变可以同时沿着整个消化道发生。然而，消化道内部器官中粘膜的初始病变诊断困难被延迟直至更严重的粘膜屏障破裂进展为无法忍受的腹泻、甚至有通过肛门可见的出血。

在1969年，描述了最常见的肠道疾病中的一者(即克罗恩氏病)的口腔粘膜损害。最近，Dupuy等人(Oral Crohn disease:clinical characteristics and long-termfollow-up of 9cases.Arch Dermatol 1999；135:439-442.)解释了，许多消化道疾病相对于在肠中更容易在口腔中诊断，因为它很容易直接检查。同样，口腔粘膜炎是OTIOM在口腔中的表达，而胃肠粘膜炎是OTIOM在消化道中的表达，但两者都是相同的临床病况。

关于OTIOM的最大困难中的一者在于能够准确、客观地和以可再现的方式描述粘膜损伤的严重程度。不幸的是，无论今天有多少评估量表可用，仍然需要普遍接受的用于产生系统验证数据的确定性量表。

在世界卫生组织的原版出版物(WHO,Handbook For Reporting Results OfCancer Treatment.Geneva:WHO Offset Publication,1979)中，找到了对癌症疗法的毒性效应分级的建议。WHO将各种各样的体征和症状归类，并从0到4将其分级(参见WHO OffsetPublication 1979的表1，其中胃肠部分摘录于下表1中)。

该出版物启发了许多其他方面，并且表2列出一个实例，该表2概述了在受OTIOM影响的对象中可能不幸发生的多种口腔和胃肠事件中的两个主要事件：口腔粘膜炎和腹泻。

表2：口腔粘膜炎和腹泻的WHO分级量表(Koning等人,2007,Chemotherapy DoesNot Influence Intestinal Amino Acid Uptake in Children.Pediatric Research 62；1995-199)。

3级和4级被认为是严重的口腔粘膜炎，并且在本发明的上下文中，也被认为是严重的OTIOM。

最近，关于毒性起源与OTIOM表现的严重程度之间的关系，通常认为伴有化学疗法的放射疗法增加病变的严重程度。新的分次放射疗法可能具有更好的局部控制，但具有更急性的严重口腔粘膜炎(病变迅速开始)。最近，采用IMRT的适形放射疗法似乎降低了3级急性口腔粘膜炎的风险。然而，直到今天，所有避免OTIOM表现的尝试均未成功。

严重型的OTIOM会需要住院治疗，需要麻醉性镇痛药，可以导致抗肿瘤治疗、胃肠外营养的递送欠佳，并与败血症、脱水或其他并发症引起的发病率和死亡率有关。

目前对OTIOM的管理仍主要是由肿瘤医师和肿瘤护士仅对症管理的。大多数病例发生在医院中，并且需要多次住院治疗。牙医没有看过或随访这些患者，他们在唾液过少的情况下反而看到缺乏水分的口腔炎或粘膜炎。

OTIOM的管理主要在于消除或减轻疼痛。通过预防脱水提供营养支持、或在可能的情况下提供复水和预防营养不良连同口腔卫生措施、预防感染和/或败血症、以及处理消化道出血是急性发作期间最重要的方法。Lalla等人(2014,MASCC/ISOO clinical practiceguidelines for the management of mucositis secondary to cancertherapy.Cancer,120(10),1453-1461)描述了用于管理OTIOM(在本文中称为癌症疗法继发性粘膜炎)的临床实践指南。所述指南描述了用于控制疼痛的药物，诸如利多卡因、芬太尼、阿片类药物和吗啡；不建议使用氯己定漱口水治疗OTIOM，特别是在溃疡的存在下；并且不建议常规使用抗生素或阿昔洛韦来预防OTIOM。

除上述对症控制外，鉴于文献中缺乏临床证据，尚无明确的治疗协议支持任何成功的预防或治疗OTIOM的方法。

因此，在现有技术中仍然需要提供组合物在预防和/或治疗OTIOM中的用途。出乎意料的是，本发明的发明人开发了用于这种用途的组合物。

发明内容

本发明的第一方面涉及包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物在预防和/或治疗OTIOM中的用途。

本发明的第二方面涉及包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物用于制备用于预防和/或治疗OTIOM的药物的用途。

本发明的第三方面涉及治疗有需要的对象中的OTIOM的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物。

本发明的第四方面涉及预防对象中的OTIOM的方法，该方法包括向对象施用预防有效量的包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物。

本发明的第五方面涉及组合物，该组合物包含：

-橄榄油，

-三甲基甘氨酸，

-木糖醇，和

-羟基酪醇和/或酪醇和/或橄榄苦苷。

根据以下描述和所附权利要求书，本领域技术人员将清楚本申请的其他目的、特征、优点和方面。

具体实施方式

如本文中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括它们相应的复数形式，除非上下文另外明确指出。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。为了便于理解和阐明本发明上下文中特定术语的含义，提供了以下定义及其特定和优选的实施方式，它们适用于本发明不同方面的所有实施方式：

OTIOM是指由癌症疗法诱发的口腔和胃肠粘膜炎。如上所解释，OTIOM是由癌症疗法诱发的包括消化道和呼吸道的呼吸消化道的粘膜损伤。因此，在特定的实施方式中，OTIOM影响消化道和/或呼吸道。在另一特定的实施方式中，OTIOM影响选自由以下组成的组的一个或多个部位：口腔、舌头、唇、咽、食管、胃、肠、直肠、肛门、鼻、鼻道、鼻旁窦、咽喉、声带和喉。更特别地，OTIOM影响口腔、唇、舌头、食管、胃、肠、直肠、肛门及其组合，更优选口腔。在另一特定的实施方式中，诱发口腔和胃肠粘膜炎的肿瘤治疗选自由以下组成的组：化学疗法、放射疗法、免疫疗法、激素疗法、干细胞移植及其组合。这些术语是本领域技术人员众所周知的。优选地，肿瘤治疗是化学疗法和/或放射疗法。

如背景技术部分所提及，一些作者根据WHO关于癌症疗法的急性毒性效应和亚急性毒性效应的分级建议对OTIOM等级进行分类。Konrad对OTIOM的主要影响：口腔粘膜炎和腹泻的等级进行分类(参见上表2)。因此，在本发明中，表2中所示的分级被认为是OTIOM的分级，并且3级和4级被认为是严重的OTIOM。

