RU2755618C2 - Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата - Google Patents
Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2755618C2 RU2755618C2 RU2018104347A RU2018104347A RU2755618C2 RU 2755618 C2 RU2755618 C2 RU 2755618C2 RU 2018104347 A RU2018104347 A RU 2018104347A RU 2018104347 A RU2018104347 A RU 2018104347A RU 2755618 C2 RU2755618 C2 RU 2755618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- added
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 105
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 18
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- -1 halogenated benzyl formic acid ester Chemical class 0.000 claims description 28
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical class CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 11
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 318
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 238
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 135
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 101
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 47
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 42
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 38
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 38
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical class CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(=O)CC#N)N=1 DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRMBZUFUXAUVPR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)C(O)=O MRMBZUFUXAUVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical class COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N (2R,3S)-2-(carboxymethyl)-3-methyl-1-phenylmethoxycarbonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)O)CC(=O)O FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1 RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQIJKFIKCRMFA-QMHKHESXSA-N 1-O-benzyl 2-O-tert-butyl (2R,3S)-3-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]azetidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@]1(N(C[C@@H]1C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O ZVQIJKFIKCRMFA-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- ZZFWRZSHBYEUIG-NBFOIZRFSA-N 1-O-benzyl 2-O-tert-butyl (3S)-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C[C@@H]1C(N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C ZZFWRZSHBYEUIG-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N 4-[(3S,4R)-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octan-7-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C[C@H]1CN[C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2 YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- PANFANUMFGRBKD-NXCSSKFKSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C[C@H]1CN([C@@]12CNCC2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C[C@H]1CN([C@@]12CNCC2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2 PANFANUMFGRBKD-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- HYVXSOPSFMMPFH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1.C(C)#N HYVXSOPSFMMPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical group O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000218 anomalous X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWWQPZGKPHLBU-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl bromide Chemical compound BrS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CGWWQPZGKPHLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBMJIOONJPVQZ-WFASDCNBSA-N benzyl (2R,3S)-2-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3-methylazetidine-1-carboxylate Chemical compound OCC[C@]1(N(C[C@@H]1C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CO FUBMJIOONJPVQZ-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- WOOMYHYQNDABGK-WFASDCNBSA-N benzyl (3S,4R)-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN([C@@]11CNCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOOMYHYQNDABGK-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- QPEWWDUYXOQHTR-BTYIYWSLSA-N benzyl (3S,4R)-3-methyl-7-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,7-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN([C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPEWWDUYXOQHTR-BTYIYWSLSA-N 0.000 description 1
- OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N benzyl (3S,4R)-7-benzyl-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C[C@@H]([C@]11CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWDCNNOHAJDDU-NFBXQQICSA-L disodium (2R,3S)-2-(carboxymethyl)-3-methyl-1-phenylmethoxycarbonylazetidine-2-carboxylate dihydrate Chemical compound O.O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)[O-])CC(=O)O.[Na+].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)[O-])CC(=O)O RZWDCNNOHAJDDU-NFBXQQICSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- DAQZBCGTDJXODU-GUDMUQDVSA-N tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C DAQZBCGTDJXODU-GUDMUQDVSA-N 0.000 description 1
- RLGSTIFPBGKORR-OXIGJRIQSA-N tert-butyl (3S)-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CNC1C(=O)OC(C)(C)C RLGSTIFPBGKORR-OXIGJRIQSA-N 0.000 description 1
- KZTZQVGKKNYHST-CYBMUJFWSA-N tert-butyl 2-[benzyl-[(2R)-2-chloropropyl]amino]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)Cl KZTZQVGKKNYHST-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TXUASIWBVUPKRO-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl 2-[benzyl-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN([C@H](CO)C)CC1=CC=CC=C1 TXUASIWBVUPKRO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения. Кроме того, описан способ получения дигидрата динатриевой соли, представленного формулой [9], включающий отщепление трет-бутила от соединения формулы [8] путем обработки его кислотой, выбранной из п-толуолсульфокислоты или фосфорной кислоты, где кислоту применяют в количестве от 1.0 до 3.0 эквивалентов относительно соединения формулы [8] и где реакцию осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из ацетонитрила, воды или смеси этих растворителей; где температура реакции составляет от 40 до 60ºC и где время реакции составляет от 5 до 24 часов; с последующим образованием соединения формулы [9] с гидроксидом натрия. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения в способе получения производного 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, который может применяться в качестве ингибитора Янус-киназы (JAK). 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 32 пр.
.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа получения производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, которые могут применяться в качестве ингибитора Янус-киназы (JAK), их интермедиатов, и способа получения данных интермедиатов.
Предшествующий уровень техники
JAK принадлежит к семейству цитоплазматических протеин-тирозин-киназ и включает, например, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
В Патентном документе 1 описано Соединение A (Соединение [19]: 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил), которое может применяться в качестве ингибитора JAK.
Документы из предшествующего уровня техники
Патентная литература
Патентный документ 1: WO 2011/013785
Краткое описание изобретения
Проблемы, на решение которых направлено настоящее изобретение
В настоящем изобретении описаны способы получения производных 7H-пирроло [2,3-d]пиримидина, которые могут применяться в качестве ингибитора JAK, интермедиаты для получения указанных производных и способы получения данных интермедиатов.
Пути решения поставленной проблемы
В настоящее изобретение входит следующий вариант осуществления:
Способ получения соединения, имеющего формулу [19]
или его соли или сольвата, с использованием соединения, имеющего формулу [14]
или его соли с органической кислотой, включающий следующие стадии:
(1) стадия реакции соединения, имеющего формулу [14], или его соли с органической кислотой с соединением, имеющим формулу [20]
или его солью, с получением соединения, имеющего формулу [16]
или его соли,
(2) стадия снятия защитной группы с соединения, имеющего формулу [16], или c его соли, с получением соединения, имеющего формулу [17]
или его соли, и
(3) стадия реакции соединения, имеющего формулу [17], или его соли с соединением, имеющим формулу [21]
с получением соединения, имеющего формулу [19], или его соли или его сольвата.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана множественная запись для порошковой рентгеновской дифрактограммы RS-ZMAA-DN • 2H2O. Дифракционная интенсивность (cps: импульсов в секунду) показана по вертикальной оси, и дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси.
На фиг. 2 показана множественная запись для порошковой рентгеновской дифрактограммы SR-MDOZ-OX. Дифракционная интенсивность (cps: импульсов в секунду) показана по вертикальной оси, и дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси.
На фиг. 3 показаны аналитические результаты ВЭЖХ для SR-MDOZ из Примера 10. Поглощение (единицы поглощения) показано по вертикальной оси, и время удерживания (мин) показано по горизонтальной оси.
На фиг. 4 показаны аналитические результаты ВЭЖХ для SR-MDOZ-OX, полученного после стадии кристаллизации в Примере 11. Поглощение (единицы поглощения) показано по вертикальной оси, и время удерживания (мин) показано по горизонтальной оси.
На фиг. 5 показана множественная запись для порошковой рентгеновской дифрактограммы 1-этанолата Соединения A. Дифракционная интенсивность (cps: импульсов в секунду) показана по вертикальной оси, и дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси.
На фиг. 6 показана множественная запись для порошковой рентгеновской дифрактограммы 1-этанолата Соединения A. Дифракционная интенсивность (cps: импульсов в секунду) показана по вертикальной оси, и дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси.
Описание вариантов осуществления
Применяющиеся термины имеют указанное ниже значение.
Соединение, имеющее формулу [14], в настоящем тексте может именоваться, например, Соединение [14].
Термин "галоген" включает, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительным галогеном является бром.
Соли соединений могут представлять собой любые соли, если такие соли могут формироваться с соединением по настоящему изобретению, и включают, например, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями.
Неорганические кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту. Предпочтительными неорганическими кислотами являются серная кислота или хлористоводородная кислота.
Органические кислоты включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, фумаровая кислота, терефталевая кислота, L-винная кислота или D-винная кислота. Более предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, L-винная кислота или D-винная кислота.
Соли с неорганическими основаниями включают, например, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли аммония. Предпочтительными солями с неорганическими основаниями являются соли натрия, соли калия или соли кальция.
Органические основания включают, например, метиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, гуанидин, пиридин, пиколин, холин, цинхонин, меглумин. Предпочтительным органическим основанием является дициклогексиламин.
Аминокислоты включают, например, лизин, аргинин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту.
Согласно известным методам, соединение по настоящему изобретению может вступать в реакцию с неорганическими основаниями, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами или аминокислотами, с получением солей соединения по настоящему изобретению.
Хлорирующий агент включает, например, метансульфонилхлорид, тионилхлорид. Предпочтительным хлорирующим агентом является метансульфонилхлорид.
Мезилирующий агент включает, например, метансульфонилхлорид, ангидрид метансульфокислоты. Предпочтительным мезилирующим агентом является метансульфонилхлорид.
Соединение или его соль по настоящему изобретению могут существовать в виде сольвата.
Сольват представляет собой соединение, в котором молекула растворителя координируется с соединением или его солью по настоящему изобретению, и включает гидрат. Предпочтительный сольват представляет собой фармацевтически приемлемый сольват и включает, например, гидрат соединения или его соли по настоящему изобретению, этанолат, сольват с диметилсульфоксидом, пропанолят, изопропанолят, сольват с хлороформом, сольват с диоксаном, сольват с анизолом, сольват с ацетоном, сольват с этиленгликолем или сольват с диметилацетамидом.
Согласно известным методам можно получить сольват соединения или его соли по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде таутомера. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде индивидуального таутомера или смеси индивидуальных таутомеров.
Соединение по настоящему изобретению может содержать углерод-углеродную двойную связь. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде E формы, Z формы, или смеси E формы и Z формы.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде стереоизомера, идентифицируемого как цис/транс изомер. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде цис-формы, транс-формы или смеси цис-формы и транс-формы.
Соединение по настоящему изобретению может содержать один или больше асимметрических атомов углерода. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного энантиомера, единственного диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде атропоизомера. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного атропоизомера или смеси индивидуальных атропоизомеров.
Соединение по настоящему изобретению может одновременно содержать несколько структурных особенностей, вызывающих наличие описанных выше изомеров. Соединение по настоящему изобретению может содержать указанные выше изомеры в любом соотношении.
В отсутствии других указаний, таких как аннотация и т.п., формулы, химические структуры и названия соединений, упоминаемые в настоящему тексте без конкретизации стереохимии, могут охватывать все упомянутые выше изомеры, которые могут существовать.
Химическая связь, изображенная волнистой линией, означает, что соединение представляет собой смесь стереоизомеров или любой из стереоизомеров. Например, соединение, имеющее формулу [4]
представляет собой смесь формул [4-1] и [4-2]
или любой из этих изомеров.
Смесь диастереомеров можно разделить на индивидуальные дистереомеры общеизвестным способом, таким как хроматография или кристаллизация. Каждый диастереомер можно также получить исходя из стереохимически чистого исходного соединения или методом синтеза, включающим стереоселективную реакцию.
Разделение смеси энантиомеров на каждый отдельный энантиомер можно осуществить способами, хорошо известными в данной области техники.
Например, диастереомер, имеющий более высокую степень изомерной чистоты, или практически чистый индивидуальный диастереомер можно выделить из смеси диастереомеров, которая образуется при реакции смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, которое представляет собой практически чистый энантиомер, стандартным методом, таким как дробная кристаллизация или хроматография. Выделенный диастереомер можно превратить в целевой энантиомер путем удаления дополнительного хирального вспомогательного вещества в ходе реакции отщепления.
Целевой энантиомер можно также получить прямым разделением смеси энантиомеров с применением хиральной твердой фазы, хорошо известной в данной области.
Альтернативно, целевой энантиомер можно также получить из практически чистого оптически активного исходного соединения или стереоселективным синтезом с применением хирального вспомогательного вещества или асимметрического катализатора с прохиральным интермедиатом, т.е. с использованием асимметрической индукции.
Абсолютную конфигурацию можно определить методом рентгеноструктурного анализа кристаллического продукта или интермедиата. При необходимости абсолютную конфигурацию можно определить для кристаллического продукта или интермедиата, модифицированного реагентом, имеющим асимметрический центр с известной стерео-конфигурацией. В настоящем изобретении конфигурацию определяли рентгеноструктурным анализом кристаллического хлороформата Соединения [19].
Соединение по настоящему изобретению может быть кристаллическим или аморфным.
Соединение по настоящему изобретению может быть меченым изотопом, включая изотопы 3H, 14C, 35S.
Способы получения соединения по настоящему изобретению или его соли или сольвата проиллюстрированы ниже.
На каждой стадии каждую реакцию можно проводить в растворителе.
Соединение, полученное на каждой стадии, при необходимости можно выделить и очистить с применением известных методов, таких как перегонка, перекристаллизация, колоночная хроматография, или его можно опционально использовать в следующей стадии без выделения или очистки.
Комнатная температура в настоящем тексте означает условия, при которых температура не контролируется и составляет от 1ºC до 40ºC, в одном варианте осуществления. Температура реакции включает температуры ± 5ºC от указанной, предпочтительно ± 2ºC.
Способ получения 1. Получение Соединения, имеющего формулу [4], или его соли
Стадия 1
В приведенной формуле X представляет собой галоген.
Соединение, имеющее формулу [2], можно получить посредством реакции соединения, имеющего формулу [1], с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии основания. Бензильная группа в соединении, имеющем формулу [1], может быть заменена на амино-защитную группу, такую как 4-хлорбензильная группа, 3-хлорбензильная группа, 4-метоксибензильная группа, 3-метоксибензильная группа, 4-метилбензильная группа, 3-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа.
Галогенированный трет-бутиловый эфир уксусной кислоты включает, например, бром-трет-бутиловый эфир уксусной кислоты (TBBA), хлор-трет-бутиловый эфир уксусной кислоты. Галогенированный трет-бутиловый эфир уксусной кислоты может быть заменен на галогенированный метиловый эфир уксусной кислоты, галогенированный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтительным галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты является TBBA.
Растворитель включает, например, смесь растворителей толуол-вода, тетрагидрофуран. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей толуол-вода.
Основание включает, например, карбонат калия, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является карбонат калия. Основание может применяться, например, в количестве от 1.0 до 2.0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [1], предпочтительно 1.1 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 80ºC, предпочтительно 65ºC ± 5ºC.
Время реакции составляет, например, от 5 до 48 часов, предпочтительно от 10 до 24 часов.
Стадия 2
Соединение, имеющее формулу [3], можно получить посредством реакции соединения, имеющего формулу [2], с хлорирующим агентом в присутствии основания согласно методике, описанной в SYNLETT 2006, No.5, pp 0781-0785.
Хлорирующий агент включает, например, метансульфонил хлорид, тионилхлорид. Предпочтительный хлорирующий агент представляет собой метансульфонил хлорид.
Растворитель включает, например, толуол, тетрагидрофуран и их смесь. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей толуол-тетрагидрофуран.
Основание включает, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой триэтиламин. Основание может применяться, например, в количестве от 1.0 до 1.5 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [2], предпочтительно 1.2 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от 0ºC до 80ºC, предпочтительно 65ºC ± 5ºC.
Время реакции составляет, например, от 5 до 30 часов, предпочтительно от 8 до 24 часов.
Стадия 3
Соединение, имеющее формулу [4], можно получить циклизацией соединения, имеющего формулу [3], в присутствии основания.
