RU2749038C2

RU2749038C2 - Замещенные пирроло[2,3-d]пиридазин-4-оны и пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-оны в качестве ингибиторов протеинкиназы

Info

Publication number: RU2749038C2
Application number: RU2019101016A
Authority: RU
Inventors: Синдун ЧЖАО; Вэйпэн ЧЖАН; Чжифан ЧЭНЬ; Лин Чэнь; Сяньлун ВАН; Чжифу ЛИ; Жуй ТАНЬ; Лицзюнь ЯН; Хаохань ТАНЬ; Бинь Лю; Кай РАН; Цзуняо ЦЗОУ; Минь Линь; Цзин СУНЬ; Вэйбо Ван
Original assignee: Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд.; Фокон Фармасьютикалз, Лтд.
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2021-06-03
Also published as: EP3475286A1; EP3475286A4; TW201811792A; RU2019101016A; TWI791444B; MX383514B; BR112018076622A2; AU2017280412B2; EP3475286C0; RU2019101016A3; KR102489537B1; CN109476666A; US10800785B2; MX2019000159A; AU2017280412A1; CA3028824C; EP3475286B1; JP6966044B2; KR20190026754A; ES3030634T3

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK). В формуле (II) кольцо Q1 выбрано из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранными из RX, где арил представляет собой фенил или нафтил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое, моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод; кольцо Q2 выбрано из гетероциклила, где гетероциклил представляет собой отдельное алифатическое кольцо с 4-6 кольцевыми атомами, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N; L выбран из -O-, -N(RA1)C(O)- и -C(O)N(RA1)-; W представляет сбой -C(O)-; Y выбран из N и CR6; R1представляет собой водород; каждый R2представляет собой водород; R3представляет собой водород; R5выбран из водорода и C1-10алкила; R4выбирают из водорода, C1-10алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-4алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранными из RX, где гетероциклил представляет собой отдельное алифатическое кольцо с 4-5 кольцевыми атомами, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N; или R3и R4, взятые вместе, образуют связь; R6представляет собой водород; каждый RA1представляет собой водород; каждый RXнезависимо выбран из водорода, C1-10алкила, галогена, CN и NO2; n представляет собой 0; p представляет собой 0. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для ингибирования киназной активности тирозинкиназы Брутона (BTK), содержащей эффективное количество указанного соединения, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, и к способу лечения, уменьшения интенсивности или профилактики состояния, которое реагирует на ингибирование BTK, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества указанного соединения. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл., 117 пр.(II)

Description

[1] Настоящая заявка заявляет приоритет предварительных заявок США №№ 62/353535 и 62/412768, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Область, к которой относится изобретение

[2] Обеспечиваются некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать киназную активность тирозинкиназы Брутона (BTK) и могут быть полезными для лечения заболеваний, таких как рак, заболевание иммунной системы и воспаление.

Предпосылки создания изобретения

[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают внимание научного сообщества для обеспечения терапевтической пользы. В связи с этим были предприняты попытки идентификации и направленного воздействия на конкретные механизмы, которые играют роль в пролиферировании заболеваний.

[4] Тирозинкиназа Брутона (BTK) является членом семейства Тес нерецепторных тирозинкиназ, экспрессируемых в B-клетках и миелоидных клетках, и она играет критическую роль в сигнальных путях B-клеточных рецепторов (BCR), которые вовлечены в раннее развитие B-клеток, а также активацию, передачу сигналов и выживание зрелых B-клеток.

[5] Известно, что функциональные мутации в человеческой BTK приводят к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA), иммунодефицитному заболеванию, связанному с неспособностью генерировать зрелые В-клетки, что приводит к снижению иммуноглобулина в сыворотке крови. Кроме того, регуляция BTK может влиять на BCR-индуцируемую продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов B-клетками, что указывает на широкий потенциал BTK в лечении аутоиммунных заболеваний. Доказательства роли BTK в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также были представлены на моделях мышей с дефицитом BTK. Таким образом, ингибирование активности BTK может быть полезным для лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, тяжелая миастения и астма.

[6] Кроме того, были сообщения о том, что BTK играет важную роль в апоптозе. При некоторых злокачественных новообразованиях BTK сверхэкспрессируется в B-клетках, и это связано с повышенной пролиферацией и выживаемостью опухолевых клеток. Ингибирование BTK влияет на B-клеточные сигнальные пути, предотвращая активацию B-клеток и ингибируя рост злокачественных B-клеток.

[7] Таким образом, ингибирование активности BTK может быть полезным для лечения рака, а также для лечения B-клеточной лимфомы, лейкоза и других гематологических злокачественных новообразований. Ряд клинических испытаний показал, что ингибиторы BTK эффективны против рака. Первый в своем классе ингибитор BTK, ибрутиниб (PCI-32765), был одобрен Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (MCL) или хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL). Ингибитор BTK также можно использовать для лечения других состояний, таких как заболевания иммунной системы и воспаления.

[8] Поэтому соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении BTK, будет полезным для профилактики или лечения заболеваний, описанных выше. Хотя ингибиторы BTK были раскрыты в предшествующем уровне техники, например, WO 2008039218 и WO 2008121742, многие из них страдают такими недостатками, как короткий периода полувыведения или токсичность. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах BTK, которые обладают по меньшей мере одним преимущественным свойством, выбранным из активности, стабильности, селективности, токсичности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этой связи, настоящее изобретение обеспечивает новый класс ингибиторов BTK.

Раскрытие изобретения

[9] В настоящей заявке раскрыты некоторые новые замещенные пирроло[2,3-d]пиридазин-4-оны и пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-оны и их фармацевтические композиции и их использование в качестве лекарственных средств.

[10] В одном аспекте в настоящей заявке раскрыто соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Кольцо Q1 выбрано из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

Кольцо Q2 выбрано из C_3-10циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C1R^D1)_t-, -C(O)-, -O-, -(CR^C1R^D1)_tO-, -O(CR^C1R^D1)_t-, -S-, -S(O)_r-, -(CR^C1R^D1)_tS-, -S(CR^C1R^D1)_t-, -N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)-, -C(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)O-, -OC(O)N(R^A1)-, -N(R^A1)C(O)N(R^B1)-, -N(R^A1)S(O)₂-, -S(O)₂N(R^A1)- и -N(R^A1)S(O)₂N(R^B1)-;

W выбран из -C(O)-, -OC(O)-, -NR^A1C(O)-, -C(=S)-, -S(O)_r-, -OS(O)_r- и -N(R^A1)S(O)_r-;

Y выбран из N и CR⁶;

R¹ выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

каждый R² выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)R^A2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -S(O)_rR^A2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^A2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2 и -P(O)(OR^A2)(OR^B2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

R³ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_3-10циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила и гетероциклил-C_1-4алкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

R⁵ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

R⁴ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_3-10циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила и гетероциклил-C_1-4алкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь;

R⁶ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)R^A3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -S(O)_rR^A3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -S(O)₂OR^A3, -OS(O)₂R^A3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -S(O)_rNR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3 и -P(O)(OR^A3)(OR^B3), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

каждый R^A1, R^A2, R^A3, R^B1, R^B2 и R^B3 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

или каждый ʺR^A1 и R^B1ʺ, ʺR^A2 и R^B2ʺ или ʺR^A3 и R^B3ʺ вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^C1 и R^D1 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

или R^C1 и R^D1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^E2 и R^E3 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^e1независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, -(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 и -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, OH, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, OH, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, OH, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, OH, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, C_1-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, -C(O)C_1-4 алкила, -C(O)C_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -C(O)OC_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)₂, -C(O)N(C_3-10 циклоалкила)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂C_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкила)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкила)₂;

n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

p выбран из 0, 1 и 2;

каждый r независимо выбран из 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[11] В некоторых вариантах осуществления L выбран из -O-, -S- и -C(O)N(R^A1)-.

[12] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -O-.

[13] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -C(O)N(R^A1)-.

[14] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -C(O)NH-.

[15] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[16] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[17] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена.

[18] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним атомом фтора.

[19] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой гетероарил, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[20] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q1 представляет собой пиридинил, где пиридинил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[21] В некоторых вариантах осуществления соединение формул(II) имеет структуру формулы (I), где структура

в формуле (II) представляет собой

в формуле (I), где символ

обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.

[22] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород.

[23] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород.

[24] В некоторых вариантах осуществления p имеет значение 0.