OTIOM不应与种植牙学领域中通常讨论的所谓的种植体周围炎或种植体周围粘膜炎相混淆，后者是对牙齿种植体周围的支撑骨的长期影响，其在种植体的损失中造成最众所周知的差后果并且通常是无症状的。

同样，不应将OTIOM与在口腔环境中发生的吞咽困难和口干症混淆。多种病症可能是癌症患者中的吞咽困难和口干症的原因。头颈部的手术和放射是这两种慢性口腔并发症的明显原因，但是神经系统病症、年龄、退行性病症、舍格伦综合征(

syndrome)、糖尿病和多药治疗等也是常见的诊断，它们可以解释这两种症状并且不一定意味着患者患有癌症。

吞咽困难是癌症患者中的令人衰弱、令人沮丧的和可能危及生命的并发症，其可能被低估并被描述为主要是由于肌肉疾患引起的吞咽障碍。吞咽困难与许多因素(诸如肿瘤的直接影响、癌症切除、化学疗法和放射疗法)有关，还与诸如表皮生长因子受体抑制剂的较新疗法有关。

当唾液的数量或质量降低(唾液过少)时，诊断为口干症，也称为口干综合征和灼口综合症。在一般群体中，口干症的患病率为22％至26％，并且在混合肿瘤学群体中，患病率为50％至55％。它起源于唾液腺正常功能的改变以及腺实质和腺泡的组织学改变。病因通常是多药疗法或摄入口干药。此外，在头颈癌患者中，口干症是由于唾液腺不可逆转损害导致的高度常见的放射疗法并发症，在该组患者中有93％仍然为慢性附带作用。手术也可以引起口干综合征。因此，口干症是由所有组的肿瘤患者经历的最常见的并发症中的一者。然而，对于许多肿瘤治疗者和患者而言，这种有点慢性的、低调的综合征的感知并不重要，而查看其他症状更为重要。口干症显著影响生活质量，但绝不会对患者存活构成挑战。许多患者忍受减退的或不良的唾液功能，并学会接受它。实际上，有50％的口干症患者没有显示任何症状，而在科学上更相关的是，在口干症表现出体征或症状而尚未在口腔中感受干燥之前，多达50％的唾液流会失去。

口干症可以引起许多慢性咽炎和标记为口腔炎或粘膜炎(非特异性的口腔炎-粘膜炎)的一系列体征和症状，后者是缺乏水分的非恶性、无生命威胁的局部唾液受损表现且伴有一系列的以下体征和症状：如舌头裂痕、味觉障碍(味觉缺乏或改变)、口腔酸痛、无法戴假牙，通常在慢性过程中仅影响口腔。口腔粘膜看起来完好，且口腔粘膜和舌头为暗红色或淡红色、平坦或光滑，或者相反，舌头的褶皱和绒毛增加(也称为“舌炎”)、有或没有白色的舌苔。

由于持续缺乏润滑剂，粗糙引起口腔刺激，尤其是在与不合适、不适当或老化的假体接触的位置中。在这种情况下，念珠菌病或念珠菌感染会叠加。这种所谓的念珠菌粘膜炎或念珠菌口腔炎已成功用抗真菌药物治疗，并且在大多数情况下无症状。

所有这些非特异性口腔炎-粘膜炎的临床情况都是局部的、非恶性的，并且从不威胁患者的生命。通过刺激唾液流动和/或抛光现有的磨损粗糙修复体，或经由交付使用高度抛光材料和适当设计的新假体或修复体，非特异性口腔炎-粘膜炎由牙科诊所的牙医诊断和治疗。

口干症和这种口干症相关的口腔炎-粘膜炎通常具有慢性过程，并且无论持续多久，它们都不会导致OTIOM发作，也不会导致腹泻、呕吐、肛门出血或消化道和气道溃疡。它们不需要住院治疗，或肠胃外营养，或静脉内阿片类药物或先进的医疗支持，或者在任何情况下都与死亡率无关。

“预防”是指不存在严重的OTIOM，即不存在3级和4级的OTIOM。因此，利用本发明的预防，对象将没有使得他仅需要流食或完全阻碍口服进食(即强制通过管营养或仅肠胃外营养)的口腔溃疡。此外，对象不会患有需要疗法或复水的无法忍受的腹泻。此外，与未使用本发明的组合物的对象相比，预防是指轻度和中度的OTIOM(1级和2级，或2级)的出现减少(参见实施例1)。

“预防有效量”是指有效消除严重的OTIOM症状的量。

“治疗”是指减轻所有级别的OTIOM的症状和/或减少所有级别的OTIOM的症状的持续时间。优选地，它是指减轻OTIOM的症状和减少OTIOM的持续时间。

“治疗有效量”是指有效减轻所有级别的OTIOM的症状和/或所有级别的OTIOM的症状的持续时间的量。

在第一方面，本发明涉及包含橄榄油、三甲基甘氨酸(TMG)和木糖醇的组合物(以下称为本发明的组合物)在预防和/或治疗OTIOM中的用途。

包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在现有技术中是已知的，例如参见US8,540,970B2。特别地，US 8,540,970的组合物可以用于治疗口干症。然而，如上所提及，口干症和口干症诱发的口腔炎-粘膜炎是完全不同于OTIOM的病症，并且口干症不导致OTIOM发作。此外，发展OTIOM的风险因素可以分为与肿瘤有关的、与治疗有关的和与患者有关的，其中有可能的遗传易感性。口干症未出现在这些类别的任一种中(Epstein等人,2012,Cancer,“Oral Complications of Cancer and Cancer Therapy”)。

此外，没有任何现有技术表明适当的唾液功能会预防OTIOM的发生，也没有任何现有技术表明具有保持的唾液流量的患者会没有OTIOM风险。事实上，OTIOM患者无法忍受任何口腔内刺激，并且使用唾液刺激剂(其最佳代表是匹鲁卡品)对预防或治疗OTIOM并没有显示有益的作用(Lalla等人,2014)。

因此，鉴于这些患者(尤其是具有3级或4级的OTIOM的患者)的全身不适，以及不仅对固体而且对液体的总体无法忍受(到他们不得不用纱布从口中去除唾液以免吞咽的程度)，本领域的专家有动机不向这种类型的患者推荐唾液刺激。