Растворитель включает, например, тетрагидрофуран, толуол и смесь этих растворителей. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола.
Основание включает, например, лития бис(триметилсилил)амид, лития диизопропиламид. Предпочтительное основание представляет собой лития бис(триметилсилил)амид. Основание может применяться, например, в количестве от 0.95 до 1.3 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [3], предпочтительно 1.1 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от -10ºC до 10ºC, предпочтительно от 0ºC до 5ºC.
Время реакции составляет, например, 1 - 5 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов.
Соединение, имеющее формулу [4], можно получить в кристаллическом виде путем образования соли с кислотой.
Кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту. Предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота. Например, моногидрохлорид соединения, имеющего формулу [4], можно получить добавлением хлористоводородной кислоты к соединению, имеющему формулу [4].
Способ получения 2. Получение Соединения, имеющего формулу [6]
Соединение, имеющее формулу [6], можно получить удалением защитной группы в соединении, имеющем формулу [5], которое представляет собой гидрохлорид соединения, имеющего формулу [4]. Можно применять любой известный способ для снятия защиты, и, например, соединение, имеющее формулу [5], можно гидрировать в присутствии 5% палладия на угле (содержит 50% воды) в качестве катализатора, с получением соединения, имеющего формулу [6].
Свободную форму соединения, имеющего формулу [6], можно получить из соединения, имеющего формулу [4], простым способом. Образование соли из свободной формы и образование свободной формы из соли можно осуществлять согласно известным способам.
Растворитель включает, например, метанол, этанол. Предпочтительный растворитель представляет собой метанол.
Катализатор включает, например, 5% палладия на угле (содержит 50% воды), палладий на угле, гидроксид палладия на угле или палладиевую чернь. Предпочтительный катализатор включает 5% палладия на угле (содержит 50% воды). Катализатор может применяться, например, в количестве 0.1-0.3-кратном относительно веса соединения, имеющего формулу [5], предпочтительно 0.2 ± 0.05 кратном.
Давление газообразного водорода составляет, например, от 0.1МПа до 0.5МПа, предпочтительно 0.4МПа ± 0.1МПа.
Температура реакции равна комнатной температуре.
Время реакции составляет, например, от 5 до 24 часов, предпочтительно от 8 до 12 часов.
Способ получения 3. Получение Соединения, имеющего формулу [7]
Соединение, имеющее формулу [7], можно получить посредством реакции соединения, имеющего формулу [6], или его свободной формы с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии основания. Бензилоксикарбонильная группа в формуле [7] может быть заменена на амино-защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонильная группа, 9-флуоренилметил-оксикарбонильная группа.
Растворитель включает, например, метанол, тетрагидрофуран, толуол и смесь указанных растворителей. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей метанол-тетрагидрофуран.
Основание включает, например, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
Галогенированный бензиловый эфир муравьиной кислоты включает бензил хлорформиат. Предпочтительный галогенированный бензиловый эфир муравьиной кислоты представляет собой бензил хлорформиат. Количество галогенированного бензилового эфира муравьиной кислоты составляет от 0.95 до 1.10 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [6], предпочтительно 1.05 ± 0.05 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от -5ºC до 10ºC, предпочтительно 0ºC ± 5ºC.
Время реакции составляет, например, 1 - 5 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов.
Способ получения 4. Получение Соединения, имеющего формулу [8]
В приведенной формуле, X представляет собой галоген.
Соединение, имеющее формулу [8], можно получить посредством реакции соединения, имеющего формулу [7], с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии основания при низкой температуре.
Галогенированный трет-бутиловый эфир уксусной кислоты включает, например, бром-трет-бутиловый эфир уксусной кислоты (TBBA), хлор-трет-бутиловый эфир уксусной кислоты. Галогенированный трет-бутиловый эфир уксусной кислоты можно заменить на галогенированный метиловый эфир уксусной кислоты, галогенированный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтительный галогенированный трет-бутиловый эфир уксусной кислоты представляет собой TBBA.
Растворитель включает, например, тетрагидрофуран, гексан и смесь тетрагидрофурана и толуола. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола.
Основание включает, например, лития бис(триметилсилил)амид, лития диизопропиламид. Предпочтительное основание представляет собой лития бис(триметилсилил)амид. Основание может применяться, например, в количестве от 0.95 до 1.2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [7], предпочтительно 1.05 ± 0.05 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от -70ºC до -40ºC, предпочтительно от -70ºC до -60ºC.
Время реакции составляет, например, 1 - 5 часов, предпочтительно 1 - 3 часа.
Способ получения 5. Получение Соединения, имеющего формулу [9]
Соединение, имеющее формулу [9], можно получить расщеплением трет-бутилового эфира в соединении, имеющем формулу [8], в присутствии кислоты, после чего образуется соль с гидроксидом натрия. Другие соли, так же как и соли натрия, могут формироваться из соединения, имеющего формулу [8].
Соединение, имеющее формулу [9], в форме дигидрата динатриевой соли, является предпочтительным, потому что SS-ZMAA, диастереомер соединения RS-ZMAA, можно селективно отделить кристаллизацией.
Растворитель включает, например, ацетонитрил, воду и смесь этих растворителей. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей ацетонитрил-вода.
Кислота включает, например, п-толуолсульфокислоту, фосфорную кислоту. Предпочтительной кислотой является п-толуолсульфокислота. Кислота может применяться, например, в количестве от 1.0 до 3.0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [8], предпочтительно 2.0 ± 0.5 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от 40ºC до 60ºC, предпочтительно от 40ºC до 55ºC.
Время реакции составляет, например, от 5 до 24 часов, предпочтительно от 8 до 12 часов.
Соединение, имеющее формулу [9], представляет собой, например, кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 19.2°±0.2° или 22.7°±0.2° при измерении с применением CuKα излучения.
Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [9], представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 4.9°±0.1°, 12.3°±0.1°, 15.0°±0.1°, 19.2°±0.1° или 22.7°±0.1° при измерении с применением CuKα излучения.
Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [9], представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 4.9°±0.06°, 12.3°±0.06°, 15.0°±0.06°, 19.2°±0.06° или 22.7°±0.06° при измерении с применением CuKα излучения.
Способ получения 6. Получение Соединения, имеющего формулу [10]
Соединение, имеющее формулу [10], можно получить путем нейтрализации соединения, имеющего формулу [9], кислотой.
Растворитель включает, например, ацетонитрил, этилацетат, циклопентилметиловый эфир, смесь растворителей этилацетат-ацетонитрил и смесь растворителей циклопентилметиловый эфир-ацетонитрил. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей этилацетат-ацетонитрил.
Кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту. Предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота.
Соединение, имеющее формулу [10], можно также напрямую получить без выделения соединения, имеющего формулу [9], из соединения, имеющего формулу [8].
Способ получения 7. Получение Соединения, имеющего формулу [11]
Соединение, имеющее формулу [11], можно получить путем восстановления соединения, имеющего формулу [10].
Растворитель включает, например, тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, толуол. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Восстановитель включает, например, комплекс боран-тетрагидрофуран, боргидрид натрия. Предпочтительный восстановитель представляет собой комплекс боран-тетрагидрофуран. Восстановитель может применяться, например, в количестве от 1.9 до 3.0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [10], предпочтительно 2.25 ± 0.25 эквивалентов. Добавляемая в реакционную смесь кислота включает, например, комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, метансульфокислоту. Предпочтительной кислотой является комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром. Выход SR-MDOZ-OX более высокий в случае, когда комплекс боран-тетрагидрофуран применяется в качестве восстановителя в присутствии комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром, чем в случае, когда боргидрид натрия применяется в качестве восстановителя в присутствии комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром.
Температура реакции составляет, например, от -5ºC до 30ºC, предпочтительно от 20ºC до 25ºC.
Время реакции составляет, например, от 5 до 24 часов, предпочтительно от 8 до 15 часов.
Способ получения 8. Получение Соединения, имеющего формулу [12]
Соединение, имеющее формулу [12], можно получить сульфонилированием соединения, имеющего формулу [11], в присутствии основания. Вместо сульфонилирующего агента, содержащего мезильную группу (как показано), можно также применять сульфонилирующий агент, содержащий такую уходящую группу как тозильная группа, бензолсульфонильная группа, 3-нитробензолсульфонильная группа, 4-нитробензолсульфонильная группа и трифторметансульфонильная группа.
Растворитель включает, например, толуол, этилацетат. Предпочтительный растворитель представляет собой толуол.
Основание включает, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой триэтиламин.
Сульфонилирующий агент включает, например, метансульфонил хлорид, ангидрид метансульфокислоты, п-толуолсульфонил хлорид, п-толуолсульфонил бромид, бензолсульфонил хлорид, бензолсульфонил бромид, 3-нитробензолсульфонил хлорид, 4-нитробензолсульфонил хлорид и трифторметансульфонил хлорид. Предпочтительным является метансульфонил хлорид. Сульфонилирующий агент может применяться, например, в количестве от 1.9 до 2.2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [11], предпочтительно 2.1 ± 0.05 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от -10ºC до 15ºC, предпочтительно от 0ºC до 10ºC.
Время реакции составляет, например, от 0.5 до 5 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов.
Соединение, имеющее формулу [11], можно галогенировать вместо сульфонилирования. Галогенирование можно проводить согласно известным методикам.
Галогенирующий агент включает, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, трибромид фосфора и комбинацию тетрабромида углерода и трифенилфосфина.
Способ получения 9. Получение Соединения, имеющего формулу [13]
Соединение, имеющее формулу [13], можно получить циклизацией соединения, имеющего формулу [12], с амином.
Растворитель включает, например, толуол, ацетонитрил. Предпочтительный растворитель представляет собой толуол.
Амин включает, например, бензиламин. Бензиламин может быть заменен на 3-метоксибензиламин, 4-метоксибензиламин, 3-метилбензиламин, 4-метилбензиламин, 3-хлорбензиламин, 4-хлорбензиламин, бензгидрил амин, трифенилметиламин. Амин может применяться, например, в количестве от 6.0 до 8.0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [12], предпочтительно 7.0 ± 0.5 эквивалентов.
Соединение, в котором бензилоксикарбонильная группа заменена на трет-бутилоксикарбонильную группу в соединении, имеющем формулу [13], можно также получить аналогично описанному способу.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 110ºC, предпочтительно от 55ºC до 80ºC.
Время реакции составляет, например, от 1 до 24 часов, предпочтительно от 8 до 16 часов.
Способ получения 10. Получение Соединения, имеющего формулу [14]
Соединение, имеющее формулу [14], можно получить путем удаления защитной группы из соединения, имеющего формулу [13], в присутствии 1-хлорэтилхлорформиата, основания и спирта.
Растворитель включает, например, толуол, этилацетат. Предпочтительный растворитель представляет собой толуол.
Основание включает, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой триэтиламин.
Спирт включает метиловый спирт, этиловый спирт. Предпочтительный спирт представляет собой метиловый спирт.
Количество 1-хлорэтилхлорформиата находится в диапазоне от 1.0 до 2.0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [13], предпочтительно 1.1 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от 0ºC до 80ºC, предпочтительно от комнатной температуры до 60ºC.
Время реакции составляет, например, от 4 до 24 часов, предпочтительно от 8 до 12 часов.
Способ получения 11. Получение соли соединения, имеющего формулу [14]
В приведенной формуле, Y представляет собой кислоту, n представляет собой любое число от 0.5 до 2, например, 0.5, 1, 2.
Соединение, имеющее формулу [15], можно получить путем образования соли соединения, имеющего формулу [14], с кислотой.
Растворитель включает, например, тетрагидрофуран, этилацетат. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Кислота включает, например, органическую кислоту или неорганическую кислоту.
Органическая кислота включает, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, фумаровая кислота, терефталевая кислота, L-винная кислота или D-винная кислота. Более предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, L-винная кислота или D-винная кислота.
Неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту. Предпочтительными неорганическими кислотами являются серная кислота или хлористоводородная кислота.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 60ºC, предпочтительно от 15ºC до 60ºC.
Время реакции составляет, например, от 4 до 24 часов, предпочтительно от 6 до 15 часов.
Соединение, имеющее формулу [15], включает, например, монооксалат соединения, имеющего формулу [14], моно-L-тартрат соединения, имеющего формулу [14], моно-D-тартрат соединения, имеющего формулу [14], 0.5 терефталат • 0.5 этанолат соединения, имеющего формулу [14], 0.5 терефталат соединения, имеющего формулу [14] (безводный кристаллический), 0.5 сульфат соединения, имеющего формулу [14], 0.5 оксалат соединения, имеющего формулу [14], монофумарат соединения, имеющего формулу [14]. Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [15], представляет собой монооксалат соединения, имеющего формулу [14], моно-L-тартрат соединения, имеющего формулу [14], моно-D-тартрат соединения, имеющего формулу [14].
Соединение, имеющее формулу [15], представляет собой, например, монооксалат соединения, имеющего формулу [14], которое представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 6.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 18.1°±0.2°, 20.1°±0.2°, или 21.2°±0.2° при измерении с применением CuKα излучения.
Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [15], представляет собой монооксалат соединения, имеющего формулу [14], которое представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 6.5°±0.1°, 9.0°±0.1°, 18.1°±0.1°, 20.1°±0.1° или 21.2°±0.1° при измерении с применением CuKα излучения.
Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [15], представляет монооксалат соединения, имеющего формулу [14], которое представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 6.5°±0.06°, 9.0°±0.06°, 18.1°±0.06°, 20.1°±0.06° или 21.2°±0.06° при измерении с применением CuKα излучения.
Способ получения 12. Получение Соединения, имеющего формулу [16]
Соединение, имеющее формулу [16], можно получить путем конденсации соединения, имеющего формулу [15], с 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (CPPY) [20] в присутствии основания. Соединение, имеющее формулу [15], может быть заменено на соединение, имеющее формулу [14].
Растворитель включает, например, этанол, метанол и смесь этанола и воды. Предпочтительный растворитель представляет собой этанол или смесь этанола и воды.
Основание включает, например, фосфат калия, карбонат калия. Предпочтительное основание представляет собой фосфат калия. Более предпочтительное основание представляет собой трифосфат калия.
CPPY может применяться, например, в количестве от 0.95 до 1.10 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [15], предпочтительно 1.02 ± 0.02 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 85ºC, предпочтительно 80ºC ± 5ºC.
Время реакции составляет, например, от 3 до 15 часов, предпочтительно от 4 до 8 часов.
Способ получения 13. Получение Соединения, имеющего формулу [17]
Соединение, имеющее формулу [17], можно получить удалением защитной группы из соединения, имеющего формулу [16]. Удаление защитной группы можно осуществлять согласно известным способам, и, например, соединение, имеющее формулу [17], можно получить добавлением формиата аммония к соединению, имеющему формулу [16], в присутствии 10% палладия на угле (содержит 50% воды) в качестве катализатора. Соединение, имеющее формулу [16], и соединение, имеющее формулу [17], могут соответственно быть заменены на их соли, и формирование соли из свободной формы и формирование свободной формы из соли можно осуществлять согласно известным способам.
Растворитель включает, например, трет-бутанол, воду, этанол и смесь указанных растворителей. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь растворителей трет-бутанол-вода.