[25] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q2 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

[26] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q2 выбрано из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, где азетидинил, пирролидинил и пиперидинил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

[27] В некоторых вариантах осуществления кольцо Q2 выбрано из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила.

[28] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -C(O)-.

[29] В некоторых вариантах осуществления R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

[30] В некоторых вариантах осуществления R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь, и R⁵ представляет собой C_1-10 алкил.

[31] В некоторых вариантах осуществления R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь, и R⁵ представляют собой метил.

[32] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.

[33] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR⁶.

[34] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой водород.

[35] Также обеспечивается соединение, выбранное из

3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(R)-4-(7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,

(R)-4-(3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

3-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси-3-d)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси-3-d)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[36] В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[37] В еще одном аспекте, изобретение обеспечивает способы для модуляции BTK, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтических композиций, осуществляя таким образом модуляцию указанной BTK.

[38] В еще одном аспекте, раскрыт способ лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование BTK, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации с вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния.

[39] Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного BTK. В конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного BTK.

[40] Альтернативно, раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного BTK.

[41] В частности, указанное состояние включает, но не ограничивается этим, аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, аллергическое заболевание, воспалительное заболевание или клеточно-пролиферативное расстройство.

[42] Кроме того, изобретение обеспечивает способы для лечения состояния, опосредованного BTK, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации с вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния.

[43] Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного BTK. В конкретных примерах соединения по изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения указанного состояния.

[44] В частности, указанное состояние включает, но не ограничивается этим, аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, аллергическое заболевание, воспалительное заболевание или клеточно-пролиферативное расстройство.

[45] В некоторых вариантах осуществления состояние представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство. В одном варианте осуществления клеточно-пролиферативное расстройство представляет собой B-клеточное пролиферативное расстройство, которое включает, но не ограничивается этим, В-клеточную хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому, рассеянный склероз, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, В-клеточную неходжкинскую лимфому; подобную активированным B-клеткам диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому; множественную миелому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта, лимфоматоидный гранулематоз и плазмоцитому.

[46] В некоторых вариантах осуществления состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, которое включает, но не ограничивается этим, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, остеоартроз, ювенильный артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, псориаз, вегетативную дистонию, нейромиотонию, интерстициальный цистит, волчанку, системную красную волчанку и волчаночный нефрит.

[47] В некоторых вариантах осуществления состояние представляет собой гетероиммунное заболевание, которое включает, но не ограничивается этим, болезнь трансплантат-против-хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.

[48] В некоторых вариантах осуществления состояние представляет собой воспалительное заболевание, которое включает, но не ограничивается этим, атму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелдит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, эндонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.

[49] В вышеуказанных способах применения соединений по изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в систему, включающую клетки или ткани, или субъекту, включая млекопитающего субъекта, такого как человек или животное.

Соответствующая терминология

[50] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое обычно понятно специалистам в данной области техники, к которой относится заявленное изобретение. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, на которые есть ссылки в любых разделах настоящего раскрытия, если не указано иное, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае, если в настоящей заявке имеется несколько определений для терминов, преимущество имеют указанные в данном разделе.

[51] Должно быть понятно, что вышеприведенное общее описание и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными, а не ограничивающими какой-либо заявленный объект изобретения. В настоящей заявке использование единственного числа включает множественное число, если не указано иное. Следует отметить, что при использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "a", "an" и "the" включают форму множественного числа указанного объекта, если контекст явно не диктует иное. Следует также отметить, что использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Подобным образом, использование термина ʺсодержащийʺ, а также других форм, таких как "содержат", "содержит" и "содержащийся" не является ограничивающим.

[52] Определение стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, используют традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, ИК-спектроскопии и спектроскопии в УФ/видимой области и фармакологии, известные специалистам в данной области. Если отсутствуют конкретные определения, используемая номенклатура, лабораторные процедуры и методы, относящиеся к аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, описанным в настоящей заявке, являются такими, которые известны в данной области техники. Стандартные методы можно использовать для химического синтеза, химического анализа, получения фармацевтических композиций, формулирования и доставки, а также лечения пациентов. Реакции и процедуры очистки можно осуществить, например, с использованием наборов и спецификаций изготовителя, или как это обычно осуществляют в данной области техники, или как описано в настоящей заявке. Вышеуказанные методы и процедуры, как правило, можно осуществлять традиционными способами, хорошо известными в данной области техники, как описано в различных общих и более специальных ссылочных документах, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. Указанные повсеместно в настоящем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

[53] Когда группы заместителей указаны их обычными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, вытекающие в результате написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера, группа CH₂O эквивалентна OCH₂.

[54] Термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Должно быть понятно, что замещение по данному атому ограничено валентностью. Во всех определениях, термин ʺC_i-jʺ указывает диапазон, который включает конечные точки, где i и j представляют собой целые числа и указывают количество атомов углерода. Примеры включают C_1-4, C_1-10, C_3-10 и подобные.

[55] Термин "водород" относится к ¹H, ²H и ³H.

[56] Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как разветвленным, так и с прямой цепью, имеющим указанное число атомов углерода. Если не указано иное, ʺалкилʺ относится к C_l-10 алкилу. Например, C_1-6, как в "C_l-6 алкиле" определен как включающий группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении. Например, "C_l-8 алкил" включает, но не ограничивается этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.

[57] Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или связанной мостиковой связью углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, включающую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, при этом каждый состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два не-соседних атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры таких разветвленных циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевой системе.

[58] Термин "алкенил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, и могут присутствовать до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, "C_2-6 алкенил" означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются этим, этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкенильная группа.

[59] Термин "алкинил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых вариантах осуществления может присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, "C_2-6 алкинил" означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкинильная группа.

[60] Термин "галоген" (или "гало") относится к атому фтора, хлора, брома и йода.

[61] Термин "алкокси", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Присоединение алкокси радикала к молекуле проходит через атом кислорода. Алкокси радикал может быть представлен как -O-алкил. Термин "C_1-10 алкокси" относится к алкокси радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему прямые или разветвленные части. Алкокси группы включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

[62] Термин "циклоалкокси", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Присоединение циклоалкокси радикала к молекуле проходит через атом кислорода. Циклоалкокси радикал может быть представлен как -O-циклоалкил. "C_3-10 циклоалкокси" относится к циклоалкокси радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкокси группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

[63] Термин "алкилтио", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Присоединение алкилтио радикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтио радикал может быть представлен как -S-алкил. Термин "C_1-10 алкилтио" относится к алкилтио радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему прямые или разветвленные части. Алкилтио группы включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и т.п.

[64] Термин "циклоалкилтио", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Присоединение циклоалкилтио радикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтио радикал может быть представлен как -S-циклоалкил. "C_3-10 циклоалкилтио" относится к циклоалкилтио радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтио группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и т.п.

[65] Термин "алкиламино", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Присоединение алкиламино радикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламино радикал может быть представлен как -NH(алкил). Термин "C_1-10 алкиламино" относится к алкиламино радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему прямые или разветвленные части. Алкиламино группы включают, но не ограничиваются этим, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и т.п.

[66] Термин "циклоалкиламино", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Присоединение циклоалкиламино радикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламино радикал может быть представлен как -NH(циклоалкил). "C_3-10 циклоалкиламино" относится к циклоалкиламино радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламино группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и т.п.

[67] Термин "ди(алкил)амино", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые связаны простой связью с атомом азота. Присоединение ди(алкил)амино радикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)амино радикал может быть представлен как -N(алкил)₂. Термин "ди(C_1-10 алкил)амино" относится к ди(C_1-10 алкил)амино радикалу, где алкильные радикалы, каждый независимо, содержат от одного до десяти атомов углерода, содержащему прямые или разветвленные части.

[68] Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, понятно, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.

[69] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называются замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления окончания "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Арил, однако, никоим образом не охватывает или не перекрывается с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся в результате кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящей заявке.

[70] Термин ʺгетероарилʺ, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к

5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;

8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

[71] Когда общее количество атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в гетероарильной группе не более 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле не более 1.

[72] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, (как пронумеровано от положения связи с присвоенным приоритетом 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

[73] Кроме того, гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в приведенном ниже определении гетероцикла, под определением "гетероарил" подразумевают также N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.

[74] Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления окончания «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывает и не перекрывается с арилом, как определено выше.