因此，即使在已经描述了(特别是用于治疗口干症的)包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物时，本领域技术人员也没有动机将此类组合物用于预防和/或治疗OTIOM。

关于本发明组合物的不同组分，它们均未与本发明所定义的OTIOM的预防和/或治疗单独关联。橄榄油是有据可查的和国际知名的地中海饮食中的主要成分。橄榄油“本身”是否有效预防OTIOM，考虑到地中海国家广泛且大量摄入橄榄油，在该地理区域内，OTIOM的发病率将较不常见或不存在。然而，事实并非如此，即使有相当确凿的数据表明生活在地中海国家并遵循地中海饮食的人们享受健康益处(即在心血管疾病、退行性疾病中的健康益处)，但也享受癌症益处，尤其是降低的乳腺癌和结肠癌数字。

此外，已显示，在3级口腔粘膜炎中，在单独使用蜂蜜或将蜂蜜与橄榄油-蜂胶提取物和蜂蜡混合使用之间没有显著差异，而在2级粘膜炎中，当将蜂蜜与橄榄油-蜂胶提取物和蜂蜡混合时，对于单独使用蜂蜜所证明的在缩短恢复时间中的有效性被降低(Abdulrhman等人,Pediatric Hematology and Oncology(2012)29,285-292.,“Honey anda Mixture of Honey,Beeswax,and Olive Oil–Propolis Extract in Treatment ofChemotherapy-Induced Oral Mucositis:A Randomized Controlled Pilot Study”)。因此，橄榄油似乎在治疗化学疗法诱发的口腔粘膜炎中是无益的。

木糖醇已被证明有效对抗龋齿，因为它不能被大多数口腔细菌发酵。还已经证明它不改变消化道微生物群落。没有证据支持木糖醇与OTIOM患者通过施用本发明的组合物获得的立即的健康和缓解的关系。

在专利US 6,156,293中，TMG与皮肤和颅骨干燥的改善有关，但与癌症疗法相关的粘膜损伤或口腔和胃肠粘膜溃疡的改善没有关系。

令人惊讶地，本发明的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物可用于预防和/或治疗OTIOM。

TMG具有渗透保护作用，并且没有表面活性剂作用。不应将其与椰油酰胺基丙基甜菜碱(CAPB)混淆，CAPB是常用于口腔卫生产品中的具有表面活性剂作用的清洁剂。在本发明的组合物中，排除了所有清洁剂，特别是考虑到该组患者包括对粘膜完整性的挑战，并且在这种情况下清洁剂是完全有害的。因此，在特定的实施方式中，根据本发明的实施方式中的任一者，本发明的组合物不包含任何清洁剂。因此，本发明的组合物不包含十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、CAPB或口腔卫生产品中常用的清洁剂，优选地，该组合物不包含十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠或CAPB。同样，在根据前述实施方式中的任一者的优选实施方式中，本发明的组合物不包含醇，因为醇会使口腔变干并增加疼痛。

在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，本发明的组合物包含0.1重量％至5重量％的橄榄油，优选0.2重量％至4重量％的橄榄油，并且更优选0.2重量％至2.5重量％的橄榄油。如示例中所示，包含在这些范围内的量的橄榄油的组合物在预防和治疗OTIOM中非常有效。

除非另有说明，否则本发明中给出的所有百分比均以占总组合物重量的重量(w/w)给出。

在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，本发明的组合物包含0.1重量％至10重量％、优选1.5重量％至6重量％、更优选2重量％至4重量％的TMG。

在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，本发明的组合物包含1重量％至50重量％、优选1％至30％、更优选1至15％、甚至更优选10％的木糖醇。

在优选的实施方式中，本发明的组合物包含0.2重量％至4重量％的橄榄油、1.5重量％至6重量％的TMG和1重量％至30重量％的木糖醇。

在另一优选的实施方式中，本发明的组合物包含0.2重量％至2.5重量％的橄榄油、2重量％至4重量％的TMG和1重量％至15重量％的木糖醇。

如示例中所示，包含在以上定义的范围内的量的橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在预防和治疗OTIOM中非常有效。

在另一优选的实施方式中，本发明的组合物包含示例中所述制剂(制剂1至制剂6)中的任一者中所限定的量的橄榄油、TMG和木糖醇。

在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，橄榄油是特级初榨橄榄油。在另一特定的实施方式中，组合物除精油外不包含任何其他植物油。这样，避免使用较低品质的油(例如帕尔马油)，因为最近这些油的使用与人口腔癌转移的高度显著增加和尺寸有关。

在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，组合物包含抗氧化剂，优选天然抗氧化剂。特别地，抗氧化剂选自由以下组成的组：生育酚乙酸酯、维生素C、羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷及其混合物。

有趣的是，羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷增强了橄榄油的抗炎、抗细菌和抗氧化活性，并且似乎能够稳定组合物(即减少、或甚至消除对另外的防腐剂的需要，这将使对象对制剂的耐受性更高，特别是如果他们患有严重的OTIOM)。因此，在优选的实施方式中，组合物包含羟基酪醇和/或酪醇和/或橄榄苦苷，优选地组合物包含羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。可以使用橄榄果提取物提供这三种抗氧化剂。

包含这些抗氧化剂的组合物的示例是本发明的制剂5和制剂6，因此制剂5和制剂6是优选的。

在根据前述实施方式中的任一者的另一特定实施方式中，该组合物不包含氟源。这样，组合物可以被吞咽，即到达除口腔之外的消化道的其他部位，而对对象没有任何禁忌。不包含氟源的制剂的示例是本发明的制剂5和制剂6，因此制剂5和制剂6是优选的，尤其用于OTIOM、特别是3级和4级的OTIOM的治疗。

在根据前述实施方式中的任一者的另一特定实施方式中，本发明的组合物还包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：再矿化剂、粘度控制剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、pH调节剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、研磨剂、精油、愈合剂、芳香剂、抗氧化剂、动物或植物明胶、赋形剂及其混合物。

优选地，根据前述实施方式中的任一者的本发明的组合物包含愈合剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂和溶剂(优选水)；和任选的流变剂和/或乳化剂。在根据本段公开的实施方式中的任一者的特定实施方式中，该组合物包含甜味剂、着色剂、芳香剂、精油、研磨剂、蛋白水解酶、再矿化剂或其组合。