Катализатор включает, например, 5% палладия на угле (содержит 50% воды), палладий на угле, гидроксид палладия на угле или палладиевую чернь. Предпочтительный катализатор включает 5% палладия на угле (содержит 50% воды). Катализатор может применяться, например, в количестве от 0.05 до 0.5-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [15], предпочтительно 0.1 ± 0.05 кратное.
Формиат аммония может применяться, например, в количестве от 2.0 до 10 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [15], предпочтительно 5.0 ± 1.0 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 60ºC, предпочтительно от 40ºC до 50ºC.
Время реакции составляет, например, от 2 до 24 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
Способ получения 14. Получение Соединения, имеющего формулу [19]
Соединение, имеющее формулу [19], можно получить путем конденсации соединения, имеющего формулу [17], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [21] в присутствии основания. Соединение, имеющее формулу [17], и соединение, имеющее формулу [19], могут соответственно быть заменены своими солями, и формирование соли из свободной формы и формирование свободной формы из соли можно осуществлять согласно известным способам.
Растворитель включает, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран. Предпочтительный растворитель представляет собой ацетонитрил.
Основание включает, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой триэтиламин.
DPCN может применяться, например, в количестве от 0.95 до 1.2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [17], предпочтительно 1.1 ± 0.05 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 60ºC, предпочтительно от 40ºC до 50ºC.
Время реакции составляет, например, от 2 до 12 часов, предпочтительно от 3 до 6 часов.
В этой реакции, соединение, имеющее формулу [19], можно также получить путем конденсации соединения, имеющего формулу [17], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [21] без применения основания. Соединения, имеющие формулу [17] и формулу [19], могут соответственно быть заменены их солями. Образование таких солей из их свободных форм можно осуществлять согласно известным способам, и наоборот.
Растворитель включает, например, ацетонитрил и тетрагидрофуран. Предпочтительный растворитель представляет собой ацетонитрил.
DPCN можно применять в количестве от 0.95 до 1.2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [17], предпочтительно 1.05 ± 0.05 эквивалентов.
Температура реакции составляет, например, от комнатной температуры до 80ºC, предпочтительно от 70ºC до 80ºC.
Время реакции составляет, например, от 0.5 до 12 часов, предпочтительно от 0.5 до 6 часов.
Способ получения 15. Получение Соединения, имеющего формулу [18]
Соединение, имеющее формулу [18], можно получить путем кристаллизации соединения, имеющего формулу [19], с применением растворителя. Этанол в соединении, имеющем формулу [18], может быть заменен на пропанол, изопропанол, хлороформ, диоксан, анизол, ацетон, этиленгликоль, диметилацетамид, воду.
Растворитель включает, например, этанол, пропанол, изопропанол, хлороформ, диоксан, анизол, ацетон, этиленгликоль, диметилацетамид, воду. Предпочтительный растворитель представляет собой этанол.
Данная стадия может быть необязательной при получении Соединения [19] и может проводиться для повышения чистоты Соединения [19].
Соединение, имеющее формулу [18], представляет собой, например, кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 8.3°±0.2°, 12.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 20.0°±0.2° или 24.1°±0.2° при измерении с применением CuKα излучения.
Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [18], представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 8.3°±0.1°, 12.7°±0.1°, 13.0°±0.1°, 20.0°±0.1° или 24.1°±0.1° при измерении с применением CuKα излучения.
Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [18], представляет собой кристаллическое вещество, демонстрирующее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 8.3°±0.06°, 12.7°±0.06°, 13.0°±0.06°, 20.0°±0.06° или 24.1°±0.06° при измерении с применением CuKα излучения.
Способ получения 16. Очистка соединения, имеющего формулу [19]
Соединение, имеющее формулу [19], можно очистить методом перекристаллизации соединения, имеющего формулу [18].
Растворитель включает, например, н-бутанол, н-пропанол. Предпочтительный растворитель представляет собой н-бутанол. Растворитель может применяться, например, в количестве от 8.0 до 20-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [18], предпочтительно в 8.5 ± 0.5 кратном количестве.
Температура, при которой растворяются кристаллы, составляет, например, от 100ºC до 117ºC, предпочтительно 110ºC ± 5ºC.
Время перекристаллизации составляет, например, от 5 до 48 часов, предпочтительно от 18 до 24 часов.
Соединение, имеющее формулу [19], можно также очистить методом перекристаллизации соединения, имеющего формулу [19].
Применяющийся в данном случае растворитель включает, например, н-бутанол и н-пропанол. Предпочтительный растворитель представляет собой н-бутанол. Растворитель можно применять в количестве от 18 до 22-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [19], предпочтительно в 20 ± 0.5 кратном количестве.
Температура, при которой растворяются кристаллы, составляет, например, от 85ºC до 100ºC, предпочтительно от 90ºC до 100ºC.
Время перекристаллизации составляет, например, от 10 до 48 часов, предпочтительно от 10 до 24 часов.
Способ получения соединения или его соли или сольвата согласно настоящему изобретению может иметь следующие преимущества по сравнению с Синтезом 6 в Патентном документе 1.
(1) Способ по настоящему изобретению представляет собой путь синтеза через SR-MDOZ [14] из S-ZMAB [7], исключая реакцию окисления озоном и реакцию восстановления с помощью LAH, которые не подходят для крупномасштабного синтеза.
(2) Получение Соединения A, имеющего высокую оптическую чистоту, можно провести через стадию выделения с использованием RS-ZMAA [9], согласно способу по настоящему изобретению.
(3) Получение Соединения A, имеющего высокую оптическую чистоту, можно провести через стадию выделения, используя соль SR-MDOZ [14].
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие:
Пункт 1: Способ получения соединения, имеющего формулу [19]
или его соли или сольвата, с использованием соединения, имеющего формулу [14]
или его соли с органической кислотой, включающий следующие стадии:
(1) стадия реакции соединения, имеющего формулу [14], или его соли с органической кислотой, с соединением, имеющим формулу [20]
или его солью, с получением соединения, имеющего формулу [16]
или его соли,
(2) стадия снятия защитной группы с соединения, имеющего формулу [16], или с его соли, с получением соединения, имеющего формулу [17]
или его соли, и
(3) стадия реакции соединения, имеющего формулу [17], или его соли, с соединением, имеющим формулу [21]
с получением соединения, имеющего формулу [19], или его соли или сольвата.
Пункт 2: Способ по Пункту 1, дополнительно включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [14], с получением соли соединения, имеющего формулу [14], с органической кислотой.
Пункт 3: Способ по Пункту 1 или 2, дополнительно включающий стадию удаления R1 группы из соединения, имеющего формулу [13']
где R1 представляет собой бензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, бензгидрил или тритил, с получением соединения, имеющего формулу [14].
Пункт 4: Способ по Пункту 1 или 2, дополнительно включающий стадию удаления бензильной группы из соединения, имеющего формулу [13]
с получением соединения, имеющего формулу [14].
Пункт 5: Способ по Пункту 3, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [12']
где R2 представляет собой метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, бензолсульфонилокси-группу, 3-нитробензолсульфонилокси-группу, 4-нитробензолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу, хлор или бром, с R1-NH2 с получением соединения, имеющего формулу [13'].
Пункт 6: Способ по Пункту 4, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [12]
с бензиламином, с получением соединения, имеющего формулу [13].
Пункт 7: Способ по Пункту 5, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [11]
с сульфонилирующим агентом или галогенирующим агентом, с получением соединения, имеющего формулу [12'].
Пункт 8: Способ по Пункту 6, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [11]
с мезилирующим агентом, с получением соединения, имеющего формулу [12].
Пункт 9: Способ по Пункту 7 или 8, дополнительно включающий стадию восстановления соединения, имеющего формулу [10]
с получением соединения, имеющего формулу [11].
Пункт 10: Способ по Пункту 9, где восстановление проводят в присутствии комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром и комплекса боран-тетрагидрофуран.
Пункт 11: Способ по любому из Пунктов 9 или 10, дополнительно включающий стадию удаления соли и растворителя из дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
с получением соединения, имеющего формулу [10].
Пункт 12: Способ по Пункту 11, дополнительно включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8']
где R3 и R4 каждый независимо представляют собой метил, этил или трет-бутил.
Пункт 13: Способ по Пункту 11, дополнительно включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8]
Пункт 14: Способ по Пункту 12, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7']
где R4 имеет указанное выше значение, с галогенированным алкиловым эфиром уксусной кислоты, где алкил представляет собой метил, этил или трет-бутил, с получением соединения, имеющего формулу [8'].
Пункт 15: Способ по Пункту 13, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]
с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [8].
Пункт 16: Способ по Пункту 14, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6']
где R4 имеет указанное выше значение, или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7'].
Пункт 17: Способ по Пункту 15, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]
или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7].
Пункт 18: Способ по Пункту 16, дополнительно включающий стадию удаления PN группы из соединения, имеющего формулу [4']
где PN представляет собой бензил, 4-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метилбензил, 3-метилбензил, бензгидрил или тритил, и R4 имеет указанное выше значение, или из его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6'], или его соли.
Пункт 19: Способ по Пункту 17, дополнительно включающий стадию снятия защитной группы с соединения, имеющего формулу [4]
или с его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6], или его соли.
Пункт 20: Соединение, имеющее формулу [14]
или его соль с органической кислотой.
Пункт 21: Кристаллическая форма монооксалата соединения, имеющего формулу [14]
демонстрирующая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 6.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 18.1°±0.2°, 20.1°±0.2° или 21.2°±0.2° при применении CuKα излучения.
Пункт 22: Соль по п. 20, где соль с органической кислотой представляет собой монооксалат.
Пункт 23: Соль по п. 20, где соль с органической кислотой представляет собой монофумарат.
Пункт 24: Соль по п. 20, где соль с органической кислотой представляет собой моно-L-тартрат.
Пункт 25: Соль по п. 20, где соль с органической кислотой представляет собой моно-D-тартрат.
Пункт 26: Способ получения соединения, имеющего формулу [14]
или его соли или сольвата, включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [14], с получением соли соединения, имеющего формулу [14], с органической кислотой.
Пункт 27: Способ по Пункту 26, дополнительно включающий стадию удаления R1 группы из соединения, имеющего формулу [13']
где R1 имеет указанное выше значение, с получением соединения, имеющего формулу [14].
Пункт 28: Способ по Пункту 26, дополнительно включающий стадию удаления бензильной группы из соединения, имеющего формулу [13]
с получением соединения, имеющего формулу [14].
Пункт 29: Способ по Пункту 27, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [12']
где R2 имеет указанное выше значение, с R1-NH2, с получением соединения, имеющего формулу [13'].
Пункт 30: Способ по Пункту 28, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [12]
с бензиламином, с получением соединения, имеющего формулу [13].
Пункт 31: Способ по Пункту 29, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [11]
с сульфонилирующим агентом или галогенирующим агентом, с получением соединения, имеющего формулу [12'].
Пункт 32: Способ по Пункту 30, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [11]
с мезилирующим агентом, с получением соединения, имеющего формулу [12].
Пункт 33: Способ по Пункту 31 или 32, дополнительно включающий стадию восстановления соединения, имеющего формулу [10]
с получением соединения, имеющего формулу [11].
Пункт 34: Способ по Пункту 33, где восстановление проводят в присутствии комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром и комплекса боран-тетрагидрофуран.
Пункт 35: Способ по любому из Пунктов 33 или 34, дополнительно включающий стадию удаления соли и растворителя из дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], с получением соединения, имеющего формулу [10].
Пункт 36: Способ по Пункту 35, дополнительно включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8']
где R3 и R4 имеют указанные выше значения.
Пункт 37: Способ по Пункту 35, дополнительно включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8]
Пункт 38: Способ по Пункту 36, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7']
где R4 имеет указанное выше значение, с галогенированным алкиловым эфиром уксусной кислоты, где алкил представляет собой метил, этил или трет-бутил, с получением соединения, имеющего формулу [8'].
Пункт 39: Способ по Пункту 37, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]
с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [8].
Пункт 40: Способ по Пункту 38, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6']
где R4 имеет указанное выше значение, или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7'].
Пункт 41: Способ по Пункту 39, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]
или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7].
Пункт 42: Способ по Пункту 40, дополнительно включающий стадию удаления PN группы из соединения, имеющего формулу [4']
где R4 и PN имеют указанные выше значения, или из его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6'], или его соли.
Пункт 43: Способ по Пункту 41, дополнительно включающий стадию снятия защитной группы с соединения, имеющего формулу [4]
или с его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6].
Пункт 44: Дигидрат динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
Пункт 45: Кристаллическая форма дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
демонстрирующая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере один пик с дифракционным углом (2θ) 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 19.2°±0.2° или 22.7°±0.2° при применении CuKα излучения.
Пункт 46: Способ получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8']
где R3 и R4 имеет указанное выше значение.
Пункт 47: Способ получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
включающий стадию получения дигидрата динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10], из соединения, имеющего формулу [8]
Пункт 48: Способ по Пункту 46, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7']
где R4 имеет указанное выше значение, с галогенированным алкиловым эфиром уксусной кислоты, где алкил представляет собой метил, этил или трет-бутил, с получением соединения, имеющего формулу [8'].
Пункт 49: Способ по Пункту 47, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]
с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [8].
Пункт 50: Способ по Пункту 48, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6']
где R4 имеет указанное выше значение, или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7'].
Пункт 51: Способ по Пункту 49, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]
или его соли, с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты, с получением соединения, имеющего формулу [7].
Пункт 52: Способ по Пункту 50, дополнительно включающий стадию удаления PN группы из соединения, имеющего формулу [4']
где R4 и PN имеют указанные выше значения, или из его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6'], или его соли.
Пункт 53: Способ по Пункту 51, дополнительно включающий стадию снятия защитной группы с соединения, имеющего формулу [4]
или с его соли, с получением соединения, имеющего формулу [6], или его соли.
Пункт 54: Способ получения соединения, имеющего формулу [11]
путем восстановления соединения, имеющего формулу [10]
в присутствии комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром и комплекса боран-тетрагидрофуран.
Пункт 55: Соединение, имеющее формулу [19]
или его соль или сольват, которое получено или может быть получено способом по любому из Пунктов 1 - 19.
Пункт 56: Соединение, имеющее формулу [14]
или его соль или сольват, которое получено или может быть получено способом по любому из Пунктов 26 - 43.
Пункт 57: Дигидрат динатриевой соли соединения, имеющего формулу [10]
который получен или может быть получен способом по любому из Пунктов 46 - 53.
Пункт 58: Соединение, имеющее формулу [11]
которое получено или может быть получено способом по Пункту 54.
Примеры
Частные способы получения соединений по настоящему изобретению, их солей или сольватов проиллюстрированы ниже в виде примеров, но они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
На стадиях кристаллизации в получении Соединения [5] (Пример 1 Стадия 4, Пример 16 Стадия 4), Соединения [15] (Примеры 11, 26), Соединения [18] (Пример 14) и Соединения A (т.е., Соединение [19]) (Пример 31), и в очистке Соединения A (т.е., Соединения [19]) (Примеры 15, 30, 32), для стимуляции кристаллизации применяли соответствующие затравочные кристаллы, но можно получить кристаллические формы каждого соединения по методикам, описанным в примерах, даже без использования соответствующих затравочных кристаллов.