[75] В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомы, понятно, что присоединение осуществляется через ароматическое кольцо или через содержащее гетероатом кольцо, соответственно.

[76] Термин "гетероцикл", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, (и его варианты, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил") в широком смысле относится к отдельному алифатическому кольцу, обычно с 3-12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно одному - трем гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также к комбинациям, включающим по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как пределено выше, может представлять собой мультициклическую кольцевую систему (например, бициклическую), в которой два или более колец могут быть конденсированными или связанным мостиковой связью или спиро связанными вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. ʺГетероциклʺ также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (то есть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо группой. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Когда гетероциклическое кольцо содержит заместители, понятно, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что это приводит к стабильной химической структуре. Гетероцикл не перекрывается с гетероарилом.

[77] Подходящие гетероциклы включают, например (как пронумеровано от положения связи с присвоенным приоритетом 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, 1,4-пиперазинил и 2,3-пиридазинил. Также предусматриваются морфолинильные группы, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумерованы таким образом, когда кислороду присваивается приоритет 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одной или несколькими оксо группами, такие как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают, например:

[78] В контексте настоящей заявки, ʺарил-алкилʺ относится к алкильной части, замещенной арильной группой. Примеры арил-алкильных групп включают бензильные, фенетильные и нафтилметильные группы. В некоторых вариантах осуществления арил-алкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании в фразе "арил-C_l-4 алкилʺ, термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в арильной части группы.

[79] В контексте настоящей заявки, ʺгетероциклил-алкилʺ относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании в фразе "гетероциклил-C_1-4 алкилʺ, термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероциклильной части группы.

[80] В контексте настоящей заявки, "циклоалкил-алкил" относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании в фразе "C_3-10 циклоалкил-C_l-4алкилʺ, термин "C_3-10ʺ относится к циклоалкильной части группы и не описывает количество атомов в алкильной части группы, и термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в циклоалкильной части группы.

[81] В контексте настоящей заявки, "гетероарил-алкил" относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании в фразе "гетероарил-C_l-4 алкилʺ, термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероарильной части группы.

[82] Во избежание сомнений, указание, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из этих групп отдельно, а также к замещениям комбинаций этих групп. То есть, если R¹ представляет собой арил-C_l-4алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X.

[83] Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических структурах, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.

[84] Когда раскрытое в настоящей заявке соединение является щелочным, соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и п-толуолсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.

[85] Термины "введение " и/или "осуществлять введение" соединения или фармацевтически приемлемой соли следует понимать как означающие предоставление соединения или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, который нуждается в лечении.

[86] Термин "эффективное количество" означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист.

[87] Термин "композиция", в контексте настоящей заявки, предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который является результатом, непосредственным или опосредованным, комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин, в отношении фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, включающего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые образуют носитель, а также любого продукта, который является результатом, непосредственным или опосредованным, комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.

[88] Термин "фармацевтически приемлемый" означает совместимый с другими ингредиентами композиции и не являющийся неприемлемо вредным для реципиента.

[89] Термин "субъект" при использовании в настоящей заявке в отношении индивидуумов, страдающих расстройством, состоянием и т.п., охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, любых членов класса млекопитающих: люди, приматы, кроме человека, такие как шимпанзе и другие виды обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и т.п. В одном варианте осуществления способов и композиций, представленых в настоящей заявке, млекопитающее представляет собой человека.

[90] Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящей заявке, включают облегчение, ослабление или уменьшение тяжести заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, и предназначены для включения профилактики. Термины также включают достижение терапевтической и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или облегчение тяжести первопричинного расстройства, требующего лечения. Также, терапевтический эффект достигается за счет устранения или облегчения тяжести одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с первопричинным расстройством, таким образом, у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что у пациента все еще имеется первопричинное расстройство. Для профилактической пользы композиции можно вводить пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не поставлен.

[91] Термин "защитная группа", или "Pg", относится к заместителю, который обычно используют для блокировки или защиты определенной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп в соединении. Например, "амино-защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к амино группе, который блокирует или защищает функциональную амино группу в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидрокси-защитная групп" относится к заместителю гидрокси группы, который блокирует или защищает функциональную гидрокси группу. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются этим, ацетил и силил. "Карбокси-защитная группа" относится к заместителю карбокси группы, который блокирует или защищает функциональную карбокси группу. Общеизвестные карбокси-защитные группы включают -CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их применение см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[92] Термин "NH защитная группа", в контексте настоящей заявки, включает, но не ограничивается этим, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-l-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

[93] Термин "C(O)OH защитная группа", в контексте настоящей заявки, включает, но не ограничивается этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

[94] Термин "OH или SH защитная группа", в контексте настоящей заявки, включает, но не ограничивается этим, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

[95] В соединениях по настоящему изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения настоящего изобретения могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, где термин "E" представляет заместители высшего порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин "Z" представляет заместители высшего порядка на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено правилом назначения приоритетов Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также может существовать в виде смеси "E" и "Z" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как имеющие цис или транс-конфигурации. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, образующиеся в результате расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначены как имеющие Z или E относительную конфигурацию. Например, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

[96] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, где термины "R" и "S" определены в Рекомендациях IUPAC 1974 для раздела E, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой присваивается конфигурация, присутствующая в более высоком количестве, предпочтительно с избытком примерно 85-90%, более предпочтительно с избытком примерно 95-99% и еще более предпочтительно с избытком, превышающим примерно примерно 99%. Соответственно, изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Соединения, обогащенные или меченные изотопом.

[97] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в изотопно-меченной или -обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, азот, фосфор, серы, атомы фтора, хлор и йод, включают, но не ограничиваются этим, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

[98] В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению можно получить общеизвестными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие меченные изотопом соединения могут быть удобным образом получены путем осуществления процедур, описанных в Примерах, раскрытых в настоящей заявке, и Схемах путем замещения немеченного реагента легкодоступным изотопно-меченным реагентом. В некоторых случаях соединения можно обработать изотопно-меченными реагентами для обмена нормального атома с его изотопом, например, можно заменить водород на дейтерий путем воздействия дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные продукты раскрыты, например, в Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы включены в настоящее изобретение посредством ссылки.

[99] Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов ВТК в анализах связывания. Содержащие изотоп соединения используют в фармацевтических исследованиях для изучения метаболизма соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом исходного соединения. (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие исследования метаболизма важны для разработки безопасных и эффективных терапевтических лекарственных средств либо потому, что пациенту вводят in vivo активное соединение, либо потому, что метаболиты, образующиеся из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

[100] Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью BTK. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его естественного содержания, называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до около 100 моль%. Замещение вплоть до 15% нормального атома тяжелым изотопом осуществлялось и поддерживалось в течение нескольких дней или недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было установлено, что резкая замена вплоть до 15%-23% в жидкостях человека дейтерием не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

[101] Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и жирорастворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Хотя некоторые физические свойства стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства одинаковы, за одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с вовлечением тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного преобразования замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с не содержащим изотоп соединением.

[102] В варианте осуществления (1) настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из N и CR⁶;

или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, C_1-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, -C(O)C_1-4 алкила, -C(O)C_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -C(O)OC_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкила)₂, -C(O)N(C_3-10 циклоалкила)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂C_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкила)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкила)₂;

n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

p выбран из 0, 1 и 2;

каждый r независимо выбран из 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[103] Еще в одном варианте осуществления (2) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой N.

[104] Еще в одном варианте осуществления (3) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой CR⁶.

[105] Еще в одном варианте осуществления (4) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (3) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой CH.

[106] Еще в одном варианте осуществления (5) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(4) или его фармацевтически приемлемую соль, где L выбран из -O-, -S- и -C(O)N(R^A1)-.

[107] Еще в одном варианте осуществления (6) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (5) или его фармацевтически приемлемую соль, где L выбран из -O- и -C(O)NH-.

[108] Еще в одном варианте осуществления (7) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (6) или его фармацевтически приемлемую соль, где L представляет собой -O-.

[109] Еще в одном варианте осуществления (8) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль, где Кольцо Q1 выбрано из арила и гетероарила, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[110] Еще в одном варианте осуществления (9) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (8) или его фармацевтически приемлемую соль, где Кольцо Q1 выбрано из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[111] Еще в одном варианте осуществления (10) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (9) или его фармацевтически приемлемую соль, где Кольцо Q1 выбрано из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена.