在根据前述实施方式中的任一者的另一优选的实施方式中，本发明的组合物不包含芳香剂或精油。在治疗OTIOM、优选严重OTIOM的情况下，该实施方式是特别优选的，以促进患者的耐受性。

在根据前述实施方式中的任一者的另一优选的实施方式中，本发明的组合物不包含研磨剂、氟源和蛋白水解酶中的任一者。在治疗OTIOM、优选严重OTIOM的情况下，该实施方式是特别优选的，以促进患者的耐受性。

因此，在根据前述实施方式中的任一者的更优选的实施方式中，本发明的组合物不包含芳香剂、精油、研磨剂、氟源和蛋白水解酶中的任一者。该组合物优选用于治疗OTIOM、优选严重的OTIOM。

本发明组合物的这些另外组分是本领域技术人员通常已知的，并且所述化合物的非限制性实例在以下给出。在根据前述实施方式中的任一者的特定实施方式中，这些化合物选自以下给出的实例。

再矿化剂提供了允许再矿化的离子，特别是来自任何适当来源(氟源)的氟，来自任何适当来源的钙、以及具有再矿化剂能力且能够硬化牙齿的磷酸根或其他离子。再矿化剂可以选自由以下组成的组：氟化物阴离子、磷酸根阴离子、钙阳离子、钠阳离子、钾阳离子及其混合物。在上述中，作为示例列举了以下：氟化钾、氟化钠、一氟磷酸钠、氟化锡、氟化胺(十六烷基胺氢氟化物，双-(羟乙基)氨基丙基-N羟乙基-十八烷基胺二氢氟化物，N-N’,N’-三(聚氧乙烯)-N-十六烷基-丙二胺二氢氟化物或十八烯基胺氢氟化物)、磷酸钾、焦磷酸钾、柠檬酸三钾、乳酸钙、泛酸钙和碳酸钙。氟化钾、氟化钠、一氟磷酸钠、氟化锡、氟化胺是氟源。因此，在其中组合物不包含氟源但包含再矿化剂的那些实施方式中，再矿化剂将不是氟源。

现有技术中已知的任何流变剂都可以用作粘度控制剂。特别地，流变剂可以选自由以下组成的组：阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素(CMC)、卡波姆型聚合物、果胶、黏蛋白及其混合物。

现有技术中已知的任何保湿剂均可以用于本发明的组合物中。特别地，保湿剂可以选自由以下组成的组：甘油、丙二醇、山梨糖醇及其混合物，优选甘油。

在可以用于本发明的组合物中的防腐剂中，优选苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、重氮烷基脲、咪唑啉基脲、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠及其混合物。

现有技术中的任何着色剂均可以用于本发明的组合物中。特别地，着色剂可以选自由以下组成的组：C.I.75810、二氧化钛及其混合物。

在本发明的组合物中，可以使用现有技术中已知的任何pH调节剂(也称为缓冲剂)。特别地，pH调节剂可以选自由以下组成的组：乳酸、乳酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、苹果酸及其盐、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠、焦磷酸钾、焦磷酸钠及其混合物。

现有技术中已知的任何甜味剂均可以用于本发明的组合物中。特别地，甜味剂可以选自由以下组成的组：麦芽糖醇、异麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甜蜜素、陶马汀、三氯蔗糖、甜叶菊(estevia rebaudiana)、新橙皮苷DC及其混合物。

蛋白水解酶(诸如木瓜蛋白酶)也可以掺入本发明的组合物中。当存在粘膜损伤病变时，这可以是有用的，因为它有助于清除碎屑并减少已经被认为刺激粘膜破坏的死细胞。

本领域已知的任何适合的乳化剂可以用于本发明的组合物中。特别地，乳化剂可以选自由以下组成的组：聚乙二醇(PEG)40氢化蓖麻油、卵磷脂及其混合物。

温和的研磨剂也可用于本发明的组合物中，优选低磨损二氧化硅，尤其是选自由以下组成的组：水合二氧化硅(诸如Syloid 244、Zeodent 163、Zeodent 623)。

如上所述，本发明的组合物可以掺入精油，诸如欧芹籽油和/或枸橼(citrusmedica)油。

现有技术中已知的任何愈合剂都可以用于本发明的组合物中，特别是选自由以下组成的组：尿囊素、D-泛醇、泛酸钙及其混合物。

本发明的组合物可以包含动物和/或植物明胶，诸如牛明胶、鱼明胶、藻类明胶及其混合物。

本发明的组合物还可以包含芳香剂，例如诸如枸橼提取物或薄荷提取物。

最后，将适合的赋形剂根据预期的制剂添加到本发明的组合物。因此，可以使用蜂蜡、胶基、巴西棕榈蜡或虫胶等。

在根据前述实施方式中的任一者的另一特定实施方式中，本发明的组合物不包含任何另外的活性成分。特别地，本发明的组合物不包含匹鲁卡品、己酮可可碱、环孢霉素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、抗白介素-6抗体、阿昔洛韦、抗微生物剂、氯己定、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、硫糖铝、5-乙酰水杨酸、米索前列醇或其组合。更特别地，本发明的组合物不包含蜂蜜和/或蜂胶。

根据所期望的呈现/制剂，该组合物可以包含提供所期望的感官和流变学形式所必需的所有那些组分。

优选地，本发明的组合物具有中性pH(6至7.5)。而且，在液体和糊状呈现的情况下，水被用作溶剂。

在OTIOM的治疗期间，优选水性溶液，并且减少了对乳化剂的需要。因此，在根据本发明第一方面的实施方式中的任一者的优选实施方式中，所述组合物是水性溶液，并且其不包含乳化剂。

在特定的实施方式中，本发明的组合物被配制成溶液剂(例如漱口水)、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、牙膏、咀嚼胶、可吸入胶囊剂、可吸入锭剂、腭片(palate sheets)、片剂、糖果、浸渍的口腔拭子、浸渍的口腔纱布、含片、局部溶液、有施加器或没有施加器的局部软膏剂。