Применяющиеся в настоящем тексте сокращения означают следующие соединения:
S-BAPO: (S)-2-(бензиламино) пропан-1-ол
S-BBMO: трет-бутил (S)-N-бензил-N-(1-гидроксипропан-2-ил)глицинат
R-BCAB: трет-бутил (R)-N-бензил-N-(2-хлорпропил)глицинат
S-MABB: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилат
S-MABB-HC: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлорид
S-MACB-HC: трет-бутил (3S)-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлорид
S-ZMAB: 1-бензил 2-(трет-бутил) (3S)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилат
RS-ZMBB: 1-бензил 2-(трет-бутил) (2R,3S)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилат
RS-ZMAA: (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоновая кислота
RS-ZMAA-DN·2H2O: динатрия (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоксилат дигидрат
RS-ZMOO: бензил (2R,3S)-2-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат
RS-ZMSS: бензил (2R,3S)-3-метил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-2-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
SR-ZMDB: бензил (3S,4R)-6-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-карбоксилат
SR-MDOZ: бензил (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-карбоксилат
SR-MDOZ-OX: бензил (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-карбоксилат оксалат
SR-MDPZ: бензил (3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро [3.4]октан-1-карбоксилат
SR-MDOP: 4-[(3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]-октан-6-ил]-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин
Соединение A: 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро [3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил
CPPY: 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
DPCN: 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразол
TBBA: бром-трет-бутиловый эфир уксусной кислоты
ТГФ: тетрагидрофуран.
Приборы и условия измерения, использовавшиеся в примерах, были следующими.
1H-ЯМР спектры записывали в CDCl3 или ДМСО-d6 с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ приведены в м.д. Если не указано иное, применялся ЯМР-прибор с рабочей частотой 400 МГц.
Символы в примерах означают следующее.
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв: квадруплет
дд: дублет дублетов
ддд: дублет дублетов
ушир.с: уширенный синглет
м: мультиплет
J: константа спин-спинового взаимодействия
Содержание ионов в образах определяли путем усреднения полученных данных в 3 экспериментах.
Прибор: Ионный хроматограф LC-20 System (SHIMADZU)
Условия эксперимента: детектор по электропроводности SHIMADZU CDD-10A VP
Колонка для анализа анионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
Колонка для анализа катионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
Содержание воды в образах определяли по методу Карла Фишера.
Прибор: Прибор для определения воды по Карлу Фишеру CA-06 (MITSUBISHI CHEMICAL)
Условия эксперимента:
Количество образца: около 20 мг
Реагент: Anode solution Aquamicron AX (API Corporation)
Catholyte Aquamicron CXU (API Corporation)
Рентгеновские дифрактограммы для каждого образцы анализировали методом порошковой рентгеновской дифрактограммы.
Прибор: X'Pert Pro (SPECTRIS)
Условия измерения:
Антикатод: Cu
Ток трубки и напряжение в рентгеновской трубке: 45 кВ, 40 мА
Скорость вращения образца: каждые 1 сек.
Щель Соллера для падающего луча: 0.02 рад
Щель вертикальной дивергении для падающего луча: 15 мм
Щель расходимости для падающего луча : Авто, Ширина облучения 15 мм
Щель рассеивания для падающего луча: 1°
Фильтр для дифрагированного луча: никелевый фильтр
Щель Соллера для дифрагированного луча: 0.02 рад
Щель рассеивания для дифрагированного луча: Авто, Ширина облучения 15 мм
Детектор: X'Celerator
Режим детектора: Сканирование
Эффективная ширина детектора: 2.122°
Ось сканирования: Гонио.
Режим сканирования: Непрерывный
Диапазон сканирования: 3°-60°
Время единичной стадии: 10 сек.
Методом элементного анализа определяли вес.% углерода, водорода и азота в образцах.
Пример 1. Получение S-MABB-HC (Соединение [5])
Стадия 1
S-BAPO [1] (35.0 г, 212 ммоль) добавляли в воду (175 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную суспензию добавляли толуол (53 мл) и карбонат калия (32.2 г, 233 ммоль) при комнатной температуре. В результирующий раствор добавляли по каплям TBBA (434.4 г, 223 ммоль) при комнатной температуре, использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (17 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 65ºC в течение 21 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. После этого толуол (105 мл) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (175 мл), водный слой отделяли, и затем удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Толуол (105 мл) добавляли к остатку, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор S-BBMO [2] (74.0 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-BBMO использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт S-BBMO, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, м), 4.26 (1H, дд, J = 6.8, 3.9 Гц), 3.72 (2H, дд, J = 14.2, 6.8 Гц), 3.47-3.38 (1H, м), 3.30-3.08 (3H, м), 2.79 (1H, секст., J = 6.8 Гц), 1.35 (9H, с), 0.96 (3H, д, J = 6.8 Гц).
МС: m/z = 280 [M+H]+
Стадия 2
В толуольный раствор S-BBMO [2] (74.0 г, 212 ммоль) добавляли толуол (200 мл), тетрагидрофуран (35 мл) и затем триэтиламин (25.7 г, 254 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. В смесь добавляли по каплям метансульфонил хлорид (26.7 г, 233 ммоль) при 0ºC, затем использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (10 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 65ºC в течение 22 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. После этого водный раствор бикарбоната натрия (105 мл) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (105 мл), водный слой отделяли, и затем растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Толуол (105 мл) добавляли к остатку, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор R-BCAB [3] (75.3 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор R-BCAB использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт R-BCAB, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, м), 4.24-4.11 (1H, м), 3.80 (2H, д, J = 3.6 Гц), 3.24 (2H, д, J = 3.6 Гц), 2.98-2.78 (2H, м), 1.46-1.37 (12H, м).
МС: m/z = 298 [M+H]+
Стадия 3
В толуольный раствор R-BCAB [3] (75.3 г, 212 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (88.0 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (42.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В результирующий раствор добавляли по каплям раствор лития бис(триметилсилил)амида/тетрагидрофуран (195 мл, 233 ммоль) при 0ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (17.0 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. После этого воду (175 мл) и толуол (175 мл) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором хлорида аммония (175 мл) и водой (175 мл), и растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Этилацетат (175 мл) добавляли к остатку, и полученный этилацетатный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая этилацетатный раствор S-MABB [4] (66.5 г, 212 ммоль теоретически). Полученный этилацетатный раствор S-MABB использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт S-MABB, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, м), 3.75 (1H, д, J = 12.7 Гц), 3.68 (1H, д, J = 1.4 Гц), 3.66 (1H, д, J = 6.7 Гц), 3.46 (2H, д, J = 12.7 Гц), 3.30-3.17 (2H, м), 2.95 (1H, дд, J = 6.2, 1.2 Гц), 2.77 (1H, дд, J = 6.1, 2.2 Гц), 2.65-2.55 (1H, м), 2.48-2.40 (2H, м), 1.35 (9H, с), 1.35 (9H, с), 1.12 (3H, д, J = 7.2 Гц), 1.09 (3H, д, J = 6.2 Гц).
МС: m/z = 262 [M+H]+
Стадия 4
В этилацетатный раствор S-MABB [4] (66.5 г, 212 ммоль теоретически) добавляли этилацетат (175 мл) и активированный уголь (3.5 г) в атмосфере азота, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (175 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат. В полученный раствор добавляли кристаллический S-MABB-HC (17.5 мг), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, при 0ºC, затем прикапывали 4M раствор хлороводорода в этилацетате (53.0 мл, 212 ммоль) при 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 17 часов, затем выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (70 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая S-MABB-HC [5] (48.3г, 162 ммоль, выход: 76.4%).
S-MABB-HC, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР, МС, и определяли содержание Cl.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.08 (1H, ушир.с), 10.94 (1H, ушир.с), 7.52-7.42 (10H, м), 5.34 (1H, т, J = 8.4 Гц), 4.90 (1H, ушир.с), 4.45-4.10 (5H, м), 3.92-3.49 (3H, ушир.м), 3.10-2.73 (2H, ушир.м), 1.35 (9H, с), 1.29 (9H, с), 1.24 (3H, д, J = 6.7 Гц), 1.17 (3H, д, J = 7.4 Гц).
МС: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Содержание Cl (ионообменная хроматография): 11.9% (теоретически: 11.9%).
Пример 2. Получение S-MACB-HC (Соединение [6])
В раствор S-MABB-HC [5] (5.0 г, 16.8 ммоль) в метаноле (15.0 мл) добавляли 5% палладий на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., PH type, 54.1% содержание воды, 1.0 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную колбу заполняли водородом, смесь перемешивали под давлением водорода 0.4 МПа при комнатной температуре в течение 12 часов, водород в реакционной колбе заменяли на азот и отфильтровывали 5% палладий на угле. Реакционную колбу и 5% палладий на угле промывали метанолом (10 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат, получая метанольный раствор S-MACB-HC [6] (24.8 г, 16.8 ммоль теоретически). Полученный метанольный раствор S-MACB-HC использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт S-MACB-HC, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.60 (ушир.с, 1H), 4.97 (д, 1H, J = 9.2 Гц), 4.61 (д, 1H, J = 8.4 Гц), 4.01 (дд, 1H, J = 10.0, 8.4 Гц), 3.78-3.74 (м, 1H), 3.54 (дд, 1H, J = 9.6, 8.4 Гц), 3.35 (дд, 1H, J = 10.0, 6.0 Гц), 3.15-3.03 (м, 1H), 3.00-2.88 (м, 1H), 1.49 (с, 9H), 1.47 (с, 9H), 1.22 (д, 3H, J = 6.8 Гц), 1.14 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 172 [M+H]+ (свободная форма).
Пример 3. Получение S-ZMAB (Соединение [7])
В метанольный раствор S-MACB-HC [6] (24.8 г, 16.8 ммоль теоретически) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (4.8 г, 36.9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2.5 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В полученную реакционную смесь добавляли по каплям бензил хлорформиат (3.0 г, 17.6 ммоль) при 0ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2.5 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа, и затем растворитель удаляли в вакууме. После этого толуол (25.0 мл) и водный раствор лимонной кислоты (25.0 мл) добавляли к остатку, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (25.0 мл) и затем водой (25.0 мл), и растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Толуол (15.0 мл) добавляли к остатку, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще один раз, получая толуольный раствор S-ZMAB [7] (6.9 г, 16.8 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-ZMAB использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт S-ZMAB, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (м, 10H), 5.16-5.04 (м, 4H), 4.60 (д, 1H, J = 9.2 Гц), 4.18-4.12 (м, 2H), 4.04 (т, 1H, J = 8.6 Гц), 3.66 (дд, 1H, J = 7.6, 7.2 Гц), 3.50 (дд, 1H, J = 8.0, 5.2 Гц), 3.05-2.94 (м, 1H), 2.60-2.50 (м, 1H), 1.43 (ушир.с, 18H), 1.33 (д, 3H, J = 6.5 Гц), 1.15 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 328 [M+Na]+
Пример 4. Получение RS-ZMBB (Соединение [8])
В толуольный раствор S-ZMAB [7] (6.9 г, 16.8 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (15.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор лития бис(триметилсилил)амида/тетрагидрофуран (14.7 мл, 17.6 ммоль) добавляли по каплям в толуольный раствор при -70ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2.5 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70ºC в течение 6 часов, и затем раствор TBBA (3.4 г, 17.6 ммоль) в тетрагидрофуране (2.5 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при -70ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2.5 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70ºC в течение 1 часа, и затем нагревали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония (25 мл) и толуол (25 мл), затем реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты (25 мл, x 2), водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), затем водой (25 мл), и растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Ацетонитрил (15 мл) добавляли к остатку, и ацетонитрильный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. Ацетонитрил (15 мл) и активированный уголь (0.25 г) добавляли к остатку, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь отфильтровывали, и реакционную колбу и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (10 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат, и затем фильтрат упаривали в вакууме, получая ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [8] (13.2 г, 16.8 ммоль теоретически). Полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Сырой продукт RS-ZMBB, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.38-7.29 (м, 5H), 5.09-4.96 (м, 2H), 3.91 (т, 0.4H, J = 8.0 Гц), 3.79 (т, 0.6H, J = 8.0 Гц), 3.55 (т, 0.4H, J = 7.2 Гц), 3.46 (т, 0.6H, J = 7.5 Гц), 3.14-3.04 (м, 1H), 2.83-2.72 (м, 2H), 1.38 (ушир.с, 9H), 1.37 (ушир.с, 3.6H), 1.34 (ушир.с, 5.4H), 1.12-1.09 (м, 3H).
МС: m/z = 420 [M+H]+
Пример 5. Получение RS-ZMAA-DN·2H2O (Соединение [9])
В ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [8] (13.2 г, 16.8 ммоль теоретически) добавляли ацетонитрил (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли п-толуолсульфокислоту моногидрат (6.4 г, 33.6 ммоль) в полученный раствор при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям в реакционную смесь воду (7.5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0ºC, затем добавляли по каплям водный 4 моль/л раствор гидроксида натрия (17.6 мл, 70.5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли ацетонитрил (75 мл) по каплям при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали смесью ацетонитрил:вода = 4 : 1 (10 мл), и затем ацетонитрилом (10 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая RS-ZMAA-DN·2H2O [9] (5.2 г, 13.4 ммоль, выход: 85.4%).
RS-ZMAA-DN·2H2O, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР, МС, определяли содержание Na и содержание воды.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.32-7.22 (м, 5H), 4.97 (д, 1H, J = 12.7 Гц), 4.84 (д, 1H, J = 12.7 Гц), 3.79 (т, 1H, J = 8.0 Гц), 3.29 (д, 1H, J = 14.8 Гц), 3.16-3.12 (м, 1H), 2.17-2.09 (м, 2H), 1.07 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 352 [M+H]+ (безводный).
Содержание Na (ионообменная хроматография): 13.3% (после корректировки на содержание воды) (13.1% теоретически).
Содержание воды (по Карлу Фишеру): 9.8% (9.3% теоретически).
Используя RS-ZMAA-DN·2H2O который был получен таким же способом, измеряли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Полученные спектры представлены на фиг. 1.
Каждый пик, присутствующий на фиг. 1, приведен в следующей далее таблице.
Таблица 1
| Дифракционный угол [2θ (°)] |
Относительная интенсивность [% ] |
Интенсивность дифракции [cps] |
| 4.9152 | 100.00 | 16523.88 |
| 12.3356 | 38.97 | 6440.13 |
| 14.1756 | 1.64 | 271.24 |
| 14.5417 | 3.88 | 641.71 |
| 15.0030 | 17.48 | 2888.94 |
| 15.4626 | 5.64 | 931.73 |
| 16.4596 | 5.21 | 860.16 |
| 18.1441 | 4.89 | 808.32 |
| 18.4431 | 10.79 | 1782.20 |
| 18.6450 | 12.75 | 2107.32 |
| 19.1901 | 18.89 | 3121.57 |
| 20.0093 | 8.79 | 1453.05 |
| 21.3492 | 14.85 | 2454.02 |
| 22.7211 | 17.10 | 2824.96 |
| 23.2533 | 4.42 | 730.11 |
| 24.7745 | 4.15 | 685.90 |
Стадия кристаллизации RS-ZMAA-DN·2H2O (Соединение [9]) может применяться для удаления его диастереомера, SS-ZMAA. Соотношение дистереомеров в Примере 4 (Получение RS-ZMBB (Соединение [8])) составляло [RS-ZMBB/SS-ZMBB = 99.13%/0.87% (Процент площади в ВЭЖХ спектре)], в то время как соотношение дистереомеров в Примере 6 (Получение RS-ZMAA (Соединение [10])), полученном после стадии кристаллизации Соединения [9], составляло [RS-ZMAA/SS-ZMAA = 99.98% /0.02% (Процент площади в ВЭЖХ спектре)], как показано в приведенной далее таблице.