[112] Еще в одном варианте осуществления (11) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение формулы (II) имеет структуру формулы (I), где структура

в Формулы (II) представляет собой

формуле (I), где символ

[113] Еще в одном варианте осуществления (12) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(11) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой водород.

[114] Еще в одном варианте осуществления (13) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль, где R² представляет собой водород.

[115] Еще в одном варианте осуществления (14) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(13) или его фармацевтически приемлемую соль, где p имеет значение 0.

[116] Еще в одном варианте осуществления (15) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(14) или его фармацевтически приемлемую соль, где Кольцо Q2 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[117] Еще в одном варианте осуществления (16) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (15) или его фармацевтически приемлемую соль, где Кольцо Q2 выбрано из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, где азетидинил, пирролидинил и пиперидинил каждый независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[118] Еще в одном варианте осуществления (17) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(16) или его фармацевтически приемлемую соль, где W представляет собой -C(O)-.

[119] Еще в одном варианте осуществления (18) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (15)-(16) или его фармацевтически приемлемую соль, где W представляет собой -C(O)- и присоединение W к Q2 происходит через N.

[120] Еще в одном варианте осуществления (19) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(18) или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁵ представляют собой водород.

[121] Еще в одном варианте осуществления (20) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (19) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁴ выбран из водорода, C_1-10 алкила и гетероциклила, где алкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[122] Еще в одном варианте осуществления (21) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (20) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁴ выбран из водорода, метоксиметила, диметиламинометила и азетидинила, где азетидинил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[123] Еще в одном варианте осуществления (22) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (21) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^X выбран из метила и этила.

[124] Еще в одном варианте осуществления (23) изобретение обеспечивает соединение любого из вариантов осуществления (1)-(18) или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь и R⁵ представляет собой C_1-10 алкил.

[125] Еще в одном варианте осуществления (23) изобретение обеспечивает соединение варианта осуществления (23) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой метил.

[126] Еще в одном варианте осуществления (24) изобретение обеспечивает соединение, выбранное из

(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси-3-d)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она

и их фармацевтически приемлемых солей.

[127] Еще в одном варианте осуществления (25) изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение любого из вариантов осуществления (1) - (25) или их фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[128] Еще в одном варианте осуществления (26) изобретение обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности или профилактики состояния, которое отвечает на ингибирование BTK, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения любого из вариантов осуществления (1) - (25) или его фармацевтически приемлемой соли или по меньшей мере одной его фармацевтической композиции и, необязательно, в комбинации с вторым терапевтическим средством.

[129] Еще в одном варианте осуществления (27) изобретение обеспечивает применение соединения любого из вариантов осуществления (1) - (25) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

[130] Еще в одном из аспектов изобретения обеспечивается набор, включающий соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемые соли; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранной из группы, состоящей из указания болезненного состояния, в связи с которым следует вводить композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировке и инструкций относительно того, как вводить композицию. В одном конкретном варианте набор содержит соединение в форме для многократного введения.

[131] Еще в одном из аспектов обеспечивается изделие, включающее соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемые соли; и упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал включает контейнер для размещения соединения. В одном конкретном варианте контейнер включает этикетку с указанием одного или нескольких членов группы, состоящей из болезненного состояния, в связи с которым следует вводить соединение, информации о хранении, информации о дозировке и/или инструкций относительно того, как вводить соединение. В другом варианте изделие содержит соединение в форме для многократного введения.

[132] Еще в одном из аспектов обеспечивается терапевтический способ, включающий введение соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемых солей.

[133] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ ингибирования BTK киназы, включающий контактирование BTK с соединением, раскрытым в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемыми солями.

[134] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ ингибирования BTK, включающий обеспечение присутствия соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемых солей в организме субъекта для ингибирования BTK in vivo.

[135] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ ингибирования BTK, включающий введение первого соединения субъекту, которое преобразуется in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует BTK in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение по любому из описанных выше вариантов осуществления и вариантов.

[136] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ лечения болезненного состояния, для которого BTK обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, при этом способ включает обеспечение присутствия соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемых солей в организме субъекта в терапевтически эффективном количестве для болезненного состояния.

[137] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ лечения болезненного состояния, для которого BTK обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, при этом способ включает введение первого соединения субъекту, которое преобразуется in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует BTK in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первые или вторые соединения.

[138] В одном варианте каждого из вышеуказанных способов болезненное состояние выбрано из группы, включающей раковые гиперпролиферативные расстройства (например, рак головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, почечный рак, яичников, предстательной железы, колоректальный, эпидермоидный, эзофагеальный, тестикулярный, гинекологический или щитовидной железы); нераковые гиперпролиферативные расстройства (например, доброкачественную гиперплазию кожи (например, псориаз), рестеноз и доброкачественную гипертрофию предстательной железы (BPH)); панкреатит; заболевание почек; боль; препятствия для имплантации бластоцитов; лечение заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, опухолевый ангиогенез, острое и хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидный рак); астму; нейтрофильный хемотаксис (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септический шок; Т-клеточно-опосредованные заболевания, при которых полезна иммуносупрессия (например, предотвращение отторжения трансплантата органа, болезнь трансплантат-против-хозяина, красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероз; ингибирование ответов кератиноцитов на смеси факторов роста; хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и другие заболевания.

[139] Еще в одном из аспектов обеспечивается способ лечения болезненного состояния, патологии и/или симптоматике которого способствует мутация в гене BTK, включающего, например, меланомы, рак легких, рак толстой кишки и другие виды опухолей.

[140] Еще в одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения любого из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов в качестве лекарственного средства. Еще в одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из описанных выше вариантов осуществления и вариантов для получения лекарственного средства для ингибирования BTK.

[141] Еще в одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из описанных выше вариантов осуществления и вариантов для получения лекарственного средства для лечения болезненного состояния для которого BTK обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния.

Введение и фармацевтические композиции

[142] Как правило, соединения по изобретению будут вводить в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов, известных специалисту в данной области. Например, для лечения опухолевых заболеваний и расстройств иммунной системы требуемая дозировка также будет варьироваться в зависимости от режима введения, конкретного состояния, которое нужно лечить, и желаемого эффекта.

[143] Как правило, удовлетворительные результаты, как показано, получают системно при суточных дозах от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела или, в частности, от около 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, может находиться в диапазоне от около 0,5 мг до около 2000 мг или, более конкретно, от около 0,5 мг до около 1000 мг, которую удобно вводить, например, в виде дробных доз до четырех раз в день или в форме замедленного действия. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения включают примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.

[144] Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным способом; например, энтерально, например перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для назального введения или в форме суппозитория.

[145] Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в ассоциации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получить обычным способом путем смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в ассоциации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получить обычным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, от около 0,1 мг до около 500 мг активного вещества.

[146] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, включающих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед использованием. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут включать повышающие вязкость агенты, включая, но не ограничиваясь этим, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины, или солюбилизирующие вещества, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат).

[147] Суспензии в масле могут вклюючать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода или, в некоторых случаях, от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются этим, лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может содержать шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным, например, одно-, двух- или трехвалентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются этим, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.

[148] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются этим, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® M 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® M 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза масла из абрикосовых косточек, и включающие глицериды и эфиры полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом TCM и включающие глицериды и эфиры полиэтиленгликоля; все доступны от GaKefosse, France), и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С8 до С12 от Hüls AG, Germany) и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

[149] Фармацевтические композиции для перорального введения можно получить, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, если необходимо, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул путем включения дополнительных эксципиентов с образованием таблеток или ядер таблеток.

[150] Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при необходимости разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают регуляторы текучести и смазывающие вещества, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.

[151] На ядра таблеток могут быть нанесены подходящие, необязательно энтеросолюбильные, покрытия с использованием, среди прочего, концентрированных растворов сахара, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов для нанесения покрытий в подходящих органических растворителях или смешанных растворителях, или, для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям для таблеток могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.

[152] Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, включающие желатин, или мягкие капсулы, включающие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими веществами и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этилен или пропиленгликоля, к которым также можно добавить стабилизаторы и поверхностно-активные вещества, например, типа эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

[153] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, включающие комбинацию активного ингредиента и основу для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

[154] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, при необходимости, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, может также быть в форме лиофилизата и может быть преобразован в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, которые используют, например, для парентерального введения, можно также использовать в качестве инфузионных растворов. Изготовление инъекционных препаратов обычно осуществляют в стерильных условиях, также как заполнение, например, ампул или флаконов и герметизацию контейнеров.