溶液剂、喷雾剂、凝胶剂和糖浆剂在本发明中被认为是液体剂型。在根据前述实施方式中的任一者的优选实施方式中，本发明的组合物被配制为水性液体剂型。

通常，浸渍有本发明的组合物溶液的任何合适的支持物(以及拭子和纱布)都可以用于在口腔、咽喉、鼻或肛门中的局部施加。同样，可以使用本发明的组合物的单剂量包装(例如，合适的小袋或泡罩)，其可以在使用前任选地冷却，从而获得更快和更有效的疼痛缓解。优选地，摄入组合物的液体剂型，以使其作用于整个消化道的粘膜。

在任何情况下，本领域技术人员将以允许简单地用于预防和/或治疗OTIOM的任何适合的呈现来配制本发明的组合物。

已证明本发明的组合物在诊断出癌症后尽快并最理想在开始肿瘤治疗之前至少24小时每天使用时能预防OTIOM(参见实施例1)。该方案应在癌症治疗的整个持续期间继续进行。如果对象已经具有OTIOM的症状，为了防止发展为3级和4级，优选在OTIOM的发作或诊断后的最初24小时内施用本发明的组合物。

已证明本发明的组合物可以治疗OTIOM。在OTIOM发作持续期间和停止体征和症状后至少两周，应该每天使用治疗组合物(参见实施例2)。如果给予直肠或前列腺的放射，则将本发明的组合物局部施加至肛门。

用于治疗OTIOM的优选施用方案是在有施加器或没有施加器的情况下施加本发明的组合物，同时轻轻张开嘴并将该组合物散布在整个粘膜中，同时吞咽多余的组合物，因此粘膜和组合物之间不仅在嘴中、而且还在整个消化道中存在接触。优选地，该组合物不包含任何氟源，当对象患有严重的OTIOM时，这是特别优选的。

优选地，每次施加的剂量为2.5ml至5ml，相当于一茶匙。优选地，每天至少施加3次，更优选每天至少施加6次并且甚至更优选每天最多施加10次。因此，在优选的实施方式中，组合物每天施用3次至10次。

在根据前述实施方式中的任一者的本发明的优选实施方式中，组合物是液体剂型，优选水性液体剂型，并且更优选水性溶液或水性凝胶。这样，组合物可以很容易地施加在受影响的区域中和甚至被吞下。

在根据本发明第一方面的实施方式中的任一者的本发明的特定实施方式中，施用方案是实施例1或实施例2中所述的施用方案。

本发明的第二方面涉及包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物用于制备用于预防和/或治疗OTIOM的药物的用途。针对本发明的第一方面描述的本发明的组合物的特定和优选的实施方式适用于本发明的第二方面。

本发明的第三方面涉及治疗有需要的对象中的OTIOM的方法，其包括向对象施用治疗有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。针对本发明的第一方面描述的本发明的组合物的特定和优选的实施方式适用于本发明的第三方面。

在本发明的第三方面的特定实施方式中，治疗有需要的对象中的OTIOM的方法包括向对象施用治疗有效量的如在本发明的第一方面的实施方式中的任一者中所定义的本发明的组合物，一旦出现首次体征和症状，就开始施用至对象。每天给药，每天至少3次，优选至少6次。优选地，每天施用不超过10次。因此，在特定的实施方式中，组合物每天施用3次至10次，优选每天6次至10次。在根据前述实施方式中的任一者的优选实施方式中，每次施加的剂量为2.5ml至5ml，相当于一茶匙。在有施加器或没有施加器的情况下施用组合物，同时轻轻张开嘴并将组合物散布在整个粘膜中，同时吞咽多余的组合物。

在根据本发明第三方面的前述实施方式中的任一者的优选实施方式中，将组合物配制成液体剂型，更优选配制为水性液体剂型，以及甚至更优选配制为水性溶液。在根据前述实施方式中的任一者的优选实施方式中，该组合物不包含任何氟源。更优选地，组合物包含羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。并且甚至更优选地，该组合物是制剂5或制剂6中的一者。

在优选的实施方式中，本发明的组合物的施用方案如实施例2中所述。

优选地，本发明的组合物的施用在癌症治疗的整个持续期间施用，并且更优选在癌症治疗结束后再施用至少两周。

本发明的第四方面涉及预防对象中的OTIOM的方法，其包括向对象施用预防有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。在被诊断出癌症并知道何时开始癌症疗法后以及在开始肿瘤治疗之前的至少24小时，尽快向对象开始所述施用。该组合物应在整个癌症治疗期间施用，优选在治疗周期之间不停止。如果对象已经具有OTIOM的症状，为了防止发展为3级和4级，优选在OTIOM的发作或诊断后的最初24小时内施加本发明的组合物。

优选地，将水性液体剂型、更优选水性溶液局部施加至口腔粘膜，其中局部施加2.5ml至5ml的本发明的组合物。每天施加，每天几次，在癌症疗法方案开始前的至少24小时开始。在优选的实施方式中，施用方案如实施例1中所述，而不限于其中所述的制剂。

本发明的第五方面涉及根据本发明的第一方面中所述的本发明的组合物的实施方式中的任一者的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。特别地，该组合物是指包含选自由以下组成的组的抗氧化剂的组合物：羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷及其混合物(即羟基酪醇和/或酪醇和/或橄榄苦苷)。优选地，该组合物包含羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。

在另一特定的实施方式中，组合物不包含氟源。

包含这些抗氧化剂且不含氟源的组合物的示例是本发明的制剂5和制剂6，因此是本发明的第五方面的优选实施方式。

实施例

下面详细描述用于说明本发明而不限制其范围的本发明的特定实施方式。

实施例1.-预防OTIOM的研究

1.1.-对象

具有不同的诊断的癌症(表3)和不同的肿瘤治疗(手术、化学-放射疗法、放射疗法或它们的组合)(表4)的54名年龄为12岁至95岁的患者(26名男性和28名女性)被纳入研究。

1.2.-纳入和排除标准

纳入

被诊断患有癌症、需要有手术或无手术的化学疗法和/或放射疗法的肿瘤治疗的患者。具有良好的口腔卫生习惯并打算按照接收的方案使用产品的患者。

排除

不符合纳入标准的那些患者被排除在研究之外。

1.3.-研究设计

·在研究开始之前，在54名诊断有癌症的患者中有38名没有开始任何肿瘤治疗。这些患者被要求在肿瘤治疗开始之前至少24小时使用具有受保护的组合物的测试产品。该组患者即为测试组。