Таблица 2
| Пример 4 ZMBB (соотношение площадей в ВЭЖХ) |
Пример 6 ZMAA (соотношение площадей в ВЭЖХ) |
||
| RS | SS | RS | SS |
| 99.13% | 0.87% | 99.98% | 0.02% |
Пример 6. Получение RS-ZMAA (Соединение [10])
В 1 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (180 мл) добавляли RS-ZMAA-DN·2H2O [9] (30 г, 77.5 ммоль) и ацетонитрил (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. После этого этилацетат (240 мл) добавляли в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (60 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (6 г), сульфат магния отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (60 мл). Фильтрат и промывной раствор объединяли, и растворитель удаляли в вакууме. Тетрагидрофуран (240 мл) добавляли к остатку, и тетрагидрофурановый раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. Тетрагидрофуран (60 мл) добавляли к остатку, получая тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [10]. Полученный тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
RS-ZMAA, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7.35-7.28 (м, 5H), 5.06-4.94 (м, 2H), 3.86 (дт, 1H, J = 48.4, 7.9 Гц), 3.50 (дт, 1H, J = 37.9, 7.4 Гц), 3.16-3.02 (ушир.м, 1H), 2.91-2.77 (ушир.м, 2H), 1.08 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 308 [M+H]+
Пример 7. Получение RS-ZMOO (Соединение [11])
В тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [10] (25.8 ммоль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (50 мл) в атмосфере азота. Комплекс трифторида бора с эфиром (4.40 г) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 5ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (5 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь добавляли по каплям 1.2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (43.0 мл) при температуре от 0ºC до 5ºC, и реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 5ºC в течение примерно 30 минут, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли по каплям 1.2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (21.1 мл) при температуре от 0ºC до 5ºC, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания, воду (40 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при температуре от 0ºC до 15ºC. В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (5.42 г) при температуре от 0ºC до 15ºC. Оставшийся в колбе бикарбонат натрия промывали водой (10 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли толуол (50 мл), и реакционную смесь перемешивали еще. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 1), смесью (x 3) 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и 10%-ного водного раствора хлорида натрия (20 мл), смесью (x 1) 5%-ного водного раствора гидросульфата калия (10 мл) и 10%-ного водного раствора хлорида натрия (10 мл), и затем 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (8.9 г), сульфат магния отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали толуолом (20 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат, и затем фильтрат упаривали в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (80 мл). Раствор упаривали в вакууме и добавляли толуол (15 мл), получая толуольный раствор RS-ZMOO [11]. Полученный толуольный раствор RS-ZMOO использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
RS-ZMOO, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (м, 5H), 5.10 (с, 2H), 4.15-4.01 (ушир.м, 2H), 3.83-3.73 (ушир.м, 3H), 3.48 (дд, 1H, J = 8.3, 6.4 Гц), 2.59-2.50 (ушир.м, 1H), 2.46-2.40 (ушир.м, 1H), 2.07-1.99 (м, 1H), 1.14 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 280 [M+H]+
Пример 8. Получение RS-ZMSS (Соединение [12])
В толуольный раствор RS-ZMOO [11] (23.7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота. Триэтиламин (5.27 г) добавляли по каплям при температуре от -10ºC до 10ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (1.8 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В полученную реакционную смесь добавляли по каплям метансульфонил хлорид (5.69 г) при температуре от 10ºC до 10ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (1.8 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 10ºC в течение примерно 2 часов, и затем воду (28 мл) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 20ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 20ºC в течение примерно 30 минут, и органический слой отделяли. Полученный органический слой дважды промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (18 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2.75 г), сульфат магния отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали толуолом (18 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат, и затем растворитель удаляли из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол до 18 мл, получая толуольный раствор RS-ZMSS [12]. Полученный толуольный раствор RS-ZMSS использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
RS-ZMSS, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7.37-7.27 (ушир.м, 5H), 5.10-4.98 (м, 2H), 4.58-4.22 (ушир.м, 4H), 3.84 (дт, 1H, J = 45.6, 8.1 Гц), 3.48-3.33 (ушир.м, 1H), 3.17-3.10 (м, 6H), 2.81-2.74 (ушир.м, 1H), 2.22-2.12 (м, 2H).
МС: m/z = 436 [M+H]+
Пример 9. Получение SR-ZMDB (Соединение [13])
В толуольный раствор RS-ZMSS [12] (23.7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота. Бензиламин (17.8 г) добавляли по каплям при комнатной температуре, использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (9.2 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа, при температуре от 55ºC до 65ºC в течение примерно 3 часов, и затем при температуре от 70ºC до 80ºC в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 10%-ный раствор NaCl (28 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. После этого толуол (37 мл) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали смесью (x 2) 10%-ного раствора хлорида натрия (18 мл) и уксусной кислоты (2.84 г), и затем 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл, x 1). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до половины объема и добавляли уксусный ангидрид (1.45 г) в остаток от упаривания при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение примерно 3 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор гидросульфата калия (3.87 г) в воде (92 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали, затем отделяли водный слой. Водный слой промывали толуолом (18 мл), добавляли толуол (73 мл) и затем бикарбонат натрия (6.56 г) в водный слой при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали. Органический слой отделяли и промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2.75 г), сульфат магния отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали толуолом (18 мл), промывной раствор добавляли в фильтрат, затем фильтрат упаривали в вакууме. Толуол (44 мл) добавляли в остаток от упаривания, получая толуольный раствор SR-ZMDB [13]. Полученный толуольный раствор SR-ZMDB использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (м, 10H), 5.08 (д, 2H, J = 23.6 Гц), 3.94 (кв, 1H, J = 7.9 Гц), 3.73-3.42 (ушир.м, 2H), 3.30-3.23 (м, 1H), 3.05 (дд, 1H, J = 19.7, 9.5 Гц), 2.79 (дт, 1H, J = 69.6, 6.1 Гц), 2.57-2.32 (ушир.м, 4H), 1.96-1.89 (м, 1H), 1.09 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 351 [M+H]+
Пример 10. Получение SR-MDOZ (Соединение [14])
В раствор 1-хлорэтил хлорформиата (3.72 г) в толуоле (28 мл) добавляли по каплям толуольный раствор SR-ZMDB [13] (23.7 ммоль теоретически) при температуре от 0ºC до 10ºC в атмосфере азота, использовавшуюся капельную воронку промывали толуолом (4.6 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь добавляли триэтиламин (718 мг) при температуре от 0ºC до 10ºC, и реакционную смесь перемешивали при температуре от 15ºC до 25ºC в течение примерно 2 часов. Затем метиловый спирт (46 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали при температуре от 50ºC до 60ºС еще примерно 2 часа. Растворитель из реакционной смеси удаляли в вакууме до объема меньше примерно 37 мл. В остаток от упаривания добавляли по каплям 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (46 мл) при температуре от 15ºC до 20ºC, реакционную смесь перемешивали, и водный слой отделяли. Водный слой промывали толуолом (28 мл, x 2). В водный слой добавляли 20%-ный раствор хлорида натрия (46 мл) и тетрагидрофуран (92 мл), и затем 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (18 мл) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 10ºC. Органический слой отделяли от реакционной смеси, промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (18 мл, x 2), и затем растворитель из органического слоя удаляли в вакууме. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (92 мл), и полученный раствор упаривали в вакууме. Эту операцию повторяли еще один раз. Остаток от упаривания растворяли в тетрагидрофуране (92 мл). Раствор перемешивали с сульфатом магния (2.75 г), и сульфат магния отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (28 мл), промывной раствор добавляли в фильтрат, и фильтрат упаривали в вакууме. Объем остатка от упаривания доводили примерно до 20 мл добавлением тетрагидрофурана, получая тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ [14] (вес нетто: 4.01 г, 15.4 моль, выход: 65.0%).
SR-MDOZ, который получали по такой же методике, упаривали досуха и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (м, 5H), 5.08 (дд, 2H, J = 16.8, 12.8 Гц), 4.00 (дд, 1H, J = 17.1, 8.3 Гц), 3.40-3.31 (м, 1H), 3.24 (д, 1H, J = 12.7 Гц), 3.00 (дд, 1H, J = 54.9, 12.4 Гц), 2.87-2.57 (м, 3H), 2.47-2.27 (м, 1H), 1.91-1.80 (м, 1H), 1.14 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 261 [M+H]+
Пример 11. Получение SR-MDOZ-OX (Соединение [15])
В атмосфере азота щавелевую кислоту (761 мг) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ [14] (3.84 ммоль теоретически) по каплям в полученный раствор щавелевой кислоты при комнатной температуре. В полученный раствор добавляли кристалл SR-MDOZ-OX (1 мг), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 3.5 часов для выпадения кристаллов. В суспензию добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ (3.84 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Суспензию нагревали и перемешивали при температуре от 50ºC до 60ºC в течение примерно 2 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали, и влажные кристаллы на фильтре промывали тетрагидрофураном (10 мл), сушили в вакууме, получая SR-MDOZ-OX [15] (2.32 г, 6.62 моль, выход: 86.2%).
SR-MDOZ-OX, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР, МС и элементного анализа.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7.37-7.30 (м, 5H), 5.15-5.01 (м, 2H), 3.92 (дт, 1H, J = 43.5, 8.4 Гц), 3.48-3.12 (ушир.м, 5H), 2.67-2.56 (м, 1H), 2.46-2.35 (м, 1H), 2.12-2.05 (м, 1H), 1.13 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 261 [M+H]+
Элементный анализ: C 58.4 вес.%, H 6.4 вес.%, N 7.9% вес.% (теоретически, C 58.3 вес.%, H 6.3 вес.%, N 8.0 вес.%)
Используя SR-MDOZ-OX который был получен таким же способом, измеряли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Полученные спектры представлены на фиг. 2.
Каждый пик, присутствующий на фиг. 2 приведен в следующей далее таблице.
Таблица 3
| Дифракционный угол [2θ (°)] |
Относительная интенсивность [% ] |
Интенсивность дифракции [cps] |
| 3.2617 | 24.21 | 979.85 |
| 6.5311 | 100.00 | 4046.93 |
| 7.7614 | 13.30 | 538.07 |
| 8.2590 | 9.96 | 402.92 |
| 9.0278 | 98.44 | 3983.61 |
| 10.0085 | 10.87 | 440.07 |
| 11.1466 | 10.08 | 407.83 |
| 12.3994 | 3.76 | 152.19 |
| 13.0651 | 18.29 | 740.35 |
| 13.7251 | 18.17 | 735.28 |
| 15.1195 | 35.41 | 1433.19 |
| 15.9690 | 54.25 | 2195.26 |
| 16.3494 | 20.59 | 833.17 |
| 16.5751 | 17.44 | 705.96 |
| 17.0079 | 21.04 | 851.41 |
| 17.5271 | 49.16 | 1989.52 |
| 18.1061 | 96.32 | 3897.86 |
| 18.8710 | 18.19 | 736.31 |
| 19.5546 | 27.45 | 1110.80 |
| 20.0812 | 59.98 | 2427.38 |
| 20.9359 | 16.04 | 648.93 |
| 21.1980 | 17.41 | 704.71 |
| 21.9447 | 58.27 | 2358.05 |
| 22.6466 | 30.31 | 1226.73 |
| 22.9387 | 18.65 | 754.67 |
| 23.6203 | 29.96 | 1212.36 |
| 24.3811 | 8.21 | 332.06 |
Стадия кристаллизации SR-MDOZ может применяться для повышения чистоты SR-MDOZ. А именно, процент площади в ВЭЖХ спектре SR-MDOZ в Примере 10 составлял 91.4%, в то время как процент площади в ВЭЖХ спектре SR-MDOZ-OX, полученного после стадии кристаллизации в Примере 11, составлял 99.7%.
Прибор и условия при ВЭЖХ были следующие.
Прибор: Alliance System (Waters)
Условия измерения:
Колонка: AtlantisT3: 5 мкм 250 x 4.6 мм (Waters)
Температура колонки: 40ºC
Скорость потока: 0.8 мл/мин.
Время анализа: 45 мин.
Длина волны детектора: УФ (210 нм)
Подвижная фаза A: 5 мM фосфатный буфер (Фосфатный буфер)
0.39 г дигидрофосфата натрия дигидрата и 0.89 г динатрия гидрофосфата 12-гидрата растворяли в 1 литре воды. Полученный раствор фильтровали через фильтр (0.45мкм) и дегазировали перед применением.
Подвижная фаза B: ацетонитрил
Градиент:
0 мин: B 20%, A 80%
5 мин: B 20%, A 80%
20 мин: B 80%, A 20%
35 мин: B 80%, A 20%
36 мин: B 20%, A 80%
45 мин: стоп
Время удерживания для каждого исследованного соединения в описанных выше условиях проведения ВЭЖХ составляло около 16 минут для SR-MDOZ и около 2.8 минут для щавелевой кислоты.
Результаты ВЭЖХ анализа SR-MDOZ из Примера 10 показаны на фиг. 3 и в приведенной ниже таблице.
Таблица 4
| Время удерживания (мин) | Площадь (мкВ сек) |
Высота (мкВ) |
% площади | Тип деления | |
| 1 | 3.055 | 6080 | 1367 | 0.0661 | bb |
| 2 | 5.477 | 10401 | 1204 | 0.1130 | bb |
| 3 | 8.605 | 4401 | 517 | 0.0478 | bb |
| 4 | 12.454 | 159893 | 20953 | 1.7372 | bb |
| 5 | 13.255 | 9220 | 1148 | 0.1002 | bb |
| 6 | 14.790 | 8321 | 984 | 0.0904 | bb |
| 7 | 16.027 | 8408397 | 494224 | 91.3573 | bb |
| 8 | 18.956 | 2637 | 446 | 0.0287 | bb |
| 9 | 19.757 | 4332 | 479 | 0.0471 | bb |
| 10 | 22.533 | 3339 | 482 | 0.0363 | bb |
| 11 | 24.152 | 5010 | 504 | 0.0544 | bb |
| 12 | 26.487 | 183767 | 20491 | 1.9966 | bv |
| 13 | 26.913 | 73190 | 5699 | 0.7952 | vb |
| 14 | 33.958 | 324866 | 20737 | 3.5297 | bb |
Результаты ВЭЖХ анализа SR-MDOZ-OX, полученного после стадии кристаллизации в Примере, 11 показаны на фиг. 4 и в приведенной ниже таблице.
Таблица 5
| Время удерживания (мин) |
Площадь (мкВ сек) |
Высота (мкВ) |
% площади | Тип деления | |
| 1 | 2.769 | 496262 | 77347 | 7.1696 | bv |
| 2 | 3.026 | 3074 | 707 | 0.0444 | vb |
| 3 | 5.464 | 1009 | 131 | 0.0146 | bb |
| 4 | 12.399 | 1402 | 170 | 0.0203 | bb |
| 5 | 16.237 | 6406900 | 278383 | 92.5617 | bb |
| 6 | 19.762 | 4691 | 382 | 0.0678 | bb |
| 7 | 22.492 | 1593 | 145 | 0.0230 | bb |
| 8 | 26.478 | 5232 | 420 | 0.0756 | bb |
| 9 | 33.867 | 1596 | 110 | 0.0231 | bb |
В раствор SR-MDOZ (1.000 г, 3.841 ммоль) в этилацетате (4 мл) и этиловом спирте (1 мл) добавляли L-винную кислоту (605 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 часов, выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (2 мл) и сушили при 40ºC в вакууме, получая SR-MDOZ моно-L-тартрат (1.418 г, 3.455 ммоль, выход: 90.0%).