[155] Изобретение также обеспечивает фармацевтические комбинации, например, набор, содержащий a) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, раскрытое в настоящей заявке, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно используемое средство. Набор может включать инструкции по введению.

Комбинированные терапии

[156] Соединения или фармацевтически приемлемые соли настоящего раскрытия можно вводить в качестве монотерапии или вместе с другим терапевтическим средством или средствами.

[157] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в настоящей заявке, может быть повышена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь только минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для индивидуума возрастает). Или, только в качестве примера, польза, которую испытывает индивидуум, может быть увеличена путем введения одного из соединений, описанных в настоящей заявке, с другим терапевтическим средством, которое также обладает терапевтическим эффектом. Только в качестве примера, при лечении подагры, включающем введение одного из соединений, описанных в настоящей заявке, усиление терапевтического эффекта может быть получено за счет введения индивидууму другого терапевтического средства от подагры. Или, только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описанных в настоящей заявке, является тошнота, тогда может быть целесообразно назначить средство против тошноты в комбинации с соединением. Или дополнительная терапия или терапии включают, но не ограничиваются этим, физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на больную зону, отдых, изменение рациона питания и т.п. Независимо от заболевания, расстройства или состояния, требующего лечения, общая польза от двух терапий, которую испытывает индивидуум, может быть аддитивной, или индивидуум может получать синергетический эффект.

[158] В тех случаях, когда соединения, описанные в настоящей заявке, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, описанные в настоящей заявке соединения можно вводить в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или вводить другим путем из-за различных физических и химических характеристик. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить перорально для генерирования и поддержания хорошего уровня в крови, тогда как другое терапевтическое средство можно вводить внутривенно. Таким образом, описанные в настоящей заявке соединения можно вводить одновременно, последовательно или дозировать отдельно от других терапевтических средств.

[159] Ожидается, что соединения, имеющие формулу (I), будут полезны при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами аврора-киназы, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами пути рецептора апоптоза, ингибиторами Bcr-Abl-киназы, BiTE (биспецифические антитела, которые активируют T-клетки) антителами, конъюгатами антител с лекарственными средствами, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональными терапиями, иммунологическими препаратами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих, микроРНК; ингибиторами митоген-активируемой киназы, регулируемой внеклеточными сигналами; многовалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ингибиторами поли-АДФ(аденозиндифосфат)-рибоза-полимеразы (PARP), платиновыми химиотерапевтическими средствами, ингибиторами Polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеосом, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторных тирозинкиназ, растительными алкалоидами ретиноидами/дельтоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (миРНК), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств.

ПРИМЕРЫ

[160] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Репрезентативные способы для синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в Примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль также можно синтезировать другими путями синтеза, которые могут разработать другие.

[161] Должно быть понятно, что некоторые соединения формулы (I) содержат атомы со связями с другими атомами, которые придают соединению определенную стереохимию (например, хиральные центры). Следует иметь в виду, что синтез соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, когда делается ссылка на соединение, предполагается, что охватываются все возможные стереоизомеры.

[162] Соединение формулы (I) также можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, путем взаимодействия формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль по меньшей мере одного соединения формулы (I) можно получить, например, путем взаимодействия формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), описаны в разделе Определения настоящей заявки. Альтернативно, формы солей соединений формулы (I) можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений.

[163] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) можно получить из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли можно преобразовать в его соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли можно преобразовать в его соответствующую свободную кислоту, например, путем обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.д.).

[164] N-оксиды соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно получить способами, известными специалистам в данной области техники. Например, N-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Альтернативно, N-оксиды соединений формулы (I) можно получить из N-оксида соответствующего исходного вещества.

[165] Соединения формулы (I) в неокисленной форме можно получить из N-оксидов соединений формулы (I), например, обработкой восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80°C.

[166] Защищенные производные соединений формулы (I) можно получить способами, известными специалистам в данной области техники. Подробное описание методов, применяемых для создания защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[167] В контексте настоящей заявки, символы и условные обозначения, используемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в Журнале Американского Химического Общества или в Журнале Биологической Химии. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагают, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дальнейшей очистки. Например, следующие сокращения могут использоваться в примерах и в описании: г (грамм); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); ф/дюйм² (фунтов на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); i.v. (внутривенный); Гц (герц); МГц (мегагерц); моль (моль); ммоль (миллимоль); RT (комнатная температура); мин (минуты); ч (часы); т.пл. (температура плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); ОФ (обратная фаза); MeOH (метанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); HOAc (уксусная кислота); HOSu (N-гидроксисукцинимид); HOBT (1-гидроксибензотриазол); Et₂O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид); BOC (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ac (ацетил); атм (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); OMe (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); BOP (бис(2-оксо-3- оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (тетра-н-бутиламмонийфторид); m-CPBA (мета-хлорпербензойная кислота).

[168] Ссылки на эфир или Et₂O относятся к диэтиловому эфиру; Насыщенный солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы Цельсия). Все реакции осуществляли в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

[169] Спектры ¹Н ЯМР регистрировали на Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся мультиплетности и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и шир. (широкий).

[170] Масс-спектры низкого разрешения (MS) и данные чистоты соединения получали на одноквадрупольной системе Shimadzu LC/MS, снабженной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором светорассеяния (ELSD). Тонкослойную хроматографию осуществляли на 0,25 мм пластинах с силикагелем Superchemgroup (60F-254), визуализировали при помощи УФ-света, 5% этанольного раствора фосфомолибденовой кислоты, нингидрина или пара-анисового альдегида. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле (200-300 меш, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd ).

Схемы синтеза

[171] По меньшей мере одно соединение формулы I и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль можно синтезировать в соответствии с различными схемами реакций. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Специалисты в данной области смогут легко разработать другие схемы реакций с учетом настоящего раскрытия.

[172] В описанных ниже реакциях может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси групп, когда они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, примеры можно найти в T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

[173] Способы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих Схемах и Примерах. Исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в данной области техники или проиллюстрированными в настоящей заявке.

[174] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны из литературы, либо могут быть получены различными способами, известными специалистам в данной области.

[175] В качестве иллюстрации синтеза соединений формулы I по настоящему изобретению, один из синтетических подходов к соединению формулы Ia представлен на Схеме 1. Исходя из цианосоединения IA-a, которое либо коммерчески доступно, либо может быть получено в соответствии с процедурами, описанными в литературе, бета-цианоальдегид IA-b можно легко получить путем конденсации IA-a с формиловым эфиром в присутствии основания, такого как как LiHMDS. Дальнейшее взаимодействие соединения IA-b с анилинами формулы IA-c обеспечивает промежуточное соединение IA-d, которое преобразовывают в аминопиррол IA-e посредством реакции внутримолекулярной циклизации, осуществляемой при помощи основания, такого как t-BuONa. Сложный эфир IA-g можно получить из аминопиррола IA-e через последовательность реакций диазотирования и карбомоноксилирования. Реакция сложного эфира IA-g с гидразинами формулы IA-h обеспечивает амино пиридазон IA-i. Замещение защитной группы в соединении IA-i соответствующими функциональными группами посредством многостадийных реакций, описанных в литературе, приводит к соединению IA.

[176] В качестве еще одной иллюстрации получения соединений формулы I по настоящему раскрытию, один из подходов к синтезу соединения формулы IB представлен на Схеме 2. Реакция бета-цианоальдегида IA-b с диазо-соединениями формулы IB-a обеспечивает гидразин IB-b. Алкилирование гидразина IB-b галогенацетонитрилом IB-c с последующей внутримолекулярной циклизацией in situ в присутствии основания, такого как t-BuONa, приводит к аминопиразолу IB-d. Соединение IB можно получить из аминопиразола IB-d, следуя по существу тем же процедурам, которые описаны для преобразования IA-e в IA, как показано на Схеме 1.

[177] В некоторых случаях порядок осуществления представленных выше схем реакций может варьироваться, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Пример 1

[178] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (1)

[179] 2-((4-феноксифенил)амино)ацетонитрил (1a)

[180] Указанное в заголовке соединение 2-((4-феноксифенил)амино)ацетонитрил (1a) получали в соответствии со способом, описанным в US 2015/0005277.