·其他16名患者未使用具有本发明的组合物的产品。该组患者即为对照组。

方案包括：

-主餐后用组合物(制剂1)刷牙。

-在刷牙之前或之后(患者选择)用组合物(制剂2)漱口。

-每当患者感到疼痛或不适时，在刷牙之间施加组合物(制剂3)或组合物(制剂4)。

-在每次化学疗法或放射疗法疗程之前和之后，将组合物(制剂5)以2.5ml至5ml的剂量(相当于一茶匙)用小匙施加在口腔中。通过用舌头、唇或借用温和的嘴部动作将组合物散布在整个口腔粘膜周围来施加，并吞咽多余的组合物以使所述组合物在消化道中起作用。

在整个癌症治疗持续期间都继续执行该方案。测试组和对照组在肿瘤治疗结束时报告OTIOM是否发作。每当出现OTIOM时，患者根据WHO分类报告由其肿瘤医师诊断的程度。

1.4.-使用的制剂

制剂1：牙膏

制剂2：水性溶液(作为漱口水)

制剂3：水性凝胶

制剂4：水性喷雾

制剂5：水性凝胶

1.5.-结果

测试组的38名患者中有1名患者因个人原因宣布不遵守方案。对照组的16名患者中有1名患者也宣称已中断方案。两名患者均被排除在数据分析之外。

测试组的37名患者的结果如下(表5)：

表5

0级	1级	2级	3级	4级
					27(72.97％)	7(18.92％)	3(8.11％)	0(0％)	0(0％)

对照组的15名患者的结果如下(表6)：

表6

0级	1级	2级	3级	4级
					1(6.67％)	2(13.33％)	8(53.33％)	2(13.33％)	2(13.33％)

对照组和测试组报告的OTIOM数量和等级的差异是统计学上显著的(p<0.0001)。

测试组相对于对照组，报告轻度和中度的OTIOM(1级和2级)的患者数的差异是统计学上显著的(p<0.0409)。2级OTIOM的所述差异也是统计学上显著的(p<0.01)。

测试组相对于对照组，报告严重OTIOM(3级和4级)的患者数的差异是统计学上显著的(p<0.0409)。

没有研究的患者由于吞咽本发明的组合物而发展胃肠副作用。此外，在任何患者中均未观察到对治疗的超敏反应。

1.6.-结论

使用本发明的组合物在73％的病例中预防了任何OTIOM(即，OTIOM 0级)(p<0.0001)。

使用本发明的组合物在100％的病例中预防了严重且危及生命的OTIOM(3和4级)(p<0.0409)。

使用本发明的组合物减少了轻度和中度的OTIOM(1级和2级)的出现(p<0.0409)。

实施例2.-治疗OTIOM的研究

2.1.-对象

具有不同的诊断的癌症(表7)和不同的肿瘤治疗(手术、化学-放射疗法、放射疗法或它们的组合)(表8)的年龄为45岁到88岁的20名患者(8名男性和12名女性)被纳入研究中。

2.2.-纳入和排除标准

纳入标准

被诊断患有癌症、进行有手术或无手术的化学疗法和/或放射疗法的肿瘤治疗、在先前的治疗周期中已发展粘膜炎、注意到当前周期中粘膜炎发作的患者。

肿瘤小组指示了口腔卫生措施，从正常的口腔卫生措施到禁止刷牙。

排除标准

在开始研究之前正使用经测试的产品的患者不允许参加。

不符合纳入标准的那些患者被排除在研究之外。

2.3.-研究设计

一旦肿瘤小组检测到口腔和胃肠粘膜炎，按照包括以下的方案指示患者和护士使用产品：

1.在每次化学疗法或放射疗法疗程之前，将2.5ml至5ml(相当于一茶匙)的组合物(制剂5)用小匙施加在口腔中。用舌头、唇和轻微的嘴部动作将组合物散布在整个口腔粘膜周围，并吞咽多余的组合物以使所述溶液在消化道中起作用。

2.在疗程日期间，每当不适出现时施加组合物(制剂5)，或甚至在没有不适的情况下，每天施加产品至少3次。

3.在非疗程日期间，每天施加组合物(制剂5)至少3次。

4.在睡觉前施加组合物(制剂5)。如果患者在夜间醒来，进行另一次施加。

5.在饭后用组合物(制剂6)漱口，以去除多余的碎屑和食物残渣和唾液。

应该在整个周期内遵循该方案，并在周期结束后再保持两周，并应该在出现首次体征和症状后立即开始。

对先前周期和当前周期之间的OTIOM的持续时间进行比较。

所有患者均被要求填写简短的调查表，以基于他们在先前周期所经历的了解面对下一次治疗的预期恐惧感。答案被分级为0(不恐惧)、1(中度恐惧)和2(高度恐惧)。在开始治疗之前和治疗周期结束后的两周结束时，患者被询问相同的问题。比较结果(参见下表11)。

2.4.-制剂

制剂5(如上)：

制剂6：水性喷雾

2.5.-结果

一名患者因个人原因告知不遵守该方案，因此从数据分析中排除。

其余患者宣布立即改善，因为与先前周期中发展的OTIOM相比，他们经历了症状减轻以及持续时间减少。

由于许多作者描述的累积毒性效应，一些患者在当前周期比在先前周期(在开始使用本发明的组合物之前)经历更高等级的粘膜炎(参见表9)。

仅在先前周期(不施用本发明的组合物)和当前周期(施用本发明的组合物)中发展出相同等级的粘膜炎的那些患者中，在两个周期之间进行了OTIOM的持续时间的比较。

表10包括先前周期和当前周期之间的按所发展的OTIOM等级的持续时间差异以及总体的持续时间差异。所有等级的差异均是统计学上显著的(p＝0.01)。

没有研究的患者发展由于吞咽本发明的组合物的胃肠副作用。此外，在任何患者中均未观察到对治疗的超敏反应。

所有患者受益于在用本发明的组合物治疗的OTIOM发作与未用所述组合物治疗的先前的OTIOM发作之间的恢复时间的显著减少。

关于患者预期对于下一治疗的恐惧，本发明的发明人包括简单的问题，即当患者面对下一治疗周期时有多大的恐惧，如2.3节最后一段所解释。

恐惧是主要问题，因为许多患者担心无法忍受新周期的毒性效应而放弃癌症治疗。如果患者较不担心，他们会为下一治疗周期做好准备，并因此需要更少的延迟和更少的二线治疗选择。本发明的发明人对结果感到满意。如表11所示，在使用本发明的组合物后，患者对未来的治疗感到更加舒适。差异是统计学上显著的(p＝0.05)。