В раствор SR-MDOZ (500 мг, 1.92 ммоль) в этилацетате (2 мл) и этиловом спирте (0.5 мл) добавляли D-винную кислоту (303 мг) при комнатной температуре. Кристаллы выпадали при обработке ультразвуком, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (2 мл) и сушили при 40ºC в вакууме, получая SR-MDOZ моно-D-тартрат (643 мг, 1.57 ммоль, выход: 81.8%).
В раствор SR-MDOZ (500 мг, 1.92 ммоль) в этилацетате (2 мл) и этиловом спирте (0.5 мл) добавляли терефталевую кислоту (167.5 мг) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре выпадали кристаллы при обработке ультразвуком. В суспензию добавляли этилацетат (2 мл) и этиловый спирт (0.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (2 мл) и сушили при 40ºC в вакууме, получая SR-MDOZ 0.5-терефталат·0.5-этанолат (635 мг, 1.73 ммоль, выход: 90.3%).
В раствор SR-MDOZ (1.00 г, 3.84 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли терефталевую кислоту (326 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 6 часов, выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (6 мл) и сушили при 40ºC в вакууме, получая SR-MDOZ 0.5-терефталат (868 мг, 2.53 ммоль, выход: 65.9%).
В раствор SR-MDOZ (1.00 г, 3.84 ммоль) в этилацетате (4 мл) добавляли серную кислоту (197 мг) при 0ºC, и взвешенный контейнер промывали этилацетатом (1 мл). Затем смесь перемешивали при 0ºC, выпадал осадок, туда же добавляли этилацетат при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (1 мл) и сушили при 40ºC в вакууме, получая SR-MDOZ 0.5-сульфат (773 мг, 2.50 ммоль, выход: 65.0%).
В раствор SR-MDOZ (1.00 г, 3.84 ммоль) в этилацетате (4 мл) и этиловом спирте (1 мл) добавляли щавелевую кислоту (176 мг) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре более 10 минут, выпадал осадок, туда же добавляли этилацетат (4 мл) и этиловый спирт (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (4 мл) и сушили в вакууме, получая SR-MDOZ 0.5-оксалат (1.08 г, 3.54 ммоль, выход: 92.2%).
В раствор SR-MDOZ (3.273 г, 12.57 ммоль) в этилацетате (49 мл) и этиловом спирте (6.5 мл) добавляли фумаровую кислоту (1.60 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа при температуре от 50ºC до 60ºC в течение примерно 2 часов, и затем при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие кристаллы собирали на фильтре, промывали этилацетатом (15 мл) и сушили при 50ºC в вакууме, получая SR-MDOZ моно-фумарат (4.295 г, 11.41 ммоль, выход: 90.8%).
Замеряли температуры плавления каждой из полученных солей SR-MDOZ.
Таблица 6
| Соль SR-MDOZ | Т.пл. (ДСК) | Растворитель | Выход |
| моно оксалат | 139ºC | ТГФ | 86.2% |
| моно L-тартрат | 151ºC | EtOAc, EtOH | 90.0% |
| моно D-тартрат | 132, 133ºC | EtOAc, EtOH | 81.8% |
| 0.5-терефталат·0.5-этанолат | - | EtOAc, EtOH | 90.3% |
| 0.5 терефталат (безводные кристаллы) | 151ºC | EtOAc | 65.9% |
| 0.5 сульфат | 176ºC | EtOAc | 65.0% |
| 0.5 оксалат | 170ºC | EtOAc, EtOH | 92.2% |
| моно фумарат | - | EtOAc, EtOH | 90.8% |
Пример 12. Получение SR-MDPZ (Соединение [16])
К SR-MDOZ-OX [15] (12.0 г, 34.2 ммоль) добавляли этанол (36 мл), воду (72 мл), CPPY [20] (5.36 г, 34.9 ммоль) и затем K3PO4 (21.8 г, 103 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80ºC в течение 5 часов, и затем охлаждали до 40ºC. Толуол (120 мл) добавляли при 40ºC, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 20%-ным водным раствором карбоната калия (48 мл), затем дважды промывали водой (48 мл). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме. Трет-бутанол (60 мл) добавляли к остатку, и трет-бутанольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. трет-Бутанол (36 мл) добавляли в остаток от упаривания, получая раствор SR-MDPZ [16] в трет-бутаноле (61.1 г, 34.2 ммоль теоретически). Полученный трет-бутанольный раствор SR-MDPZ использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
SR-MDPZ, который получали по такой же методике, выделяли в виде твердого вещества из смеси этилацетата и н-гептана и анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.59 (ушир.с, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.41-7.26 (ушир.м, 3H), 7.22-7.08 (ушир.м, 3H), 6.64-6.51 (ушир.м, 1H), 5.07-4.91 (ушир.м, 2H), 4.09-3.67 (ушир.м, 5H), 3.47-3.32 (ушир.м, 1H), 2.67-2.55 (ушир.м, 2H), 2.21-2.15 (ушир.м, 1H), 1.11 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 378 [M+H]+
Пример 13. Получение SR-MDOP (Соединение [17])
В полученный раствор SR-MDPZ [16] в трет-бутаноле (34.2 ммоль теоретически) добавляли формиат аммония (10.8 г, 171 ммоль), воду (60 мл) и 10% палладия на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., M type, 52.6% содержание воды, 1.20 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40ºC в течение 13 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и выпавший осадок отфильтровывали. Реакционную колбу и осадок на фильтре промывали трет-бутанолом (24 мл), промывной раствор добавляли в фильтрат, и добавляли в фильтрат 8M водный раствор гидроксида натрия (25.7 мл, 205 ммоль) и хлорид натрия (13.2 г). Реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 2 часов, затем добавляли толуол (84 мл) при комнатной температуре, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (60 мл), перемешивали с безводным сульфатом натрия, и затем сульфат натрия отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали смесью толуол : трет-бутанол = 1 : 1 (48 мл), промывной раствор добавляли в фильтрат, и фильтрат упаривали в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (60 мл), раствор перемешивали при 50ºC в течение 2 часов, и затем растворитель удаляли в вакууме. В остаток от упаривания снова добавляли толуол (60 мл), и раствор упаривали. В остаток от упаривания добавляли толуол (48 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем на ледяной бане в течение 1 часа. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали толуолом (24 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая SR-MDOP [17] (7.07 г, 29.1 ммоль, выход: 84.8%).
SR-MDOP, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.57 (ушир.с, 1H), 8.07 (с, 1H), 7.10 (д, 1H, J = 3.2 Гц), 6.58 (д, 1H, J = 3.2 Гц), 3.92-3.59 (ушир.м, 4H), 3.49 (дд, 1H, J = 8.3, 7.2 Гц), 2.93 (дд, 1H, J = 7.2, 6.1 Гц), 2.61-2.53 (м, 2H), 2.12-2.01 (ушир.м, 2H), 1.10 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 244 [M+H]+
Пример 14. Получение моно-этанолата Соединения A (Соединение [18])
В атмосфере азота ацетонитрил (60 мл) и триэтиламин (416 мг, 4.11 ммоль) добавляли к SR-MDOP [17] (5.00 г, 20.5 ммоль), в полученный раствор добавляли по каплям раствор DPCN [21] (3.69 г, 22.6 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) при 45ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали ацетонитрилом (5.0 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 45ºC в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), 10%-ный раствор хлорида натрия (25 мл) и этилацетат (50 мл) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали, органический слой отделяли. Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме. Тетрагидрофуран (50 мл) добавляли к остатку, и полученный тетрагидрофурановый раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще три раза. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (50 мл), добавляли воду, доводя содержание воды до 5.5%. Выпавший осадок отфильтровывали. Реакционную колбу и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (15 мл), промывной раствор добавляли в фильтрат, и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли этанол (50 мл) и кристалл Соединения A (5.1 мг) который был получен по методике, описанной в Примере 15. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали в вакууме. К остатку добавляли этанол (50 мл), и раствор снова упаривали. В остаток от упаривания добавляли этанол (15 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали этанолом (20 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая моно-этанолат Соединения A [18] (6.26 г, 17.6 ммоль, выход: 85.5%).
Моно-этанолат Соединения A, который получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.59 (ушир.с, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.11 (дд, 1H, J = 3.5, 2.3 Гц), 6.58 (дд, 1H, J = 3.5, 1.8 Гц), 4.34 (т, 1H, J = 5.1 Гц), 4.16 (т, 1H, J = 8.3 Гц), 4.09-3.92 (м, 3H), 3.84-3.73 (м, 1H), 3.71 (д, 1H, J = 19.0 Гц), 3.65 (д, 1H, J = 19.0 Гц), 3.58 (дд, 1H, J = 8.2, 5.9 Гц), 3.44 (дкв., 2H, J = 6.7, 5.1 Гц), 2.69-2.60 (м, 2H), 2.23-2.13 (ушир.м, 1H), 1.12 (д, 3H, J = 7.1 Гц), 1.06 (т, 3H, J = 6.7 Гц).
МС: m/z = 311 [M+H]+
Используя моно-этанолат Соединения A, полученный в Примере 14, измеряли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Полученные спектры представлены на фиг. 5.
Каждый пик, присутствующий на фиг. 5 приведен в следующей далее таблице.
Таблица 7
| Дифракционный угол [2θ (°)] |
Относительная интенсивность [%] | Интенсивность дифракции, [cps] |
| 8.2766 | 100.00 | 5242.96 |
| 10.1326 | 7.13 | 373.78 |
| 10.9878 | 4.24 | 222.35 |
| 11.9948 | 17.20 | 901.98 |
| 12.6891 | 62.55 | 3279.46 |
| 12.9878 | 51.01 | 2674.69 |
| 13.9008 | 22.41 | 1174.98 |
| 16.5531 | 8.88 | 465.41 |
| 16.9986 | 8.63 | 452.65 |
| 18.1198 | 5.16 | 270.43 |
| 20.0465 | 61.93 | 3246.78 |
| 22.1386 | 5.14 | 269.54 |
| 23.2037 | 12.32 | 645.87 |
| 24.0783 | 38.48 | 2017.27 |
Используя моно-этанолат Соединения A, который был получен таким же способом, измеряли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Полученные спектры представлены на фиг. 6.
Каждый пик, присутствующий на фиг. 6 приведен в следующей далее таблице.
Таблица 8
| Дифракционный угол [2θ (°)] |
Относительная интенсивность [%] |
Интенсивность дифракции [cps] |
| 8.2697 | 100.00 | 5765.29 |
| 10.0967 | 7.73 | 445.63 |
| 11.0161 | 4.77 | 275.16 |
| 11.9986 | 19.17 | 1105.32 |
| 12.6933 | 63.30 | 3649.39 |
| 12.9629 | 58.64 | 3380.72 |
| 13.8549 | 25.71 | 1482.08 |
| 14.8506 | 4.53 | 261.35 |
| 16.5910 | 10.63 | 613.11 |
| 17.0458 | 10.84 | 624.86 |
| 18.1156 | 6.92 | 399.14 |
| 20.0496 | 64.61 | 3724.97 |
| 22.1288 | 6.60 | 380.77 |
| 23.1059 | 13.68 | 788.68 |
| 24.0968 | 38.33 | 2209.75 |
Пример 15. Очистка Соединения A (Соединение [19])
Моно-этанолат Соединения A [18] (4.00 г, 11.2 ммоль) и н-бутанол (32 мл) смешивали в атмосфере азота, и смесь растворяли при 110ºC. Смесь охлаждали до 85ºC, добавляли кристалл Соединения A (4.0 мг), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, и смесь перемешивали при 85ºC в течение 2 часов, при 75ºC в течение 1 часа, и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали н-бутанолом (8.0 мл) и затем этилацетатом (8.0 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая Соединение A [19] (3.18 г, 10.2 ммоль, выход: 91.3%).
Соединение A, которое получали по такой же методике, анализировали методом ЯМР и МС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.59 (ушир.с, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.11 (дд, 1H, J = 3.5, 2.5 Гц), 6.58 (дд, 1H, J = 3.5, 1.8 Гц), 4.16 (т, 1H, J = 8.3 Гц), 4.09-3.93 (м, 3H), 3.84-3.73 (м, 1H), 3.71 (д, 1H, J = 19.0 Гц), 3.65 (д, 1H, J = 19.0 Гц), 3.58 (дд, 1H, J = 8.2, 5.9 Гц), 2.69-2.59 (м, 2H), 2.23-2.13 (м, 1H), 1.12 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 311 [M+H]+
Используя Соединение A, которое было получен таким же способом, проводили рентгеноструктурный анализ монокристалла.
(1) Получение монокристалла
К 10 мг Соединения A в широкогорлой виале LaPha ROBO Vial® объемом 2.0 мл добавляли 0.5 мл хлороформа. Виалу накрывали крышкой, и Соединение A полностью растворялось. Для медленного испарения растворителя делали отверстие в септе, которой была закрыта крышка, иглой от шприца TERUMO®, и виалу оставляли стоять при комнатной температуре. Полученный монокристалл использовали для рентгеноструктурного анализа.
(2) Прибор
Пучок излучения: SPring-8 BL32B2
Детектор: дифрактометр Rigaku R-AXIS V
(3) Метод регистрации
Излучаемым светом 0.71068 Å облучали монокристалл для записи результатов дифракции рентгеновских лучей.
(4) Метод анализа
Используя аномальный эффект рассеяния рентгеновских лучей атомом хлора в полученном сольвате Соединения A с хлороформом, идентифицировали абсолютную конфигурацию Соединения A как (3S,4R). На основе выявленной абсолютной конфигурации Соединения A определяли абсолютную конфигурацию каждого промежуточного продукта.