[181] трет-бутил (E)-3-(цианометилен)пирролидин-1-карбоксилат (1b)

[182] К смеси трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 1,08 ммоль) и 2-цианоуксусной кислоты (0,18 г, 2,16 ммоль) в пиридине (2 мл) при 25°C добавляли пиперидин (28 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов смесь разбавляли водой (20 мл) и затем экстрагировали при помощи EtOAc (2 × 30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (6:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (E)-3-(цианометилен)пирролидин-1-карбоксилата (1b). MS-ESI (m/z): 209 [M+1-15]⁺.

[183] трет-бутил 3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилат (1c)

[184] Смесь трет-бутил (E)-3-(цианометилен)пирролидин-1-карбоксилата (1b) (0,10 г, 0,48 ммоль) и Pd/C (20 мг) в EtOH (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов в атмосфере H₂ (1 атм). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилата (1c). MS-ESI(m/z): 211 [M+1]⁺.

[185] трет-бутил 3-(1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (1d)

[186] К раствору трет-бутил 3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилата (1c) (190 мг, 0,90 ммоль) в THF (5 мл) при -78°C в атмосфере N₂ добавляли LiHMDS (1,0 M, 4,5 мл, 4,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли по каплям этилформиат (0,73 мл, 9,0 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Реакцию гасили при помощи NH₄Cl (10 мл). Смесь доводили до pH=2, экстрагировали при помощи EtOAc (2 × 30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (1d). MS-ESI (m/z): 224 [M+1-15]⁺.

[187] трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)-пирролидин-1-карбоксилат (1e)

[188] К смеси трет-бутил 3-(1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (1d) (39 г, 0,11 ммоль) и 2-((4-феноксифенил)амино)ацетонитрила (1a) (24 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли p-TsOH (1,5 мг, 0,01 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)- пирролидин-1-карбоксилата (1e). MS-ESI (m/z): 430 [M+1-15]⁺.

[189] трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1f)

[190] К раствору трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)пирролидин-1-карбоксилата (1e) (120 мг, 0,27 ммоль) в t-BuOH (50 мл) добавляли t-BuOK (45 мг, 0,4 ммоль) при 25°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли при помощи DCM (50 мл), промывали последовательно водой (2 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1f). MS-ESI (m/z): 445 [M+1]⁺.

[191] трет-бутил 3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1g)

[192] К раствору трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1f) (122 мг, 0,27 ммоль) в HCBr₃ (1,5 мл) добавляли по каплям трет-бутилнитрит (65 мкл, 0,55 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли при помощи DCM (20 мл), промывали последовательно водой (2 × 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1g). MS-ESI (m/z): 508 [M+1]⁺.

[193] трет-бутил 3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1h)

[194] Смесь 3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1g) (0,11 г, 0,22 ммоль), TEA (94 мкл, 0,65 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (50 мг, 0,065 ммоль) в n-BuOH (5 мл) перемешивали при 115°C в течение 12 часов в атмосфере CO. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (8:1), с получением указанного в заголовке соединения бутил 4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (1h). MS-ESI (m/z): 530 [M+1]⁺.

[195] трет-бутил 3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1i)

[196] Смесь бутил 4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (1h) (0,1 г, 1,9 ммоль) и гидразин гидрата (7 мл) в EtOH (15 мл) перемешивали при 110°C в течение 8 часов в плотно закрытой пробирке. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1i). MS-ESI (m/z): 488 [M+1]⁺.

[197] 7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (1j)

[198] Смесь трет-бутил 3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1i) (20 мг, 0,041 ммоль) в HCl/EA (7 M 2,5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (1j). MS-ESI (m/z): 388 [M+1]⁺.

[199] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (1)

[200] К раствору 7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (1j) (9,4 мг, 0,022 ммоль) и TEA(13 мкл, 0,088 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли акрилоилхлорид (2,0 мг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (1). MS-ESI (m/z): 442 [M+1]⁺.

Пример 2

[201] 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (2)

[202] Смесь 7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (1j) (9,4 мг, 0,022 ммоль), бут-2-иновой кислоты (1,9 мг, 0,024 ммоль), EDCI (8,4 мг, 0,044 ммоль), HOBT (6,0 мг, 0,044 ммоль) и TEA (13 мкл, 0,088 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 10 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (2). MS-ESI (m/z): 454 [M+1]⁺.

Пример 3

[203] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (3)

[204] 4-(2,6-дифторфенокси)анилин (3a)

[205] Указанное в заголовке соединение 4-(2,6-дифторфенокси)анилин (3a) получали в соответствии со способом, описанным в WO2012/158795.

[206] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (3)

[207] Указанное в заголовке соединение 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (3) получали в соотвествии со способом синтеза 1, заменяя 4-феноксианилин 4-(2,6-дифторфенокси)анилином (3a). MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺.

Пример 4

[208] 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (4)

[209] Указанное в заголовке соединение 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (4) получали в соотвествии со способом синтеза 2, заменяя 4-феноксианилин 4-(2,6-дифторфенокси)анилином (3a). MS-ESI (m/z): 490 [M+1]⁺.

Пример 5

[210] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (5)

[211] трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)пирролидин-1-карбоксилат (5a)

[212] Смесь трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 5,3 ммоль), этил 2-цианоацетата (0,61 г, 5,3 ммоль), NH₄OAc (62 мг, 0,80 ммоль) и HOAc (95 мг, 1,6 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1- 5:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)пирролидин-1-карбоксилата (5a). MS-ESI (m/z): 281 [M+1]⁺.

[213] трет-бутил 3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (5b)

[214] Смесь трет-бутил (Z)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)пирролидин-1-карбоксилата (5a) (1,1 г, 3,9 ммоль) и Pd/C (220 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов в атмосфере H₂ (1 атм). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-пирролидин-1-карбоксилата (5b). MS-ESI(m/z): 283 [M+1]⁺.

[215] 4-феноксибензолдиазоний (5c)

[216] К раствору 4-феноксианилина (1,0 г, 5,4 ммоль) в HCl (40 мл) добавляли NaNO₂ (746 мг, 10,8 ммоль) (в 2 мл H₂O). Смесь перемешивали при -10°C в течение 1 часа с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения 4-феноксибензолдиазония (5c), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 197 [ M ]⁺.

[217] трет-бутил (E)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксо-1-((4-феноксифенил)диазенил)этил)-пирролидин-1-карбоксилат (5d)

[218] К раствору трет-бутил 3-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (5b) (1,0 г, 3,5 ммоль) в H₂O (100 мл) и EtOH (10 мл) добавляли 4-феноксибензолдиазоний (5c) (746 мг, 10,8 ммоль) (в 40 мл HCl) при 0°C. Уровень pH поддерживали при 6-7 путем добавления по порциям NaOAc. Реакцию гасили при помощи NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1-5:1-3:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (E)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксо-1-((4-феноксифенил)диазенил)этил)пирролидин-1-карбоксилата (5d). MS-ESI (m/z): 423 [M+1-56]⁺.

[219] трет-бутил (Z)-3-(циано(2-(4-феноксифенил)гидразоно)метил)пирролидин-1-карбоксилат (5e)

[220] К раствору трет-бутил (E)-3-(1-циано-2-этокси-2-оксо-1-((4-феноксифенил)диазенил)этил)пирролидин-1-карбоксилата (5d) (400 мг, 0,836 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaOH (10 N) (2,0 мг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакцию гасили при помощи NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (Z)-3-(циано(2-(4-феноксифенил)гидразоно)метил)пирролидин-1-карбоксилата (5e). MS-ESI (m/z): 407 [M+1]⁺.

[221] трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (5f)

[222] К раствору трет-бутил (Z)-3-(циано(2-(4-феноксифенил)гидразоно)метил)-пирролидин-1-карбоксилата (5e) (374 мг, 0,92 ммоль) и 2-бромацетонитрила (96 мкл, 1,38 ммоль) в t-BuOH (8 мл) добавляли t-BuONa (265 мг, 2,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакцию гасили при помощи NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (5f). MS-ESI (m/z): 446 [M+1-56]⁺.

[223] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (5)

[224] Указанное в заголовке соединение 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (5) получали в соотвествии со способом синтеза 1, заменяя трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1f) трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилатом (5f). MS-ESI (m/z): 443 [M+1]⁺.

Пример 6

[225] 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (6)

[226] Указанное в заголовке соединение 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (6) получали в соотвествии со способом синтеза 2, заменяя трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1f) трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилатом (5f). MS-ESI (m/z): 455 [M+1]⁺.