在完成研究后，本发明的发明人发现大多数患者更倾向于下一治疗周期，这可能是基于以下事实：即使在以前曾经历过恶心、口腔溃疡、呕吐、无法进食或喝水或甚至出血性腹泻的病例中，现在都感觉本发明的组合物将帮助他们摆脱上述这些中的任一者。

2.6.-结论

在所有病例中使用本发明的组合物(即当施加至患有任何等级的粘膜炎的患者时)减少了OTIOM的持续时间。差异是统计学上显著的(p＝0.01)。在使用本发明的组合物之后，所有患者对未来治疗都具有更自信的态度。

实施例3：预防的比较研究

3.1.-对象

研究中纳入了具有不同的癌症诊断和不同的肿瘤治疗的年龄为25岁至78岁的60名患者(27名男性和33名女性)。

3.2.-纳入和排除标准

纳入

被诊断患有癌症的、需要尚未开始的肿瘤治疗的患者。打算遵守方案并具有良好的口腔卫生的患者。

排除

不符合纳入标准的那些患者。此外，不允许在开始研究之前使用经测试的产品的患者参加。

3.3.-研究设计

创建了三个随机组，每组20名患者。

组1：包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。

组2：包含橄榄油、但不包含TMG和木糖醇的组合物。

组3：包含木糖醇和TMG、但不包含橄榄油的组合物。

方案包括：

-在饭后用指定的组合物刷牙。

-每当患者感到疼痛或不适时，在刷牙之间施加指定的组合物。

-在每次化学或放射疗法疗程之前和之后施加指定的组合物。

在整个癌症治疗期间继续该方案。

三组在肿瘤治疗结束时报告OTIOM的发作和等级。

3.4.-制剂

3.5.-结果和结论

组1、组2和组3的结果示于表12中。

使用本发明的组合物(包含橄榄油、木糖醇和TMG)的组1在75％的病例中没有发展OTIOM，测为0级。相比之下，使用仅包含橄榄油的组合物的组2有15％的0级患者，并且使用包含木糖醇和TMG的组合物的组3显示20％的0级患者。即，组2和组3的患者分别仅有15％和20％没有发展OTIOM。

此外，使用本发明的组合物(组1)在100％的病例中预防了严重且危及生命的OTIOM(3级和4级)，与其他两组相比显示出统计学上显著的差异(与组2相比为p＝0.01，并且与组3相比为p＝0.03)。相反，在组2和组3中，分别有25％和35％的病例表现出严重且危及生命的OTIOM(3级和4级)。

实施例4：治疗的比较研究

4.1.-对象

研究中纳入了具有不同的诊断的癌症和不同的肿瘤治疗的年龄为28岁至89岁的60名患者(37名女性和23名男性)。

4.2.-纳入和排除标准

纳入

被诊断患有癌症、进行化学疗法和/或放射疗法的肿瘤治疗、在先前的治疗周期中发展粘膜炎并且注意到当前周期中粘膜炎发作的患者。

排除

不允许在开始研究之前正使用经测试的产品的患者参加。

不符合纳入标准的患者被排除在研究之外。

4.3.-研究设计

创建了三个随机组，每组20名患者。

组1：包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。

组2：包含橄榄油、但不包含TMG和木糖醇的组合物。

组3：包含木糖醇和TMG、但不包含橄榄油的组合物。

方案包括：

-在饭后用指定的组合物刷牙。

-每当患者感到疼痛或不适时，在刷牙之间施加指定的组合物。

-在每次化学疗法或放射疗法疗程之前和之后施加指定的组合物。

该方案在出现最初的体征和症状后立即开始，并在整个周期中遵循，并在周期结束后再保持两周。

进行先前周期和当前周期之间的OTIOM的持续时间的比较。

4.4.-制剂

4.5.-结果

可以通过将当前周期的粘膜炎等级与先前周期的等级进行比较来测量治疗的有效性。

由于许多作者所描述的累积毒性效应，患者在较后周期中比在先前周期中经历更高等级的粘膜炎。因此，治疗成功是指患者经历与先前周期中相同的等级。

如表13所示，组1中有75％的患者经历了与先前周期相同等级的粘膜炎(即成功的治疗)，而组2中只有20％的患者和组3中只有35％的患者与先前周期具有相同等级。

组1和组2之间的差异是统计学上显著的(p<0.01)，并且组1和组3之间的差异是统计学上显著的(p<0.01)。组2和组3之间不认为有差异。

实施例5.-治疗直肠炎的研究

5.1.-目标、对象和制剂

直肠炎(即影响直肠的OTIOM)是粘膜的癌症治疗毒性的一种晚期副作用，不仅在直肠癌患者中，而且在前列腺癌中最常见的情况是当在腹部骨盆区域中以高剂量施加放射疗法时，直肠炎是最常见的并发症。在泌尿器官和妇科器官或消化器官中，放射直肠炎在盆腔区域放射后的任何时间出现，作为癌症放射疗法的剂量依赖性毒性效应，并且可以影响该组患者的5％至20％。直肠粘膜毒性作为化学疗法的晚期副作用也以里急后重和腹泻的形式报告，随后便秘发作。