Пример 16. Получение S-MABB-HC (Соединение [5])
Стадия 1
S-BAPO [1] (90.0 кг, 545 моль) добавляли в тетрагидрофуран (450 л) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную суспензию добавляли карбонат калия (135.5 г, 981 моль) при комнатной температуре. В результирующий раствор добавляли TBBA (148.7 кг, 763 моль) при комнатной температуре, использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (45 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 55ºC в течение 22 часов и охлаждали до комнатной температуры. После этого воду (450 л) и н-гептан (450 л) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали, органический слой отделяли. 10%-ный водный раствор хлорида натрия (450 л) добавляли в полученный органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой перемешивали с 2 моль/л раствором хлористоводородной кислоты (450 л), и водный слой отделяли. В водный слой добавляли по каплям 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия, доводя pH до значения от 7.0 до 8.0, при температуре от 15ºC до 30ºC. Водный слой перемешивали с толуолом (450 л), и органический слой отделяли. Органический слой перемешивали с водой (450 л), и органический слой отделяли. Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли толуол (270 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. Полученный толуольный раствор S-BBMO [2] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Стадия 2
В толуольный раствор S-BBMO [2] (545 моль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (450 л) и триэтиламин (82.7 кг, 818 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (45 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В смесь добавляли по каплям метансульфонил хлорид (74.9 кг, 654 моль) при температуре от 0ºC до 30ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (45 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 30ºC в течение 0.5 часа и затем при 55ºC в течение 17 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. После этого воду (450 л) и н-гептан (450 л) добавляли в реакционную смесь, затем реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. 5%-ный водный раствор лимонной кислоты (450 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (450 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водой (450 л), водный слой удаляли, и растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (450 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. Полученный тетрагидрофурановый раствор R-BCAB [3] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Стадия 3
В тетрагидрофурановый раствор R-BCAB [3] (545 моль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (585 л) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (108 л) при комнатной температуре в атмосфере азота. В смесь добавляли по каплям 20%-ный раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (524 кг) при температуре от 10ºC до 5ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10ºC до 5ºC в течение 3.5 часов, затем нагревали до комнатной температуры. После этого добавляли воду (450 л) и н-гептан (450 л) в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. 25%-ный водный раствор хлорида аммония (450 л) добавляли в полученный органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (900 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, водный слой отделяли. В водный слой добавляли по каплям 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия, доводя значение pH до 7.0 - 8.0, при температуре от 15ºC до 30ºC. Затем этилацетат (450 л) добавляли в водный слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. После этого воду (450 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. В органический слой добавляли активированный уголь (18 кг), реакционную смесь перемешивали и затем отфильтровывали активированный уголь. Капельную воронку и активированный уголь промывали этилацетатом (450 л), и промывной раствор добавляли в фильтрат. Растворитель из фильтрата удаляли в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли этилацетат (270 л), раствор упаривали в вакууме до объема 180 л при температуре 50ºC. Полученный этилацетатный раствор S-MABB [4] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Стадия 4
В этилацетатный раствор S-MABB [4] (545 моль теоретически) добавляли изопропилацетат (1080 л) и кристаллы S-MABB-HC (225 г), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, в атмосфере азота. Раствор 4 моль/л хлороводорода в этилацетате (136 л) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 30ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 30ºC в течение 24 часов, затем выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали изопропилацетатом (360 л). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая S-MABB-HC [5] (111.9 кг, 376 моль, выход: 69.0% из S-BAPO [1]).
Пример 17. Получение S-MACB-HC (Соединение [6])
Метанол (336 л) добавляли в S-MABB-HC [5] (111.9 кг, 376 моль) в атмосфере азота. В смесь добавляли суспензию 10% палладия на угле (50% содержание воды, 11.2 кг) и метанол (112 л). Смесь перемешивали под давлением водорода 0.4 МПа в течение 11 часов, и затем отфильтровывали палладий на угле. Реакционную колбу и палладий на угле промывали метанолом (224 л), промывной раствор добавляли в фильтрат. Полученный метанольный раствор S-MACB-HC [6] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 18. Получение S-ZMAB (Соединение [7])
В метанольный раствор S-MACB-HC [6] (376 моль теоретически) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (106.8 кг, 827 моль) в атмосфере азота. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (56 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В полученную реакционную смесь добавляли по каплям бензил хлорформиат (64.1 кг, 376 моль) при температуре от 0ºC до 15ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (56 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли этилацетат (560 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. Эту операцию повторяли еще один раз. После этого воду (560 л) и этилацетат (1119 л) добавляли к остатку, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Затем 5%-ный водный раствор лимонной кислоты (560 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (560 л) добавляли в полученный органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. После этого воду (560 л) добавляли в органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (224 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. Эту операцию повторяли еще один раз. Полученный тетрагидрофурановый раствор S-ZMAB [7] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 19. Получение RS-ZMBB (Соединение [8])
В тетрагидрофурановый раствор S-ZMAB [7] (188 моль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (308 л) в атмосфере азота. В полученный раствор добавляли по каплям 20%-ный раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (188.8 кг) при температуре от -70ºC до -60ºC, затем реакционную смесь перемешивали при температуре от -70ºC до -60ºC в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор TBBA (44 кг, 226 моль) в тетрагидрофуране (84 л) при температуре от -70ºC до -60ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали тетрагидрофураном (28 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -70ºC до -60ºC в течение 2.5 часов, и затем нагревали до 0ºC. 15%-ный водный раствор хлорида аммония (280 л) и этилацетат (560 л) добавляли в реакционную смесь при температуре от 0ºC до 30ºC, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (280 л, x 2), 8.5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (280 л), затем водой (280 л), и растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до объема 112 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли ацетонитрил (280 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 112 л при температуре 50ºC. Полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [8] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 20. Получение RS-ZMAA-DN·2H2O (Соединение [9])
В ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [8] (376 моль теоретически) добавляли ацетонитрил (280 л) и фосфорную кислоту (346.5 кг) в атмосфере азота. Использовавшийся сосуд промывали ацетонитрилом (56 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 55ºC до 65ºC в течение 9 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. 5%-ный водный раствор хлорида натрия (560 л) и этилацетат (1119 л) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой перемешивали с 5%-ным водным раствором хлорида натрия (560 л), затем органический слой отделяли. Эту операцию повторяли еще один раз. После этого воду (560 л) добавляли в полученный органический слой, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. В остаток от упаривания добавляли ацетонитрил (560 л), и раствор упаривали в вакууме до объема 224 л при температуре 50ºC. Эту операцию повторяли еще один раз. Полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMAA [10] использовали на следующей стадии для получения RS-ZMAA-DN [9], считая выход равным 100%. В ацетонитрильный раствор RS-ZMAA [10] добавляли ацетонитрил (1063 л) и воду (168 л). 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (188 л, 752 моль) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 30ºC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, ацетонитрил (336 л) добавляли по каплям при комнатной температуре, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Выпавший осадок собирали фильтрованием, и промывали смесью ацетонитрил:вода = 4 : 1 (224 л) и затем ацетонитрилом (224 л). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая RS-ZMAA-DN·2H2O [9] (88.2 кг, 251 моль, выход: 66.8% из S-MABB-HC [6]).
Пример 21. Получение RS-ZMAA (Соединение [10])
В 1 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (697 кг) добавляли RS-ZMAA-DN·2H2O [9] (115 кг, 297 моль) и ацетонитрил (181 кг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 минут, затем добавляли этилацетат (828 кг). В реакционный раствор добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 кг) при комнатной температуре. Значение pH водного слоя доводили до 1, затем отделяли органический слой. Органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (248 кг x 2). Органический слой пропускали через фильтр со слоем сульфата магния (25 кг), и осадок на фильтре промывали этилацетатом (207 кг). Промывной раствор добавляли в фильтрат, и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме. Тетрагидрофуран (920 л) добавляли к остатку и упаривали полученный тетрагидрофурановый раствор. Эту операцию повторяли еще один раз. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (230 л), получая тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [10]. Полученный тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [10] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 22. Получение RS-ZMOO (Соединение [11])
В тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [10] (297 моль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (633 л) в атмосфере азота. Комплекс трифторида бора с эфиром (50.6 кг) добавляли по каплям при температуре от -5ºC до 5ºC. 1.7%-ный раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (486 кг) добавляли по каплям при температуре от -5ºC до 5ºC, реакционную смесь перемешивали при температуре от -5ºC до 5ºC в течение примерно 30 минут, и затем при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли по каплям воду (575 л) при температуре от 0ºC до 15ºC, затем бикарбонат натрия (62.4 кг) при температуре от 0ºC до 15ºC, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. После этого толуол (575 л) добавляли в реакционную смесь при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (248 кг x 1), водным раствором (485.3 кг x 3) бикарбоната натрия (11.8 кг) и хлорида натрия (24.8 кг), водным раствором (242.7 кг, x 1) гидросульфата калия (5.9 кг) и хлорида натрия (12.4 кг), и затем 10%-ным раствором хлорида натрия (248.4 кг, x 2). Органический слой пропускали через фильтр со слоем сульфата магния (58 кг) и через фильтр со слоем сульфата магния (30 кг), и каждый фильтр промывали толуолом (230 л). Промывной раствор добавляли в фильтрат, затем растворитель из фильтрата удаляли в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (920 л), раствор упаривали в вакууме, затем толуол (621 л) добавляли к остатку, получая толуольный раствор RS-ZMOO [11]. Полученный толуольный раствор RS-ZMOO [11] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 23. Получение RS-ZMSS (Соединение [12])
В толуольный раствор RS-ZMOO [11] (297 моль теоретически) добавляли по каплям триэтиламин (66.1 кг) при температуре от -10ºC до 10ºC в атмосфере азота. В полученную реакционную смесь добавляли по каплям метансульфонил хлорид (71.4 кг) при температуре от -10ºC до 10ºC, и смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 10ºC в течение примерно 4 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям воду (345 л) при температуре от 0ºC до 20ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0ºC до 20ºC в течение примерно 30 минут, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (248 кг, x 2). Органический слой пропускали через фильтр со слоем сульфата магния (35 кг), и осадок на фильтре промывали толуолом (230 л). Промывной раствор добавляли в фильтрат, и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (690 л), получая толуольный раствор RS-ZMSS [12]. Полученный толуольный раствор RS-ZMSS [12] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 24. Получение SR-ZMDB (Соединение [13])
В толуольный раствор RS-ZMSS [12] (297 моль теоретически) добавляли по каплям бензиламин (222.7 кг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа 20 минут, при температуре от 55ºC до 65ºC в течение примерно 3 часов, и затем при температуре от 70ºC до 80ºC в течение примерно 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, по каплям добавляли 10%-ный раствор хлорида натрия (373 кг) и толуол (460 л), реакционную смесь перемешивали, затем органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали (x2) 10%-ным раствором хлорида натрия (248 кг) и уксусной кислоты (32.1 кг), затем 10%-ным раствором хлорида натрия (149 кг, x 1). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до половины объема и добавляли уксусный ангидрид (18.2 кг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение примерно 2 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор гидросульфата калия (48.5 кг) в воде (1150 кг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали, и водный слой отделяли. Водный слой промывали толуолом (230 л), затем толуол (920 л) и бикарбонат натрия (82.3 кг) добавляли в водный слой при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали. Органический слой отделяли и промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (149 кг). Органический слой пропускали через фильтр со слоем сульфата магния (35 кг), и фильтр промывали толуолом (230 л). Промывной раствор добавляли в фильтрат, затем фильтрат упаривали в вакууме. Толуол (460 л) добавляли в остаток от упаривания, получая толуольный раствор SR-ZMDB [13]. Полученный толуольный раствор SR-ZMDB [13] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 25. Получение SR-MDOZ (Соединение [14])
1-Хлорэтил хлорформиат (46.7 кг) растворяли в толуоле (345 л), добавляли по каплям толуольный раствор SR-ZMDB [13] (297 моль теоретически) при температуре от 0ºC до 10ºC в атмосфере азота. Сосуд, в котором содержался толуольный раствор SR-ZMDB, промывали толуолом (58 л), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь добавляли по каплям триэтиламин (9.0 кг) при температуре от 0ºC до 10ºC, и смесь перемешивали при температуре от 15ºC до 25ºC в течение примерно 3 часов. Затем метиловый спирт (454 кг) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали при температуре от 50ºC до 60ºC в течение примерно 2 часов. Реакционный раствор упаривали в вакууме до объема около 460 л. В остаток от упаривания добавляли по каплям 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (621 кг) при температуре от 15ºC до 30ºC, и водный слой отделяли. Водный слой промывали толуолом (345 л, x 2). В водный слой добавляли 20%-ный раствор хлорида натрия (661 кг) и тетрагидрофуран (1150 л), и затем 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (292 кг) добавляли по каплям при температуре от 0ºC до 15ºC. Органический слой отделяли от реакционной смеси, промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (265 кг, x 2), и затем растворитель из органического слоя удаляли в вакууме. Тетрагидрофуран (1150 л) добавляли к остатку, и полученный тетрагидрофурановый раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще один раз. Остаток от упаривания растворяли в тетрагидрофуране (1150 л). Раствор пропускали через фильтр со слоем сульфата магния (35 кг). Фильтр промывали тетрагидрофураном (345 л), и промывной раствор добавляли в фильтрат. Растворитель из фильтрата удаляли в вакууме до объема меньше примерно 230 л. Тетрагидрофуран (30 л) добавляли в остаток, получая тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ [14] (вес нетто 51.9 кг, 199 моль, выход: 67.0%).
Пример 26. Получение SR-MDOZ-OX (Соединение [15])
В атмосфере азота щавелевую кислоту (19.7 кг) растворяли в тетрагидрофуране (1038 л), и в полученный раствор добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ [14] (99.5 моль) при комнатной температуре. В полученный раствор добавляли кристаллы SR-MDOZ-OX (26 г), которые были получены по описанной в настоящем тексте методике, при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2.5 часов для выпадения кристаллов. В полученную суспензию добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ (99.5 моль). Сосуд, в котором содержался тетрагидрофурановый раствор SR-MDOZ, промывали тетрагидрофураном (52 л), и промывной раствор добавляли в суспензию. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Суспензию нагревали и перемешивали при температуре от 50ºC до 60ºC в течение примерно 2 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали, и влажные кристаллы на фильтре промывали тетрагидрофураном (350 л), сушили в вакууме, получая кристаллы SR-MDOZ-OX [15] (61.8 кг, 176 моль, выход: 88.4%).
Пример 27. Получение SR-MDPZ (Соединение [16])
К SR-MDOZ-OX [15] (32.0 кг, 91.3 моль) добавляли этанол (77 кг), воду (190 л), CPPY [20] (14.3 кг, 93.1 моль) и затем K3PO4 (58.2 кг, 274 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 75ºC до 85ºC в течение 3.5 часов, и затем охлаждали до температуры от 30ºC до 40ºC. Толуол (280 кг) добавляли при температуре от 30ºC до 40ºC, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 20%-ным водным раствором карбоната калия (126 кг), затем дважды промывали водой (130 л). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме. Трет-бутанол (120 кг) добавляли к остатку, и полученный трет-бутанольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. В остаток от упаривания добавляли трет-бутанол (67 кг) и воду (16 л), получая раствор SR-MDPZ в водном трет-бутаноле (210 кг, 91.3 моль теоретически). Полученный раствор SR-MDPZ [16] в водном трет-бутаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.
Пример 28. Получение SR-MDOP (Соединение [17])
В полученный раствор SR-MDPZ [16] в водном трет-бутаноле (91.3 моль теоретически) добавляли формиат аммония (28.9 кг, 458 моль), воду (147 л) и 10% палладий на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., M type, 52.6% содержание воды, 3.20 кг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 35ºC до 45ºC в течение 12 часов, затем охлаждали до температуры от 15ºC до 30ºC и отфильтровывали выпавший осадок. Реакционную колбу и осадок на фильтре промывали трет-бутанолом (48 кг), промывной раствор добавляли в фильтрат, добавляли в фильтрат 8M водный раствор гидроксида натрия (88.0 кг, 547 моль) и хлорида натрия (35.0 кг). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 40ºC до 50ºC в течение 2 часов, затем добавляли толуол (190 кг) при комнатной температуре, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (162 кг), перемешивали с безводным сульфатом натрия (48.0 кг), затем отфильтровывали сульфат натрия. Осадок на фильтре промывали смесью толуол : трет-бутанол = 1 : 1 (103 кг), промывной раствор добавляли в фильтрат, и фильтрат упаривали в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (140 кг), раствор перемешивали при температуре от 40ºC до 50ºC в течение 1 часа, и затем упаривали в вакууме. В остаток от упаривания снова добавляли толуол (140 кг), и раствор упаривали. В остаток от упаривания добавляли толуол (133 кг), и раствор перемешивали при температуре от 15ºC до 30ºC в течение 1 часа, затем при температуре от 0ºC до 10ºC в течение 1 часа. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали толуолом (55 кг). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая SR-MDOP [17] (19.1 кг, 78.5 моль, выход: 85.9%).