Пример 7

[227] 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (7)

[228] Указанное в заголовке соединение 3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (7) получали в соотвествии со способом синтеза 5, заменяя 4-феноксианилин 4-(2,6-дифторфенокси)анилином (3a). MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺.

Пример 8

[229] 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (8)

[230] Указанное в заголовке соединение 7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (8) получали в соотвествии со способом синтеза 6, заменяя 4-феноксианилин 4-(2,6-дифторфенокси)анилином (3a). MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺.

Пример 9

[231] (S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (9)

[232] трет-бутил (S)-3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилат (9a)

[233] Указанное в заголовке соединение трет-бутил (S)-3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилат (9a) получали в соответствии со способом, описанным в WO2014/71368.

[234] трет-бутил (S)-3-((R)-1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (9b)

[235] К раствору трет-бутил (S)-3-(цианометил)пирролидин-1-карбоксилата (9a) (330 мг, 1,6 ммоль) в THF (6,6 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M, 4,7 мл, 4,7 ммоль) при -78°C в атмосфере N₂ и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли по каплям этилформиат (230 мг, 3,1 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Реакцию гасили путем доведения pH смеси до 2 при помощи 6 N раствора HCl. Затем смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2 × 30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 224 [M+1-15]⁺.

[236] трет-бутил (S,Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)пирролидин-1-карбоксилат (9c)

[237] К смеси трет-бутил (S)-3-((R)-1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (9b) (374 мг, 1,6 ммоль) и 2-((4-феноксифенил)амино)ацетонитрила (1a) (352 мг, 1,6 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли p-TsOH (30 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S,Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)пирролидин-1-карбоксилата (9c). MS-ESI (m/z): 430 [M+1-15]⁺.

[238] трет-бутил (S)-3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (9d)

[239] К раствору (S,Z)-3-(1-циано-2-((цианометил)(4-феноксифенил)амино)винил)пирролидин-1-карбоксилата (9c) (230 мг, 0,56 ммоль) в t-BuOH (90 мл) добавляли t-BuOK (87 мг, 0,78 ммоль) при 25°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли при помощи DCM (50 мл), промывали последовательно водой (2 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S)-3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9d). MS-ESI (m/z): 445 [M+1]⁺.

[240] трет-бутил (S)-3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (9e)

[241] К раствору трет-бутил (S)-3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9d) (216 мг, 0,48 ммоль) в HCBr₃ (4,3 мл) добавляли по каплям трет-бутил нитрит (150 мг, 1,4 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли при помощи DCM (20 мл), промывали последовательно водой (2 × 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S)-3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9e). MS-ESI (m/z): 508 [M+1]⁺.

[242] бутил (S)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (9f)

[243] Смесь трет-бутил (S)-3-(4-бром-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9e) (57 мг, 0,11 ммоль), TEA (34 мг, 0,33 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (25 мг, 0,04 ммоль) в n-BuOH ( 2,5 мл) перемешивали при 115°C в течение 7 часов в атмосфере CO. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (8:1), с получением указанного в заголовке соединения бутил (S)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (9f). MS-ESI (m/z): 530 [M+1]⁺.

[244] трет-бутил (S)-3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (9g)

[245] Смесь бутил (S)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-2-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (9f) (39 мг, 0,074 ммоль) и гидразин гидрата ( 0,3 мл) в EtOH ( 0,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (2:1), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S)-3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9g). MS-ESI (m/z): 488 [M+1]⁺.

[246] (S)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (9h)

[247] Смесь трет-бутил (S)-3-(7-амино-4-оксо-1-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (9f) (40 мг, 0,081 ммоль) в HCl/EA (9%, 4,0 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (S)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (9h). MS-ESI (m/z): 388 [M+1]⁺.

[248] (S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (9)

[249] Смесь 7-амино-1-(4-феноксифенил)-3-(пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (9h) (15 мг, 0,035 ммоль), акриловой кислоты (1,9 мг, 0,035 ммоль), EDCI (13 мг, 0,068 ммоль) и TEA (13 мкл, 0,088 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 10 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-она (9). MS-ESI (m/z): 442 [M+1]⁺.

Пример 10

[250] (R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (10)

[251] Указанное в заголовке соединение (R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (10) получали в соотвествии со способом синтеза 9, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат трет-бутил (S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 442 [M+1]⁺.

Пример 11

[252] (S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (11)

[253] Указанное в заголовке соединение (S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (11) получали в соотвествии со способом синтеза 9, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 456 [M+1]⁺.

Пример 12

[254] (R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (12)

[255] Указанное в заголовке соединение (R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он (12) получали в соотвествии со способом синтеза 11, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат трет-бутил (S)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 456 [M+1]⁺.

Пример 13

[256] (R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (13)

[257] 4-феноксибензолдиазоний (13a)

[258] К смеси 4-феноксианилина (1,0 г, 5,4 ммоль) в 6 N растворе HCl (40 мл) добавляли NaNO₂ (746 мг, 10,8 ммоль) (в 2 мл H₂O). Смесь перемешивали при -10°C в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения 4-феноксибензолдиазония (13a) в виде неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 197 [M]⁺.

[259] (R,Z)-трет-бутил 3-(циано(2-(4-феноксифенил)гидразоно)метил)пирролидин-1-карбоксилат (13b)

[260] К раствору трет-бутил (S)-3-((R)-1-циано-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (9b) (190 мг, 0,45 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 4-феноксибензолдиазоний (13a) (100 мг, 0,54 ммоль) (в 5 мл 6 N HCl) при 0°C. Уровень pH поддерживали при 6-7 путем добавления по порциям NaOAc. Смесь гасили при помощи NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали при помощи EA (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения (R)-трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (13b). MS-ESI (m/z): 407 [M+1]⁺.

[261] (R)-трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (13c)

[262] К раствору (R,Z)-трет-бутил 3-(циано(2-(4-феноксифенил)гидразоно)метил)пирролидин-1-карбоксилата (13b) (750 мг, 1,79 ммоль) и 2-бромацетонитрила (257 мг, 2,14 ммоль) в t-BuOH (15 мл) добавляли t-BuONa ( 515 мг, 5,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили при помощи NH₄Cl (5 мл) и смесь экстрагировали при помощи EA (2 × 20 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (R)-трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (13c). MS-ESI (m/z): 446 [M+1]⁺.

[263] (R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4(5H)-он (13)

[264] Указанное в заголовке соединение (R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4(5H)-он (13) получали в соотвествии со способом синтеза 9, заменяя трет-бутил (S)-3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (9d) (R)-трет-бутил 3-(4-амино-5-циано-1-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилатом (13c). MS-ESI (m/z): 443 [M+1]⁺.

Пример 14

[265] (S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (14)

[266] Указанное в заголовке соединение (S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (14) получали в соотвествии со способом синтеза 13, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат трет-бутил (S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 443 [M+1]⁺.

Пример 15

[267] (R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (15)

[268] Указанное в заголовке соединение (R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (15) получали в соотвествии со способом синтеза 13, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 457 [M+1]⁺.

Пример 16

[269] (S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (16)

[270] Указанное в заголовке соединение (S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он (16) получали в соотвествии со способом синтеза 15, заменяя трет-бутил (R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат трет-бутил (S)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 457 [M+1]⁺.

[271] Следуя по существу тем же процедурам, которые описаны для Примеров 9-16, соединения Примеров 17-117, перечисленные в Таблице 1, получали из соответствующих исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или известны из литературы. Структура и названия Примеров 17-117 приведены в таблице 1.