在最重型的直肠炎中，出血会需要摄入铁，并要求鉴别诊断癌症复发或新的癌性疾病。

虽然在更具侵略性的表现中，出血可以导致贫血并因此导致输注，但一般在一段时间的临床症状后减弱。

腹泻伴有粘液排出或/和腹部不适。

研究的目的是比较包含木糖醇、橄榄油和TMG的组合物(即根据本发明的组合物)与不含任何提及的活性成分的安慰剂组合物在前列腺癌治疗之后的直肠炎患者中的临床功效。

为了进行研究，将20名患者纳入研究，并随机分为2组。测试了两种不同的组合物：

组合物A(本发明)，包含0.5％的橄榄油、4.0％的TMG和10％的木糖醇。

组合物B(安慰剂)，包含与组合物A相同的赋形剂，但没有活性成分。

5.2.-纳入和排除标准

纳入

由于肿瘤治疗而被诊断患有直肠炎并涉及直肠不适/疼痛和直肠里急后重的患者被纳入研究中。

排除

不符合纳入标准的那些患者被排除在研究之外。

5.3.-研究设计

研究是交叉的，所以每个人都使用随机分配的两种组合物。

在施用一种组合物和下一种组合物之间，有一周的洗脱(washout)。

将产品包装在用患者编号识别的白色试管中。将内容物保存在密封的封套中，并仅打开用于数据处理。

每个主诉都由100mm长的VAS(视觉模拟量表)评估。

每名患者在不同的四天获得了报告直肠不适/疼痛和直肠里急后重的VAS值：

·第0天：研究开始时。

·第8天：第一治疗期后。

·第15天：洗脱期后。

·第22天：第二治疗期后。

在所有病例中，将产品作为流体凝胶用配量为5ml的施加器经直肠施加。在整周期间，患者每晚睡觉前施加5ml。

5.4.-结果和结论

在研究中，有两组，但在表示结果时，没有考虑所述组。20名患者的结果示于表14和表15。

直肠不适/疼痛

使用本发明组合物或安慰剂组合物后获得的平均结果示于表14中。

直肠里急后重

使用本发明组合物或安慰剂组合物后获得的平均结果示于表15中：

如表14和表15所示，当每日一次经直肠施加一周时，在20名男性的组中，与安慰剂组合物相比，根据本发明的组合物显著降低了直肠不适/疼痛(p<0.000)和直肠里急后重(p＝0.003)。

实施例6.-直肠炎治疗的比较性研究

6.1.-目标、对象和制剂

研究目标是比较包含木糖醇、橄榄油和TMG作为活性成分的组合物与仅包含橄榄油作为活性成分的组合物在前列腺癌治疗后的直肠炎患者中的临床功效。

出于研究目的，将9名患者纳入研究。将患者随机分为2组(一组4名患者，并且另一组5名患者)。

测试了两种不同的组合物。

组合物A(本发明)，包含0.5％的橄榄油、4.0％的TMG和10％的木糖醇。

组合物B(橄榄油)，包含0.5％的橄榄油，不含TMG和木糖醇。

6.2.-纳入和排除标准

纳入标准

由于肿瘤治疗而诊断为直肠炎的患有直肠不适/疼痛和直肠里急后重的患者被纳入研究。

排除标准

不符合纳入标准的那些患者被排除在研究之外。

6.3.-研究设计

研究设计是，每个人都使用随机指定的两种组合物，并且随后以交叉设计的方式使用两种组合物，其中使用两种组合物之间的洗脱期为7天。

将产品包装在用患者编号识别的白色试管中。将内容物保存在密封的封套中，并仅打开用于数据处理。

每个主诉都由100mm长的VAS(视觉模拟量表)评估。

每名患者在不同的四天获得了由直肠不适/疼痛和直肠里急后重产生的VAS值：

·第0天：研究开始时。

·第8天：第一治疗期后。

·第15天：洗脱期后。

·第22天：第二治疗期后。

在所有病例中，将产品作为流体凝胶用配量为5ml的施加器经直肠施加。在整周期间，患者每晚睡觉前施加5ml。

6.4.-结果和结论

在研究中有两组，但在表示结果时，没有考虑所述组。

直肠不适/疼痛

使用本发明组合物或橄榄油组合物后的平均结果示于表16中：

直肠里急后重

使用本发明组合物或橄榄油组合物后获得的平均结果示于表17中：

如表16和表17所示，当每日一次经直肠施加一周时，在9名男性的组中，与包含仅0.5％的橄榄油作为活性成分的组合物相比，本发明的组合物显著降低了直肠不适/疼痛(p<0.000)和直肠里急后重(p<0.000)。

Claims (17)

1.包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物在预防和/或治疗肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎中的用途。

2.根据权利要求1所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含0.1重量％至5重量％、优选0.2重量％至4重量％、更优选0.2重量％至2.5重量％的橄榄油。

3.根据权利要求1或2所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含0.1重量％至10重量％、优选1.5重量％至6重量％、更优选2重量％至4重量％的三甲基甘氨酸。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含1重量％至50重量％、优选1重量％至30重量％、更优选1重量％至15重量％的木糖醇。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含抗氧化剂，所述抗氧化剂优选选自由羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷及其混合物组成的组，所述抗氧化剂优选是羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物不包含任何氟源。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物是液体剂型，优选是水性液体剂型。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物还包含选自由以下组成的组的另外的组分：再矿化剂、粘度控制剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、pH调节剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、研磨剂、精油、愈合剂、芳香剂、抗氧化剂、动物明胶或植物明胶、赋形剂、及其混合物。

9.根据权利要求8所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含愈合剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂和溶剂；以及任选的流变剂和/或乳化剂。

10.根据权利要求8或9所述的组合物的用途，其中，所述组合物包含甜味剂、着色剂、芳香剂、精油、研磨剂、蛋白水解酶、再矿化剂或其组合。

11.根据权利要求8或9所述的组合物的用途，其中，所述组合物不包含芳香剂、精油、研磨剂、蛋白水解酶和氟源中的任一者。

12.根据权利要求11所述的组合物的用途，其中，所述组合物用于治疗肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎、优选是肿瘤治疗诱发的重度的口腔和胃肠粘膜炎。

13.根据权利要求1至11中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物用于预防肿瘤治疗诱发的口腔和胃肠粘膜炎，并且在每次肿瘤治疗之前和之后施用所述组合物。

14.根据权利要求1至13中的任一项所述的组合物的用途，其中，所述组合物不包含任何另外的活性成分。

15.根据权利要求1至14中的任一项所述的组合物的用途，其中，OTIOM影响口腔、舌头、唇、咽、食管、胃、肠、直肠、肛门、鼻、鼻道、鼻旁窦、咽喉、声带、喉、及其组合。

16.一种组合物，所述组合物包含：

-橄榄油，

-三甲基甘氨酸，

-木糖醇，和

-羟基酪醇和/或酪醇和/或橄榄苦苷，优选羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物不包含任何氟源。