Пример 29. Получение моно-этанолата Соединения A (Соединение [18])
В атмосфере азота добавляли ацетонитрил (170 кг) и триэтиламин (1.55 кг, 15.3 моль) в SR-MDOP [17] (18.6 кг, 76.4 моль), и в полученный раствор добавляли по каплям раствор DPCN [21] (13.7 кг, 83.9 моль) в ацетонитриле (100 кг) при температуре от 40ºC до 50ºC, использовавшуюся капельную воронку промывали ацетонитрилом (15 кг), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 40ºC до 50ºC в течение 20 часов, затем охлаждали до температуры от 15ºC до 30ºC. 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (93.7 кг), 10%-ный раствор хлорида натрия (93.3 кг) и этилацетат (170 кг) добавляли в реакционную смесь, органический слой отделяли. Растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Тетрагидрофуран (170 кг) добавляли к остатку, и полученный тетрагидрофурановый раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. В остаток от упаривания добавляли тетрагидрофуран (170 кг), и выпавший осадок отфильтровывали. Реакционную колбу и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (50 кг), промывной раствор добавляли в фильтрат, и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли этанол (150 кг), раствор перемешивали при температуре от 15ºC до 30ºC в течение 1 часа и упаривали в вакууме. К остатку добавляли этанол (150 кг), и раствор упаривали снова. В остаток от упаривания добавляли этанол (50 кг), и раствор перемешивали при температуре от 0ºC до 10ºC в течение 1 часа. Выпавший осадок собирали на фильтре, и полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая моно-этанолат Соединения A [18] (24.2 кг, 67.9 моль, выход: 88.8%).
Пример 30. Очистка соединения A (Соединение [19])
Моно-этанолат Соединения A [18] (24.0 кг, 67.3 моль) и н-бутанол (146 кг) смешивали в атмосфере азота, и смесь растворяли при температуре от 100ºC до 110ºC. Смесь фильтровали при температуре от 95ºC до 110ºC, предыдущий контейнер и осадок на фильтре промывали н-бутанолом (9.8 кг), и промывной раствор добавляли в фильтрат. Фильтрат охлаждали до температуры от 80ºC до 85ºC, добавляли кристаллы Соединения A (24 г), которые были получены по описанной в настоящем тексте методике, смесь перемешивали при температуре от 80ºC до 85ºC в течение 2 часов, и затем при температуре от 70ºC до 75ºC в течение 1 часа. Смесь затем охлаждали до температуры от 20ºC до 25ºC в течение 5 часов и перемешивали при температуре от 15ºC до 25ºC в течение 13 часов. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали н-бутанолом (38 кг) и затем этилацетатом (44 кг). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме, получая Соединение A [19] (19.1 кг, 61.5 моль, выход: 91.3%). Полученное соединение анализировали методом рентгеноструктурного анализа на порошке, инфракрасной спектроскопии и т.д. для идентифицирования Соединения A.
Пример 31. Получение Соединения A (Соединение [19])
В атмосфере азота добавляли ацетонитрил (900 мл) к SR-MDOP [17] (90.0 г, 370 ммоль), и затем в смесь добавляли по каплям раствор DPCN [21] (63.5 г, 389 ммоль) в ацетонитриле (540 мл) при температуре от 70ºC до 80ºC. Использовавшуюся капельную воронку промывали ацетонитрилом (90 мл), и промывной раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 70ºC до 80ºC в течение 1.5 часов, затем в смесь добавляли н-бутанол (900 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. н-Бутанол (900 мл) добавляли в остаток от упаривания, и смесь упаривали снова. н-Бутанол добавляли в остаток от упаривания, доводя общий объем раствора до 2.1 л, и затем смесь растворяли при нагревании до температуры от 90ºC до 100ºC. Раствор охлаждали до температуры от 60ºC до 70ºC, и затем добавляли кристаллическую форму Соединения A (90 мг), которую заранее получали аналогично настоящей методике. Смесь перемешивали при температуре от 60ºC до 70ºC в течение 2 часов, и затем охлаждали до 30ºC в течение 4 часов. Смесь перемешивали при температуре от 20ºC до 30ºC в течение 1 часа, затем при температуре от 0ºC до 5ºC в течение 4 часов. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно н-бутанолом (180 мл) и этилацетатом (180 мл). Выпавший твердый осадок сушили при пониженном давлении, получая Соединение A [19] (104 г, 335 ммоль) с выходом 90.5%.
ЯМР и МС регистрировали для Соединения A, которое синтезировали по аналогичной методике.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.60 (с, 1H), 8.09 (с, 1H), 7.12 (дд, 1H, J = 3.0, 2.7 Гц), 6.58 (ушир.с, 1H), 4.16 (т, 1H, J = 8.4 Гц), 4.11-3.91 (м, 3H), 3.88-3.72 (м, 1H), 3.68 (д, 2H, J = 2.1 Гц), 3.57 (дд, 1H, J = 8.4, 6.0 Гц), 2.70-2.56 (м, 2H), 2.24-2.10 (м, 1H), 1.12 (д, 3H, J = 7.2 Гц).
МС: m/z = 311 [M+H]+
Пример 32. Очистка соединения A (Соединение [19])
В атмосфере азота смешивали Соединение A [19] (100 г, 322 ммоль), полученное в Примере 31, с н-бутанолом (1.8 л) и растворяли в нем при температуре от 90ºC до 100ºC. Раствор фильтровали при температуре от 85ºC до 100ºC, и сосуд, в котором находился раствор, а также отфильтрованный остаток промывали н-бутанолом (200 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат. Фильтрат охлаждали до температуры от 60ºC до 70ºC, и затем добавляли кристаллическую форму Соединения A (100 мг), которую получали заранее по методике, аналогичной настоящей. Полученную смесь перемешивали при температуре от 60ºC до 70ºC в течение 2 часов, и затем охлаждали до 30ºC в течение 3 часов. Смесь перемешивали при температуре от 20ºC до 30ºC в течение 1 часа, и затем перемешивали при температуре от 0ºC до 5ºC в течение 4 часов. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно н-бутанолом (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Выпавший твердый осадок сушили при пониженном давлении, получая Соединение A [19] (91.7 г, 295 ммоль) с выходом 91.7%. Полученное соединение анализировали методом порошкового рентгеноструктурного анализа и т.д. для идентификации Соединения A.
ЯМР и МС спектры регистрировали для Соединения A, полученного по методике, аналогичной описанной выше.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11.60 (с, 1H), 8.09 (с, 1H), 7.12 (дд, 1H, J = 2.7, 2.4 Гц), 6.59 (ушир.с, 1H), 4.16 (т, 1H, J = 8.2 Гц), 4.11-3.91 (м, 3H), 3.86-3.72 (м, 1H), 3.68 (д, 2H, J = 2.1 Гц), 3.58 (дд, 1H, J = 8.1, 6.0 Гц), 2.71-2.56 (м, 2H), 2.27-2.09 (м, 1H), 1.12 (д, 3H, J = 6.9 Гц).
МС: m/z = 311 [M+H]+
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве синтетического интермедиата при получении Соединения A. Способы получения по настоящему изобретению обеспечивают метод для надежного получения Соединения A с хорошей степенью химической и оптической чистоты. Способы получения по настоящему изобретению позволяют также надежно получить Соединение A с хорошим выходом и могут применяться для синтезов в промышленных масштабах. Способы получения синтетических интермедиатов Соединения A по настоящему изобретению обеспечивают способ надежного получения RS-ZMAA-DN и SR-MDOZ-OX, синтетических интермедиатов Соединения A, с хорошей степенью химической и оптической чистоты.
Claims (28)
1. Дигидрат динатриевой соли соединения формулы [10]:
представленный формулой [9]:
или его кристаллическая форма, демонстрирующая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ) 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.
2. Способ получения дигидрата динатриевой соли соединения формулы [10]:
представленный формулой [9]:
включающий отщепление трет-бутила от соединения формулы [8]:
путем обработки его кислотой, выбранной из п-толуолсульфокислоты или фосфорной кислоты, где кислоту применяют в количестве от 1.0 до 3.0 эквивалентов относительно соединения формулы [8];
где реакцию осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из ацетонитрила, воды или смеси этих растворителей;
где температура реакции составляет от 40ºC до 60ºC; и
где время реакции составляет от 5 до 24 часов;
с последующим образованием соединения формулы [9] с гидроксидом натрия.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию реакции соединения формулы [7]:
с галогенированным трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты с получением соединения формулы [8]:
4. Способ по п. 3, дополнительно включающий стадию реакции соединения формулы [6]:
или его соли с галогенированным бензиловым эфиром муравьиной кислоты с получением соединения формулы [7]:
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий стадию снятия защитной группы с соединения формулы [4]:
или с его соли с получением соединения формулы [6] или его соли:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-136196 | 2015-07-07 | ||
| JP2015136196 | 2015-07-07 | ||
| PCT/JP2016/070046 WO2017006968A1 (ja) | 2015-07-07 | 2016-07-06 | ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018104347A RU2018104347A (ru) | 2019-08-08 |
| RU2018104347A3 RU2018104347A3 (ru) | 2019-12-23 |
| RU2755618C2 true RU2755618C2 (ru) | 2021-09-17 |
Family
ID=57685105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018104347A RU2755618C2 (ru) | 2015-07-07 | 2016-07-06 | Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10822354B2 (ru) |
| EP (1) | EP3321271B1 (ru) |
| JP (1) | JP6871856B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180025940A (ru) |
| CN (1) | CN107709337B (ru) |
| AU (1) | AU2016289061B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017026173A2 (ru) |
| CA (1) | CA2991020A1 (ru) |
| HK (1) | HK1251223A1 (ru) |
| IL (1) | IL255775B (ru) |
| MX (1) | MX2017016772A (ru) |
| RU (1) | RU2755618C2 (ru) |
| TW (1) | TWI729990B (ru) |
| WO (1) | WO2017006968A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1251223A1 (en) | 2015-07-07 | 2019-01-25 | Japan Tobacco, Inc. | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof |
| JP2020502224A (ja) * | 2016-12-21 | 2020-01-23 | 日本たばこ産業株式会社 | ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形 |
| CN110300756B (zh) | 2016-12-21 | 2024-01-02 | 日本烟草产业株式会社 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 |
| BR112019012267A2 (pt) | 2016-12-21 | 2019-12-03 | Japan Tobacco Inc | processo para a preparação do derivado de 7h-pirrolo [2,3-d]pirimidina e cocristais do mesmo |
| KR20190105417A (ko) | 2018-03-05 | 2019-09-17 | 현대자동차주식회사 | 브리더 호스 미체결 진단 방법 |
| JP2022526713A (ja) | 2019-03-21 | 2022-05-26 | オンクセオ | がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子 |
| CN114173788A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-03-11 | 乐敦制药株式会社 | 泪液分泌促进用眼科组合物 |
| KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
| WO2021132598A1 (ja) | 2019-12-27 | 2021-07-01 | ロート製薬株式会社 | 水性組成物 |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| CN111606929B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-07-07 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 德高替尼的制备方法 |
| CN111574540B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-08-29 | 云南华派医药科技有限公司 | 一种德高替尼的制备方法 |
| JPWO2022025279A1 (ru) | 2020-07-30 | 2022-02-03 | ||
| EP4176881A4 (en) | 2020-07-30 | 2024-07-31 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition |
| AU2024229918A1 (en) | 2023-02-28 | 2025-09-18 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of delgocitinib and process thereof |
| WO2024225445A1 (en) | 2023-04-27 | 2024-10-31 | Japan Tobacco Inc. | Crystalline form of delgocitinib |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| WO2012098033A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Galapagos Nv | Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7230119B2 (en) | 2004-08-25 | 2007-06-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates |
| DK2078022T3 (da) | 2006-09-22 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Spirobenzazepiner anvendt som vasopressinantagonister |
| ES2335380B1 (es) * | 2008-09-24 | 2011-03-22 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Nuevos aminoacidos cuaternarios derivados de azepanos y sus aplicaciones. |
| CN103570601B (zh) | 2012-07-20 | 2016-03-30 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
| DK2964616T3 (en) | 2013-03-05 | 2017-08-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| HK1251223A1 (en) | 2015-07-07 | 2019-01-25 | Japan Tobacco, Inc. | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof |
| CN110300756B (zh) | 2016-12-21 | 2024-01-02 | 日本烟草产业株式会社 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 |
-
2016
- 2016-07-06 HK HK18110560.9A patent/HK1251223A1/en unknown
- 2016-07-06 JP JP2017527480A patent/JP6871856B2/ja active Active
- 2016-07-06 US US15/741,926 patent/US10822354B2/en active Active
- 2016-07-06 EP EP16821437.7A patent/EP3321271B1/en active Active
- 2016-07-06 AU AU2016289061A patent/AU2016289061B2/en not_active Ceased
- 2016-07-06 MX MX2017016772A patent/MX2017016772A/es unknown
- 2016-07-06 KR KR1020187003308A patent/KR20180025940A/ko not_active Ceased
- 2016-07-06 CN CN201680040056.7A patent/CN107709337B/zh active Active
- 2016-07-06 CA CA2991020A patent/CA2991020A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-06 TW TW105121354A patent/TWI729990B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-07-06 BR BR112017026173-1A patent/BR112017026173A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-06 WO PCT/JP2016/070046 patent/WO2017006968A1/ja not_active Ceased
- 2016-07-06 RU RU2018104347A patent/RU2755618C2/ru active
-
2017
- 2017-11-20 IL IL255775A patent/IL255775B/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| WO2012098033A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Galapagos Nv | Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BERGE, S. M., et al, Pharmaceutical Salts. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10822354B2 (en) | 2020-11-03 |
| JPWO2017006968A1 (ja) | 2018-04-19 |
| TWI729990B (zh) | 2021-06-11 |
| EP3321271A4 (en) | 2020-12-16 |
| WO2017006968A1 (ja) | 2017-01-12 |
| HK1251223A1 (en) | 2019-01-25 |
| CA2991020A1 (en) | 2017-01-12 |
| JP6871856B2 (ja) | 2021-05-19 |
| AU2016289061A1 (en) | 2017-12-21 |
| CN107709337B (zh) | 2021-11-16 |
| CN107709337A (zh) | 2018-02-16 |
| KR20180025940A (ko) | 2018-03-09 |
| AU2016289061B2 (en) | 2020-07-09 |
| BR112017026173A2 (pt) | 2018-08-14 |
| MX2017016772A (es) | 2018-05-14 |
| IL255775B (en) | 2021-03-25 |
| RU2018104347A3 (ru) | 2019-12-23 |
| US20190062346A1 (en) | 2019-02-28 |
| EP3321271A1 (en) | 2018-05-16 |
| TW201708231A (zh) | 2017-03-01 |
| RU2018104347A (ru) | 2019-08-08 |
| EP3321271B1 (en) | 2024-05-29 |
| IL255775A (en) | 2018-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2755618C2 (ru) | Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата | |
| US12195481B2 (en) | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof | |
| JP6359791B1 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 | |
| RU2776802C2 (ru) | Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза | |
| RU2779212C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ СОКРИСТАЛЛОВ |