Таблица 1
Пример	Структура	Название	Данные
17		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
18		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
19		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
20		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
21		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
22		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
23		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
24		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
25		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 460 [M+1]⁺
26		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
27		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
28		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
29		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
30		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
31		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
32		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): [M+1]⁺
33		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 492 [M+1]⁺
34		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 492 [M+1]⁺
35		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
36		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
37		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
38		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 492 [M+1]⁺
39		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 492 [M+1]⁺
40		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 492 [M+1]⁺
41		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
42		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
43		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
44		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
45		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
46		(R)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
47		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
48		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
49		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
50		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
51		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
52		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 479 [M+1]⁺
53		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
54		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
55		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
56		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
57		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
58		(R)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
59		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
60		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
61		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 475 [M+1]⁺
62		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
63		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
64		(S)-3-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺
65		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 455 [M+1]⁺
66		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 455 [M+1]⁺
67		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 454 [M+1]⁺
68		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 454 [M+1]⁺
69		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 469 [M+1]⁺
70		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 469 [M+1]⁺
71		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 468 [M+1]⁺
72		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 468 [M+1]⁺
73		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 473 [M+1]⁺
74		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 473 [M+1]⁺
75		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 472 [M+1]⁺
76		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 472 [M+1]⁺
77		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 487 [M+1]⁺
78		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 487 [M+1]⁺
79		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 486 [M+1]⁺
80		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 486 [M+1]⁺
81		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
82		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
83		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 490 [M+1]⁺
84		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 490 [M+1]⁺
85		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
86		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
87		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 504 [M+1]⁺
88		(R)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 504 [M+1]⁺
89		(R)-4-(7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид	MS-ESI (m/z): 483 [M+1]⁺
90		(R)-4-(3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид	MS-ESI (m/z): 471 [M+1]⁺
91		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 486 [M+1]⁺
92		(S,E)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 504 [M+1]⁺
93		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 499 [M+1]⁺
94		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
95		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 497 [M+1]⁺
96		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 515 [M+1]⁺
97		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 497 [M+1]⁺
98		7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
99		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 525 [M+1]⁺
100		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 543 [M+1]⁺
101		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 500 [M+1]⁺
102		(S,E)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 518 [M+1]⁺
103		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 513 [M+1]⁺
104		(S,E)-7-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
105		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 511 [M+1]⁺
106		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-азетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
107		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 525 [M+1]⁺
108		7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-метилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 543 [M+1]⁺
109		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 539 [M+1]⁺
110		7-амино-3-((S)-1-((E)-3-((R)-1-этилазетидин-2-ил)акрилоил)пиперидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
111		3-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 446 [M+1]⁺
112		3-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 456 [M+1]⁺
113		3-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 474 [M+1]⁺
114		3-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-7-амино-1-(4-феноксифенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 428 [M+1]⁺
115		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2,5-дифторфенокси)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 478 [M+1]⁺
116		(S)-3-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-7-амино-1-(4-(2-фторфенокси-3-d)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 461 [M+1]⁺
117		(S)-7-амино-3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-1-(4-(2-фторфенокси-3-d)фенил)-1,5-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-он	MS-ESI (m/z): 473 [M+1]⁺

Анализы клеточной пролиферации

[272] Набор для испытаний MTS был приобретен у Promega. DMEM, фетальную бычью сыворотку и пенициллин-стрептомицин закупали у Gibco. Диметилсульфоксид (DMSO) закупали у Sigma.

[273] Чтобы исследовать, способно ли соединение ингибировать активность BTK в клетках, был разработан анализ на основе механизма с использованием клеток DOHH2 (DSMZ № по каталогу: ACC47) и Mino (ATCC® номер CRL-3000TM). В этом анализе ингибирование BTK определяли по ингибированию пролиферации DOHH2 и Mino клеток. Клетки DOHH2 или Mino культивировали в колбах для культур до 40-80% конфлюентности в RPMI-1640 плюс фетальная бычья сыворотка 10%. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при желаемой плотности клеток (DOHH2: 5000 клеток/лунка; Mino: 10000 клеток/лунка). Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C, с 5% CO₂, для прилипания. Соединения добавляли в планшеты, и конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты поддерживали при 37°C, с 5% CO₂, в течение 120 часов (DOHH2) или 72 часов (Mino). В каждую лунку добавляли 20 мкл раствора смеси MTS/100 мкл среды и планшеты инкубировали ровно 2 часа. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (референсная длина волны) и рассчитывали IC₅₀с использованием GraphPad Prism 5.0.

[274] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими процедурами, описанными в настоящей заявке. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)
1	36	26	260	57	76	85	435
2	244	29	46	58	224	87	265
3	147	30	129	59	248	88	432
4	250	27	47	62	147	90	580
5	25	31	167	63	189	91	640
6	179	32	58	65	505	92	649
7	182	33	221	66	242	93	239
8	304	34	42	67	205	94	247
9	32	35	33	68	146	97	701
10	20	36	585	69	863	101	208
11	40	38	175	71	228	102	319
12	74	39	31	72	260	103	97
13	107	40	375	73	440	104	151
14	50	41	146	74	393	107	737
15	40	44	113	75	383	110	123
16	37	46	59	76	124	111	261
17	21	47	60	77	666	112	78
18	181	50	678	79	164	113	161
21	100	51	215	80	450	114	473
22	86	52	321	82	687	/	/
23	42	53	196	83	456	/	/
24	373	56	42	84	369	/	/

Claims

1. Соединение формулы (II)

(II)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

кольцо Q1 выбрано из арила и гетероарила, где арил и гетероарил, каждый, является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранными из R^X,

где арил представляет собой фенил или нафтил,

где гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое, моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;

кольцо Q2 выбрано из гетероциклила,

где гетероциклил представляет собой отдельное алифатическое кольцо с 4-6 кольцевыми атомами, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N;

L выбран из -O-, -N(R^A1)C(O)- и -C(O)N(R^A1)-;

W представляет сбой -C(O)-;

Y выбран из N и CR⁶;

R¹ представляет собой водород;

каждый R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁵ выбран из водорода и C_1-10 алкила;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклил-C_1-4алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранными из R^X,

где гетероциклил представляет собой отдельное алифатическое кольцо с 4-5 кольцевыми атомами, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N;

или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь;

R⁶ представляет собой водород;

каждый R^A1 представляет собой водород;

каждый R^X независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, галогена, CN и NO₂;

n представляет собой 0;

p представляет собой 0.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель означает один, два, три или четыре заместителя.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой N.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR⁶.

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -O-, и -C(O)N(R^A1)-.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -O- и -C(O)NH-.

7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -O-.

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q1 выбрано из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (II) имеет структуру формулы (I), где структура

в формуле (II) представляет собой

в формуле (I), где символ

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q2 выбрано из пирролидинила и пиперидинила, где пирролидинил и пиперидинил, каждый, независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁵ представляют собой водород.

12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из водорода, C_1-10 алкила и гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

13. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь, и R⁵ представляет собой C_1-10 алкил.

14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метил.

15. Соединение формулы (II)

(II)

кольцо Q1 выбрано из арила и гетероарила, где арил и гетероарил, каждый, является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X,

кольцо Q2 выбрано из гетероциклила,

L выбран из -O-, -N(R^A1)C(O)- и -C(O)N(R^A1)-;

W представляет сбой -C(O)-;

Y представляет собой CR⁶;

R¹ представляет собой водород;

каждый R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁵ выбран из водорода и C_1-10 алкила;

R⁴ выбирают из водорода, метоксиметила, диметиламинометила, C_1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклил-C_1-4алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X,

или R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь;

R⁶ представляет собой водород;

каждый R^A1 представляет собой водород;

n представляет собой 0;

p представляет собой 0.

16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель означает один, два, три или четыре заместителя.

17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -O-, и -C(O)N(R^A1)-.

18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из -O- и -C(O)NH-.

19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -O-.

20. Соединение по любому из пп.15-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q1 выбрано из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

21. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q1 выбрано из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил независимо являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена.

22. Соединение по любому из пп.15-21 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (II) имеет структуру формулы (I), где структура

в формуле (II) представляет собой

в формуле (I), где символ

23. Соединение по любому из пп.15-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q2 выбрано из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, где азетидинил, пирролидинил и пиперидинил, каждый, независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

24. Соединение по любому из пп.15-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой -C(O)- и присоединение W к Q2 происходит через N.

25. Соединение по любому из пп.16-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁵ представляют собой водород.

26. Соединение по п.25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из водорода, C_1-10 алкила и гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

27. Соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из водорода, метоксиметила, диметиламинометила и азетидинила, где азетидинил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

28. Соединение по п.27 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^X выбирают их метила и этила.

29. Соединение по любому из пп.15-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁴, взятые вместе, образуют связь, и R⁵ представляет собой C_1-10 алкил.

30. Соединение по п.29 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метил.

31. Соединение, выбранное из

и их фармацевтически приемлемых солей.

32. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназной активности тирозинкиназы Брутона (BTK), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

33. Способ лечения, уменьшения интенсивности или профилактики состояния, которое реагирует на ингибирование BTK, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли или по меньшей мере одной фармацевтической композиции по п.32;

где состояние, которое реагирует на ингибирование BTK, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание, аутоиммунное заболевание, болезнь трансплантат-против-хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит или воспалительное заболевание.

34. Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного расстройства.